Antidepressivos, Ansiolíticos e Hipnóticos Na Gravidez e Lactação - PMC

31/10/2023, 13:45 Antidepressivos, ansiolíticos e hipnóticos na gravidez e lactação - PMC
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Psiquiatria Indiana J. julho de 2015; 57(Suplemento 2): S354–S371. IDPM: PMC4539881

doi: 10.4103/0019-5545.161504 PMID: 26330654
Antidepressivos, ansiolíticos e hipnó ticos na gravidez e lactação

Daya Rame S. Gandotra 1
Abstrato
Mira:
Sabe-se que a depressã o perinatal e os transtornos de ansiedade nã o tratados tê m um impacto

negativo significativo na saú de materna e fetal. Ainda permanecem dilemas em relaçã o ao uso
e segurança de psicotró picos em mulheres grávidas e lactantes que sofrem de depressã o peri‐
natal e transtornos de ansiedade. O objetivo do presente artigo foi revisar a base de evidê ncias
existente sobre a exposiçã o e as consequê ncias de antidepressivos, ansiolíticos e hipnó ticos em
mulheres durante a gravidez e lactaçã o e fazer recomendaçõ es para a tomada de decisã o
clínica no manejo desses casos.
Materiais e métodos:
Realizamos uma pesquisa bibliográ fica nas bases de dados Medline/PubMed (1972 a 2014),
Science Direct (1972 a 2014), Archives of Indian Journal of Psychiatry. Referê ncias de artigos
recuperados, livros de referê ncia e sites dedicados també m foram verificados.
Resultados e Conclusõ es:
A base de evidê ncias existente é extensa no estudo de mú ltiplos resultados da exposiçã o a an‐
tidepressivos ou ansiolíticos em neonatos, e alguns dos resultados parecem conflitantes. Os in‐
ibidores seletivos da recaptaçã o da serotonina sã o os antidepressivos mais pesquisados na
gravidez e na lactaçã o. A literatura disponível é criticada principalmente pela falta de estudos
controlados rigorosos e bem desenhados, bem como pelas lacunas nas metodologias,
interpretaçã o da informaçã o estatística, transferê ncia de conhecimento e traduçã o da
informaçã o. A investigaçã o nesta á rea no contexto indiano é surpreendentemente escassa.De Uma
volta ao to
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4539881/ 1/33
aná lise adequada do risco-benefício da doença mental nã o tratada versus a exposiçã o à

medicaçã o, feita sob medida para a resposta e preferê ncia anteriores de cada paciente, no con‐
texto da evidê ncia disponível, deve orientar a tomada de decisã o clínica.
Palavras-chave: Antidepressivos, ansiolíticos, resultados do parto, lactaçã o, gravidez,

psicotró picos
INTRODUÇÃ O
O manejo medicamentoso de mulheres grávidas e lactantes que sofrem de transtornos psiquiá ‐

tricos comó rbidos oferece um desafio potencial para o manejo. A psiquiatria perinatal está
emergindo como uma importante subespecialidade de consulta, considerando um nú mero
crescente de gestaçõ es em mulheres com transtornos mentais mais graves e crô nicos e até um
terço das mulheres expostas a psicotró picos durante a gravidez.[ 1 ]
Uma avaliaçã o risco-benefício em termos de riscos de sintomas psiquiá tricos nã o tratados ver‐
sus aqueles devidos a efeitos adversos de medicamentos psicotró picos para o feto e a mã e
deve ser considerada.[2] Este risco pode se apresentar como aborto espontâ neo ou parto pre‐
maturo, toxicidade ou sintomas de abstinê ncia para feto, teratogenicidade morfoló gica e risco
de amamentaçã o durante o uso de psicotró picos. A doença psiquiá trica prejudica o nível de
funcionamento e a capacidade da mulher grávida de cuidar de si mesma e do feto. Pode levar à
desnutriçã o, recusa ou incapacidade de participar de cuidados pré -natais, parto prematuro,
dano intencional ao feto ou ao neonato por meio de suicídio ou neonaticídio, parto precipitado
ou parto de alto risco.[ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]
O objetivo deste artigo foi apresentar uma revisã o completa da literatura e orientar a tomada
de decisã o clínica para o uso de antidepressivos, ansiolíticos e hipnó ticos durante a gestaçã o e
pó s-parto durante a lactaçã o. Foi realizada uma pesquisa bibliográ fica nas bases de dados
Medline/PubMed (1975 a 2014), Science Direct (1975 a 2014), Archives of Indian Journal of
Psychiatry. Referê ncias de artigos recuperados, livros de referê ncia e sites dedicados també m
foram verificados. O artigo apresentará o uso desses psicotró picos em duas seçõ es, uma dedi‐
cada ao estado da gravidez e outra ao estado pó s-parto, principalmente a lactaçã o.
SEÇÃ O 1
Questõ es relacionadas ao uso de drogas psicotró picas na gravidez
Alteraçõ es farmacocinéticas na gravidez Os eventos adversos medicamentosos estã o frequente‐

mente associados à s variaçõ es farmacociné ticas nas variáveis maternas, placentá rias ou fetais.[
9 ] As alteraçõ es fisioló gicas na absorçã o materna incluem esvaziamento gá strico mais lento,
aumento da produçã o de muco e diminuiçã o da secreçã o á cida. Há aumento do volume de dis‐
tribuiçã o intravascular e extravascular, diminuiçã o da concentraçã o plasmá tica e da capacidade
de ligaçã o à albumina. As enzimas hepá ticas microssomais sã o induzidas por esteró ides circu‐
lantes e há estase biliar. A taxa de filtraçã o glomerular e o fluxo sanguíneo renal aumentam. Fi‐
nalmente, medicamentos nã o ionizados, lipossolú veis e de baixo peso molecular apresentam
melhor absorçã o transplacentá ria. Os fatores de vulnerabilidade para o feto incluem pequeno
volume plasmá tico total, diminuiçã o da albumina com níveis aumentados de medicamentos li‐
vres, diminuiçã o da formaçã o de enzimas hepá ticas, diminuiçã o da TFG e barreira hematoence‐
fá lica imatura.[ 9 ]
A mudança na dose psicotró pica pode ser complexa dependendo do(s) trimestre(s) de exposi‐
çã o. Por exemplo, para manter os níveis sé ricos dentro da faixa terapê utica, principalmente no
terceiro trimestre, a dose do antidepressivo tricíclico (TCA) deve ser aumentada 1,6 vezes a
dose mé dia necessá ria quando as pacientes nã o estã o grávidas . tendem a se concentrar no
feto e seus efeitos podem ser prolongados mesmo apó s o parto.[ 10 ] É aconselhável monito‐
rar a eficá cia do tratamento durante a gravidez para atingir a dose eficaz mais baixa de qual‐
quer agente e, ainda, descontinuar o(s) medicamento(s) psicoativo(s). ) diminuindo gradual‐
mente a dose, especialmente para medicamentos ansiolíticos, 2 semanas antes da data esti‐
mada do parto para minimizar os efeitos neonatais. Entretanto, em pacientes com doença
grave, pode precipitar síndromes de descontinuaçã o ou recorrê ncia de sinais e sintomas. A li‐
gaçã o de consulta com outros mé dicos (por exemplo, psiquiatra, pediatra ou obstetra) é sem‐
pre aconselhável.[ 8 ]
Por que estamos tão menos informados sobre o uso de drogas psicotró picas durante a
gravidez?
Relatos de casos ou estudos epidemioló gicos de coorte retrospectivos sã o a principal fonte

