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BIOTRASFORMAES NO MICROSSOMAIS 3-REAES DE FASE 2 3.1. GLICURONIDAO 3.2. SULFATAO 3.3. CONJUGAO COM GLICINA 3.4. ACETILAO 3.5. METILAO 3.6. CONJUGAO COM GLUTATIONA (DETOXIFICAO) 4-ASPECTOS ESTEREOQUMICOS DO METABOLISMO 5-METABOLISMO & TOXICIDADE 6-METABOLISMO & PLANEJAMENTO OU OTIMIZAO DE FRMACOS 7-PRO-FRMACO 8-INDUTORES E INIBIDORES ENZIMTICOS
Definio: processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificaes estruturais na molcula do frmaco. Raramente uma substncia orgnica, frmaco ou no, sobrevive a ao cataltica dos diversos sistemas enzimticos presentes nas celulas dos organismos vivos Importncia: Inativao dos frmacos; toxicidade; interaes medicamentosas; ajuste das propriedades farmacocinticas. Classificao: Reaes de Fase 1 ou Biotransformao e Reaes de Fase 2 Sistemas enzimticos: 1. Enzimas microssomais hepticas: Oxidases de funo mista a) CYP 450 (hemeprotena oxidativa), b) Flavina Monooxigenase (FMO) que possui o grupo prosttico a FAD e requerem a NADPH e NADH como coenzimas c) NADPH-citocromo c-redutase (flavoprotena); e
2. Enzimas no microssomais (eg. MAO, COMT, etc) Stios de Metabolizao: Fgado, pulmes, rins, trato gastrointestinal
Metablitos estveis/inativos
Fase II
Excretados
Metablitos Hidroxilados
Metablitos Reativos
Fase III
glutationa
Detoxicao
Ligaes covalentes
Estresse oxidativo
Aduto frmaco-protena
Necrose celular
Apoptose
Injria-imune
REAES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAES Objetivo essa primeira etapa caracteriza-se por envolver reaes de oxidao, reduo e hidrlise, responsveis pela converso do frmaco lipoflico em um metablito mais polar.
Complexo etapa envolve o CYP 450 Na maioria das vezes, essa enzimtico complexo enzimtico (Famlias e subfamlia)s de CYP 450 que compreende a insero de um tomo de de O2 em sua estrutura (ver figura)
Reaes de Oxidao catalisadas pelo CYP 450: Hidroxilao aliftica, allica, aromtica, benzlica, heterotomo e epoxidao : Ligaes allica ~C-H (obs: frmacos liposolveis so bons substratos para essas enzimas devido o tecido lipdico possuir grande quantidade desse sistema enzimtico) catalisadas pelo Flavina Monoxigenase (FMO) Oxidaes de grupamentos nucleoflicos tais como aminas (prim., sec. e terc.), anis aromticos, sulfetos, sulfxidos
Reaes de Reduo A reduo uma reao importante no metabolismo de frmacos que contm grupamentos redutveis como aldedos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro, azo e sulfxidos. Os produtos dessa fase podem sofrer reaes adicionais da fase II formando derivados mais hidrossolveis. A reduo dos grupamentos funcionais resulta na formao de estereoismeros.
Reaes de hidrlises Essa reaes podem occorrer tanto em nvel heptico quanto plasmtico. Essas reaes so catalizadas por hidrolases e transformam steres, amidas e outras funes derivadas de cido carboxlicos (cido hidroxmico, hidrazidas carbamatos e nitrilas) em compostos mais polares. OBS: A hidrlise de steres rpida, ao passo que a das amidas geralmente muito lenta. Isto torna os STERES adequados para PR-FRMACOS e as amidas como fonte potencial de frmacos de LIBERAO LENTA
Nitrognio
Enxofre
Sulfetos Sulfxidos
RSR RSOR
RSOR RSO2R
EXEMPLOS DE REAES DE FASE I Alcanos geralmente, as ligaes metabolizadas por hidroxilao. alifticas saturadas so
H3C
SO2NHCONHCH2CH2CH3
HOCH2
SO2NHCONHCH2CH2CH3
tolbutamida (anti-diabtico)
Alcenos a principal via do metabolismo do alceno oxidao metablica ao epxido correspondente (oxirano)
O * NH 2 vig abatrin (S)-eutm ero OH
C Y P 45 0
O
* NH2
Vigabatrin uma droga anticonvulsivante bastante efetiva no tratamento de crises convulsivas parciais. Sua ao se deve inibio da enzima transaminase do cido gama-aminobutrico que leva a um aumento da concentrao desse cido no sistema nervoso central.
C-H Aromtico a principal via do metabolismo a hidroxilao frequentemente na posio para Os metablitos fenlicos dessa hidroxilao so metabolizados aos sulfatos e glucuronatos hidrossolveis que sero excretados na urina.
Prottipo
HO centro assimtrico O
5 1 4 2
Fase I
CYP 450 (xido de areno)
5 1 4 2
O N N H
3
N H
O fenitona
Dilantin, 1938
Haletos de Alquila A desidrogenao uma importante via para muitos grupamentos haletos de alquila dos frmacos; Ocorre a -OH pelo CYP450 seguida de eliminao do haleto gerando derivados carbonila tais como aldedos, cetonas e haletos de acila Os compostos reativos acil e carbonil podem reagir com a gua formando c carboxlicos menos txicos; Os intermedirios podem reagir com os grupamentos nucleoflicos como DNA, protenas, carboidratos, lipdeos. Ex:
O 2N
O 2N
O Cl
HCl
O 2N
O 2N
CH2OH O CH CH NH C C
O Nu
NH2 NH2
Responsvel pela ao antibacteriana manifestada por antagonismo competitivo com o cido p-aminobenzico (PABA) na biossntese do cido flico
c. 3-indolilactico
Esse metablito diagnstico, quando dosado na urina, para antecipar a fase psictica de pacientes com psicose manaco-depressiva
1. 2. 3. 4.
