32
Farmacologia das Infecções Bacterianas:
Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
Marvin Ryou e Donald M. Coen
Introdução
Caso
Bioquímica da Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
Procariótico
Estrutura do DNA
Replicação e Segregação do DNA e Topoisomerases
Transcrição Bacteriana
Síntese de Proteínas Bacterianas
Classes e Agentes Farmacológicos
INTRODUÇÃO
As diferenças bioquímicas fundamentais observadas entre as
bactérias e os seres humanos são exploradas no desenvolvi-
mento e uso clínico de antibióticos. Os processos do dogma
central — replicação, transcrição e tradução do DNA — com-
partilham muitas semelhanças entre bactérias e seres humanos.
Entretanto, existem diferenças importantes na bioquímica dos
processos do dogma central dos procariotas (i. é, bactérias), em
comparação com aqueles dos eucariotas (i. é, seres humanos).
Três dessas diferenças são utilizadas como alvos pelos agen-
tes quimioterápicos antibacterianos: (1) as topoisomerases, que
regulam o superenrolamento do DNA e medeiam a segregação
das fitas replicadas de DNA; (2) as RNA polimerases, que trans-
crevem o DNA em RNA; e (3) os ribossomos, que traduzem o
RNA mensageiro (mRNA) em proteína.
Os antibióticos quinolonas são agentes de amplo espec-
tro; não apenas inibem certas topoisomerases, como também
convertem essas enzimas em agentes que provocam lesão do
DNA. Os derivados da rifamicina ligam-se à RNA polimerase
bacteriana e a inibem. (Um desses derivados, a rifampicina,
constitui a base do tratamento da tuberculose.) Diversos fárma-
cos ligam-se aos ribossomos bacterianos, inibindo a síntese de
proteína. Especificamente, os aminoglicosídios, as tetraciclinas
e as espectinomicinas ligam-se à subunidade ribossomal 30S,
enquanto os macrolídios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as
estreptograminas e as oxazolidinonas têm como alvo a subu-
nidade ribossomal 50S. Em geral, esses inibidores da síntese
de proteínas atuam sobre microrganismos tanto Gram-positivos
quanto Gram-negativos e, portanto, têm ampla aplicação clínica
Inibidores das Topoisomerases: Quinolonas
Inibidores da Transcrição: Derivados da Rifamicina
Inibidores da Tradução
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade
Ribossômica 30S
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade
Ribossômica 50S
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
(ver Cap. 33 para uma discussão das bactérias Gram-positivas
e Gram-negativas). Este capítulo procede a uma revisão sucinta
da bioquímica dos processos do dogma central nos procariotas
e analisa certas diferenças relevantes entre esses processos nos
procariotas e eucariotas. A partir dessa base, o capítulo dis-
cute os mecanismos pelos quais os inibidores farmacológicos
interrompem a replicação, a transcrição e a tradução do DNA
bacteriano.
n Caso
Verão de 1976. Os participantes de uma convenção dos Legionários
Americanos, em Philadelphia, ficam gravemente doentes com um
tipo misterioso de pneumonia. O surto ocorre no Bellevue Stratford
Hotel, onde 150 hóspedes e 32 visitantes contraem a “doença
dos Legionários”. A doença leva 29 vítimas à morte. As colorações
convencionais para escarro, as culturas e até mesmo as amostras
de necropsia não revelam nenhum patógeno consistente. O terror
de uma doença epidêmica desconhecida espalha rumores e relatos
inéditos de gases venenosos, suprimentos contaminados de água,
terrorismo e vírus mortíferos.
Vários meses depois, equipes de pesquisa laboratoriais e de
campo dos Centers for Disease Control and Prevention (Centros
para Controle de Doença e Prevenção) (CDC) identificam a bac-
téria Gram-negativa aeróbica causal e a denominam Legionella
pneumophila. Observa-se que os casos tratados com eritromicina
e tetraciclina apresentam melhores desfechos do que aqueles tra-
tados com outros fármacos. Hoje em dia, a eritromicina e outros
macrolídios, a claritromicina e a azitromicina, são freqüentemente
utilizados no tratamento da doença dos Legionários, bem como
548 | Capítulo Trinta e Dois

no tratamento de muitas infecções por clamídias, estreptococos e

estafilococos.

O 5'
QUESTÕES O
4' H H 1'
n 1. Quais as etapas no processo de tradução que são bloquea-
das pelas tetraciclinas e pelos macrolídios? H 3' 2' H
O H
n 2. Como as bactérias desenvolvem resistência a esses fármacos
e a outros inibidores da transcrição e tradução? β-D-2-desoxirribose
n 3. Por que os macrolídios são bacteriostáticos, enquanto alguns Extremidade 5'
antibióticos, como as quinolonas e os aminoglicosídios, são Base nitrogenada
bactericidas? O
n 4. Por que os macrolídios constituem um tratamento efetivo O P O
O
na doença dos Legionários? - H H
O
H H Base nitrogenada
O H

BIOQUÍMICA DA REPLICAÇÃO, TRANSCRIÇÃO E O P O

TRADUÇÃO DO DNA PROCARIÓTICO
O dogma central da biologia molecular começa com a estrutura
do DNA, a macromolécula que transporta a informação gené-
tica. Para transmitir toda a informação genética de uma célula
para duas células-filhas, o DNA parental precisa ser copiado
em sua totalidade (replicação), e as duas cópias resultantes
devem ser segregadas — uma cópia para cada célula-filha. Para
expressar os genes que se encontram no DNA, essas porções
específicas do DNA são copiadas (transcrição) em RNA. A
seguir, ocorre leitura de alguns RNA (mRNA) (tradução) pela
maquinaria de síntese protéica para a produção de proteínas.
Outros RNA, como o RNA de transferência (tRNA) e o RNA
ribossomal (rRNA), desempenham funções complexas, que são
essenciais à síntese de proteínas. A discussão que se segue sobre
esses processos procarióticos é simplificada para ressaltar as
etapas que são inibidas pelos antibióticos.
ESTRUTURA DO DNA
O DNA é constituído de duas fitas de desoxirribonucleotídios
polimerizados que se enrolam um ao redor do outro em uma
conformação de “dupla hélice”. O grupo 5⬘-hidroxila de cada
anel desoxirribose do nucleotídio liga-se, através de um grupo
fosfato, ao grupo 3⬘-hidroxila do nucleotídio seguinte, forman-
do, assim, o arcabouço fosfodiéster de cada lado da “escada”
dupla helicoidal (Figs. 32.1 e 32.2). As purinas adenina (A) e
guanina (G) e as pirimidinas timina (T) e citosina (C), que
estão ligadas de modo covalente ao anel de desoxirribose, asso-
ciam-se entre si (A com T, G com C) através de pontes de
hidrogênio, formando os “degraus” da escada (Fig. 32.2). É a
seqüência linear de bases que codifica a informação genética
de uma célula. O Cap. 37 procede a uma revisão do processo
de síntese dos precursores nucleotídicos dessas bases. A estru-
tura do DNA é essencialmente a mesma nos procariotas e nos
eucariotas. Todavia, os cromossomos procarióticos consistem,
habitualmente, em DNA circular, enquanto os cromossomos
eucarióticos, incluindo os dos seres humanos, consistem em
moléculas lineares.
REPLICAÇÃO E SEGREGAÇÃO DO DNA E
TOPOISOMERASES
A replicação exata e a segregação do DNA bacteriano para
as células-filhas envolvem numerosas etapas, muitas das quais
O
O - H H
H H Base nitrogenada
O H
O P O
O
O - H H
Ligação 3'-5' H H
O H
fosfodiéster
Extremidade 3'
Fig. 32.1 Estrutura do arcabouço do DNA. O DNA é um polímero de
nucleotídios em que uma ligação fosfodiéster une os açúcares 2⬘desoxirribose
de cada nucleotídio vizinho. A ligação fosfodiéster liga 3⬘-OH de uma
desoxirribose a 5⬘-OH da desoxirribose seguinte, formando, assim, o arcabouço
da fita de DNA.
podem constituir alvos apropriados para agentes antibacteria-
nos. Até o momento, as enzimas nesse processo que têm sido
utilizadas como alvo com maior sucesso são as topoisome-
rases. Essas enzimas desempenham diversas funções durante
a replicação e a segregação do DNA.
Durante a replicação do DNA, as fitas complementares
de DNA são sintetizadas de modo bidirecional, formando as
denominadas duas forquilhas de replicação. Para iniciar esse
processo, as duas fitas de DNA que compõem a dupla hélice
devem se desenrolar e se separar. Ao fazê-lo, as fitas de DNA
formam “superenrolamentos”, em que o polímero helicoidal
sofre superenrolamento à medida que gira na mesma direção da
volta da hélice. (Esse processo assemelha-se ao que ocorre com
os fios de telefone durante o seu uso.) Os superenrolamentos
aumentam a tensão nas fitas de DNA e, portanto, interferem
no desenrolamento adicional. Na ausência de um processo para
aliviar a tensão criada pelos superenrolamentos, todo o cro-
mossomo deveria girar; esse processo seria complexo e iria
consumir energia, podendo emaranhar toda a molécula.
Quando a replicação do DNA é concluída, as duas cópias
filhas de DNA enrolam-se uma em torno da outra. Nas bac-
térias, como os cromossomos são circulares, as cópias filhas
enlaçadas formam anéis entrelaçados (catenanos). Esses anéis
entrelaçados devem ser separados (resolvidos) antes de sua
segregação para as células-filhas.
As topoisomerases desempenham ambas as funções —
remoção do excesso de superenrolamento do DNA durante
a sua replicação e separação do DNA filho entrelaçado. As
topoisomerases catalisam essas atividades através de ruptura,
 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 549

