Bioquímica 2 – Bloco 2

Metabolismo de Ácidos Graxos/Lipídeos

Grupo que engloba diversas classes de moléculas (triglicerídeos, fosfolipídeos, glicolipídeos, esfingolipídeos, esteróis
- A maior parte são derivados de ácidos graxos, que é a forma na qual os lipídeos são absorvidos.) cujo ponto comum
é a insolubilidade em água.

São diversos em estrutura e funções, funcionando metabolicamente como fonte energética (se gera muito ATP),
sendo armazenado com facilidade. Isso se dá porque ácidos graxos são moléculas muito reduzidas, com grande
quantidade de energia liberável por oxidação. Além disso, sendo hidrofóbicos, lipídeos não são hidratados e podem
ser armazenados em maior quantidade sem o “peso extra” da água, sendo de longe o maior reserva energética do
corpo.

Por ser armazenado com facilidade e muito atrativo na dieta, pode levar a obesidade que, somada a fatores de idade
geram muitas vezes casos de diabetes mellitus tipo 2. Nesse caso, é possível observar altas concentrações de corpos
cetônicos. Entender o metabolismo de lipídeos ajuda a ter compreensão da razão desse acúmulo e os riscos
envolvidos.

Ácidos graxos são ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos – contendo de 4 a 36 carbonos, sendo os
saturados com número par de carbonos os mais comumente sintetizados pelo organismo humano. Os triglicerídeos
são a principal forma de armazenamento de lipídeos, tendo composto quimicamente por 3 ácidos graxos ligados por
uma molécula de glicerol (simples ou mistos). São provenientes da dieta a partir de alimentos ricos em n-3 e n-6
(ômega 3 e 6), leite materno e na placenta. Além disso podem ser capturados a partir da síntese endógena.

Na dieta, sua absorção se dá a partir da emulsificação dos lipídeos antes da degradação pelas lipases. Depois de
serem emulsificados, os lipídeos são quebrados por lipases. Os ácidos graxos e os monoacilgliceróis que resultam
dessa quebra são absorvidos no intestino e convertidos em triglicerídeos. A produção de sais biliares ou de lipases de
forma inadequada faz com que as Gorduras não sejam absorvidas, gerando adsorvem vitaminas lipossolúveis (A, D,
E, K) e possivelmente alguns minerais, causando sua deficiência. O hipercrescimento bacteriano provoca
desconjugação e desidroxilização de sais biliares, limitando sua absorção. Sais biliares não absorvidos estimulam a
secreção de água no cólon, causando diarreia.
Como são apolares, triglicerídeos não podem circular sozinhos na corrente sanguínea. Nas células intestinais,
triglicerídios são conjugados a proteínas e fosfolipídeos e exportados para a corrente sanguínea como quilomícrons.

Os lipídeos tem dois destinos: consumo e armazenamento. O tecido adiposo é a reserva de energia em forma de
triacilglicerol, além de funcionar como isolante térmico, amortecedor de choques mecânicos e função endócrina
(síntese de hormônios, citocinas, etc). Em estado alimentado, lipídeos circulam como triglicerídeos em quilomícrons,
porém, têm de ser absorvidos pelo tecido adiposo, músculo e outros tecidos como ácidos graxos. Para possibilitar a
absorção, a lipase lipoprotéica age sobre os triglicerídeos nos capilares sanguíneos. Esta enzima extracelular,
presente no tecido adiposo e músculo, é ativada pelas proteínas dos quilomícrons e quebra triglicerídeos em ácidos
graxos, o direcionamento dos ácidos graxos para os tecidos alvo ocorre de acordo com a lipoproteína que os carrega.
No tecido adiposo, ácidos graxos são convertidos novamente a triglicerídeos e armazenados.

