QUÍMICA FARMACÊUTICA

Anti-inflamatórios
Anti-inflamatórios
 Fármacos com a finalidade de controlar processos inflamatórios
exacerbado.
 Classificação:

Classificação

Mecanismo de
ação Estrutura química

Anti- Anti- Ácido

inflamatór inflamatór Derivados Ácido aril
Ácido aril heteroaril Fenâmico Inibidores
ios não- ios Salicilatos do p- s (N- Derivados Oxicamns seletivos
aminifeno heteroaril propiônic do pirazol
esteroidai esteroidai acético arialantra da COX-2
s (AINEs) s (AIEs) l o
nílico)
Processo Inflamatório:
 Inflamação:
 Reação do tecido vivo vascularizado a uma injuria local, ou seja, é o
mecanismo de defesa (resposta protetora normal) do organismo contra uma
lesão tecidual causada por agentes físicos e químicos.
 Células imunológicas competentes são acionadas e agem no sentido de
inativar ou destruir micro-organismos invasores, remover substâncias
irritantes e proteínas antígenas, além de iniciar a reparação tecidual.
Processo inflamatório:
 Reação inflamatória aguda caracteriza-se por dilatação arteriolar,
aumento de permeabilidade vascular, acúmulo de leucócitos e dor.
 Os leucócitos são atraídos ao local da lesão por mediadores químicos.
 Dependente de enzimas como fosfolipase A2, 5-Lipoxigenase (5-LO),
prostaglandinas H sintetase e ciclooxigenase 1 e 2, as quais sintetizam
os mediadores dos processo pela cascata do ácido araquidônio.
 Distúrbios na membrana celular.
 hidroperoxieicosatetraenóicos
Leucotrienos
Prostaglandinas

Tromboxanas
Fosfolipase A2, COX e 5-LO:
COX 1 E COX 2
Prostaglandinas:
 Produzidas no tecido de mamíferos.
 Derivadas de ácidos graxos insaturados.
 Prostaglandina D2

Prostaglandina F2 alfa

Prostaglandina E2

Fator de ativação plaquetária

SAR dos AINEs:
 Receptor para atividade anti-inflamatória, baseado na estrutura dos
ácidos acéticos indóis. Protótipo: indometacina:
SAR dos AINEs:
 Estrutura química comum a maioria dos AINES:
 Ácido central;
 Anel aromático ou hetero-aromático;

 Centro lipofílico adicional (cadeia alifática ou outro anel aromático)

Ile-523 Val-523
Classificação dos AINEs
AINEs
 Todos os AINEs são ácidos orgânicos fracos, exceto a nabumetona (pró-
fármaco de cetona).
 Farmacocinética:
 Absorção: são bem absorvidos;
 Biodisponibilidade: não afetada por alimentos;

 Biotransformação:
◼ Alguns por fase I seguido de fase II;
◼ Outros por fase II direta.

 Excreção:
◼ Renal;
◼ Biliar e Reabsorção êntero-hepática.
AINEs
 Química:
 Alguns mistura racêmica: cetoprofeno
 Enantiômero individual: Naproxeno

 Não possuem centro quiral: diclofenaco

 Farmacodinâmica:
 Inibem a quimitaxia
 Diminuem a produção de radicais livres;

 Bloqueiam irreversivelmente a COX das plaquetas (AAS)

 AINEs não seletivos inibem reversivelmente.

 Características
farmacocinética dos AINES
Salicílatos:
 Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
 Salicílico:
 pKa = 3,0
 AAS:
 pKa = 3,5
Mecanismo de ação do AAS
 O O

OH
OH
H H
O
.. :O
.. serina 530
O O
: + serina 530
- O CH3 (livre) ..
- :O CH3
..

COX COX

OH

OH Sítio ativo bloqueado:

O O interrupção da síntese de
prostaglandinas
serina 530
CH3 (acetilada)

INIBIÇÃO
COX IRREVERSÍVEL
Derivados do p-aminofenol:
 Representante:
 Paracetamol (metabólito da acetanilida e fecacetina)
 Analgésico, antipirético e anti-inflamatório, inibidor da cox-1.
Derivados do p-aminofenol:
 Características físico-química:
 N-4-hidroxifeniletanamida
 Fórmula molecular: C8H9O2
 Peso molecular: 151,16 g/mol.
 pKa: 9,51

 Farmacocinética:
 Absorção: TGI e praticamente total. Alimentos retardam a absorção do fármaco.
 Distribuição: Atravessa a barreira hematoencefálica e placentária.
 Biotransformação: ocorre principalmente no fígado (90-95%), por conjugação com
ácido glicurônico, ácido sulfúrico e cisteína.
 Eliminação: cerca de 90% pela urina em 24 horas. Do material excretado, 1 a 4% é
o inalterado, 20-30% são metabólitos sulfato e 40-60% metabólitos ácido
glicurônico.
Metabolismo do
Paracetamol