A ver as cópias entrelaçadas de DNA de fita dupla para permitir

a segregação do DNA nas células-filhas. As enzimas do tipo II
O
são mais complexas e mais versáteis do que as topoisomerases
H H
N do tipo I, e a enzima do tipo II é utilizada como alvo molecular
N N mais freqüente para agentes quimioterápicos.
H desoxirribose
N
N
O mecanismo de ação da topoisomerase tipo II ocorre em
O duas etapas. Em primeiro lugar, a enzima liga-se a um segmento
N Timina
de DNA e forma ligações covalentes com fosfatos de cada fita,
N
cortando, assim, ambas as fitas. Em segundo lugar, a enzima
desoxirribose produz estiramento do DNA da mesma molécula para passar
Adenina através da quebra, aliviando o superenrolamento (Fig. 32.4).
Essa passagem de DNA de fita dupla através de uma quebra
B
de fita dupla é que permite a separação das cópias entrelaçadas
H de DNA após a replicação e, portanto, a segregação do DNA
nas células-filhas.
N Existem duas topoisomerases do tipo II bacterianas princi-
H
O
pais. A primeira a ser identificada, a DNA girase, é uma topoi-
N N somerase tipo II bacteriana que é incomum pela sua capacidade
desoxirribose
N H de introduzir superenrolamentos negativos antes da separação
N
O das fitas de DNA, neutralizando, assim, os superenrolamentos
H Citosina positivos que se formam à medida que as fitas se desenrolam.
N N N A segunda topoisomerase tipo II principal é a topoisomerase
desoxirribose H IV. A DNA girase é particularmente crucial para a segregação
em algumas bactérias, enquanto a topoisomerase IV é a enzima
Guanina
crítica em outras bactérias.
Como o superenrolamento é importante tanto para a trans-
C
crição quanto para a segregação, as topoisomerases também
influenciam esse processo do dogma central. Em virtude de
suas múltiplas funções, as topoisomerases estão habitual-
mente envolvidas com o DNA, e esse aspecto é importante
para o seu papel como alvo de fármacos. Essas enzimas
base
não apenas são importantes como alvos de agentes antibac-
O
O
terianos, mas também como alvos para a quimioterapia do
H H câncer (ver Cap. 37).
se
H H base
O H
O P O TRANSCRIÇÃO BACTERIANA
O
O- H H A expressão gênica começa com uma transcrição, que envolve
H
O H
H a síntese de transcritos de RNA de fitas simples a partir de um
molde de DNA. A transcrição é catalisada pela enzima RNA
O P O
polimerase. Nas bactérias, cinco subunidades (2 ␣, 1 ␤, 1 ␤⬘
O- e 1 ␴) associam-se para formar a holoenzima. Conforme dis-
cutido adiante, a subunidade ␴ é fundamental para iniciar a
transcrição, enquanto o restante da enzima RNA polimerase —
também conhecida como enzima cerne — contém o mecanismo
Fig. 32.2 Pontes de hidrogênio entre fitas de DNA. A e B. As linhas catalítico para a síntese de RNA.
tracejadas indicam pontes de hidrogênio entre bases complementares em O processo de transcrição ocorre em três estágios: inicia-
fitas de DNA opostas. A adenina (A) e a timina (T) formam duas pontes de ção, alongamento e término (Fig. 32.5). Durante a iniciação, a
hidrogênio, enquanto a guanina (G) e a citosina (C) formam três pontes de holoenzima, a RNA polimerase, separa as fitas de um segmento
hidrogênio. C. Esses pares de bases A−T e G−C formam os “degraus da escada”
de dupla hélice do DNA. Observe que os componentes de desoxirribose e as curto do DNA de dupla hélice após o reconhecimento de um
ligações fosfodiéster estão localizados fora da dupla hélice de DNA, enquanto sítio proximal pela sua subunidade ␴. Uma vez desenrolada
as bases purinas e pirimidinas encontram-se no centro da molécula de DNA. a dupla hélice para formar um molde de fita simples, a RNA
polimerase inicia a síntese de RNA em um ponto de iniciação no
DNA. Durante o alongamento, a RNA polimerase sintetiza uma
fita de RNA complementar, unindo os trifosfatos de ribonucleo-
sídio através de ligações fosfodiéster. No processo, a subunida-
rotação e religação das fitas de DNA. Existem dois tipos de de ␴ dissocia-se da holoenzima. A síntese de RNA prossegue
topoisomerases. As topoisomerases tipo I formam e reúnem na direção 5⬘→3⬘, de modo que a fita de RNA nascente emerge
quebras de fita simples no DNA, diminuindo o superenrolamen- da enzima até atingir uma seqüência de término.
to positivo (Fig. 32.3). As topoisomerases tipo II executam A enzima RNA polimerase difere entre bactérias e seres
essas funções de nuclease e ligase em ambas as fitas de DNA humanos e, portanto, pode servir de alvo seletivo para a ação
(Fig. 32.4). Ambos os tipos de topoisomerases podem remover de agentes antibacterianos. Nas bactérias, uma RNA polime-
o excesso de superenrolamento do DNA durante a sua replica- rase sintetiza todo o RNA na célula (à exceção dos primers
ção. Entretanto, apenas as topoisomerases tipo II podem resol- de RNA curtos necessários para a replicação do DNA, que
550 | Capítulo Trinta e Dois

Mecanismo de Mecanismo de
rotação da fita passagem da fita

Ligação Ligação
Fusão
Topoisomerase tipo I

Fig. 32.3 Regulação do superenrolamento do DNA

pelas topoisomerases tipo I. Foram propostos dois
Quebra
mecanismos para a ação das topoisomerases tipo I.
Rotação No modelo de rotação da fita, a topoisomerase tipo
Quebra
I liga-se às fitas opostas da dupla-hélice de DNA. A
seguir, a topoisomerase rompe uma fita e permanece
ligada a uma das extremidades rompidas (círculo cinza
cheio). A extremidade não ligada da fita rompida pode
desenrolar-se em uma ou mais voltas e, a seguir,
unir-se (religar-se) à fita parental. No modelo de
passagem da fita, a ligação da topoisomerase tipo I
à dupla-hélice do DNA resulta em fusão (separação)
Rotação das duas fitas de DNA. A seguir, a topoisomerase ligada
Junção Passagem ao DNA introduz uma ruptura em uma fita, enquanto
Camptotecinas permanece ligada a cada extremidade da fita de RNA
Junção
rompida (círculos azuis cheios). A seguir, a fita rompida
passa através da hélice e é unida (religada), resultando
no desenrolamento efetivo do DNA. As camptotecinas,
que são utilizadas na quimioterapia do câncer (ver Cap.
37), inibem a junção da fita quebrada do DNA após a
passagem da fita.

A B C
Segmento G
Segmento T
Domínio de
ATPase
Domínio B'
ATP
Topoisomerase
ATP ATP
tipo II

Domínio A'

ADP + Pi

F E D

ATP ATP ATP ATP ATP ATP

Quinolonas (inibem a enzima bacteriana)

Antraciclinas
Epipodofilotoxinas (inibem a enzima humana)
Ansacrina

Fig. 32.4 Regulação do superenrolamento do DNA pelas topoisomerases tipo II. A. As enzimas topoisomerases tipo II contêm domínios A⬘, B⬘ e de ATPase.
Os domínios A⬘ e B⬘ envolvem um segmento da dupla hélice do DNA (segmento G). B. A interação com o segmento G induz uma alteração na conformação
da topoisomerase tipo II, induzindo o seu “fechamento” ao redor do segmento G do DNA. C. O ATP liga-se aos domínios de ATPase da topoisomerase e um
segundo segmento da dupla hélice de DNA (segmento T) entra e é “fechado” nos domínios B⬘. D. Quando a enzima está envolvida com ambos os segmentos
de DNA, a topoisomerase corta ambas as fitas do segmento G do DNA. E. Esse corte de fita dupla no segmento G permite a passagem do segmento T através
do segmento G para o lado oposto da topoisomerase. F. O segmento T é liberado da topoisomerase, e o corte do segmento G é religado. O ATP é hidrolisado
a ADP, este dissocia-se da topoisomerase, e o ciclo recomeça. O resultado de cada ciclo consiste em trocar o número de voltas do DNA por uma ou, quando
duas moléculas separadas de DNA circular estão envolvidas, em resolver catenanos. Os antibióticos da quinolona inibem a passagem do segmento T e a
religação do segmento G quebrado pelas topoisomerases tipo II bacterianas. Em concentrações terapêuticas, as quinolonas também promovem a dissociação
das subunidades da topoisomerase, resultando em quebras de fita dupla do DNA e em morte da bactéria. Diversas classes de agentes quimioterápicos para
o câncer, incluindo as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e a ansacrina, inibem a passagem do segmento T e a religação do segmento G quebrado pelas
topoisomerases tipo II humanas, causando, assim, rupturas do DNA de fita dupla e induzindo a apoptose das células cancerosas (ver Cap. 37).
 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 551