Tecidos utilizam ácidos graxos, mas os lipídeos são estocados no tecido adiposo como triacilgliceróis. Assim, para
que os AGs sejam fornecidos às células, é necessário hidrolisar os TAGs. Essa mobilização é comum o estado de
jejum, quando entra em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e adrenalina através da PKA
(menos glicose, mais glucagon, ativação da lipase sensível a hormônio). Com isso, ácidos graxos vão ser liberados na
corrente sanguínea, e circular ligados à albumina, até que tecidos que utilizam predominantemente ácidos graxos
em jejum os captem, pois possuem transportadores para estas moléculas.
Obs: Mutações no gene da HSL (lipase sensível a hormônio) levam a quadros clínicos severos, como; 1. Lipodristrofia
– Inflamação do tecido adiposo, quadro associado a desregulação metabólica sistêmica; 2. Obesidade pode levar a
atividade constitutiva de HSL – Fuga da regulação hormonal; 3 DNL (de novo lipogênese) – HSL inibe a migração do
fator transcrição ChREBP, que promove a transcrição de genes ligados à lipogênese.

A beta-oxidação é a maneira de se obter energia a partir de ácidos graxos, que ocorre no interior da mitocôndria. No
citosol os ácidos graxos são unidos à coenzima A antes de serem oxidados, havendo gasto de ATP para produzir
composto altamente energético. Ácidos graxos de cadeia curta (até 12 carbonos) entram por difusão facilitada,
enquanto a carnitina transporta ácidos graxos ativados de cadeia longa para a matriz mitocondrial. A carnitina acetil-
transferase I (CAT I) transfere o grupo Acil da CoA para a carnitina, que passa pelo espaço intermembranas e pela
membrana interna da mitocôndria através de um transportador. No interior da mitocôndria, carnitina aciltransferase
II (CAT II) desliga o grupo acil da carnitina e o liga novamente à CoA. Para oxidar um acil-CoA, vamos retirando um
acetil-CoA por vez, isso corre em quatro etapas: Em duas delas ocorre transferência de elétrons reduzindo NAD+ a
NADH + H+ e FAD a FADH2, além disso, produz-se um acetil-CoA que pode ser oxidado no ciclo de Krebs.

Obs: A produção de energia por uma molécula de ácido graxo é maior do que por uma molécula de glicose, no
entanto, ambos vão acabar degradados em CO2 e água pelo ciclo de Krebs. Nem todas as células possuem a
maquinaria enzimática para usar os dois combustíveis. Além disso, em situações onde não há oxigênio suficiente (i.e.
exercício intenso), glicose consegue providenciar ATP mais rapidamente que os ácidos graxos. Vale mencionar que a
oxidação de ácidos graxos insaturados e de ácidos graxos com carbonos ímpares possui passos adicionais, além
disso, há vias alternativas de oxidação no peroxissomo e no retículo endoplasmático (ω-oxidação).

Ácidos graxos estão disponíveis dentro das células do fígado e do tecido adiposo tanto no estado alimentado como
no jejum. Em um caso, devemos sintetizar TAGs, no outro, devemos oxidar os ácidos graxos. Como os tecidos sabem
o que fazer? A regulação da beta-oxidação é a resposta. O principal passo regulável é o transporte para dentro da
mitocôndria. CAT I é inibida por malonil-CoA, cuja síntese pela acetil-CoA carboxilase (ACC) é inibida por glucagon e
adrenalina e estimulada por insulina. A inibição da beta-oxidação pelo malonil-CoA previne um ciclo fútil (i.e. previne
que ácidos graxos sejam degradados para acabarem ressintetizados). Em última análise, a oxidação é inibida por
insulina e estimulada por glucagon.
Além disso, tanto a degradação como a síntese são reguladas pelo estado energético da célula, onde Relação
NADH/NAD+ e Acetil-CoA alto inibem a β-oxidação. O consumo de ATP gera AMP, que ativa a quinase (AMPK). AMPK
fosforila e inativa acetil-CoA carboxilase, diminuindo malonil-CoA e estimulando a β-oxidação.