OBS: a solubilidade em gua dos produtos dessa reao no aumenta muito em relao ao composto precursor, mas GERALMENTE ELES NO TEM ATIVIDADE FARMACOLGICA
SO2NHCOCH3 SO2NH2 SO2NHCOCH3 NH2 NH2 SULFONILAMIDA SO2NH2 NHCOCH3
NHCOCH3
cido glicurnico
cido glicurnico difosfato de uridina: forma um conjugado glicurondeo altamente solvel em gua
HS NH2 HO O Glutationa O N
O N H H O OH
Tripeptdeo: Glu-Cys-Gly
O estudo das interaes medicamentosas envolvendo a biotransformao das drogas de grande interesse para a prtica clnica, no somente para prevenir a toxicidade e os efeitos adversos dos medicamentos mas tambm para o planejamento de terapias seguras.
Rifampicina Fenobarbital
CYP2C19
Rifampicina Fenobarbital -
Antidepressivos Cimetidina
(5)
(6)
Desconhecido
(4)
Etanol Isoniazida
Antidepressivos
(10) (19)
(11)
(12) (13)
(15)
Inibidores de proteases
(18)
1 fenoxacina, ciprofloxacina; 2 ibuprofeno, flurbiprofeno; 3 amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, venlafaxina; 4 haloperidol, perfenazine, risperidona, tioridazina; 5 metoprolol, penbutolol, propranolol, timolol; 6 paroxetina, fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, nefazodona, venlafaxina, clomipramina, amitriptilina; 7 haloperidol, perfenazina, thioridazina; 8 triazolam, alprazolam, midazolam, diazepam, bromazepam, imipramina, amitriptilina, nefazodona; 9 amiodarona, lidocana, quinidina, propafenona, disopiramida; 10 diltiazem, verapamil, nifedipina; 11 omeprazol; 12 alfentanil, 13 tamoxifeno, testosterona, cortisol, progesterona, etinilestradiol, paclitaxel; 14 terfenadina, loratasina, astemizol; 15 eritromicina, troleandomicina, dapsona; 16 ciclosporina, tacrolimus; 17 carbamazepina; 18 ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir; 19 nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, paroxetina,venlafaxina; 20 cetoconazol, itraconazol, fluconazol. Fonte: TANAKA, 1998.
Metabolismo e Toxicidade
H N O acetaminofeno (TylenolR, 1949) sulfatao Glicuronidao H N H O N O
Glic=glicurondeo
CH 3
HO
ca. 5-15%
CH 3
N O
iminoquinona
HO 3 SO ou GlicO
O CH 3
metablito ativo
metablitos inativos
H N O
SG=glutationa
Efeitos adversos: anorexia, naseas, vmitos, injria e insuficincia heptica, sangramento, etc. Tratamento em situaes de intoxicao: adm. iv. de N-acetilcistena.
HO
SG metablito inativo
nefrotxico
H H CH 3 O acetaminofeno CYP 450 O-desalquilao H3C N N
hepatotxico
CH 3 O fenacetina amidases H N H
(Tylenol R, 1949)
O metabolismo das acetanilidas analgsicas, como paracetamol e fenacetina, mostra os efeitos colaterais que esses frmacos podem causar. Paracetamol causa necroses graves no tecido heptico e fenacetina por vrias nefropatias.
Nefrotoxicidade H3C
HO
OH trans
N O NH 2
Fase I CYP450
O
N NH 2
NH 2
inativo OH trans
HO
carbamazepina
metablito ativo
toxicidade
O
N NH 2 ativo
Reduzem a excitabilidade da clula ps-sinptica, Alterando a permeabilidade da membrana celular: Prolongam o perodo de inativao dos canais de Na+ voltagem dependentes
HO 6-S
HO
O 6-R
Fase I
N O O NH 2 N NH 2
N O NH 2 relao 4:1
<<<ndice de toxicidade
oxcarbazepina
Pr-Frmacosso compostos inativos que geram um composto ativo em funo do metabolismo do corpo
NH2 H N O O N O OH H N O N O O O O S H N N O O O O S
ampicilina
pivampicilina S
O talampicilina
H 3C
NH2
H3C
O OH
Valpromide
CH 3
cido valprico
inibidor GABA-Transaminase
CH 3
Indutores Enzimticos ocorre atravs da nova sntese de nova enzima ou atravs da reduo na degradao proteoltica da enzima
Classe teraputica Hipnticos Anticonvulsivantes Ansiolticos Antipsicticos Antiinflamatrios Antiasmticos Frmacos Etanol, Glutetimida Fenobarbital, Fenitona Clordiazepxido, Meprobamato Clorpromazina Fenilbutazona, Corticosterides Teofilina
Inibidores Enzimticos o uso de compostos para inibir a ao enzimtica uma possibilidade importante
na interveno. Interrompe etapas essenciais de vias metablicas responsvel por uma patologia. Ex: sntese da parede celular e da memb. plasmtica de microorganismos. Assemelham-se muito a substrato natural de uma enzima. So chamados de antimetablitos.