RNA polimerase Embora o processo global de tradução seja semelhante nas bac-
(holoenzima α2ββ'σ) térias e nos organismos superiores, existem várias diferenças
A Iniciação nos detalhes dos mecanismos que podem ser utilizadas para fins
farmacológicos. Em particular, o número e a composição de
moléculas de rRNA diferem entre os ribossomos bacterianos e
humanos. Por conseguinte, os ribossomos bacterianos também
podem servir como alvos seletivos para antibióticos.
O ribossomo de uma bactéria representativa, Escherichia
coli, possui um coeficiente de sedimentação de 70S e é consti-
Início
tuído de uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. A subu-
nidade 30S contém uma única molécula de rRNA de 16S e 21
proteínas diferentes, enquanto a subunidade 50S contém duas
α2ββ' moléculas de rRNA — rRNA de 23S e rRNA de 5S — e mais
B Alongamento
de 30 proteínas diferentes. O rRNA, mais do que os compo-
nentes protéicos do ribossomo, é o elemento responsável pelas
atividades-chave do ribossomo: a decodificação do mRNA, a
ligação dos aminoácidos uns aos outros e a translocação do
3'
processo de tradução. O ribossomo 70S contém dois sítios que
se ligam aos tRNA durante a tradução: o sítio P ou “peptidil”,
RNA nascente que contém a cadeia peptídica em crescimento, e o sítio A ou
Sítio de alongamento “aminoacil” (também conhecido como sítio “aceptor”) que
5' Fita molde se liga às moléculas de tRNA que chegam, transportando os
diversos aminoácidos (Fig. 32.6). (Existe também um sítio E ou
σ “de saída” (“exit”), que se liga aos tRNA que foram utilizados
durante a tradução antes de serem ejetados do ribossomo.
Movimento da polimerase A tradução, à semelhança da transcrição, também pode ser
dividida em três etapas (Fig. 32.7). Durante a iniciação, os
componentes do sistema de tradução são montados. Em pri-
C Terminação
meiro lugar, o mRNA une-se à subunidade 30S do ribossomo
bacteriano e a uma molécula específica de tRNA ligada à metio-
nina formilada (fMet), o primeiro aminoácido codificado por
todo mRNA bacteriano. A molécula de tRNA-metionina formi-
RNA lada (fMet-tRNAf) liga-se a seu códon de iniciação (AUG) no
mRNA. A seguir, a subunidade 50S une-se com a subunidade
α2ββ'

Ribossomo 70S

Fig. 32.5 Transcrição dos procariotas. A. Durante a iniciação, a holoenzima P A Subunidade 50S
RNA-polimerase (␣2␤␤⬘␴) procura e reconhece seqüências promotoras no DNA. (rRNA 23S, rRNA 5S,
A seguir, a holoenzima separa as fitas da dupla hélice de DNA, expondo o sítio mais de 30 proteínas)
de iniciação para transcrição. B. Durante o alongamento, o cerne da enzima
(sem a subunidade ␴) sintetiza a nova fita de RNA na direção 5⬘→3⬘ utilizando Macrolídios
a fita de DNA desenrolada como molde. A RNA polimerase separa as fitas Cloranfenicol
da dupla hélice de DNA à medida que se desloca ao longo da fita molde, Lincosamidas
expulsando a extremidade 5⬘ do transcrito atrás dela. A rifampicina bloqueia Estreptograminas
o alongamento através da formação de um complexo com a subunidade ␤ da Oxazolidinonas
RNA polimerase (não indicada). C. Ao alcançar uma seqüência de término, o
DNA, o cerne da enzima e o RNA recém-sintetizado separam-se.
Subunidade 30S
(rRNA 16S, 21 proteínas)
são produzidos pela primase). Além disso, a RNA polime-
rase bacteriana é constituída apenas de 5 subunidades. Em Aminoglicosídios
contrapartida, os eucariotas expressam três RNA polimerases Espectinomicina
Tetraciclinas
diferentes e cada enzima é consideravelmente mais complexa
na estrutura de suas subunidades do que a enzima bacteriana Fig. 32.6 O ribossomo 70S procariótico. O ribossomo 70S procariótico
correspondente. Por exemplo, a RNA polimerase eucariótica consiste em uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. Cada subunidade
do tipo II, que sintetiza os precursores do mRNA, consiste em é constituída de RNA ribossomal (rRNA) e de numerosas proteínas. Os rRNA
são responsáveis pela maior parte das atividades importantes do ribossomo e
8 a 12 subunidades. constituem os alvos de antibióticos que inibem a tradução. Os aminoglicosídios,
a espectinomicina e as tetraciclinas ligam-se ao rRNA 16S na subunidade 30S,
inibindo a sua atividade. Os macrolídios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as
SÍNTESE DE PROTEÍNAS BACTERIANAS estreptograminas e as oxazolidinonas ligam-se ao 23S na subunidade 50S,
inibindo a sua atividade. A, sítio aminoacil (sítio de ligação aminoacil tRNA);
Uma vez sintetizados os transcritos de mRNA, esses transcri- P, sítio peptidil (sítio de ligação do tRNA que está unido de modo covalente
tos são traduzidos pelo mecanismo de tradução das bactérias. à cadeia peptídica em alongamento).
552 | Capítulo Trinta e Dois