Em resumo:

Estado alimentado, ↑ ATP, NADH = favorecem síntese de AGs.

Jejum, ↓ ATP, NADH = favorecem β-oxidação.

O acetil-CoA formado na beta-oxidação nem sempre é oxidado no ciclo de Krebs, podendo participar da síntese de
ácidos graxos, síntese de outros lipídeos e síntese de corpos cetônicos - moléculas solúveis derivadas de acetil-CoA
que podem circular na corrente sanguínea e, quando oxidados, utilizados como fonte energética durante o jejum,
gerando acetil-CoA (inclusive no cérebro!).

Os corpos cetônicos são sintetizados durante o jejum – principalmente se prolongado, a partir de acetil-CoA no
fígado, que os exporta para a corrente sanguínea para uso pelos tecidos. A entrada de acetil-CoA no ciclo de Krebs
requer oxaloacetato, no entanto, no jejum, oxaloacetato é desviado para a gliconeogênese. Como outras vias
(síntese de AGs, colesterol) estão inibidas, acetil-CoA acaba indo para a síntese de corpos cetônicos. Assim, corpos
cetônicos são sintetizados no jejum e proporcionam mais uma alternativa energética para o sistema nervoso.

A síntese de ácidos graxos ocorre em estado alimentado ou quando há disponibilidade de energia, onde o fígado
capta glicose em excesso através de transportadores e fosforila através da hexoquinase-IV (glicólise ativada pela
relação insulina/glucagon e ATP/ADP). Essa síntese pode ser feita a partir do acetil-CoA com a transformação de
acetil-CoA em malonil-CoA através da acetil-CoA carboxilase. Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da
síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase. Malonil-CoA é conjugado à um
acil-CoA, gerando CO2 e água e oxidando NADPH em NADP+, repetindo o processo várias vezes, formando ácidos
graxos maiores.
Resumindo o processo:

TRANSFERÊNCIA DE ENERGIA

8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14H+  Palmitato + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H2O (21 – 3)

Mas de onde vem o NADPH e para onde vai o NADP+? NÃO SEI

Síntese de outros ácidos graxos (AGEs) ? NÃO SEI

No estado alimentado há um aumento de insulina e queda de glucagon, com disponibilidade de energia observamos
aumento de ATP e acetil-CoA, essa é a sinalização para regulação da síntese de AGs. A regulação da síntese está
integrada com a regulação da degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”, tendo como passo chave a acetil-CoA
carboxilase transforma acetil-CoA em malonil-CoA.

Triglicerídeos tem como substrato ácidos graxos e glicerol-3-fosfato, que vem do DHAP (di-hidroxiacetona-fosfato -
intermediário da glicólise) e do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos. Ácidos graxos são convertidos em acil-
CoA, consumindo ATP, e após isso são conjugados ao glicerol isso ocorre no tecido adiposo, sangue e fígado através
da ingestão de carboidratos e proteínas da dieta.

O colesterol é um lipídeo, proveniente da dieta e de síntese endógena que apresenta uma estrutura diferente e mais
complexa (possui 27 carbonos) do que a dos ácidos graxos. É um componente de membranas biológicas tem serve
para a formação de hormônios esteroides, ácidos biliares e vitaminas lipossolúveis. Todo colesterol pode ser
sintetizado a partir do acetil-CoA, com a síntese de mevalonato. O mevalonato é convertido em isoprenos, que
forma o esqualeno, que é convertido em colesterol. A regulação acontece antes da conversão em mevalonato, onde
a HMG-CoA redutase (passo comprometido - até o HMG-CoA, os intermediários podem ir para corpos cetônicos) é
estimulada por insulina, e inibida por glucagon e colesterol.