para estimativa de risco de exposiçã o a medicamentos psicotró picos durante a gravidez. Os es‐
trangulamentos nesta base de evidê ncias incluem possíveis distorçõ es na notificaçã o e muitas
variáveis confusas, tais como a falta de contabilizaçã o do estado nutricional e de saú de; idade
maternal; uso de á lcool, tabaco ou drogas ilícitas; toxinas ambientais; histó ria de abortos es‐
pontâ neos e natimortos; histó ria gené tica; uso de vá rios medicamentos, incluindo medicamen‐
tos sem receita mé dica; idade gestacional no momento da exposiçã o ao medicamento; confor‐
midade; dose total; e os efeitos da doença psiquiá trica ou outras doenças presentes.
Estudos investigacionais prospectivos, randomizados e bem controlados[ 11 ] sobre os riscos

de exposiçã o a drogas psicoativas durante a gravidez nã o sã o viáveis nem é ticos. As doses usa‐
das em testes com animais pré -humanos nã o predizem com segurança a resposta humana.[ 8 ]
É possível superestimar o risco fetal de um medicamento específico ou de uma combinaçã o de

medicamentos. Relatos de casos nã o estabelecem causalidade.
É necessá rio distinguir entre a taxa de prevalê ncia natural e a taxa à qual o defeito ocorre
numa populaçã o e o risco adicional potencialmente atribuível a um medicamento. Sã o necessá ‐
rios estudos de grandes populaçõ es, embora geralmente inatingíveis, para determinar o risco
relativo de potenciais terató genos específicos.
A avaliaçã o dos efeitos neurocomportamentais da exposiçã o in utero a medicamentos de açã o

central, especialmente alé m do período neonatal imediato, deve considerar a dose, a idade e o
sexo da prole e o sistema de teste de comportamento.[ 12 ]
Em vista de eventos[ 13 ] como a crise da talidomida na dé cada de 1960 e os efeitos teratogê ‐

nicos do dietilestilbestrol em 1979, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA desenvol‐
veu diretrizes rígidas em relaçã o à rotulagem de medicamentos,[ 14 ] uso de medicamentos na
gravidez com parâ metros de segurança antes de ser comercializado [tabela 1]. Alguns reco‐
mendam que as classificaçõ es da FDA sejam substituídas por declaraçõ es narrativas que resu‐
mem e interpretam os dados disponíveis sobre os perigos da toxicidade para o desenvolvi‐
mento e fornecem estimativas do risco teratogé nico.
tabela 1
Classificaçõ es de uso durante a gravidez da FDA
Tendo como pano de fundo estas limitaçõ es, procedemos à partilha dos dados disponíveis so‐
bre a utilizaçã o de algumas categorias específicas de agentes psicotró picos.
Medicamentos antidepressivos na gravidez
A exposiçã o aos antidepressivos durante a gravidez pode se manifestar em termos de um dos

quatro resultados:[ 15 ]
Perda de gravidez devido a aborto espontâ neo A exposiçã o a drogas psicotró picas durante a
gravidez pode causar abortos espontâ neos ou abortos.
Risco de teratogênese Dos principais defeitos congê nitos estudados em associaçã o com o uso
de antidepressivos, a onfalocele ocorre em 1 por 5.386 nascimentos, a gastrosquise ocorre em
1 por 2.229, a anencefalia 1 em cada 4.859 e a craniossinostose em 4–10 por 10.000 nasci‐
mentos na populaçã o em geral . Um terató geno é definido como um agente que interfere no
processo de organogê nese e produz algum tipo de malformaçã o ou disfunçã o de ó rgã o.[ 15 ]
A exposiçã o a um agente tó xico antes de 2 semanas de gestaçã o nã o está associada a malfor‐
maçõ es congê nitas.[ 17 ] Para cada ó rgã o. ou sistema orgâ nico, existe um período crítico du‐
rante o qual o desenvolvimento ocorre e pode ser suscetível aos efeitos de um terató geno.[ 18
]
Toxicidade neonatal Refere-se a um espectro de sintomas físicos e comportamentais observa‐

dos no período neonatal agudo que sã o atribuídos à exposiçã o ao medicamento no momento
do parto ou pró ximo a ele.
Sequelas neurocomportamentais de longo prazo Manifestam-se como insultos que ocorrem

apó s o fechamento do tubo neural e produzem mudanças no comportamento e na funçã o, em
oposiçã o a anormalidades estruturais grosseiras. A teratogê nese comportamental refere-se ao
potencial de um medicamento psicotró pico administrado no pré -natal para causar sequelas
neurocomportamentais de longo prazo.[ 15 ]
Durante a gestaçã o, o grau de exposiçã o fetal ao antidepressivo é em grande parte ditado pela
passagem placentá ria do medicamento. Embora os dados formais sejam limitados, presume-se
que todos os antidepressivos atravessam a placenta.[ 19 ] A transferê ncia atravé s da placenta
foi agrupada em trê s categorias: (1) Tipo I, transferê ncia completa. Esses medicamentos equili‐
bram rapidamente a concentraçã o entre os compartimentos materno e fetal; (2) Tipo II, trans‐
ferê ncia excessiva. As concentraçõ es no cordã o umbilical sã o superiores à s concentraçõ es sé ri‐
cas maternas; (3) Tipo III, transferê ncia incompleta. A concentraçã o no cordã o umbilical é me‐
nor que a concentraçã o sé rica materna.[ 20 ]
Existem dados preliminares em termos de relatos de casos[ 21 , 22 ] de que os níveis de medi‐

caçã o diminuem à medida que a gravidez avança. Outros relatos de casos [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25
, 26 ] com foco na disparidade entre a passagem placentá ria do TCA e o inibidor seletivo da re‐
captaçã o da serotonina (ISRS) com base em sé ries de casos in vivo e dados de perfusã o ex vivo
produzem resultados controversos. Nã o está claro se tal exposiçã o é responsável ou nã o pelos
supostos sintomas de abstinê ncia no recé m-nascido.
Ultimamente, estã o sendo geradas evidê ncias de pesquisa para determinar a ligaçã o entre a
farmacogené tica dos ISRS e resultados fetais/neonatais específicos . risco para o possível re‐
sultado neonatal adverso.
Antidepressivos tricíclicos
Perda de gravidez Os dados disponíveis nã o parecem ter abordado a questã o do aborto espon‐
tâ neo devido à exposiçã o pré -natal aos ADTs. Em geral, a maioria dos relatos de casos[ 8 ] nã o
apoia um risco aumentado de aborto espontâ neo apó s o uso de antidepressivos, mas estes
avaliam o risco de ISRS do que o de TCA.
Potencial teratogênico Trê s estudos prospectivos e mais de 10 estudos retrospectivos [ 28 , 29 ,

30 , 31 ] examinaram o risco de disgenesia de ó rgã os em mais de 400 casos de exposiçã o aos
ADTs no primeiro trimestre. Os dados agrupados destes estudos desafiam as conclusõ es dos
primeiros relatos de casos, sugerindo uma possível associaçã o entre a exposiçã o aos ADT no
primeiro trimestre e a malformaçã o dos membros. Entre os ADTs, a desipramina e a nortripti‐
lina sã o preferidas porque sã o menos anticoliné rgicas e tê m menor probabilidade de exacer‐
bar a hipotensã o ortostá tica que ocorre durante a gravidez.[ 15 ]
Toxicidade neonatal Foi observada uma síndrome de abstinê ncia de TCA com sintomas caracte‐
rísticos de nervosismo, irritabilidade e, menos comumente, convulsã o.[32 , 33 , 34 , 35 , 36 ]
Convulsõ es de abstinê ncia foram relatadas apenas com clomipramina.[ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 ]
Esses sintomas receberam a rubrica de síndrome de adaptaçã o pó s-neonatal (PNAS). Relató ‐
rios mais recentes indicaram que de todos os bebê s expostos aos ADTs no útero , 20-50% de‐
senvolvem PNAS,[ 37 , 38 , 39 ] Alé m disso, a toxicidade neonatal transitó ria atribuída ao efeito
anticoliné rgico dos ADTs, incluindo sintomas de obstruçã o intestinal funcional e retençã o uri‐
ná ria també m foram relatadas.[ 40 , 41 , 42 ]
Sequelas neurocomportamentais Estudos em animais[ 43 , 44 ] demonstram mudanças no