fMet 30S para formar o ribossomo 70S completo. Nesse estágio, a

fMet-tRNA molécula fMet-tRNAf ocupa o sítio P do ribossomo 70S.
mRNA O alongamento envolve a adição de aminoácidos à extre-
+ 50S midade carboxila da cadeia polipeptídica em crescimento, à
30S medida que o ribossomo desloca-se da extremidade 5⬘ para a
extremidade 3⬘ do mRNA que está sendo traduzido. As molécu-
las de tRNA que transportam aminoácidos específicos (aminoa-
cil tRNA) penetram no sítio A ribossômico e formam pares de
bases com seus códons complementares no mRNA. A utilização
P A do tRNA correto exige não apenas o reconhecimento anticódon-
Complexo de iniciação códon entre tRNA e mRNA, respectivamente, como também
Ribossomo 70S
funções de decodificação desempenhadas pelo rRNA 16S na
subunidade ribossômica 30S. A peptidil transferase, uma enzi-
ma cuja atividade deriva do rRNA de 23S da subunidade 50S
Aminoácido
Oxazolidinonas? (i. é, a peptidiltransferase é uma ribozima), catalisa a formação
(50S, Sítio P) tRNA de uma ligação peptídica entre o fMet e o aminoácido seguinte.
Ligação carregado A ligação peptídica une fMet ao próximo aminoácido, que, por
do tRNA
Tetraciclinas (30S) sua vez, está ligado ao tRNA no sítio A (i. é, o tRNA no sítio
tRNA
A “aceitou” a fMET). Uma vez formada a ligação peptídica, o
P A ribossomo avança três nucleotídios em direção à extremidade
3⬘ do mRNA. Nesse processo, o tRNAf, que estava original-
mente ligado à fMet, é ejetado do sítio P (e liga-se ao sítio E),
Aminoglicosídios (30S) o tRNA que está agora ligado a dois aminoácidos desloca-se
do sítio A para o sítio P desocupado, o sítio A torna-se dispo-
Cloranfenicol
Decodificação nível, e o peptídio em crescimento emerge do túnel de saída
(50S, sítio A)
Lincosamidas
do ribossomo. Esse processo é conhecido como translocação.
(50S, sítios A e P) Dessa maneira, o alongamento da cadeia polipeptídica resulta
Formação da Ligação de múltiplos ciclos de ligação de aminoacil tRNA ao sítio A,
ligação peptídica do tRNA
tRNA
formação de ligação peptídica e translocação.
carregado Durante o processo de terminação, proteínas específicas,
denominadas fatores de liberação, reconhecem o códon de
P A P A terminação no sítio A e ativam a liberação da proteína recém-
sintetizada e a dissociação do complexo ribossoma–mRNA. Em
Translocação e
movimento do peptídio pelo menos alguns casos, esse processo parece envolver um
(saída) mimetismo estrutural dos tRNA pelos fatores de liberação.
Convém ressaltar três aspectos gerais relativos à tradução
nas bactérias. Em primeiro lugar, as duas subunidades ribos-
Espectinomicina (30S) Macrolídios (50S, túnel de saída) sômicas demonstram funções segregadas: a subunidade 30S é
Oxazolidinonas? (50S, sítio P) Estreptograminas responsável pela decodificação exata da mensagem do mRNA,
enquanto a subunidade 50S catalisa a formação das ligações
Fig. 32.7 Tradução procariótica. A tradução procariótica começa com a
montagem de um complexo contendo uma subunidade ribossômica 30S, peptídicas. Entretanto, a translocação parece envolver ambas as
mRNA, tRNA ligado à formil-metionina (fMet-tRNA) e uma subunidade subunidades. Em segundo lugar, o mecanismo catalítico reside
ribossômica 50S. Esta etapa de montagem depende da ligação do fMet- no componente de RNA do ribossomo, e não nas proteínas
tRNA a um códon iniciador no mRNA. O ribossomo 70S, após o processo de ribossômicas. Em outras palavras, é o rRNA que “executa o
montagem, contém dois sítios de ligação, designados como sítios aminoacil trabalho”. Em terceiro lugar, os inibidores da síntese protéica
(A) e peptidil (P). O sítio A recebe os códons tripleto de mRNA que chegam
bloqueiam o processo de tradução em diferentes etapas.
e permite a ligação do tRNA ligado ao aminoácido correspondente (i. é, tRNA
carregado) a seu respectivo tripleto. A função decodificadora do rRNA 16S ajuda
a assegurar a ligação do códon do mRNA ao tRNA correto. Após a entrada
de tRNA carregado no sítio A, a atividade de peptidiltransferase do rRNA 23S
catalisa a formação de uma ligação peptídica entre o aminoácido que ocupa o
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
sítio A e a extremidade carboxi-terminal do peptídio nascente que se encontra
no sítio P. Uma vez formada a ligação peptídica, o complexo tRNA–mRNA é A elucidação dos mecanismos de ação dos agentes descritos
translocado do sítio A para o sítio P, a molécula de tRNA que ocupou o sítio adiante teve essencialmente como base o campo da genética
P dissocia-se deste sítio, e a cadeia polipeptídica em alongamento desloca-se bacteriana. Em particular, os alvos moleculares dos antibióticos
através do túnel de saída. Nesse estágio, o sítio A está vazio e a introdução da
próxima molécula de tRNA carregada no sítio A completa o sítio. A tradução
foram identificados a partir do isolamento de bactérias resis-
prossegue até que um códon de terminação seja encontrado no mRNA, quando tentes a determinado antibiótico (p. ex., rifampicina), seguido
a proteína recém-sintetizada é então liberada do ribossomo. da demonstração de que a molécula-alvo (p. ex., RNA polime-
Os agentes farmacológicos que inibem a tradução interferem nas rase) exibe resistência bioquímica ao antibiótico e, por fim, de
atividades do ribossomo procariótico. Os aminoglicosídios ligam-se ao rRNA que a mutação causadora da resistência a fármaco reside no
na subunidade 30S e permitem a ligação de tRNA incorretos ao mRNA; as gene que codifica o alvo. Pesquisas mais recentes, utilizando
tetraciclinas bloqueiam a ligação do aminoacil-tRNA ao sítio A; o cloranfenicol e
as lincosamidas inibem a atividade de peptidil transferase da subunidade 50S.
a espectroscopia de ressonância magnética nuclear e a cris-
A espectinomicina, os macrolídios e as estreptograminas inibem a translocação talografia de raio X, elucidaram ainda mais as estruturas dos
dos peptídios. Os mecanismos de ação das oxazolidinonas são incertos, porém alvos, bem como a natureza molecular das várias interações
alguns sítios possíveis de ação estão indicados. fármaco-alvo.
 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
INIBIDORES DAS TOPOISOMERASES:
Quinolonas
As quinolonas constituem uma importante classe de antibióti-
cos bacterianos, que atuam através da inibição das topoisome-
rases tipo II bacterianas. Uma das primeiras quinolonas de uso
clínico foi o ácido nalidíxico (Fig. 32.8), e o mecanismo de
ação das quinolonas foi elucidado, em grande parte, através
do estudo desse fármaco. As quinolonas mais recentemente
introduzidas são, em sua maioria, fluoradas, incluindo o cipro-
floxacino, o ofloxacino e o levofloxacino. Estas quinolonas e
outras quinolonas fluoradas (fluoroquinolonas) são identifi-
cadas pelos seus nomes genéricos, que tipicamente terminam
com “floxacino” (Fig. 32.8). As fluoroquinolonas são ampla-
mente utilizadas no tratamento de infecções urogenitais, respi-
ratórias e gastrintestinais comuns causadas por microrganismos
Gram-negativos, incluindo E. coli, Klebsiella pneumoniae,
Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria
gonorrhoeae e Enterobacter, Salmonella e espécies de Shi-
gella. Tipicamente, as bactérias desenvolveram resistência às
quinolonas através de mutações cromossômicas nos genes que
codificam as topoisomerases tipo II ou através de alterações na
expressão das purinas e bombas de efluxo das membranas que
determinam a concentração de fármaco no interior das bacté-
rias. Os efeitos adversos, que são infreqüentes, podem incluir
náusea, vômitos e diarréia.
As quinolonas atuam através da inibição de uma ou de
ambas as topoisomerases tipo II procarióticas em bactérias
sensíveis, a DNA girase (topoisomerase II) e a topoisomerase
IV. A seletividade de ação contra as topoisomerases bacterianas
resulta de diferenças na estrutura entre as formas procarióticas e
eucarióticas dessas enzimas. As quinolonas inibem primariamen-
te a DNA girase nos microrganismos Gram-negativos e também
inibem a topoisomerase IV nos microrganismos Gram-positivos,
como Staphylococcus aureus. Como o S. aureus resistente é dis-
seminado, as quinolonas são menos efetivas no tratamento das
infecções causadas por essa espécie de bactéria. Por conseguinte,
O
CH3COO
COOH
CH3O
N N
O O
Ácido nalidíxico
O
CH3COO
F COOH
CH3O
N consistem nas topoisomerases
N e transcrição bacterianas. O
O O
HN
Ciprofloxacina
| 553
essa classe de fármacos é utilizada com mais freqüência no tra-
tamento de infecções por microrganismos Gram-negativos.
O mecanismo de ação das quinolonas envolve a subversão
da função das topoisomerases tipo II procarióticas. Normal-
mente, as topoisomerases II ligam-se a ambas as fitas de uma
molécula de DNA e as quebram, permitindo que outro frag-
mento da mesma molécula passe através da quebra do DNA de
dupla fita (Fig. 32.4). As quinolonas inibem essas enzimas antes
que o segundo segmento de DNA possa passar, estabilizando,
assim, a forma do complexo em que houve quebra do políme-
ro do DNA. As quinolonas, quando presentes em baixas con-
centrações, inibem reversivelmente as topoisomerases tipo II,
sendo a sua ação bacteriostática. Entretanto, quando presentes
em altas concentrações — que são rapidamente alcançadas nos
pacientes tratados — as quinolonas convertem as topoisome-
rases em agentes que lesam o DNA ao estimular a dissociação
das subunidades da enzima do DNA quebrado. O DNA com
dupla quebra não pode ser replicado, e não pode haver transcri-
ção através dessas quebras. A dissociação da topoisomerase do
DNA e/ou a resposta bacteriana à quebra de dupla fita levam
finalmente à morte celular. Por conseguinte, as quinolonas em
doses terapêuticas são antibióticos bactericidas.
INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO:
Derivados da Rifamicina
A rifampicina e seu derivado estrutural, a rifabutina, são
dois derivados semi-sintéticos do antibiótico de ocorrência
natural, a rifamicina B (Fig. 32.8). Embora a rifampicina
possa ser utilizada para profilaxia da doença meningocócica e
tratamento de algumas outras infecções bacterianas, seu prin-
cipal uso é no tratamento da tuberculose e de outras infecções
micobacterianas. A rifampicina mostra-se particularmente
efetiva contra micobactérias que residem em fagossomos,
visto que é bactericida para bactérias tanto intracelulares
quanto extracelulares. Além disso, a rifampicina aumenta a
atividade in vitro da isoniazida, outro fármaco de primeira
OH OH O
OH OH
NH
N N N
OH
O
Rifampicina
OH OH O
OH O Fig. 32.8 Estruturas dos agentes
NH antimicrobianos cujos alvos
NH ácido nalidíxico e o ciprofloxacino
N são antibióticos da quinolona que
O inibem as topoisomerases tipo
N II bacterianas. A rifampicina e a
rifabutina inibem a RNA polimerase
Rifabutina DNA-dependente bacteriana.
554 | Capítulo Trinta e Dois

linha utilizado na terapia de combinação da tuberculose (ver
Caps. 33 e 39).
A rifampicina exerce sua atividade bactericida através da for-
mação de um complexo estável com a RNA polimerase DNA-
dependente bacteriana, inibindo, assim, a síntese de RNA. O
alvo da rifampicina é a subunidade ␤ da RNA polimerase bac-
teriana. O fármaco permite o início da transcrição mas bloqueia,
em seguida, o alongamento quando o RNA nascente atinge um
comprimento de 2 a 3 nucleotídios. O mecanismo exato desse
processo ainda não foi totalmente elucidado; no caso de certas
RNA polimerases bacterianas há evidências de que a rifampicina
provoca oclusão da via pela qual o RNA nascente emerge da
enzima. A rifampicina exibe uma alta seletividade para as bac-
térias, visto que as polimerases dos mamíferos (até mesmo as
das mitocôndrias, que são consideradas semelhantes às dos pro-
cariotas) são inibidas pela rifampicina apenas em concentrações
muito mais altas. Por conseguinte, a rifampicina é geralmente
bem tolerada, e a incidência de efeitos adversos (tipicamente
exantema, febre, náusea, vômitos e icterícia) é baixa.
Como o rápido desenvolvimento de resistência torna a
monoterapia da tuberculose não apenas ineficaz mas também
contraproducente, a rifampicina é administrada em associação
com outros fármacos antituberculose. Experimentos in vitro
mostraram que um em cada 106 a 108 bacilos da tuberculose
pode desenvolver resistência à rifampicina através de um pro-
cesso de mutação em uma etapa, que parece ocorrer no sítio
de ligação do fármaco sobre a polimerase. Entretanto, como
componente de um esquema terapêutico de múltiplos fármacos,
a rifampicina pode reduzir acentuadamente a taxa de reativação
da tuberculose latente (ver Cap. 39).
INIBIDORES DA TRADUÇÃO
Três considerações gerais aplicam-se aos inibidores da tradução
bacteriana. Em primeiro lugar, o alvo dos inibidores da tradução
é a subunidade 30S ou 50S do ribossomo bacteriano. Embora
os detalhes possam ser confusos, como no caso da nova classe
de oxazolidinonas, a discussão dos inibidores da tradução que
se segue é apresentada em termos de inibição da 30S versus
50S (Quadro 32.1).
O segundo aspecto a ser considerado é a seletividade. Além
de seus efeitos inibitórios sobre os ribossomos bacterianos,
os inibidores da síntese protéica podem afetar os ribossomos
mitocondriais ou os ribossomos citosólicos de mamíferos ou
ambos. A inibição dos ribossomos do hospedeiro constitui
um mecanismo comum pelo qual esses fármacos provocam
efeitos adversos. Para alguns antibióticos, como o cloranfeni-
col, a inibição dos ribossomos dos mamíferos representa uma
grande desvantagem, podendo levar a efeitos adversos graves
e até mesmo letais. As tetraciclinas também podem inibir os
ribossomos de mamíferos in vitro; todavia, felizmente, essa
classe de fármacos concentra-se seletivamente nas células bac-
terianas. Alguns outros inibidores da tradução exercem pouca
ou nenhuma inibição sobre os ribossomos de mamíferos em
concentrações clinicamente importantes; para esses agentes, as
toxicidades que limitam a dose prescrita parecem ser atribuíveis
a outros mecanismos. A exemplo da maioria dos antibióticos
de amplo espectro disponíveis por via oral, os efeitos adver-
sos gastrintestinais parecem ser devidos à eliminação da flora
intestinal normal.
Uma mudança singular e interessante na questão da sele-
tividade surgiu na década de 1990. Foi descoberto que certos
antibióticos aminoglicosídios, macrolídios e lincosamidas exi-
bem uma certa eficácia contra microrganismos eucarióticos (p.
ex., protozoários parasitas) que causam infecções oportunistas
em pacientes com AIDS e em outros indivíduos imunocompro-
metidos. Nesses microrganismos, parece que a atividade dos
antibióticos pode ser atribuída à inibição da síntese protéica
das organelas no microrganismo (ver Cap. 35).
O terceiro aspecto a considerar é que a inibição completa
da síntese protéica não é suficiente para matar uma bactéria.
As bactérias são capazes de gerar diversas respostas a vários
tratamentos supressores do crescimento, que permitem a sua
permanência em um estado dormente até a interrupção do tra-
tamento. Uma dessas respostas permite que a bactéria sobreviva
à inibição completa da síntese protéica. Em conseqüência, os
inibidores da síntese protéica são, em sua maioria, bacterios-
táticos. Os aminoglicosídios constituem a principal exceção a
essa regra.

