As cefalosporinas são beta-lactamas que se diferenciam das penicilinas por possuírem um anel

de 6 lados ao invés de 5. Além disso, possuem um uma dupla ligação no anel e um grupo
acetoxi na posição 3 que são importantes no mecanismo.
O composto líder das cefalosporinas é farmacologicamente menos ativo, mas tem um maior
espetro de ação.

Fármaco encaixa no sítio ativo da transpeptidase. Depois de encaixado, um -OH sérico ataca o
carbono carbonílico da beta-lactama e há uma ligação irreversivel da cefalosporina à enzima
transpeptidase.
Como há uma ligação dupla no anel de 6 lados e bom grupo abandonante (acetoxi) na posição
3, o processo é favorecido entropicamente (no início tenho uma espécie e no fim duas) e
entalpicamente (ressonância).

Cefalosporina Sulbactam Tazobactam

O sulbactam e o tazobactam são ambos substratos para as enzimas beta-lactamases, que

inibem a sua ação.
O sulbactam tem um espectro mais amplo de atividade para as beta-lactamases do que ácido
clavulânico, mas é menos potente.
Já o tazobactam tem um espectro mais amplo de atividade para as b-lactamases do que ácido
clavulânico, e tem uma potência semelhante.

CICLOFOSFAMIDAS E NITROSOUREIAS COMO AGENTES ALQUILANTES

A família de clormetina é uma família de agentes alquilantes usados para o tratamento de

neoplasias.
Os agentes alquilantes contêm grupos muito eletrofílicos, que formam ligações covalentes com
nucleófilos do ADN.
São fortes eletrofílicos porque o N contém um par de eletrões que desloca densidade eletrónica
para os cloretos.
Há inibição da replicação e transcrição. São usados como anticancerígenos.
Apresentam efeitos colaterais, uma vez que são capazes de alquilar as proteínas, uma vez que
é difícil distinguir o que saudável do que é cancerígeno.
O tipo de reticulação pode ser intra-cadeia ou inter-cadeia.

O composto modelo é a mecloretamina. Apesar de apresentar atividade alquilante, o problema

da mecloretamina é que apresenta toxicidade por ser capaz de alquilar as proteínas, uma vez
que é difícil distinguir o que saudável do que é cancerígeno.
Assim, foi importante descobrir uma forma de modificar este modelo de modo a tornar o
fármaco mais seletivo para os tecidos tumorais.
Logicamente, o farmacóforo não podia ser alterado. A ideia principal foi então substituir o fenil
pela fenilalanina para originar o melfalan, que mimetiza assim a fenilalanina. Isto permitiu a
internalização do fármaco para os locais pretendidos (mielona, mama, ovários).
Foi também modicada para dar origem a mostarda de uracilo que é usado no tratamento da
leucemia, ligando ao ácido nucleico potencia internalização, tendo uma maior concentração em
tecidos em crescimento acelarado.
O mesmo pensamento, deu origem aos restantes fármacos da família da clormetina.
A ifofosmida é um pró-fármaco porque requer bioativação para exercer a sua função. Assim,
vai ser metabolizada pelo CYP450 que vai oxidar a molécula (há introdução de um -OH no
anel), este grupo vai permitir uma reação que leva a abertura do anel, originando um agente
alquilante citotóxico que inclui o grupo fosfoamida e a acroleína, produto tóxico.
A acroleína reage com grupos tiol e tiolato da cisteína de proteínas tornando-as inativas. Estas
proteínas reparam tumores. Logo temos que administrar concomitantemente uma SA que
reage com a acroleína mais rapidamente do que os resíduos de cisteína.

Meclor etamina Mostarda de uracilo

Cis-platina, é um fármaco administrado por via intravenosa, usado nem neoplasias dos ovários
e dos testículos. Os compostos: carboplatina, JM216 e oxaliplatina resultaram de um processo
de otimização da cis-platina, tendo em vista a diminuição da toxicidade e melhoria da
biodisponibilidade.
A cis-platina é um neoplásico que atua ligando-se à fragmentos de DNA riscos em guanina.
Assim, ao se ligar ao DNA vai inibir a transcrição, levando a reticulação inter-cadeia.
A principal diferença da cis-platina para os restantes é que a cis-platina é um composto
inorgânico (não possui carbonos), o mesmo não se verifica nos compostos otimizados.
Na carboplatina, os grupos cloreto da platina foram substituídos por análogos de oxalato com
substituintes mais hidrofóbicos que servem para melhorar a biodisponibilidade da molécula.
O JM216, que não tem utilização clínica, tem uma natureza diferente da cisplatina e o resíduo
alquílico que possui é útil para ajustar a biodisponibilidade oral.
A oxaliplatina resultou de um processo de otimização para contornar problemas de toxicidade e
seleção para resistências. É usada sobretudo na terapia de neoplasias colo-retais. O
farmacóforo é constituído pela platina ligada aos dois N e a dois leaving groups. A oxaliplatina
possui um ciclohexil ligado aos dois grupos amina, o que faz com que não haja resistência
cruzada como na cisplatina. Esta estratégia removeu a solubilidade ao composto então para
compensar introduziu-se o oxaloil que aumenta a solubilidade. Esta é a grande vantagem da
introdução deste grupo, que assim aumenta também a biodisponibilidade.