comportamento e na funçã o dos neurotransmissores apó s a exposiçã o pré -natal a vá rios agen‐
tes psicotró picos. As descobertas sã o difíceis de extrapolar para os humanos. Os dados relati‐
vos a anomalias neurocomportamentais apó s a exposiçã o à fluoxetina ou aos TCAs durante a
gravidez sã o limitados, mas tranquilizadores. Em um estudo marcante, Nulman et al. [ 45 ]
acompanharam uma coorte de crianças até a idade pré -escolar que foram expostas a ADTs ( n
= 80) ou fluoxetina ( n = 55) durante a gravidez (mais comumente durante o primeiro trimes‐
tre) e compararam esses indivíduos a uma coorte de nã o expostos. controles ( n = 84). Nã o fo‐
ram observadas diferenças significativas no QI, temperamento, comportamento, reatividade,
humor, distraçã o ou nível de atividade entre crianças expostas e nã o expostas. Um relató rio
mais recente[ 46 ] do mesmo grupo acompanhou uma coorte de crianças expostas à fluoxetina
( n = 40) ou TCAs ( n = 47) durante toda a gravidez e produziu resultados semelhantes. Simã o
et al. [ 47 ] conduziram um estudo de caso-controle de longo prazo que acompanhou os resul‐
tados pré -natais e de desenvolvimento de 209 bebê s expostos ao TCA durante o útero e encon‐
trou resultados comparáveis aos controles normais e até melhores do que para o grupo ex‐
posto aos ISRS em alguns aspectos. No entanto, estes dados sã o preliminares e sã o necessá rias
investigaçõ es adicionais sobre os efeitos neurocomportamentais a longo prazo da exposiçã o
pré -natal a antidepressivos, bem como a outros medicamentos psicotró picos.
Inibidor seletivo da recaptação de serotonina
Perda de gravidez As evidê ncias sobre a segurança dos ISRSs na gravidez mostraram uma mu‐
dança nos resultados da literatura relatados antes e depois de 2005.[ 39 ] A maioria dos estu‐
dos realizados antes de 2005[ 48 , 49 , 50 , 51 ] nã o relata nenhuma associaçã o significativa de
baixa resultados fetais ou de gravidez com ISRS, especialmente o uso de fluoxetina, no entanto,
a literatura relatada apó s 2005 [ 52 , 53 , 54 , 55 ] revelou algumas dessas associaçõ es. No en‐
tanto, vá rios relató rios[ 12 , 56 ] descrevem pequenos aumentos nas taxas de aborto espontâ ‐
neo entre mulheres tratadas durante o primeiro trimestre de gravidez com ISRS ou agentes de
dupla açã o (inibidores seletivos da recaptaçã o de norepinefrina [IRSN]). Esta mudança na lite‐
ratura foi atribuída a limitaçõ es na inferê ncia estatística nas taxas de aborto espontâ neo entre
mulheres expostas e nã o expostas, poder estatístico insuficiente, confusã o pela pró pria de‐
pressã o que pode contribuir para aumentar o risco de aborto espontâ neo, relato de vié s de
aborto espontâ neo quando alguns indivíduos podem ter optou pela interrupçã o da gravidez.[
39 , 57 ]
Potencial teratogênico Dados relatados anteriormente [ 49 , 51 , 57 ] avaliaram taxas de mal‐

formaçõ es congê nitas em aproximadamente 1.100 bebê s expostos à fluoxetina e nã o sugeri‐
ram um risco aumentado de malformaçõ es congê nitas com exposiçã o in utero a ISRSs. Câ maras
et al. [ 49 ] observaram um aumento no risco de mú ltiplas malformaçõ es menores em bebê s
expostos à fluoxetina. Este estudo teve vá rias limitaçõ es metodoló gicas, como diferença signifi‐
cativa inexplicável em termos de variáveis importantes, como idade, presença de doença psi‐
quiá trica e exposiçã o a outros medicamentos entre as mulheres expostas à fluoxetina e os gru‐
pos controle, foram utilizados avaliadores nã o cegos e vié s de seleçã o. [ 58 , 59 ] Os dados do
registro de vigilâ ncia pó s-comercializaçã o[ 30 , 47 ] do fabricante da fluoxetina e dois outros
estudos retrospectivos apoiam essas descobertas. Estes dados recolhidos de mais de 2.500 ca‐
sos nã o indicam qualquer aumento no risco de malformaçõ es congé nitas graves em crianças
expostas à fluoxetina. Uma metaná lise[ 48 ] combinando estudos com exposiçõ es a ADTs e
ISRSs nã o demonstrou um aumento no risco de malformaçã o congê nita. Um estudo prospec‐
tivo[ 60 ] de 531 bebê s com exposiçã o a ISRS no primeiro trimestre (principalmente citalo‐
pram, n = 375) nã o demonstrou um risco aumentado de malformaçã o de ó rgã os. Em um es‐
tudo retrospectivo[ 61 ] de 63 bebê s com exposiçã o à paroxetina no primeiro trimestre, nã o
foi observado aumento no risco teratogê nico. Em um estudo de coorte prospectivo e contro‐
lado, Kulin et al. [ 56 ] relataram resultados em neonatos expostos in utero à fluvoxamina ( n =
26), paroxetina ( n = 97) e sertralina ( n = 147). Os resultados da gravidez nã o diferiram entre
os grupos expostos e nã o expostos em termos de risco de malformaçã o congê nita. O peso ao
nascer e a idade gestacional foram semelhantes em ambos os grupos. Embora esta informaçã o
sobre estes ISRS seja tranquilizadora, uma das principais limitaçõ es deste estudo é que a aná ‐
lise agrupou os trê s antidepressivos em vez de analisar cada antidepressivo separadamente
quanto ao risco teratogé nico.
Dados mais recentes relatam resultados que sã o inconsistentes e dificultam a implicaçã o de

ISRS individuais associados ao risco de malformaçõ es congê nitas. Dois estudos Alwan et al. [
62 ] e Louik et al. [ 63 ] associaram o uso de medicamentos ISRS a malformaçõ es raras, mas
ambos os estudos tê m limitaçõ es de vié s de memó ria e uma alta taxa de nã o respondedores.
Alguns estudos como o de Wogelius et al. [ 64 ] identificaram malformaçõ es a partir de diag‐