A má fama do colesterol se dá pelo LDL, colesterol extracelular (circulante) que, em excesso pode gerar
aterosclerose (quando a soma do colesterol sintetizado e do obtido na dieta excede a quantidade necessária para o
funcionamento celular) . Na aterosclerose há disposição de lipídeos e outros materiais na parede dos vasos,
podendo gerar sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por diminuição da luz dos vasos e obstrução aguda
(e.g. infarto, AVC), normalmente por trombose/embolia associada. Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem
ser transportados livremente no sangue, então como o colesterol circulante causa a formação da placa de ateroma?
Remanescentes de quilomícrons, contendo apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são
captados pelo fígado. Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir de nutrientes em excesso da dieta, estes
triglicerídeos, juntamente com o colesterol vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo tipo de
lipoproteína, o VLDL (Very Low Density Lipoprotein).
Obs: Quanto menos lipídeos, menor o tamanho e maior a densidade da lipoproteína.

(VLDL x Quilomicrons): É menor em tamanho; menos triglicerídeos e mais colesterol; mais triglicerídeos endógenos
e menos da dieta; apolipoproteínas diferentes.

VLDL circula e cede ácidos graxos aos tecidos através da ação da lipase lipoprotéica, perdendo triglicerídeos.
Remanescentes (IDL - Intermediate Density Lipoprotein) podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a LDL,
um ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e proteínas. O LDL transporta colesterol para tecidos
extra-hepáticos e macrófagos que reconhecem a ApoB-100, sendo internalizado por endocitose mediada por
receptores. O remanescente é captado pelo fígado através dos receptores de LDL, captação regulada pela
quantidade de colesterol na célula que, por sua vez, regula a produção de receptores.

Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica), LDL sofre oxidação no plasma e tecidos. LDL oxidada é captada
por receptores de macrófagos, que captam grandes quantidades de colesterol formando “células espumosas” que se
depositam nas paredes dos vasos, a inflamação gerada pelas próprias células espumosas parece ajudar a perpetuar a
placa, que passa a tornar-se obstrutiva. A instabilidade e ruptura da placa levam à formação de trombos e obstrução
aguda (infarto, AVC, etc).

Obs: Hipercolesterolemia familiar – Mutação no receptor de LDL (fígado) que aumenta os níveis de LDL no sangue,
tratado com estatinas (fármacos para baixar colesterol).

O High Density, Lipoprotein (HDL) é conhecido como o ‘’bom’’ colesterol, que corresponde a níveis sanguíneos
inversamente relacionados com doença cardiovascular. É uma lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e
pobre em colesterol que capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos,
levando-os de volta ao fígado. Esse processo se dá por transporte reverso de colesterol, capaz de diminuir as placas
de ateroma.

Conclusão: O “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de predição de risco cardiovascular que,
quando desfavoráveis devem ser tratados a fim de modificar o risco.
Metabolismo de Aminoácidos

Aminoácidos são moléculas que tem como função a síntese proteica, sendo estruturalmente formados por um
grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral que diferencia um aminoácido do outro. São obtidos na
dieta ou na síntese endógena; proteínas da dieta são degradadas por enzimas no estômago e intestino, absorvidos
pelo intestino como aminoácidos e secretados na corrente sanguínea., sendo encaminhados para tecidos no geral.
Ao contrário dos carboidratos e lipídeos, não existe uma ‘’reserva” de aminoácidos, se não houver demanda, vão
formar outras coisas. Por outro lado, por vezes vamos ter que mobilizar essa “reserva”, mesmo que ela não seja uma
reserva.

Fatores de iniciação (eIFs) são necessários para a tradução, eIF1A e eIF3 se ligam a 40S desfazendo a interação com a
60S, isso permite a ligação com complexo com o tRNA+Met + eIF2+GTP. O próprio mRNA também se associa a
outros fatores de iniciação – que permitem (ou não) que o complexo 40S+tRNA se ligue a ele (regulação). Essa
ligação libera um fosfato do GTP que se desassocia junto com o eIF2+GDP. Por fim, a subunidade 60S retorna e dá-se
início as ligações peptídicas.