N-acetil p-
benzoquinona imina
Mecanismo de Ação do Paracetamol
 Inibe a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidónico,
por inibição da cicloxigenase (COX1).
 Ação analgésica (possivelmente no hipotálamo, SNC).
 Antipirética (no centro regulador da temperatura, situado também no
hipotálamo).
 efeitos periféricos insignificantes.
O paracetamol inibe a COX, reduzindo o substrato necessário (radical ferro-protoporfirina IX) para a produção de um radical no
resíduo de tirosina-358 da COX, a qual na ausência deste radical é incapaz de sintetizar Prostaglandina G2 (PGG2) a partir do
ácido araquidônico. Hidroperóxidos como a PGG2 inibem o efeito do paracetamol, uma vez que aumentam a disponibilidade do
radical ferro-protoporfirina IX. Em ambientes inflamatórios, estamos perante elevados níveis deste hidroperóxido, suprimindo os
efeitos do paracetamol, justificando assim a ausência de atividade anti-inflamatória e a observação de diferentes efeitos em
diversos tecidos.
Ácido aril e heteroarilacético:
Introdução de grupos ácidos.
Aumenta
Ex: ácido carboxílico
Atividade

Diminui Retirada do grupo ácido carboxílico

e substituição por aminas.

 Anel indólico não é essencial para atividade:

Ácido aril e heteroarilacético:
 Diclofenaco de Sódio:
 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benzenoacetato de sódio
 Instável em meio ácido: alta incidência de efeitos indesejáveis sobre o TGI.
METABOLISMO DO
DICLOFENACO
(oxidações)
Ácido aril e heteroarilpropiônico:
 Características físico-químicas:
 Possuem carbono assimétrico:
 Permitem existir na forma de
enantiômeros: R (-)/S(+)
◼S (+): isômero ativo e responsável pela
atividade farmacológica (inibir a COX).
 Adjacente ao ácido carboxílico.
 Mecanismo de ação: inibição
esteroseletiva na COX.
Biotransformação:
 Na maioria dos aril e
heteroarilpropiônico, o metabolismo de
inversão quiral ocorre de R(-), que é
inativo, para S(+), que é ativo.
Ácidos aril e heteroarilpropiônico:

6
Ácidos aril e heteroarilpropiônico:
 Ibuprofeno:
 Ácidop-isobutilhidratrópico
 Farmacocinética:
◼ Absorção: rápida absorção pelo TGI por VO. Alimentos retardam a absorção.
◼ Distribuição: início da ação ocorre em cerca de 30 minutos e a concentração
plasmática máxima é atingida em 1,2 a 2,1 horas. Aproximadamente 99% da droga
se liga às proteínas plasmáticas. Consegue atravessar a barreira placentária
facilmente.
◼ Biotransformação:
◼ Excreção:
◼ Urina: 90% da dose ingerida é eliminada pela urina como metabólitos ou seus conjugados,
sendo a maior parte destes metabólitos compostos carboxilados e hidroxilados; 1% é na
forma inalterada.
 METABOLISMO DO IBUPROFENO
OXIDAÇÕES

O
HO
 AINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE
- centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico
do ácido araquidônico)
- derivados éster e amida  pró-fármacos
- distância entre centro de acidez e anel aromático
indometacina ou heteroaromático   distância  atividade
- metila separando centro ácido do anel tende
a  atividade anti-inflamatória: profenos
- 2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático: 
atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico)

ibuprofeno
Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico)

 Mecanismo de ação
 Inibea síntese de prostaglandinas e compete pelo sítio de ligação dos
receptores de prostaglandinas.
Ácidos Fenâmicos
 Farmacocinética:
 Absorção: rapidamente absorvido pelo TGI.
 Distribuição: liga-se extensivamente às
proteínas plasmáticas.
 Biotransformação →

 Eliminação:
◼ Renal: 52-67% (forma inalterada ou sob forma
de um dos dois metabólitos).
◼ Após 3 dias de tratamento: 20-25% da dose
administrada é eliminada nas fezes,
principalmente como metabólito II não-conjugado.
Derivados do pirazol
 O desenvolvimento de fármacos durante o século XIX concentrou-se nos
derivados da pirazolona devido à fácil obtenção sintética, rica
atividade biológica e alta estabilidade química.
 Dipirona:
 Ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometano-sulfônico
(Novalgina).
 Uso: sal sódico ou de magnésio.

 Mecanismo de ação:
◼ Acredita-se envolver a inibição de isoenzimas da COX, da síntese do tromboxano
nas plaquetas e da síntese dos prostanóides.
◼ Toxicidade: risco de agranulocitose
Derivados do pirazol
 Metabolismo da Dipirona
4-metilamino-antipirina 4-amino-antipirina (4- 4-formil-amino- 4-acetil-amino-antipirina
(4-MAA): mais potente AA): ativo antipirina (FAA) (AAA)
do que a dipirona

• 4MAA • 4AA • FAA • AAA

Os efeitos analgésicos correlacionam-se com as concentrações dos metabólitos ativos (MAA e 4-AA). A propriedade anti-
inflamatória da dipirona ocorre sobre a cascata do ácido araquidônico, pois os metabólitos 4-MAA e 4-AA inibem a
síntese de prostaglandinas a nível das COXs, efeito comparável ao ácido acetilsalicílico; os outros dois metabólitos (AAA,
FAA) mostraram-se praticamente inativos. Os metabólitos 4-MAA e 4-AA são os principais responsáveis pelo efeito
analgésico.
Oxicams
Piroxicam
 Inibidor seletivo da COX
 Altas concentrações:
 Inibe a migração de leucócitos
 Diminui a produção de radicais livres

 Inibe a função dos linfócitos.