nó sticos de alta em mulheres com e sem exposiçã o intrauterina a ISRS. As limitaçõ es deste es‐
tudo incluíram vié s de vigilâ ncia e superestimaçã o de riscos devido à identificaçã o de malfor‐
maçõ es menos graves.
Relató rios isolados encontraram riscos de malformaçã o com alguma exposiçã o específica a
ISRS no útero . Estes incluem estenose hipertró fica, [ 65 ] defeitos cardíacos congê nitos e ou‐
tras anormalidades importantes [ 66 , 67 , 68 , 69 ] com fluoxetina, onfalocele, [ 63 , 69 , 70 , 71
] e defeitos do septo cardíaco [ 63 , 69 , 71 ] com sertralina e onfalocele [ 63 , 69 , 70 , 71 ] de‐
feitos cardíacos congê nitos, [ 63 , 69 , 71 ] e defeitos do tubo neural [ 68 ] com citalopram. Ou‐
tros estudos, entretanto, nã o sugeriram uma associaçã o entre fluoxetina,[ 63 , 64 , 69 , 70 , 71 ,
72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ] sertralina,[ 54 , 66 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ] ou citalopram [ 66 , 73 ,
74 , 75 , 77 ] e anomalias congê nitas importantes. Embora os dados sejam muito limitados, o
escitalopram nã o foi associado ao risco de malformaçã o grave.[ 63 , 68 , 75 , 78 ]
A paroxetina emergiu como um dos ISRS mais notó rios em termos de riscos relatados de mal‐
formaçã o e recomendaçõ es na gravidez. Sé ries de evidê ncias foram acumuladas a esse res‐
peito com um pequeno estudo realizado pela GlaxoSmithKline em 2005[ 79 ] que sugeriu um
aumento nas malformaçõ es cardíacas em bebê s expostos à paroxetina no útero em compara‐
çã o com controles. Posteriormente, vá rios estudos [ 54 , 62 , 65 , 66 , 68 , 72 , 80 , 81 ], embora
nem todos [ 67 , 74 ] tenham encontrado uma associaçã o entre a exposiçã o pré -natal à paroxe‐
tina e um risco aumentado de malformaçõ es congê nitas (defeitos do septo atrial e ventricular
), mas a causalidade e a magnitude desse risco nã o sã o claras. Uma meta-aná lise recente desco‐
briu que a paroxetina estava associada a um aumento de 1,7 vezes no risco de malformaçã o
cardíaca.[ 82 ] Esse achado foi criticado devido à s limitaçõ es na metodologia dos estudos pu‐
blicados.[ 83 ] Outra meta-aná lise que examinou 37 estudos de janeiro de 1992 a setembro de
2008, relacionando um risco aumentado de malformaçõ es congê nitas graves com a exposiçã o
à paroxetina, concluíram que a exposiçã o à paroxetina no primeiro trimestre está associada a
um aumento na prevalê ncia de defeitos cardíacos combinados (razã o de probabilidade de pre‐
valê ncia (POR) = 1,46%; 95% de confiança intervalo [IC]: 1,17–1,82) e defeitos agregados (POR
= 1,24; IC 95%: 1,08–1,43).[ 39 , 81 ]
Para superar a limitaçã o do poder inadequado dos estudos individuais, as evidê ncias da meta-
aná lise podem ser mais confiáveis. Cinco metaná lises investigaram o risco de malformaçõ es
maiores em associaçã o ao uso de antidepressivos durante a gravidez. Quatro desses estudos
nã o encontraram aumento estatisticamente significativo do risco de malformaçõ es graves no
primeiro trimestre da gravidez.[ 48 , 84 , 85 , 86 ] A quinta meta-aná lise encontrou um risco
aumentado de malformaçõ es cardíacas em bebê s expostos à paroxetina no primeiro trimestre.
trimestre.[ 82 ]
Toxicidade neonatal Relatos de casos [ 87 , 88 , 89 , 90 ] e estudos prospectivos [ 47 , 49 ] des‐

creveram complicaçõ es perinatais em bebê s expostos à fluoxetina, incluindo má adaptaçã o ne‐
onatal, dificuldade respirató ria, problemas de alimentaçã o e nervosismo. Vá rios outros estudos
[ 46 , 50 , 51 , 56 ] nã o observaram sofrimento perinatal em bebê s expostos à fluoxetina. As li‐
mitaçõ es destes relató rios sã o que os efeitos de um transtorno de humor pré -natal sobre o re‐
sultado neonatal nã o sã o levados em conta, dada a ausê ncia de mediçã o do humor materno
durante a gravidez. Foram publicados relatos de casos [ 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 ] de abstinê n‐
cia neonatal em neonatos expostos à paroxetina. Em uma amostra prospectivamente determi‐
nada de 55 neonatos expostos à paroxetina pró ximo ao parto (faixa de dose de 10 a 60 mg,
mediana de 20 mg), 22% ( n = 12) tiveram complicaçõ es que necessitaram de tratamento in‐
tensivo. Os sintomas mais comuns incluíram dificuldade respirató ria ( n = 9), hipoglicemia ( n =
2) e icterícia ( n = 1), todos resolvidos em 1–2 semanas sem intervençã o específica. Outros es‐
tudos prospectivos [ 97 , 98 , 99 , 100 , 101 ] apresentam resultados semelhantes. Embora as
evidê ncias disponíveis sejam conflitantes, os dados gerais sugerem que a PNAS pode ocorrer
em neonatos expostos a ISRS e SNRIs, mas tem sido relatada com mais frequê ncia apó s exposi‐
çã o à paroxetina, fluoxetina e venlafaxina.[39] Alé m disso, é crucial investigar outros fatores
que modulam a vulnerabilidade à toxicidade neonatal (por exemplo, prematuridade e baixo
peso ao nascer).[ 20 ]
Outra associaçã o importante da exposiçã o in utero aos ISRS é o risco de hipertensã o pulmonar
persistente do recé m-nascido (HPPN). Vá rios estudos prospectivos e de caso-controle [ 49 ,
102 , 103 , 104 , 105 , 106 ] implicaram uma associaçã o de mú ltiplos ISRSs com o risco de de‐
senvolvimento de HPPN. Estes incluem fluoxetina, paroxetina, TCAs, inibidores da monoamina
oxidase (IMAO) e SNRIs. Em 2006, com base nos dados relatados na é poca, a FDA publicou um
Aviso de Saú de Pú blica sobre um risco aumentado de HPPN associado ao uso de ISRS apó s a
20ª semana de gravidez. Isto foi revogado em dezembro de 2011, quando a FDA divulgou uma
Comunicaçã o de Segurança de Medicamentos[ 107 ] que afirmava que nã o há evidê ncias sufici‐
entes de que a exposiçã o a antidepressivos durante a gravidez causa HPPN. Isto é resultado da
base de evidê ncias atual que relatou uma pequena associaçã o entre HPPN e uso materno de
antidepressivos durante a gravidez ou nenhuma associaçã o.[ 39 ]
Sequelas neurocomportamentais Um estudo[ 46 ] avaliou as sequelas a longo prazo da exposi‐

çã o à fluoxetina durante a gravidez e nã o encontrou nenhum efeito na cogniçã o, no desenvolvi‐
mento da linguagem ou no tratamento de crianças em idade pré -escolar e escolar. Outro pe‐
queno estudo[ 108 ] que acompanhou 31 bebê s expostos no útero a diferentes ISRSs até 6–40
meses encontrou pontuaçõ es mais baixas no índice de desenvolvimento psicomotor Bayley. Um
estudo mais recente[ 109 ] com o objetivo de explorar se o desenvolvimento da linguagem dos
bebê s é alterado pela exposiçã o pré -natal a SRIs e se tais efeitos diferem da exposiçã o a distú r‐
bios do humor materno foram estudados na 36ª semana de gestaçã o (enquanto ainda no
ú tero) em uma consoante e uma vogal tarefa de discriminaçã o e aos 6 e 10 meses de idade em
uma tarefa de discriminaçã o de fala nã o nativa e linguagem visual. Enquanto os bebê s de con‐
trole (mã es nã o tratadas com SRI com pouca ou nenhuma depressã o) responderam conforme
esperado (sucesso aos 6 meses e fracasso aos 10 meses), os bebê s expostos ao SRI (mã es de‐
primidas e tratadas com ISRS) nã o conseguiram discriminar as diferenças de linguagem em
ambas as idades e os bebê s apenas deprimidos (mã es deprimidas, mas nã o tratadas com ISRS)
tiveram sucesso aos 10 meses em vez de 6 meses. Os fetos com 36 semanas de gestaçã o na
condiçã o controle tiveram desempenho esperado, com resposta na discriminaçã o de vogais,
mas sem discriminaçã o consonantal, enquanto os fetos expostos ao SRI apresentaram desen‐
volvimento perceptivo acelerado, discriminando vogais e consoantes. Os autores concluíram
que o humor materno deprimido pré -natal e a exposiçã o ao SRI alteram os marcos do desen‐
volvimento bidirecionalmente nas tarefas de percepçã o da fala infantil.
Estudos mais recentes[ 110 ] estã o relacionando a exposiçã o in utero a ISRS e IMAO a um risco
aumentado de distú rbios do espectro do autismo, particularmente sem deficiê ncia intelectual.
Esses dados vê m de um estudo de caso-controle aninhado baseado na populaçã o do condado
sueco de Estocolmo[ 110 ] com 4.429 casos de transtorno do espectro do autismo (1.828 com
e 2.601 sem deficiê ncia intelectual) e 43.277 controles pareados por idade e sexo na amostra
completa (1.679 casos de transtorno do espectro do autismo e 16.845 controles com dados
sobre o uso materno de antidepressivos agrupados em uma coorte ( n = 589.114) de jovens de
0 a 17 anos. Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo recente com roedores.[ 111
]
Inibidores da monoamina oxidase
Um estudo[ 112 ] sobre 21 exposiçõ es pré -natais a inibidores da monoamina oxidase (IMAOs)
encontrou um risco relativo de 3,4 para malformaçõ es congê nitas. Em contraste, um relato de
caso[ 113 ] de uso de fenelzina durante a gravidez descreveu um resultado saudável para a pa‐
ciente e seu bebê . Em alguns estudos mais recentes,[ 66 , 76 ] os IMAO foram estudados em
conjunto com outros ISRSs e SNRIs. Um desses estudos retrospectivos de caso-controle[ 76 ]
nã o relatou resultados fetais adversos com o uso de IMAO. No entanto, noutro estudo de co‐
orte prospectivo de base populacional, descobriu-se que o IMAO juntamente com outros ISRS
estã o associados ao risco aumentado de HPPN para exposiçã o precoce na gravidez (riscos re‐
lativos [RR] = 2,30), para exposiçã o posterior (RR = 2,56) e para exposiçã o precoce e tardia
(RR = 3,44). No entanto, é melhor evitar os IMAOs em mulheres grávidas devido ao risco de
crise hipertensiva.
Antidepressivos mais recentes
Foram feitos alguns esforços em 2006[ 114 ] para rever esta questã o. Os dados sã o apresenta‐
dos abaixo.
Venlafaxina Apenas dois estudos avaliaram o uso de venlafaxina na gravidez. Em um estudo,[