O acúmulo de proteínas mal enoveladas no lumen do RE geram incapacidade temporária ou mais permanente de
enovelar e despachar corretamente as proteínas novas, essa é uma situação de estresse de retículo endoplasmático.
Unfolded protein response (UPR) é a resposta ao estresse de retículo, diminuindo a síntese proteica global via
fosforilação de outro fator de iniciação (eIF2 alfa). Ao mesmo tempo, favorece a tradução de fatores importantes
para a resposta, como o ATF4. A falta de nutrientes ativa esta via para diminuir o anabolismo (síntese) e
possivelmente direcionar o que sobrou de aminoácidos para geração de energia aos tecidos que precisarem. Esse
mecanismo é importante pois a manutenção crônica ou alteração da UPR pode levar a problemas, como a perda de
proteostase.

Alguns aminoácidos possuem funções importantes além da síntese protéica. Alguns aminoácidos não são
incorporados em proteínas, mas cumprem funções específicas. Ex: Ornitina e Citrulina – Intermediários do ciclo da
uréia. L-dopa - Clinicamente usada no tratamento da doença de Parkinson. Seleno-Cisteína - cisteína cujo átomo de
enxofre (R–SH) foi substituído por selênio (R–SeH), importante para o funcionamento da GPx (glutationa peroxidase
- balanço redox). No que se refere a metabolização, os aminoácidos podem ser utilizados para gerar glicoses,
lipídeos, aminas biogénicas e outros.

Para formar outros compostos, as proteínas e aminoácidos passam por processos diferentes a depender da fonte.
Em uma síntese endógena, o primeiro passo é a degradação de proteínas, sendo a ubiquitinação é uma das maneiras
de marcar proteínas para degradação (sistema ubiquitina-proteassomo). Proteínas são degradadas com velocidades
diferentes (e reguláveis) e não dependem só do metabolismo energético, mas ocorre constitutivamente para
praticamente todas as proteínas. Após, as proteínas marcadas com ubiquitina, poliubiquitinação em sítios
específicos, são reconhecidas e degradadas em pequenos peptídeos ou aminoácidos livres pelo proteassoma, o
lisossomo também pode degradar proteínas endocitadas, ou mesmo pedaços da célula (autofagia). Essa degradação
gera aminoácidos e balanço entre síntese e degradação de proteínas é regulado por hormônios.

Com a perda do grupo amina, os aminoácidos se transformam em alfa-cetoácidos, desta forma, eles podem entrar
em vias metabólicas. Todos os 20 aminoácidos, após perderem o grupo amino (e eventualmente serem
metabolizados mais um pouco), são capazes de entrar no ciclo de Krebs, formandos aminoácidos glicogênicos
(formam compostos capazes de formar glicose -piruvato e intermediários do ciclo) e aminoácidos cetogênicos
(formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose). No jejum, AA glicogênicos formarão glicose, e AA
cetogênicos formarão corpos cetônicos (ou CO2 + H2O).9

É possível tirar o grupo amina através da desaminação e transaminação. Na desaminação oxidativa, NH3 é removido
do glutamato pela glutamato desidrogenase, formando alfa-cetoglutarato e gerando um NADH a partir de NAD+.
Outros aminoácidos, no entanto, não têm mecanismos de desaminação tão eficientes quanto o glutamato,
necessitando da transaminação. Nesses casos, o NH3 é removido de outros aminoácidos e transferido ao alfa-
cetoglutarato, formando glutamato. As duas reações em conjunto possibilitam a remoção do grupo amina dos
outros aminoácidos. Esse processo ocorre no fígado por conta do metabolismo da amônia. Amônia (NH3) ou sua
forma ionizada, o amônio (NH4+) são tóxicos para o organismo e precisam ser transformados em uma forma não-
tóxica. A uréia é uma maneira não tóxica de carregar o nitrogênio para excreção nos rins, isso se dá através do ciclo
da ureia.