QUADRO 32.1 Locais e Mecanismos de Ação dos Antibacterianos Inibidores da Tradução

FÁRMACO OU CLASSE DE FÁRMACOS LOCAL DE AÇÃO MECANISMO DE AÇÃO
Fármacos dirigidos contra a subunidade ribossômica 30S
Aminoglicosídios rRNA 16S Induzem uma leitura incorreta; interrompem a síntese protéica em
concentrações mais altas
Espectinomicina rRNA 16S Inibe a translocação
Tetraciclinas rRNA 16S Bloqueiam a ligação de aminoacil tRNA ao sítio A
Fármacos dirigidos contra a subunidade ribossômica 50S
Macrolídios rRNA 23S Inibem a translocação
Cloranfenicol rRNA 23S Inibe a peptidil transferase ao interferir no posicionamento do tRNA
Lincosamidas rRNA 23S Inibem a peptidil transferase ao bloquear a cadeia polipeptídica em
crescimento e ao inibir o sítio A e o sítio P
Estreptograminas rRNA 23S Inibem a peptidil transferase; provável superposição com o
mecanismo de ação dos macrolídios
Oxazolidinonas rRNA 23S? Ainda não conhecido
 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 555

Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a
Subunidade Ribossômica 30S
Aminoglicosídios
Os aminoglicosídios são utilizados principalmente no trata-
mento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas.
Esses agentes são moléculas de carga elétrica que não apre-
sentam biodisponibilidade oral, de modo que devem ser admi-
nistrados por via parenteral. Os aminoglicosídios incluem a
estreptomicina (o primeiro aminoglicosídio, descoberto em
1944), a neomicina, a kanamicina, a tobramicina, a paro-
momicina, a gentamicina, a netilmicina e a amicacina (Fig.
32.9). Entre esses aminoglicosídios, a gentamicina, a tobrami-
cina e a amicacina são os mais amplamente utilizados, em vir-
tude de sua menor toxicidade e cobertura mais ampla contra
os microrganismos-alvo. (Entretanto, até mesmo esses agen-
tes carecem de atividade contra anaeróbios e muitas bactérias
Gram-positivas.)
Os aminoglicosídios ligam-se ao rRNA 16S da subunidade
30S e produzem efeitos sobre a síntese protéica que depen-
dem da concentração do fármaco. Os aminoglicosídios, quando
presentes em baixas concentrações, induzem os ribossomos a
efetuar uma leitura incorreta do mRNA durante o alongamento,
levando à síntese de proteínas que contêm aminoácidos incorre-
tos. É lógico deduzir, a partir desse efeito, que os aminoglicosí-
dios interferem na função da subunidade 30S de decodificação
do mRNA. (Com efeito, estruturas cristalinas de complexos
de 30S-aminoglicosídio ajudaram enormemente a elucidar o
processo de decodificação.) O modo pelo qual os aminogli-
cosídios afetam o processo de decodificação está mais bem
esclarecido no caso da paromomicina, cuja ligação provoca
uma mudança de conformação que imita a alteração causada
pela ligação correta de um anticódon de tRNA a um códon de
mRNA. Acredita-se que essa mudança de conformação faça
com que a subunidade 30S sinalize a subunidade 50S a for-
mar uma ligação peptídica, mesmo na presença do tRNA no
sítio A. (A estreptomicina também induz uma leitura incorreta;
todavia, acredita-se que isso ocorre através de um mecanismo
diferente.) Em concentrações mais altas, os aminoglicosídios
inibem a síntese protéica por completo. Ainda não foi elucida-
do o mecanismo exato desse processo; todavia, os ribossomos
ficam retidos nos códons de iniciação AUG do mRNA. Por fim,
o acúmulo desses complexos de iniciação anormais interrompe
a tradução, a despeito da presença de ribossomos que não estão
ligados ao fármaco.
Ao contrário de outros inibidores da síntese protéica, os ami-
noglicosídios são bactericidas. Essa característica é importante
no tratamento das infecções graves. Embora não se conheça o
mecanismo preciso para a atividade bactericida, um modelo
interessante, desenvolvido pelo falecido Bernard Davis, teve
certa aceitação (Fig. 32.10). O modelo de Davis concebe a
ocorrência de morte celular em termos dos efeitos dependen-
tes da concentração de aminoglicosídios. Quando o fármaco
penetra inicialmente na célula, é precariamente transportado
através das membranas bacterianas. Nessas concentrações bai-
xas iniciais, ocorre uma leitura incorreta, levando à síntese de
proteínas aberrantes. Algumas dessas proteínas são inseridas
nas membranas e determinam a formação de poros, permi-
tindo o fluxo dos aminoglicosídios para o interior da célula,
onde interrompem por completo a síntese de proteínas. Em
conseqüência, não pode haver reparo da lesão da membrana,
e o extravasamento de íons e, posteriormente, de moléculas
maiores leva à morte da célula.
Outro aspecto importante da atividade dos aminoglicosídios
é que esses fármacos atuam de modo sinérgico com outros
agentes, como os ␤-lactâmicos, que inibem a síntese da parede

NH
HO
NH NH2 OH
HO
O OH HO O
O
HN HO
CHO H2N H2N
NH O
H2N HO NH2
HO O
O
HO O O
HO NHCH3 HO OH
HO NHCH3
Estreptomicina Gentamicina A