57 ] a venlafaxina foi usada em 150 mulheres, e a incidê ncia de malformaçõ es maiores foi se‐
melhante à taxa esperada de 1–3%. No segundo estudo,[ 115 ] 10 indivíduos que receberam
venlafaxina durante a gravidez deram à luz bebê s saudáveis. Um grande estudo de coorte pros‐
pectivo[ 74 ] que incluiu venlafaxina e outros antidepressivos nã o ISRS descobriu que a preva‐
lê ncia de malformaçõ es cardíacas estava bem abaixo da taxa de prevalê ncia de 0,6% no grupo
de antidepressivos. Os dados obtidos do Registo Mé dico Sueco de Nascimentos[ 116 ] també m

nã o sugerem um risco aumentado de malformaçõ es congé nitas apó s exposiçã o a SNRI/NRIs.
As limitaçõ es em termos de pequena amostra confundiram as interpretaçõ es.
Mirtazapina Uma pequena sé rie de casos [ 117 ] ( n = 7) de uso de mirtazapina na gravidez

nã o encontrou complicaçõ es perinatais ou malformaçõ es congê nitas nos bebê s. Em outro es‐
tudo comparativo prospectivo,[ 118 ] com o objetivo de explorar o potencial teratogê nico da
mirtazapina descobriu que ela nã o estava associada a um risco de malformaçõ es maiores.
Nefazodona, trazodona e vilazodona Einarson et al. [ 119 ] avaliaram o efeito da exposiçã o pré -
natal à nefazodona e trazodona e nã o encontraram diferença significativa no nú mero de mal‐
formaçõ es congê nitas maiores. Nã o foram encontrados dados sobre vilazodona.[ 39 ]
Bupropiona Em um estudo,[ 120 ] 136 mulheres expostas à bupropiona durante o primeiro

trimestre de gravidez foram coletadas e houve 105 nascidos vivos sem malformaçõ es graves;
no entanto, este estudo foi afetado por um pequeno tamanho de amostra. Dados recentes tê m
surgido sobre a segurança da bupropiona. O relató rio final do registro de gravidez com bupro‐
piona[ 121 ] da GlaxoSmithKilne relatou que 3,6% e 1,3% dos bebê s expostos à bupropiona
apresentavam anomalias congê nitas e defeitos cardíacos congê nitos, respectivamente, de 1997
a 2008. Um estudo retrospectivo de caso-controle[122 ] que examinaram o risco de exposiçã o
à bupropiona 1 mê s antes da concepçã o até 3 meses apó s a concepçã o e descobriram que os
bebê s expostos tinham maior probabilidade de ter defeitos cardíacos na via de saída esquerda,
mas nã o outros defeitos (odds ratio [OR] = 2,6; IC 95%: 1,2 –5,7). Outro estudo de caso-con‐
trole[ 123 ] nã o encontrou um risco aumentado de malformaçõ es congê nitas quando compa‐
rou a exposiçã o à bupropiona no primeiro trimestre com a exposiçã o a outros antidepressivos
no primeiro trimestre; e à exposiçã o à bupropiona fora do primeiro trimestre. Uma revisã o re‐
cente[ 39 ] aponta que mesmo com o possível aumento de defeitos cardíacos congê nitos, o
risco absoluto de um defeito cardíaco congê nito permanece baixo, em 2,1/1.000 nascimentos
em bebê s expostos, quando comparado com a prevalê ncia estimada de 0,82/1.000 nascimen‐
tos no geral. populaçã o.[ 52 ]
Diretrizes para tomada de decisão clínica para uso de antidepressivos na gravidez
Os princípios gerais para reduzir o risco de um resultado adverso na gravidez exposta a qual‐
quer psicotró pico incluiriam o planeamento adequado da gravidez. Deve-se considerar a gravi‐
dez como “gravidez de alto risco”, considerar o consentimento informado, usar a dose eficaz
mais baixa durante o menor período de tempo necessá rio, enquanto se concentram em medi‐
camentos psicotró picos, os mé dicos nã o devem ignorar outros factores de risco para resulta‐
dos perinatais desfavoráveis, tais como obesidade, tabagismo e uso de á lcool ou outras subs‐
tâ ncias de abuso e comportamento saudável, incluindo a adesã o a um regime pré -natal de vita‐
minas e a um cronograma de consultas pré -natais e a manutençã o de uma dieta saudável de‐
vem ser apoiados.[ 8 ]
O manejo da depressã o durante a gravidez depende da gravidade do distú rbio. Os sintomas de‐
pressivos leves durante a gravidez podem melhorar com tratamentos nã o farmacoló gicos (te‐
rapia interpessoal). A intervençã o farmacoló gica é necessá ria em mulheres grávidas com de‐
pressã o grave, incluindo diminuiçã o da ingestã o oral, sintomas vegetativos incapacitantes, ten‐
dê ncia suicida e presença de sintomas psicó ticos. [22 ] Má resposta à psicoterapia e pacientes
que nã o conseguem dedicar tempo à s sessõ es de psicoterapia devido à s enormes demandas