O ciclo se inicia com o NH4+ sendo conjugado ao HCO3-, consumindo 2 ATP e formando carbamoil-fosfato. O
carbamoil-fosfato se liga à ornitina formando citrulina e liberando o último fosfato, a mesma se liga ao aspartato (um
aminoácido), formando argininosuccinato liberando 2 fosfatos + AMP. O aspartato que sai da mitocôndria é um
aminoácido formado a partir da transaminação do oxaloacetato, ele traz o segundo NH3 da molécula de uréia.
Argininosuccinato é clivado em fumarato e arginina - arginina forma uréia + ornitina, que por sua vez retorna ao
ciclo. Em resumo, a partir de amônia, HCO3 e aspartato, vamos formar fumarato e uréia, com a ornitina funcionando
como um intermediário, esse intermediário junto ao intermediário do ciclo de Krebs os liga intimamente.

Na regulação, a curto prazo, todas as enzimas aumentam sua atividade a partir do aumento da concentração de
substrato, a carbamoil-fosfato sintetase é ativada por N-acetil-glutamato (acetil-CoA + glutamato), cuja síntese é
ativada por arginina. A longo prazo, a concentração das enzimas regula a velocidade do ciclo, o aumento da ingestão
de proteína e/ou jejum prolongado aumentam a síntese de todas as enzimas. Uréia é excretada na urina, carregando
o nitrogênio para fora do corpo, mas existe outra forma de excretar esse composto, através da creatinina, que é
produzida a partir do metabolismo da creatina-fosfato no músculo e também carrega nitrogênio para excreção. Além
disso, a amônia produzida localmente no rim pode ser excretada diretamente como maneira de excretar prótons,
com isso, níveis sanguíneos de uréia e creatinina podem ser usados como indicadores de função renal.

O ciclo da uréia ocorre no fígado, mas o catabolismo de proteínas ocorre em diversos tecidos Logo, NH3 tem de ser
transportado para o fígado para se transformar em uréia e ser eliminado. Como NH3 é tóxico, se faz necessário
colocá-lo em uma amnoácidos para que possa ser transportado. Alguns aminoácidos são responsáveis por trazer o
nitrogênio dos tecidos para o fígado, como a glutamina, que é formada a partir de glutamato e NH3. A glutamina
leva o nitrogênio até o fígado, rim e intestino, gerando NH3 que será convertido em uréia (no fígado) ou excretado
diretamente (no rim). No rim, quebra de glutamina, com excreção de NH3 e regeneração de bicarbonato, é uma
maneira de manter o equilíbrio ácido-básico. O músculo forma alanina a partir de piruvato como forma de levar NH3
ao fígado, que transforma alanina em piruvato, excretando o NH3 como uréia. Já o piruvato é transformado em
glicose, que pode ser exportada novamente aos tecidos. Em resumo, oígado capta NH3 do excesso de proteínas da
dieta, da glutamina que vem dos tecidos, da alanina que vem do músculo e excreta o nitrogênio em forma de uréia.
No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos. Aminoácidos cetogênicos
formam acetil-CoA e, com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA
entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos, formando corpos cetônicos. Em excesso na dieta,
todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos. Glicogênicos formam
piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA. Através do balanço entre
anabolismo e catabolismo, corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a um jejum prolongado.

Vimos até agora vários processos metabólicos e suas regulações, mas como insulina e glucagon regulam esses
processos? Através da sinalização intercelular, que pode ser:

- Autócrina: da célula para ela mesma;

- Justácrina: da célula para outras em contato direto;

- Parácrina: da célula para a vizinhança;  Resposta infamatória local.

- Endócrina: da célula para a corrente sanguínea.  aumento de glicose = aumento de insulina circulante

Agindo em múltiplos órgãos, a insulina permite que o metabolismo ocorra de maneira coordenada.