HO OH N
H H H H H
N O O OH

NH2
HO O
H HO OH
NH O OH O OH O O

Espectinomicina Tetraciclina

Fig. 32.9 Estruturas dos agentes

OH N N N antimicrobianos dirigidos contra
H H H H
OH OH as subunidades ribossômicas 30S.
O A estreptomicina e a gentamicina são
H
NH2 N NH2 aminoglicosídios. A espectinomicina
N é um derivado estrutural dos amino-
OH H OH glicosídios. A tetraciclina e a doxiciclina
OH O OH O O OH O OH O O
são tetraciclinas. A tigeciclina é uma
Doxiciclina Tigeciclina glicilciclina.
556 | Capítulo Trinta e Dois
Parede celular
A Membrana interna Membrana externa
Polissomo
Aminoglicosídio
B glicosídios através de adenilação. Em segundo lugar, a entrada
Incorporação de
aminoácidos
incorretos
C
Poro da membrana
(proteína anormal)
D tubulares proximais. A bioquímica envolvida nessa toxicidade
“Monossomo” de
aminoglicosídio
(não-funcional)
Fig. 32.10 O modelo de Davis explica a atividade bactericida dos
aminoglicosídios. De acordo com o modelo de Davis de ação dos
aminoglicosídios, esses fármacos, quando presentes em baixas concentrações,
induzem uma leitura incorreta das proteínas, e essas proteínas de leitura
incorreta (anormais) permitem a entrada de concentrações mais altas
de aminoglicosídios na célula que interrompem a síntese protéica. A.
Inicialmente, os aminoglicosídios estão presentes em baixas concentrações
no interior da célula bacteriana, apesar das concentrações extracelulares
terapêuticas (altas) do fármaco, visto que as moléculas do fármaco exibem
pouca captação através das membranas bacterianas. B. Os aminoglicosídios
em baixas concentrações intracelulares ligam-se aos ribossomos bacterianos
e induzem a incorporação de aminoácidos incorretos (leitura incorreta)
nos polipeptídios nascentes. C. As proteínas anormais são inseridas nas
membranas bacterianas, formando poros e causando lesão da membrana.
D. As membranas lesadas permitem o afluxo de moléculas adicionais de
aminoglicosídios na célula, causando inibição completa da atividade dos
ribossomos. O efeito é irreversível, talvez devido à retenção do fármaco no
interior da célula (“aprisionamento”). Não pode haver reparo da lesão da
membrana, visto que novas proteínas não podem ser sintetizadas, levando
à morte da célula.
celular. Por conseguinte, os aminoglicosídios e os ␤-lactâmicos
são comumente utilizados em combinação (ver Cap. 39). A
explicação mais comumente sugerida para esse sinergismo é
que a inibição da síntese da parede celular aumenta a entrada
de aminoglicosídios nas bactérias. O sinergismo entre os ␤-lac-
tâmicos e os aminoglicosídios contrasta acentuadamente com
o antagonismo entre os ␤-lactâmicos e os inibidores bacterios-
táticos da síntese protéica, discutidos adiante.
Foram estabelecidos três mecanismos gerais para a resistên-
cia aos aminoglicosídios. O primeiro deles, que é clinicamente
mais comum, consiste na produção codificada por plasmídios
de uma enzima transferase ou enzimas que inativam os amino-
do fármaco na célula pode ser dificultada, talvez pela alteração
ou eliminação das purinas ou de outras proteínas envolvidas no
transporte do fármaco. No terceiro mecanismo, o alvo do fár-
maco na subunidade ribossômica 30S pode tornar-se resistente
à ligação do fármaco, devido a uma mutação ou à atividade de
uma enzima codificada por plasmídio.
Além de vários tipos gerais de toxicidade, como reações de
hipersensibilidade e febre induzida por fármacos, os aminogli-
cosídios podem causar três efeitos adversos específicos: oto-
toxicidade, nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular. Desses
efeitos adversos, a ototoxicidade (que se manifesta na forma de
lesão auditiva ou vestibular) é o único fator mais importante que
restringe o uso dos aminoglicosídios. Há evidências excelentes
de que a ototoxicidade é causada pela inibição dos ribossomos
mitocondriais do hospedeiro pelos aminoglicosídios. Sabe-se
que esses fármacos acumulam-se na perilinfa e na endolinfa da
orelha interna e que, em altas concentrações, provocam lesão
das células ciliadas altamente sensíveis. Os aminoglicosídios
também podem provocar insuficiência renal aguda, aparen-
temente em conseqüência do acúmulo do fármaco nas células
é pouco compreendida, embora haja suspeita de intoxicação
mitocondrial e perturbação da membrana plasmática. Os ami-
noglicosídios, quando presentes em concentrações muito altas,
podem provocar bloqueio neuromuscular não-despolarizante,
causando potencialmente paralisia respiratória. Acredita-se que
esse efeito resulta da competição do fármaco com o cálcio nos
sítios pré-sinápticos, resultando em diminuição da liberação de
acetilcolina, incapacidade de despolarização da placa terminal
pós-sináptica e paralisia muscular.
Espectinomicina
A espectinomicina é um derivado estrutural dos aminogli-
cosídios que também se liga ao rRNA 16S da subunidade
ribossômica 30S (embora numa localização diferente do sítio
de ligação dos aminoglicosídios). A espectinomicina permite
a formação do complexo 70S, porém inibe a translocação.
Ao contrário dos aminoglicosídios, a espectinomicina não
induz uma leitura incorreta de códons e não é bactericida. A
espectinomicina é administrada por via parenteral e é utilizada
clinicamente apenas como terapia alternativa para infecções
gonorréicas.
Tetraciclinas e Glicilciclinas
As tetraciclinas vêm sendo utilizadas clinicamente há muitos
anos. Nos Estados Unidos, dispõe-se de sete tetraciclinas: a
clortetraciclina, a oxitetraciclina, a tetraciclina, a demeclo-
 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
ciclina, a metaciclina, a doxiciclina e a minociclina. Todas
estão estreitamente relacionadas em termos estruturais e podem
ser consideradas como grupo. As diferenças na sua eficácia
clínica são mínimas e relacionam-se, em grande parte, com a
farmacocinética de absorção, distribuição e excreção de cada
fármaco. As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de
amplo espectro amplamente utilizados.
As tetraciclinas ligam-se de modo reversível ao rRNA 16S
da subunidade 30S e inibem a síntese protéica através do blo-
queio da ligação do aminoacil tRNA ao sítio A sobre o com-
plexo mRNA-ribossomo. Essa ação impede a adição de outros
aminoácidos ao peptídio nascente. Entretanto, a inibição da
síntese protéica não explica totalmente a alta seletividade das
tetraciclinas para bactérias, visto que esses fármacos também
podem interromper a síntese protéica eucariótica in vitro em
concentrações não muito mais elevadas. Na verdade, a elevada
seletividade das tetraciclinas provém do acúmulo ativo desses
fármacos nas bactérias, mas não nas células dos mamíferos.
As tetraciclinas penetram nas bactérias Gram-negativas por
difusão passiva através de proteínas, denominadas porinas, na
membrana externa, seguidas de transporte ativo (dependente de
energia) através da membrana citoplasmática interna. A cap-
tação nas bactérias Gram-positivas, como Bacillus anthracis
(o agente etiológico do antraz), ocorre de modo semelhante
através de um sistema de transporte dependente de energia. Em
contrapartida, as células dos mamíferos carecem do sistema de
transporte ativo encontrado nas bactérias suscetíveis.
Como a seletividade bacteriana das tetraciclinas resulta de
mecanismos de concentração do fármaco, conclui-se que a
resistência pode surgir através de um aumento no efluxo do
fármaco ou através de uma redução de seu influxo. Com efeito,
as bombas de efluxo codificadas por plasmídios representam
o mecanismo mais disseminado empregado pelos microrganis-
mos resistentes às tetraciclinas. Uma segunda forma de resis-
tência surge através da produção de proteínas que interferem na
ligação das tetraciclinas ao ribossomo. Um terceiro mecanismo
consiste na inativação enzimática das tetraciclinas.
Uma importante característica farmacocinética das tetraci-
clinas consiste na interação desses fármacos com alimentos
ricos em cálcio, como laticínios, e com medicamentos que
contêm cátions divalentes e trivalentes, como os antiácidos.
Como esses produtos e medicamentos comprometem a absor-
ção das tetraciclinas, esses fármacos são geralmente tomados
com estômago vazio. Entretanto, quando as tetraciclinas já se
encontram na circulação, a mesma interação com cátions — em
particular com o cálcio — pode causar seqüestro do fármaco no
osso e nos dentes, levando potencialmente ao aparecimento de
anormalidades de desenvolvimento em pacientes pediátricos.
Os dentes também podem ficar pigmentados, devido às pro-
priedades de absorção da luz ultravioleta (UV) das tetraciclinas;
além disso, esses fármacos podem causar fotossensibilidade
cutânea significativa.
A toxicidade renal e o distúrbio gastrintestinal constituem
os dois efeitos adversos mais problemáticos das tetraciclinas,
e a ocorrência de náusea e vômitos é a razão mais comum da
interrupção prematura de um curso de tetraciclina. Todas as
tetraciclinas são excretadas tanto na urina quanto na bile, sendo
a urina a principal via para a maioria dos fármacos dessa classe.
Em comparação com as outras tetraciclinas, uma fração menor
da doxiciclina é eliminada pelos rins, tornando esse fármaco
mais seguro para uso em pacientes com insuficiência renal.
Além disso, a doxiciclina é excretada nas fezes, em grande
parte numa forma inativa, de modo que esse fármaco tem a
vantagem adicional de alterar ao mínimo a flora intestinal. Por
| 557
conseguinte, o uso da doxiciclina está associado a uma menor
incidência de náusea, vômitos e superinfecção por microrganis-
mos patogênicos em comparação com as outras tetraciclinas,
sobretudo em pacientes imunocomprometidos.
A tigeciclina (Fig. 32.9) é o primeiro membro de uma
nova classe de antibióticos: as glicilciclinas. Este antibiótico
foi aprovado para uso em 2005. A estrutura de quatro anéis da
tigeciclina assemelha-se àquela das tetraciclinas. A tigeciclina
possui amplo espectro de atividade e foi aprovada para admi-
nistração intravenosa no tratamento de infecções cutâneas e
abdominais graves.
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a
Subunidade Ribossômica 50S
Os antibióticos mais extensamente estudados que atuam sobre a
subunidade 50S como alvo (i. é, os macrolídios, o cloranfenicol
e as lincosamidas) ligam-se a uma pequena região do rRNA
23S próximo ao centro ativo da peptidil transferase. Pequenas
diferenças nos seus sítios de ligação podem ser responsáveis
por diferenças nos mecanismos detalhados de ação.
Macrolídios e Cetolídios
Os macrolídios são assim denominados pelos seus grandes anéis
de lactona, aos quais estão fixados um ou mais desoxiaçúcares
(Fig. 32.11). A eritromicina é o membro mais bem conhecido
desse grupo. Dois derivados semi-sintéticos da eritromicina, a
azitromicina e a claritromicina, possuem espectro mais amplo
do que a eritromicina, de modo que o seu uso está crescendo.
Os macrolídios mostraram-se particularmente importantes no
tratamento de infecções pulmonares, incluindo a doença dos
Legionários. Esses agentes exibem excelente penetração no
tecido pulmonar e possuem atividade intracelular igualmente
importante contra Legionella.
Os macrolídios são antibióticos bacteriostáticos que blo-
queiam a etapa de translocação da síntese protéica ao atuar sobre
o alvo do rRNA 23S da subunidade 50S. Os macrolídios ligam-
se a um segmento específico rRNA 23S e bloqueiam o túnel de
saída a partir do qual emergem os peptídios nascentes.
O uso dos macrolídios é complicado pelo problema da resis-
tência, que é habitualmente codificada por plasmídios. Um
mecanismo empregado pelas cepas resistentes (p. ex., Entero-
bacteriaceae) consiste na produção de esterases que hidrolisam
os macrolídios. A modificação do sítio de ligação ribossômico
por mutação cromossômica representa um segundo mecanis-
mo de resistência. Algumas bactérias reduzem a permeabili-
dade de sua membrana aos macrolídios ou (mais comumente)
aumentam o efluxo ativo do fármaco. A produção de metilase
responde pela maior parte da resistência a macrolídios obser-
vada em microrganismos Gram-positivos. A metilase modifica
o alvo ribossômico dos macrolídios, resultando em diminuição
da ligação do fármaco. A produção constitutiva de metilase tam-
bém confere resistência a compostos estruturalmente não-rela-
cionados, porém semelhantes quanto a seu mecanismo, como a
clindamicina e a estreptogramina B (ver discussão adiante).
As reações adversas à eritromicina tipicamente envolvem o
trato gastrintestinal ou o fígado. A intolerância gastrintestinal
representa o motivo mais freqüente pela interrupção do fárma-
co, visto que a eritromicina pode estimular diretamente a moti-
lidade intestinal e causar náusea, vômitos, diarréia e, algumas
vezes, anorexia. A eritromicina também pode produzir hepatite
colestática aguda (com febre, icterícia e comprometimento da
função hepática), provavelmente como reação de hipersensi-
558 | Capítulo Trinta e Dois