de trabalho , cuidados infantis, paternidade solteira e dificuldades financeiras també m sã o can‐
didatos à farmacoterapia.[ 124 ]
Para mulheres que estã o estáveis e com histó rico passado parecem permanecer bem por pelo
menos vá rios meses sem tomar os medicamentos, pode ser considerada a descontinuaçã o de
um antidepressivo antes da concepçã o. Outra abordagem razoável é continuar com os antide‐
pressivos até que a concepçã o seja confirmada, pois nessa altura o embriã o em desenvolvi‐
mento receberá uma exposiçã o mínima à medicaçã o, uma vez que a circulaçã o uteroplacentá ‐
ria nã o se forma até 10-12 dias apó s a concepçã o.[ 125 ]
Para depressã o de início recente na gravidez, um ISRS é geralmente aceito como primeira linha
devido ao fato de serem bem caracterizados e, embora os riscos sejam relatados, o volume de
dados é tranquilizador e outros riscos absolutos interpretados sã o mínimos.[ 39 ] No entanto,
se um paciente tiver tido uma resposta positiva a qualquer agente específico de qualquer
classe de antidepressivos, esse agente deve ser fortemente considerado.[ 124 ] As mulheres
podem ter maior probabilidade de ter uma resposta a agentes serotoniné rgicos, como os ISRSs
e a venlafaxina, do que aos ADTs nã o-serotoné rgicos. Aumentos lentos na dose sã o ú teis no
controle dos efeitos colaterais. As dosagens de certos medicamentos (ou seja, ADTs, lítio) po‐
dem precisar ser aumentadas no terceiro trimestre.
Se possível, os IMAOs devem ser evitados pelas razõ es citadas no texto. Os dados sã o demasi‐
ado limitados para fornecer uma recomendaçã o para alguns antidepressivos mais recentes,
mas está a surgir literatura que recomenda cautela, especialmente para o uso de paroxetina e
bupropiona.
A interrupçã o a curto prazo de um antidepressivo pode produzir sintomas de abstinê ncia[ 124
] está associada a um risco de 75% de recaída durante a gravidez.[ 119 , 126 ] A terapia deve
ser feita sob medida para o paciente, levando em consideraçã o o nú mero e a gravidade dos
episó dios anteriores e o tempo de recaída apó s tentativas anteriores de suspensã o da medica‐
çã o. Para mulheres com histó rico de recaídas rá pidas e graves apó s a descontinuaçã o da medi‐
caçã o, os antidepressivos precisam ser mantidos durante toda a gravidez. No geral, para forne‐
cer cuidados clínicos ideais à s mulheres e aos seus filhos em desenvolvimento, é imperativo
considerar os riscos do tratamento no contexto da gravidade da doença, das consequê ncias da
ausê ncia de tratamento, do subtratamento e das preferê ncias individuais de tratamento.[ 39 ]
Ansiolíticos e hipnó ticos na gravidez
A literatura sobre o tratamento farmacoló gico dos transtornos de ansiedade que ocorrem na
gravidez é muito limitada; o que está disponível concentra-se no tratamento do transtorno do
pâ nico e do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Agentes farmacoló gicos como ISRS (fluo‐
xetina), TCA (imipramina) e IMAO (fenelzina) e agonistas de benzodiazepínicos (alprazolam, lo‐
razepam, clonazepam e diazepam) sã o a base no tratamento de transtornos de pâ nico, en‐
quanto os agentes anti-obsessivos primá rios incluem clomipramina , fluoxetina, fluvoxamina e
sertralina.[ 8 ]
Os efeitos decorrentes do uso de antidepressivos primá rios como ansiolíticos já foram aborda‐
dos na seçã o sobre uso de antidepressivos durante a gravidez . Como geralmente sã o necessá ‐
rias doses maiores de ADTs no tratamento do TOC, a probabilidade de síndrome de abstinê ncia
aumenta. Uma síndrome de abstinê ncia foi relatada com clomipramina.[ 127 , 128 , 129 ] Uma
contrové rsia crescente é a possibilidade de síndromes perinatais relacionadas ao uso de ISRS
durante o terceiro trimestre de gravidez. No verã o de 2004, a FDA optou por instruir os fabri‐
cantes dos antidepressivos ISRS e SNRI a colocar advertê ncias nas bulas descrevendo a possí‐
vel ocorrê ncia de sintomas neurocomportamentais em neonatos expostos a esses medicamen‐
tos no final do terceiro trimestre e durante o trabalho de parto. O subcomitê [ 130 ] també m re‐
comendou alteraçõ es na seçã o de dosagem e administraçã o do ró tulo do medicamento, acon‐
selhando os mé dicos a considerarem a reduçã o gradual e a descontinuaçã o desses agentes an‐
tes do trabalho de parto e parto. Estudos recentes[ 55 , 131 ] desafiaram esta noçã o apon‐
tando que nã o há evidê ncias sugerindo que esta abordagem reduza a incidê ncia de PNAS ou
melhore os resultados infantis. També m acarreta o risco de precipitar recaídas ou depressã o e
ansiedade pó s-parto, especialmente em indivíduos de alto risco.
Agonistas benzodiazepínicos na gravidez
Todas as principais classes de compostos benzodiazepínicos se difundem facilmente atravé s da

placenta até o feto.[ 114 ]
Efeitos neonatais Os principais efeitos colaterais neonatais dos benzodiazepínicos incluem se‐
daçã o e dependê ncia com sinais de abstinê ncia. Uma “síndrome do bebê mole” induzida por
benzodiazepínicos, caracterizada por hipotonia muscular, baixos índices de Apgar, hipotermia,
resposta prejudicada ao frio e depressã o neuroló gica, pode ocorrer no momento do parto em
neonatos dependentes de benzodiazepínicos, mesmo com as doses mais baixas usadas para
tratar a ansiedade. distú rbios. Os sinais de abstinê ncia incluem hipertonia, hiperreflexia, inqui‐
etaçã o, irritabilidade, convulsõ es, padrõ es de sono anormais, choro inconsolável, tremores ou
espasmos das extremidades, bradicardia, cianose, movimentos de mastigaçã o e distensã o ab‐
dominal. Esses sinais podem aparecer logo apó s o parto até 3 semanas apó s o nascimento e
durar vá rios meses, dependendo do grau de dependê ncia e do perfil farmacociné tico do ben‐
zodiazepínico.[ 114 ]
Efeitos teratogênicos Os dados relativos ao potencial teratogê nico dos benzodiazepínicos

quando agrupados sugerem segurança reprodutiva adequada.[ 114 ]
Toxicidade neurocomportamental Estudos em animais [ 132 , 133 , 134 , 135 ] sugeriram sua
ocorrê ncia com alguns dos benzodiazepínicos. Em humanos, os resultados foram mistos, ne‐
nhum dé ficit motor ou cognitivo foi observado em crianças aos 8 meses de idade e nenhum
efeito no QI foi observado aos 4 anos de idade.[136] Por outro lado, atraso no desenvolvi‐
mento motor e retardo mental foram relatados em 7 de 8 crianças com exposiçã o in utero a vá ‐
rios benzodiazepínicos.[ 137 ]
As questõ es importantes relevantes para agentes individuais são as seguintes
Diazepam O diazepam possui um metabó lito de açã o prolongada, o dimetildiazepam, cuja meia-
vida mé dia de eliminaçã o é de 73 (30–100) horas em adultos. A evidê ncia de que o diazepam
causa malformaçõ es congê nitas, especialmente fissura labiopalatina, é controversa;[ 138 ] no
entanto, foi relatada associaçã o com síndrome do bebê mole e PNAS.[ 66 , 139 ]
Clonazepam O clonazepam tem a meia-vida mé dia de eliminaçã o mais longa, de 23 (18–50) ho‐
ras em adultos. Um estudo de vigilâ ncia limitado[ 140 ] revelou trê s defeitos congê nitos impor‐
tantes (0,8 esperado) em 19 mulheres grávidas expostas ao clonazepam. Outros efeitos atribuí‐
dos a esta molé cula incluem doença cardíaca congê nita, defeito do septo ventral, luxaçã o do
quadril, obstruçã o da junçã o ú tero-pé lvica, hé rnia inguinal bilateral, testículo que nã o desce,
íleo paralítico do intestino delgado, cianose, letargia, hipotonia e apné ia.[ 141 ] na maioria dos
casos, o clonazepam foi usado junto com outros antiepilé pticos como fenitoína e barbitú ricos.
Em um grande estudo[ 142 ] com 10.698 bebê s com anomalias congê nitas, o uso materno de
clonazepam durante a gravidez nã o foi significativamente representado. A ultrassonografia di‐
recionada para triagem de anomalias é recomendada entre 18 e 20 semanas de gestaçã o.[ 114
]
Lorazepam A exposiçã o ao lorazepam tem sido associada à atresia anal e aos sintomas de abs‐
tinê ncia neonatal, como baixos índices de Apgar, depressã o respirató ria, hipotermia, má sucçã o
e icterícia. Os sintomas de abstinê ncia neonatal podem ser graves devido à meia-vida mais
curta. Portanto, sempre que possível, o lorazepam deve ser evitado durante a gravidez.[ 141 ]
Alprazolam O uso de alprazolam na gravidez nã o aumenta o risco de malformaçõ es graves.