 Meia-vida: administração em dose única.

 CLASSE DOS OXICANS
BIOISOSTERISMO

OH O OH O S

N N N N
H H
N N
S S
O O O O

piroxicam meloxicam

ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA

POR RESSONÂNCIA
Inibidores seletivos da COX2
 Inibir seletivamente a COX-2, a qual somente aparece em processos
inflamatórios.
 Possuem efeito analgésico, antipiréticos e anti-inflamatórios semelhante aos
AINEs, porém menos intenso os efeitos colaterais.
 Provocam efeitos renais mais exacerbados, pois há COX-2 constitutiva nos rins.
COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS
DE COX-1 E COX-2
COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
Celocoxib
 10 a 20 vezes mais seletivo a COX-2.
 Menos úlceras no TGI.
 Não afeta agregação plaquetária
 Metabolizado pela CYP2C9.
Anti-inflamatórios Esteroidais,
Adrenocorticóides ou Glicocorticóides
Revisão histológica do córtex da suprarrenal

CÓRTEX ADRENAL

Mais externo para mais interno:

 Cápsula

 Zona glomerulosa: síntese de

mineralocorticoides
 Zona fasciculada: síntese de
glicocorticóides
 Zona reticularis: síntese de
andrógenos
 Cortisol: glicocorticóide endógeno

A estimulação da produção deste hormônio está relacionada a

diversos fatores, são estes:

HIPOGLICEMIA

ESTRESSE EMOÇÕES

SONO FRIO
 Principais funções dos glicocorticóides

 Regulação da homeostase
 Regulação eletrolítica
 Regulação do metabolismo intermediário
Ciclo circadiano

Elevada
concentração
plasmática de
cortisol pela manhã
Baixa concentração
plasmática de cortisol à
noite
Mecanismo de ação dos glicocrticóides

1) Os glicocorticóides são derivados do colesterol; portanto, capazes de atravessar

livremente a membrana plasmática.

2) Após adentrar na célula, os glicocorticóides se ligarão aos receptores de

glicocorticoides e, depois, se encaminharão para o núcleo celular.

3) No DNA, o complexo (glicocorticóide + receptor de glicocorticóide) afetará a

expressão gênica.

4) Com isso, ocorrerá a inibição da transcrição de proteínas inflamatórias, como

interleucinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8 e IL-12), interferon γ e TGF-α.

5) Além disso, são capazes de inibir a produção de bradicinina, tromboxano A2 e

prostaglandinas.
Efeitos dos glicocorticoides

 Nas células inflamatórias:

No caso de células inflamatórias, os glicocorticóides interagem com outro receptor
que expressa citocinas pró-inflamatórias: NF-kB. A ligação do glicocorticóide com
o NF-kB promove a perda da função deste – desestimulando, portanto, os
mediadores inflamatórios.

1) DIMINUIÇÃO do número de linfócitos B e T, monócitos e eosinófilos

2) INDUÇÃO da apoptose de células linfoides
3) DIMINUIÇÃO da liberação de histamina
4) INIBIÇÃO a ação da APC (célula apresentadora de antígeno)
Anti-inflamatórios glicocorticóides

Uso na clínica:

Reumatologia para suprimir inflamação

Reações imunológicas

Reações adversas:
➢ Imunossupressão,
➢ Síndrome de Cushing.
Anti-inflamatórios glicocorticóides

Pacientes de risco com o uso:

Existência de hipertensão ou diabetes;

Pré-existência de cataratas e/ou glaucoma;

Risco significante de osteoporose.

Gravidez:
Risco x Benefício
Relação Estrutura Atividade:
 As características estruturais comuns a todos glicocorticóides e
essenciais à sua atividade são:
 21 átomos de carbono;
 01 ligação dupla entre os átomos de C4 e C5;

 01 grupo cetônico no C3 e C20;

 01 grupo alfa cetol no C21.

Os glicocorticóides usados como anti-reumáticos, contém 01 oxigênio no C11 e 01 alfa cetol (-OH) no C17.
O núcleo fundamental é formado pelo anel fenantreno (A, B, C) ligado a um anel pentagonal (D), com todos os
carbonos saturados em suas valências livres pelo H.
Relação estrutura atividade
 Orientação dos grupos ligados ao sistema de anel esteróide:
 Os grupos CH3 no C18 e C19, o grupo OH no C11 e a cadeia lateral cetol de dois
carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteróide e são designadas por β.
 O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por α.

 Cortisona e a Prednisona: oxigênio no C11, que sofrem redução pelas enzimas

hepáticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
 Introdução
de dupla

As alterações na molécula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticóides atuais,
sendo mais potentes como anti-inflamatórios e com menor capacidade de retenção de sódio.