Na Fig apresenta-se a estrutura do Gefitinib, um agente antineoplásico que interfere com a

cinase tirosínica do recetor EGF.
Proteínas cinases são enzimas que catalisam reações de fosforilação em proteínas substrato.
Cinase tirosínica:

Como atua este composto? O Genitinib é um fármaco que atua como inibidor da cinase
tirosínica do tipo I, que está associada ao fator de crescimento epidérmico. Tem uma estrutura
semelhante ao ATP, e deste modo, liga-se ao sítio ativo da enzima destinado à ligação do ATP,
competindo com esta molécula para ocupar o sítio.
O ATP tem:
 uma base purínica que é capaz de estabelecer 2 pontes de H com o sítio de
ligação;
 uma ribose que se liga à bolsa de ligação da ribose;
 uma cadeia trifosfato que se localiza ao longo da fenda/canal e estabelece interações
com 2 iões metálicos e aminoácidos.

Estrutura 4-anilinoquinazolina → é o farmacóforo;

O fármaco que se desenha deve ser capaz de efetuar este tipo de interações para conseguir
competir com o ATP.
É de notar que os locais de ligação ao ATP são semelhantes, mas não idênticos para todas as
cinases, o que permite seletividade da ação do inibidor.
● Nos testes in vitro o Geftitinha Ic50= 5nM → muito bom. Contudo, in vivo não era tão ativo
devido a instabilidade metabólica, uma vez que é rapidamente metabolizado pelo CYP450.
Isto não iria ser um problema casos estes compostos fossem tão ativos como o inicial, mas não
é isso que se verifica. Assim, o racional de que se partiu foi tentar modificar a estrutura de
forma a mudar o metabolismo nestes sítios.
- o H do anel fenilico passou a fluor → tem uma dimensão semelhante, propriedades químicas
semelhantes, mas o H está suscetível à oxidação, enquanto que o fluor não.
- CH3 teve de sair para não sofrer oxidação → substitui-se por um cloro pois tem dimensão
semelhante e semelhante lipofilicidade, mas é mais resiste à oxidação (bioisosteres).
- Como este tinha que mimetizar o ATP que tem trifosfato a ocupar o canal de acesso à parte
exterior logo adicionou-se o espaçador e também era importante introduzir algo protonável para
modular a solubilidade e biodisponibilidade, neste caso, a morfolina que tem 1 azoto
protonável.

A ciprofloxacina, que é uma fluorquinolona, é um fármaco com um largo espetro de ação e o

seu alvo terapêutico é a topoisomerase IV,
O objetivo final da sua ação é a inibição do processo de replicação e transcrição.
No processo de transcrição é necessário haver o desenrolamento das cadeias de DNA, o que
gera tensão. A topoisomerase vai aliviar esta tensão através da clivagem temporária da cadeia
de DNA em pontos distintos.
O que estes agentes intercalantes como a ciprofloxacina fazem é intercalar entre os pares de
bases do DNA, alterando a estrutura da dupla hélice, formando um aducto com o DNA e a
topoisomerase IV. Assim, não vai ser possível efetuar a replicação e transcrição e

A primeira molécula é a histamina, que é um mensageiro químico libertado pelas células que
contacta com os recetores histamínicos H2 nas células parietais para induzir a produção de
ácido que vai ser libertado pelo estômago. A cimetidina corresponde à 2ª molécula e o seu
modo de ação consiste na inibição de produção do ácido do estômago pois atua como
antagonista dos recetores histamínicos do tipo H2.
Este tipo de inibidores é útil, mas se queremos um efeito mias rápido temos de usar inibidores
da bomba de protões porque o processo envolve 3 recetores e ao usar o antagonista como a
cimetidina só estamos a inibir um deles.

O processo que culminou na síntese e descoberta da Cimetidina englobou várias etapas

importantes. Este é um fármaco antagonista puro dos recetores H2, mas inicialmente não
existia nenhum composto com este tipo de atividade que pudesse ser um modelo para os
estudos. Assim, a molécula de que se partiu para chegar à Cimetidina foi a Histamina.
Para isso foram feitos estudos de estrutura atividade deste neurotransmissor. Percebeu-se que,
a histamina apresenta tautomeria e que a forma mais estável corresponde à forma I e é nesta
forma que a histamina efetivamente interage com o recetor.
Percebeu-se também que o recetor H2 apresenta 3 regiões de ligação distintas: uma que irá
interagir com o anel de imidazol, uma cuja interação conduz a agonismo (a mais próxima da
primeira) e outra que conduz a antagonismo. No caso da histamina, o anel de imidazol
(cabeça) irá estabelecer interações com a primeira zona, enquanto que o ião amónio (cauda),
que está separado do anel devido a uma cadeia etílica (atribui flexibilidade à molécula),
estabelece interações com a região que conduz a agonismo, não tendo qualquer interação com
a região antagonista.
A cimetidina, tem maior peso molecular que a histamina, mas conserva algumas
funcionalidades, como é exemplo, o anel de imidazol que estabelece mais uma vez interações
com a região do anel de imidazol, mas neste caso, o grupo terminal não é o mesmo: é um
grupo polar, mas que não exibe carga formal, contrariamente ao amónio e que estabelece
interações com a região antagonista, ao invés de estabelecer com a região agonista. Assim, dá
para perceber que se converteu um agonista puro num antagonista puro.

A ciprofloxacina, é uma fluoroquinolona, que é um fármaco com largo espetro usado no

tratamento de infeções provocadas por bactérias Gram-negativas. Este fármaco atua na
toposiomerase IV. A topoisomerase é essencial no processo de replicação do DNA bacteriano,
uma vez que alivia a tensão provocada pelo desenrrolar das cadeias efetuando cortes/clivagem
temporária na cadeia de DNA. A enzima separa então as cadeias formando uma fenda. A
cadeia intacta de DNA passa pela fenda, e posteriormente esta fenda é selada por ligases.
A ciprofloxacina intercala-se entre os pares de bases do DNA, alterando a estrutura da dupla
hélice, originando um aducto que forma depois um complexo estável com a topoisomerase IV
bacteriana.