Tem sido associada a malformaçõ es como lá bio leporino, hé rnia inguinal, hipospá dia, criptor‐
quidia, fístula traqueoesofá gica, persistê ncia do canal arterial, microcefalia, estrabismo, luxaçã o
congê nita do quadril, ducto lacrimal fundido, síndrome de Down, olho de gato com síndrome
de Pierre Robin, estenose piló rica, umbilical hé rnia, inversã o do tornozelo, lipomeningocele,
síndrome de abstinê ncia neonatal. Sempre que possível, seu uso deve ser evitado no primeiro
trimestre.[ 141 ]
Diretrizes para tomada de decisã o clínica no uso de ansiolíticos e hipnó ticos durante a gravidez A
exposiçã o a qualquer tipo de benzodiazepínico durante os primeiros 3 meses de gravidez deve
ser evitada. Poré m, seu uso durante a gravidez nã o é absolutamente contraindicado. Para mui‐
tos transtornos de ansiedade, o tratamento nã o farmacoló gico é a primeira linha; no entanto,
quando os medicamentos sã o indicados, os mé dicos devem usar os benzodiazepínicos que
possuem longos registros de segurança e devem prescrever um benzodiazepínico como mono‐
terapia na dosagem eficaz mais baixa pelo menor período possível. Alé m disso, devem ser evi‐
tados picos de concentraçã o elevados dos medicamentos, dividindo a dose diá ria em pelo me‐
nos duas doses. Finalmente, a melhor forma de monitorar a segurança e a eficá cia da terapia
deve ser determinada.[ 141 ]
Do ponto de vista do feto, o ISRS é recomendado para terapia preventiva do transtorno do pâ ‐

nico durante a gravidez. Quando um benzodiazepínico é indicado para o tratamento de um
transtorno de pâ nico agudo em pacientes grávidas, agentes de meia-vida mais curta, como oxa‐
zepam, temazepam, lormetazepam, sã o preferidos durante a gravidez ao diazepam e clonaze‐
pam de açã o mais longa. De acordo com alguns, o lorazepam é preferido ao alprazolam para
terapia preventiva, porque tem uma duraçã o de açã o um pouco mais longa, nã o possui meta‐
bó litos ativos e nã o parece estar associado a uma síndrome de abstinê ncia imediata e tã o grave
no recé m-nascido.[ 8 ]
Um ISRS é recomendado como primeira linha para o tratamento do TOC durante a gravidez
com avaliaçã o adequada de risco-benefício.[ 56 ]
Contribuição indiana
As evidê ncias clínicas provenientes da Índia na estimativa do risco apó s a exposiçã o a medica‐
mentos psicotró picos em geral e a antidepressivos ou ansiolíticos e hipnó ticos, em particular,
sã o muito escassas. Provavelmente, é devido à nã o manutençã o do registro de gravidez no país
que as exposiçõ es adversas a medicamentos nã o sã o notificadas.
Sethi e Manchanda[ 143 ] analisaram todos os neonatos com uma ou mais anomalias congê ni‐
tas durante o período de 15 meses no Hospital Queens Mary, KGMC Lucknow. Inqué rito retros‐
pectivo sobre o período pré -natal das mã es foi realizado para obter informaçõ es sobre o histó ‐
rico de drogas psicotró picas durante a gravidez. Dos 3.825 nascimentos durante 15 meses,
anomalias congê nitas foram observadas em 58 neonatos (incidê ncia de 1,5%). 41 (70,7%)
apresentavam um ú nico defeito e 17 (29,3%) apresentavam mais de um defeito. Dos medica‐
mentos supostamente usados durante a gravidez, a histó ria de diazepam e clorpromazina es‐
tava disponível em uma paciente apenas durante o segundo e terceiro trimestre. A histó ria de
outras drogas no primeiro trimestre incluiu preparaçõ es hormonais (5), analgé sicos (3), antie‐
mé ticos (2), penicilina benzatina (1), ergot (1), compostos ayurvé dicos e homeopá ticos (1
cada).
Outros estudos [ 144 , 145 , 146 ] realizados ainda anteriormente relataram a incidê ncia de
malformaçõ es congê nitas com molé culas variadas, nã o limitadas aos psicotró picos. Alguns es‐
tudos relataram uma incidê ncia de 2–4%, enquanto outros de 1,4%.
Esta á rea foi relativamente pouco explorada desde entã o. As razõ es podem ser muitas, desde
preocupaçõ es é ticas relativamente aos desenhos do estudo até ao fraco registo e notificaçã o
de resultados adversos devido à falta de registo de gravidez. A lacuna no conhecimento é
enorme, especialmente quando o trabalho realizado em todo o mundo improvisou significati‐
vamente, tanto em termos de conscientizaçã o das comorbidades psiquiá tricas na gravidez
quanto no desenho de estudos longitudinais prospectivos que sã o metodologicamente só lidos
para responder aos enigmas clínicos associados à tomada de decisõ es. nesta populaçã o de alto
risco.
SEÇÃ O 2
Questõ es relacionadas ao uso de psicotró picos durante a lactação
Farmacocinética materna e neonatal De acordo com Buist et al. ,[ 147 ] a exposiçã o a medica‐
mentos psicotró picos durante a lactaçã o envolve trê s processos distintos: a farmacociné tica da
mã e, o transporte do medicamento para o leite materno e a farmacociné tica do bebê em
desenvolvimento.
Os fatores maternos incluem fraçã o de ionizaçã o, ligaçã o à s proteínas dos medicamentos, dosa‐
gem, frequê ncia de administraçã o do medicamento e absorçã o da dose pela mã e. O fluxo san‐
guíneo para a mama, o metabolismo mamá rio da droga e a composiçã o do leite també m exer‐
cem influê ncia.[ 147 ]
A absorçã o neonatal é influenciada pelo pH do leite materno; a distribuiçã o é afetada por dife‐
rentes proporçõ es de gordura/mú sculo/extracelular e á gua corporal total. Alé m disso, os neo‐
natos tê m menos proteínas plasmá ticas e a lipó lise ocorre logo apó s o nascimento, o que pro‐
voca um aumento nos á cidos graxos livres que competem com os medicamentos pela ligaçã o
à s proteínas.[ 147 ]
Os neonatos tê m uma capacidade reduzida de metabolizar e excretar medicamentos e os meta‐

bó litos dos medicamentos podem acumular-se no organismo do bebê e, embora apenas uma
quantidade muito pequena de medicamento possa passar da mã e para o bebê em qualquer ali‐
mentaçã o, com o tempo isso pode levar a níveis potencialmente tó xicos. Os processos metabó li‐
cos hepá ticos de oxidaçã o e glicuronidaçã o geralmente estã o prejudicados em neonatos. Final‐
mente, o pró prio processo de amamentaçã o pode influenciar a quantidade de medicamento
que entra no organismo do bebê . A amamentaçã o, o tempo em cada mama, a quantidade con‐
sumida por mamada, os intervalos de alimentaçã o e o intervalo entre o consumo de medica‐
mentos e a alimentaçã o, todos precisam ser considerados.[ 130 ]
Exposição a antidepressivos durante a lactação
Há extensa literatura com foco na exposiçã o a antidepressivos em nutrizes. A base de dados