* Ilhotas de Langerhans: células produtoras de hormônios.

Síntese, processamento e secreção da insulina – FALTA

Existem transportadores de aminoácidos específicos (arginina, leucina) nas membranas das células beta
responsáveis pela internalização desses nutrientes. Quando metabolizados dentro da célula os aminoácidos geram
intermediários do ciclo de Krebs e os níveis de ATP também aumentam, atuando da mesma forma sobre os canais de
potássio. O processo é semelhante com a entrada de ácidos graxos.
Incretinas são uma classe de hormônios liberados pelo intestino (porção endócrina). Esses hormônios, como o
polipeptídeo inibidor gástrico (GIP) e o peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP1) potencializam a secreção da
insulina. Assim como o glucagon, eles se ligam a receptores de membrana acoplados a proteína G, que atua sobre a
adenilato ciclase disparando uma resposta via AMPc, ativando então a PKA e assim potencializando a liberação das
vesículas contendo insulina. Já a somatostatina também se liga a receptores acoplados a proteína G mas disparam
uma resposta inibitória como uma estratégia de regulação, para que não haja uma liberação exacerbada de insulina.
Todos esses hormônios fazem uma sinalização parácrina sobre as células beta no pâncreas.

Neurotransmissores do sistema nervoso autônomo parassimpático e simpático atuam na regulação da secreção de

insulina. Acetilcolina quando liberada pela ação desses neurônios estimula a secreção de insulina (resposta de
repouso e digestão - SNA parassimpático - neuronios pós ganglionares parassimpáticos), equanto a noradrenalina
pode tanto inibir quanto estimular dependendo do tipo de receptor adrenérgico, predominando a inibição (resposta
de luta ou fuga - SNA simpático - neurônios pós ganglionares simpáticos).

Quanto ao mecanismo de ação da insulina nos tecidos alvo, o receptor de insulina é do tipo tirosina-cinase, que
possui atividade enzimática. Por autofosforilação, fosforila proteínas alvo (como as IRS) em seus resíduos de tirosina.
Em termos de regulação, o tempo de meia vida da insulina na circulação é bem curto (4 a 8 minutos), sendo 50% da
insulina liberada pelo pâncreas removida da circulação pelo fígado, num mecanismo de endocitose dos receptores.

Principal GLUT das células alfa é a GLUT1, que aprsenta alta afinidade a glicose (transporta mesmo em baixas [ ].
Com isso, haverá baixa produção de ATP e bloqueio parcial dos canais de K+ com pequena despolarização. Canais de
cálcio das células alfa são diferentes dos das beta, funcionam com pequena despolarização, com a entrada de íons
cálcio há liberação do glicogênio e, caso haja muita entrada de glicose (estado alimentado), haverá grande
despolarização e o bloqueio dos canais de cálcio e o bloqueio da secreção do glucagon. Além disso, a secreção de
insulina e somatostatina geram uma sinalização parácrina nas células alfa, fazendo com que a secreção de glucagon
seja inibida.

*Este mecanismo de liberação do glucagon ainda não é muito bem caracterizado.

Estimula a glicogenólise (degradação de glicogênio) e a gliconeogênese, inibe a via glicolítica, estimula o transporte
de ácidos graxos para a mitocôndria (oxidação total ou parcial – corpos cetônicos) e inibe a conversão do Acetil-CoA
em Malonil-CoA, inibindo a síntese de ácidos graxos.

No tecido adiposo, a mobilização dos ácidosgraxos armazenados (lipólise) deve ocorrer no jejum. Neste caso, entra
em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e adrenalina através da PKA.
Adrenalina é liberada pela medula da glândula adrenal quando estimulada pelo sistema nervoso autônomo (SNA)
simpático – “luta ou fuga”, enquanto o costisol é liberado pelo cortéx da adrenal em resposta ao estresse do jejum.