HO OH
OH
N
OH HO
O O O
OH
O O O
HN CHCl2
O2N
O O OH

Cloranfenicol Eritromicina A

O N
CH3 CH3 O N N
N
N H H C Cl
HN O O N S
H
C NH CH N
CH3CH2CH2 O O O O
O HO H
H H O NH O

H OH H SCH3
HO
N
H OH

Clindamicina Quinupristina

O
OH
N
O
O O
O
N
O O N
O N N H N O
N S
F O O
O
Linezolida Dalfopristina

Fig. 32.11 Estruturas dos agentes antimicrobianos cujo alvo é a subunidade ribossômica 50S. O cloranfenicol, a eritromicina (macrolídio), a clindamicina
(lincosamida), a quinupristina (estreptogramina), a linezolida (oxazolidinona) e a dalfopristina (estreptogramina) inibem a tradução bacteriana ao atuar na
unidade ribossômica 50S.

bilidade. Os metabólitos da eritromicina podem inibir certas
isozimas do citocromo P450 no fígado, aumentando, assim, a
concentração plasmática de numerosos fármacos que também
são metabolizados por essas enzimas hepáticas. Em geral, a
azitromicina e a claritromicina são bem toleradas, embora esses
fármacos também possam causar comprometimento hepático.
A telitromicina, um terceiro derivado semi-sintético da
eritromicina, foi aprovada pela FDA em 2004. Formalmente
mais conhecida como cetolídio do que como macrolídio, a
telitromicina possui um mecanismo de ação semelhante aos
dos macrolídios, porém com maior afinidade pela subunidade
ribossômica 50S, em virtude de sua capacidade de ligar-se a
um sítio adicional no rRNA 23S. Esta maior afinidade permite
o uso da telitromicina no tratamento de infecções causadas por
certas cepas bacterianas que são resistentes aos macrolídios. À
semelhança da eritromicina, a telitromicina pode estar envolvi-
da em numerosas interações medicamentosas, e foram relatados
casos raros de necrose hepática fulminante.
Cloranfenicol
O cloranfenicol é um antibiótico de amplo espectro bacteriostático,
ativo contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos
tanto aeróbicos quanto anaeróbicos. Os microrganismos mais
altamente suscetíveis incluem Haemophilus influenzae, Neis-
seria meningitidis e algumas cepas de Bacteroides. Todavia,
o potencial de toxicidade grave limitou o uso sistêmico do
cloranfenicol. O fármaco continua sendo utilizado em certas
ocasiões no tratamento da febre tifóide, meningite bacteriana e
ricketsioses, porém apenas quando não se dispõe de alternativas
mais seguras, como no caso de resistência ou alergia grave a
fármacos.
O cloranfenicol liga-se ao rRNA 23S e inibe a formação
das ligações peptídicas, aparentemente ao ocupar um sítio que
interfere no posicionamento correto do aminoacil do tRNA no
sítio A.
Os microrganismos desenvolveram resistência ao cloran-
fenicol através de dois mecanismos principais. Surgiu uma
resistência de baixo nível em grandes populações sensíveis ao
cloranfenicol através da seleção de mutantes com permeabili-
dade diminuída ao fármaco. O tipo mais clinicamente signifi-
cativo de resistência ao cloranfenicol surgiu em decorrência
da disseminação de acetiltransferases específicas codificadas
por plasmídios (das quais foram caracterizados pelo menos três
tipos), que inativam o fármaco.
 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
O mecanismo fundamental subjacente à toxicidade do clo-
ranfenicol parece envolver a inibição da síntese protéica mito-
condrial. Uma manifestação dessa toxicidade é a síndrome do
bebê cinzento, que pode ocorrer quando se administra clo-
ranfenicol em altas doses a recém-nascidos. Como os recém-
nascidos carecem de um mecanismo efetivo de conjugação
com ácido glucurônico para a degradação e a destoxificação
do cloranfenicol, o fármaco pode acumular-se até atingir níveis
tóxicos e provocar vômitos, flacidez, hipotermia, pigmentação
cinzenta, angústia respiratória e acidose metabólica. Com mais
freqüência, o cloranfenicol provoca depressão reversível da
eritropoiese relacionada com a dose e distúrbio gastrintestinal
(náusea, vômitos e diarréia). A anemia aplásica, uma toxici-
dade rara, porém potencialmente fatal, ocorre através de um
mecanismo idiopático que não está relacionado com a dose.
Os efeitos adversos que o cloranfenicol pode causar junta-
mente com outros fármacos têm interesse especial. A exemplo
dos macrolídios, o cloranfenicol aumenta as meias-vidas de
certos fármacos, como a fenitoína e a varfarina, inibindo as
enzimas do citocromo P450 que metabolizam esses fármacos.
O cloranfenicol também antagoniza os efeitos bactericidas das
penicilinas e dos aminoglicosídios, assim como outros inibido-
res bacteriostáticos da síntese protéica microbiana.
Lincosamidas
A principal lincosamida de uso clínico é a clindamicina (Fig.
32.11). A clindamicina bloqueia a formação de ligações pep-
tídicas, aparentemente através de interações com o sítio A (a
exemplo do cloranfenicol) e o sítio P.
As indicações mais importantes para a clindamicina consis-
tem no tratamento das infecções anaeróbicas graves causadas
por Bacteroides e tratamento de infecções mistas envolvendo
outros anaeróbios. A clindamicina foi implicada como causa
potencial da colite pseudomembranosa causada pela supe-
rinfecção por Clostridium difficile. O C. difficile, um membro
incomum da flora fecal normal, é selecionado durante a admi-
nistração de clindamicina ou de outros antibióticos orais de
amplo espectro. O C. difficile elabora uma citotoxina capaz de
provocar colite, caracterizada por ulcerações da mucosa, diar-
réia intensa e febre. Esse efeito adverso grave representa uma
das principais preocupações com o uso da clindamicina.
Estreptograminas
Em 1999, a FDA aprovou o primeiro fármaco da classe de estrep-
tograminas de inibidores da síntese protéica. Esse fármaco foi
aprovado para o tratamento de infecções graves ou potencialmente
fatais causadas por Enterococcus faecium ou Streptococcus pyo-
genes resistentes à vancomicina. O fármaco consiste em uma
mistura de duas substâncias químicas distintas: a dalfopristina,
uma estreptogramina do grupo A, e a quinupristina, uma estrep-
togramina do grupo B (Fig. 32.11). As estreptograminas inibem
a síntese protéica através de sua ligação ao centro de peptidil
transferase do rRNA 23S bacteriano. As mutações e as modifi-
cações que afetam essa região podem conferir resistência. O sítio
de ligação do componente B superpõe-se ao dos macrolídios, e, a
exemplo destes últimos, acredita-se que as estreptograminas blo-
queiam a emergência dos peptídios nascentes do ribossomo. O
componente A pode inibir a peptidil transferase in vitro, porém
não se sabe ao certo se o mecanismo é igual in vivo.
As estreptograminas são notáveis entre os antibióticos diri-
gidos para a 50S, visto que são bactericidas contra muitas espé-
cies suscetíveis. Ainda não se tem uma explicação precisa para
| 559
esse fenômeno; a hipótese atual é que, ao contrário dos outros
antibióticos, cujo alvo é a subunidade 50S, as estreptograminas
induzem uma mudança de conformação no ribossomo que só
é reversível após dissociação da subunidade.
Oxazolidinonas
Em 2000, a FDA aprovou a linezolida (Fig. 32.11), o primeiro
fármaco da classe das oxazolidinonas de agentes antibacterianos.
A linezolida possui excelente atividade contra bactérias Gram-
positivas resistentes a fármacos, incluindo S. aureus resistente à
meticilina (SARM), estreptococo resistente à penicilina e entero-
coco resistente à vancomicina (ERV). Embora o mecanismo pre-
ciso de ação da linezolida permaneça incerto, o fármaco parece
atuar na subunidade ribossômica 50S, visto que as mutações no
rRNA 23S podem conferir resistência ao fármaco.
n Conclusão e Perspectivas Futuras
Diversas classes de antibióticos têm como alvo o mecanismo
procariótico responsável pelos processos do dogma central, afe-
tando a expressão dos genes bacterianos em múltiplas etapas.
Esses fármacos demonstram, em sua maioria, uma ligação sele-
tiva a enzimas ou RNA procarióticos e exibem relativamente
poucos efeitos adversos. Entretanto, todos estão associados a
algum grau de toxicidade, e alguns (p. ex., cloranfenicol) pos-
suem uso clínico limitado, em virtude de seu potencial de cau-
sar efeitos adversos potencialmente fatais. Várias dessas classes
de antibióticos — as quinolonas, os derivados da rifamicina e
vários dos inibidores da síntese protéica — são bactericidas,
porém a maioria dos inibidores da síntese protéica é bacte-
riostática. A resistência aos fármacos representa um problema
sério e persistente para todos esses agentes. Embora o apare-
cimento de resistência seja uma conseqüência esperada do uso
de antibióticos, a administração criteriosa desses fármacos, as
terapias com múltiplos fármacos e o desenvolvimento contínuo
de novos agentes antibacterianos podem combater o desenvol-
vimento da resistência. O desenvolvimento das novas classes
dos inibidores ribossômicos bacterianos glicilciclina, estrepto-
graminas e oxazolidinonas representa um importante progresso
na pesquisa de fármacos efetivos contra bactérias resistentes. A
maior elucidação do mecanismo de ação desses fármacos irá
contribuir para a biologia básica da tradução e definir novos
alvos bioquímicos para intervenção farmacológica.
n Leituras Sugeridas
Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, et al. Structural mecha-
nism for rifampicin inhibition of bacterial RNA polymerase. Cell
2001;104:901–912. (Mecanismo de ação da rifampicina.)
Ogle JM, Murphy FV, Tarry MJ, et al. Selection of tRNA by the
ribosome requires a transition from an open to a closed form. Cell
2002;111:721–732. (Base estrutural do mecanismo de leitura erra-
da do códon induzida por aminoglicosídeos.)
Sabria M, Pedro-Botet ML, Gomez J, et al. Fluoroquinolones vs.
macrolides in the treatment of Legionnairesʼ disease. Chest 2005;
128:1401–1405. (Estudo prospectivo que sugere que as fluoroqui-
nolonas sejam a classe de fármacos preferida para o tratamento
das infecções causadas por Legionella.)
Steitz TA, Moore PB. RNA, the first macromolecular catalyst: the
ribosome is a ribozyme. Trends Biochem Sci 2003;28:411–418.
(Revisão da função do RNA como alvo da ação de antibióticos
na subunidade 50S.)
Walsh CT. Antibiotics: Actions, Origins, Resistance. Washington, DC:
ASM Press; 2003. (Revisão da síntese, da ação e dos mecanismos
de resistência aos antibióticos.)
Resumo Farmacológico Capítulo 32 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
560

Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas
|

INIBIDORES DAS TOPOISOMERASES: QUINOLONAS

Mecanismo — Inibem as topoisomerases tipo II procarióticas. Em concentrações terapêuticas, as quinolonas possuem efeito bactericida, visto que causam dissociação das topoisomerases do DNA roto, resultando em
quebras de DNA de fita dupla e morte celular
Ciprofloxacino Infecções por microrganismos Lesão da cartilagem, ruptura de Administração concomitante de As bactérias desenvolvem resistência através de mutações
Gatifloxacino Gram-negativos tendões, neuropatia periférica, aumento tizanidina (ciprofloxacino) cromossômicas nos genes que codificam as topoisomerases tipo
Levofloxacino da pressão intracraniana, convulsões, Reações de hipersensibilidade às II ou através de alterações na expressão das porinas e bombas
Moxifloxacino reação de hipersensibilidade grave quinolonas de efluxo da membrana, que determinam os níveis do fármaco
Norfloxacino Exantema, distúrbio gastrintestinal no interior da bactéria
Capítulo Trinta e Dois

Ofloxacino Evitar a co-administração de tioridazina, devido ao risco

aumentado de cardiotoxicidade (prolongamento QT, torsades de
pointes, parada cardíaca)
INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO
Mecanismo — Formam um complexo estável com a RNA polimerase DNA-dependente bacteriana, inibindo, assim, a síntese de RNA
Rifabutina Profilaxia da doença meningocócica Trombocitopenia, hepatotoxicidade Infecção ativa por Neisseria A rifampicina não é utilizada como agente isolado, devido ao
Rifampicina (rifampicina) Pigmentação da saliva, das lágrimas, do meningitidis rápido desenvolvimento de resistência
Infecções micobacterianas, incluindo suor e da urina, doença de tipo gripal, A rifampicina pode diminuir a concentração e a eficácia da
tuberculose provas de função hepática elevadas, ciclosporina
distúrbio gastrintestinal Evitar a administração concomitante de claritromicina e
rifabutina, visto que a claritromicina aumenta a concentração
plasmática de rifabutina, enquanto esta última diminui a
concentração plasmática de claritromicina
AGENTES ANTIMICROBIANOS CUJO ALVO É A SUBUNIDADE RIBOSSÔMICA 30S
Mecanismo — Ligam-se ao rRNA 16S da subunidade ribossômica 30S e provocam efeitos sobre a síntese protéica que dependem da concentração. Esses fármacos são, em sua maioria, bacteriostáticos. Os aminoglicosídios são
bactericidas, devido à indução da leitura incorreta do mRNA; a leitura incorreta do mRNA leva à síntese de proteínas aberrantes que são inseridas na membrana, formando poros que finalmente levam à morte celular
Aminoglicosídios: Infecções graves por microrganismos Ototoxicidade, insuficiência renal aguda, Hipersensibilidade aos Atuam de modo sinérgico com os antibióticos ␤-lactâmicos
Amicacina Gram-negativos bloqueio neuromuscular, paralisia aminoglicosídios Pode ocorrer resistência por meio de três mecanismos:
Estreptomicina respiratória 1. Produção codificada por plasmídios de uma enzima
Gentamicina transferase ou enzimas que inativam os aminoglicosídios
Kanamicina 2. Comprometimento da entrada do fármaco, possivelmente
Neomicina através de alteração ou eliminação de purinas ou outras
Netilmicina proteínas envolvidas no transporte de fármacos
Paromomicina 3. Mutação do alvo do fármaco na subunidade ribossômica
Tobramicina 30S
Espectinomicina Gonorréia (terapia alternativa) Dor no local de injeção, náusea, tontura, Hipersensibilidade à Permite a formação do complexo 70S, porém inibe a
insônia espectinomicina translocação
Tetraciclinas: Utilizadas no tratamento de uma Fontanela abaulada, pigmentação Segunda metade da gravidez As tetraciclinas são transportadas ativamente nas células
Clortetraciclina variedade de infecções, notavelmente e hipoplasia dos dentes e parada Lactância bacterianas
Demeclociclina aquelas causas por Corynebacterium temporária do crescimento, Infância até 8 anos de idade Ocorre resistência através de bombas de efluxo codificadas por
Doxiciclina acnes, Haemophilus influenzae, hepatotoxicidade, pseudotumor cerebral Os pacientes com grave plasmídios, produção de proteínas que interferem na ligação
Metaciclina Vibrio cholerae, espiroquetas, Fotossensibilidade, exantema, distúrbio comprometimento renal não das tetraciclinas ao ribossomo ou inativação enzimática das
Minociclina Mycoplasma pneumoniae, espécies gastrintestinal, distúrbio vestibular devem ser tratados com nenhuma tetraciclinas
Oxitetraciclina de Chlamydia e espécies de (minociclina), infecção por Candida das tetraciclinas, exceto a As tetraciclinas devem ser tomadas com estômago vazio, visto
Tetraciclina riquétsias doxiciclina que os produtos de cálcio interferem na absorção
Profilaxia da malária (doxiciclina)
Glicilciclinas: Infecção cutânea ou subcutânea Distúrbio gastrintestinal Hipersensibilidade à tigeciclina Evitar a co-administração com acitretina, devido ao risco
Tigeciclina Infecção abdominal complicada aumentado de elevação da pressão intracraniana
Estrutura semelhante às tetraciclinas
AGENTES ANTIMICROBIANOS CUJO ALVO É A SUBUNIDADE RIBOSSÔMICA 50S
Mecanismo — Ligam-se a uma pequena região do rRNA 23S da subunidade ribossômica 50S, próximo ao centro ativo da peptidil transferase. Todos os fármacos são bacteriostáticos, exceto as estreptograminas, que são
bactericidas
Macrolídios e Cetolídios: A eritromicina é utilizada no
Azitromicina tratamento de uma variedade de
Claritromicina infecções, notavelmente aquelas
Eritromicina causadas por Corynebacterium acnes,
Telitromicina Legionella pneumophila, Treponema
pallidum (sífilis), Mycoplasma
pneumoniae e espécies de Chlamydia
A claritromicina possui atividade
aumentada contra H. influenzae
A azitromicina possui atividade
aumentada contra H. influenzae e
Moraxella catarrhalis
Cloranfenicol Antibiótico de amplo espectro ativo
contra bactérias (especialmente
anaeróbios e riquétsias)
Lincosamidas: Infecções bacterianas causadas por
Clindamicina microrganismos anaeróbicos
Estreptograminas: Infecção por enterococo resistente à
Dalfopristina/ vancomicina (ERV)
quinupristina Infecções cutâneas e subcutâneas
causadas por espécies de
estafilococos ou estreptococos
Oxazolidinonas: Infecções por bactérias Gram-positivas, Mielossupressão, neuropatia periférica,
Linezolida particularmente ERV, S. aureus
resistente à meticilina (SARM), S.
agalactiae, S. pneumoniae (incluindo
cepas resistentes a múltiplos fármacos)
e S. pyogenes
Pneumonia hospitalar
Infecções de pé diabético
complicadas
Hepatite colestática aguda,
ototoxicidade, necrose hepática
fulminante (rara, telitromicina)
Distúrbio gastrintestinal
Anemia hemolítica em pacientes
com baixos níveis de G6PD, anemia
aplásica, síndrome do bebê cinzento
Colite pseudomembranosa, valores
aumentados das provas de função
hepática, icterícia
Distúrbio gastrintestinal, exantema
Inflamação no local de injeção, distúrbio Hipersensibilidade à
gastrintestinal, hiperbilirrubinemia,
artralgia, mialgia, cefaléia
neuropatia óptica
Distúrbio gastrintestinal, cefaléia
Disfunção hepática
Hipersensibilidade ao
cloranfenicol
Hipersensibilidade à clindamicina A clindamicina está associada à proliferação excessiva de C.
difficile, podendo resultar em colite pseudomembranosa
dalfopristina/quinupristina
Hipersensibilidade à linezolida
A resistência pode ser conferida por mutações cromossômicas
que levam a uma alteração do sítio de ligação do ribossomo
50S, produção de metilases que alteram o sítio de ligação 50S
ou produção de esterases que degradam os macrolídios
Os macrolídios e os cetolídios inibem o metabolismo hepático
da ciclosporina, da carbamazepina, da varfarina e da teofilina,
podendo resultar em níveis tóxicos desses fármacos.
Os macrolídios eliminam certas espécies da flora intestinal que
inativam a digoxina, levando, assim, a uma maior absorção oral
de digoxina em alguns pacientes
O cloranfenicol antagoniza os efeitos bactericidas das
penicilinas e dos aminoglicosídios
Os efeitos adversos devem-se, em sua maioria, à inibição da
função mitocondrial
Inibe o metabolismo hepático da varfarina, da fenitoína, da
tolbutamida e da clorpropamida, potencializando assim os seus
efeitos
Não deve ser co-administrada com ISRS, devido ao risco de
síndrome de serotonina
Deve-se evitar a co-administração com pimozida, devido ao
risco aumentado de cardiotoxicidade (prolongamento QT,
torsades de pointes, parada cardíaca)
O mecanismo preciso de ação da linezolida permanece incerto
A linezolida é disponível em formulação tanto oral quanto IV
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
|
561