disponível a este respeito é fornecida emmesa 2.
mesa 2
Dose materna, concentraçõ es plasmáticas infantis de antidepressivos apó s excreção do leite materno e efeitos
observados em bebês
Diretrizes para uso de antidepressivos na lactação
Os dados tabulados acima foram sintetizados por muitas revisõ es abrangentes e diretrizes prá ‐
ticas de algumas organizaçõ es científicas [ 203 , 204 , 205 , 206 , 207 , 208 , 209 , 210 , 211 ]
que fornecem algumas recomendaçõ es na tomada de decisõ es clínicas.
A recomendaçã o bá sica da aná lise de risco-benefício é sempre mantida e os indicadores a se‐

rem considerados incluem o risco de doença materna nã o tratada para a mã e e o bebê , o
risco/benefício do tratamento específico para a mã e e o bebê , o risco/benefício de ser ama‐
mentado ou nã o para o bebê , os possíveis riscos maternos de renunciar à amamentaçã o e o
desejo da mã e de amamentar.
Intervençõ es nã o farmacoló gicas, como psicoterapia, devem ser consideradas, particularmente

para depressã o leve a moderada, mas para depressã o moderada a grave e, em alguns casos,
també m com transtorno de ansiedade, a farmacoterapia é indicada. Alé m disso, para mulheres
com depressã o pó s-parto anterior ou mulheres que foram tratadas com antidepressivos du‐
rante a gravidez, os antidepressivos sã o o modo de tratamento preferido na profilaxia ou no‐
vos episó dios/recaídas.
Geralmente é recomendado que a paroxetina e a sertralina sejam preferidas a outros ISRSs de‐
vido à baixa exposiçã o infantil a esses medicamentos. Quando possível, a fluoxetina e o citalo‐
pram devem ser evitados ou usados com cautela devido aos níveis plasmá ticos infantis mais
elevados do que outros medicamentos e ao possível risco de efeitos adversos no bebê .[204,
205, 206] No entanto, em caso de tratamento prévio eficaz com fluoxetina ou citalopram, ou se
a mã e tiver usado um desses medicamentos durante a gravidez, també m pode ser usado no
período pó s-parto.[ 204 , 205 ] Berle e Spigset[ 211 ] sugerem que quando o tratamento anti‐
depressivo é indicado no período pó s-parto , as mulheres geralmente nã o devem ser aconse‐
lhadas a interromper a amamentaçã o.
Existem poucos dados sobre medicamentos como fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, reboxe‐
tina, bupropiona e mirtazapina e nã o devem ser considerados terapias de primeira linha, mas
podem ser usados em casos especiais.[ 204 , 205 , 209 ]
Algumas das revisõ es e diretrizes recomendam o monitoramento infantil, especialmente se o

bebê estiver doente, prematuro ou tiver baixo peso corporal.[ 204 , 205 , 209 ]
Amostras rotineiras de leite materno e/ou soro infantil para aná lise de concentraçã o de medi‐
camentos geralmente nã o sã o recomendadas.[ 204 , 205 , 207 ] No entanto, pode ser ú til se o
bebê apresentar sinais que possam ser indicativos de exposiçã o ao medicamento.[ 208 ]
Foi sugerido que extrair e descartar o leite materno para reduzir a exposiçã o tem pouco valor.
É importante reforçar a importâ ncia da amamentaçã o e dos seus benefícios, mas nã o a todo
custo; precisamos apresentar uma visã o equilibrada.
Limitaçõ es dos estudos que estimam concentraçõ es de medicamentos em lactentes
Nã o há consenso definitivo sobre a melhor forma de monitorar a exposiçã o do lactente aos an‐
tidepressivos no ambiente clínico. A monitorizaçã o das concentraçõ es sé ricas infantis é pouco
fiável devido ao facto de os ensaios laboratoriais nã o terem a sensibilidade necessá ria para de‐
tectar as concentraçõ es sé ricas típicas de lactentes, alé m disso, na ausê ncia de correlaçã o clí‐
nica significativa, mesmo uma concentraçã o sé rica infantil detectável é ininterpretável. [ 19 ]
Modelos matemá ticos para prever a exposiçã o ao risco por meio da lactaçã o estã o disponíveis,
mas sã o derivados da coleta de uma ú nica amostra aleató ria de leite materno e ignoram a far‐
macociné tica dos medicamentos no feto.[ 19 ]
Gentile[ 206 ] propô s recentemente um índice de segurança específico para o uso de antide‐
pressivos em mã es que amamentam. O índice é expresso como a razã o entre o nú mero rela‐
tado de bebê s com eventos adversos apó s exposiçã o a um antidepressivo atravé s do leite e o
nú mero total relatado de bebê s expostos ao mesmo antidepressivo, multiplicado por 100. Su‐
gere-se que um valor <2 indica que a droga é relativamente segura; um valor de 2,1–10 indica
que o medicamento deve ser usado com muita cautela, e um valor acima de 10 indica que o
medicamento deve ser contraindicado em nutrizes. O índice tem alguns gargalos em termos de
baixa confiabilidade, com menor tamanho de amostra e interpretaçõ es menos confiáveis de‐
pendendo da qualidade dos dados brutos.[ 203 , 204 ]
Ansiolíticos benzodiazepínicos durante a lactação
Os benzodiazepínicos sã o medicamentos comumente usados em transtornos psiquiá tricos pó s-

parto. Faltam estudos bem controlados a este respeito e muitas das evidê ncias baseiam-se em
relatos de casos.
Em um desses relató rios,[ 212 ] o oxazepam foi identificado na urina de um bebê amamentado
de 8 dias de idade, cuja mã e recebeu 30 mg de diazepam/dia durante 3 dias. A criança tornou-
se letá rgica, perdeu peso e apresentou alteraçõ es no eletroencefalograma consistentes com um
medicamento sedativo. Em outro estudo,[ 213 ] o oxazepam foi medido no leite materno de
uma paciente de 33 anos que recebeu 30 mg/dia do medicamento durante 3 dias. Amostras de
determinaçã o de oxazepam foram coletadas todas as manhã s e noites e 10 e 34 horas apó s a
dose final. Tanto no plasma quanto no leite, a meia-vida foi de 12 horas e a proporçã o de
plasma no leite ficou entre 0,1 e 0,3 durante todo o período de amostragem. Calculou-se que
um bebé em amamentaçã o seria exposto a <1/1000 da dose materna. Outros estudos [ 213 ,
214 , 215 ] mostram dados de excreçã o tã o baixos quanto 1% com oxazepam e até 8% com
alprazolam.
Erkkola e Kanto [ 216 ] estimaram o diazepam e seu principal metabó lito, N-desmetildiazepam,
no leite e no plasma dos bebê s de trê s mulheres que receberam 30 mg/dia de diazepam por 6
dias apó s o parto. Embora tenha havido um aumento na concentraçã o do fá rmaco original e
do metabolito do 4º ao 6º dia no leite materno e no plasma, a concentraçã o no plasma dos lac‐
tentes diminuiu, o que foi atribuído à maturaçã o da capacidade de metabolizaçã o do fá rmaco
dos lactentes. Um tipo semelhante de estudo foi conduzido por Brandt [ 217 ] e os níveis de
metabó litos (N-desmetildiazepam) sempre excederam os do medicamento original, o que foi
explicado pela diferença na ligaçã o à s proteínas entre dois compostos.
Estudos [ 218 , 219 , 220 ] també m mostraram a passagem de lorazepam, lormetazepam e

quazepam para o leite materno.
Whitelaw et al. [ 221 ] examinaram os efeitos do lorazepam em crianças nascidas de 51 mulhe‐

res tratadas por até 5 dias apó s o parto com uma preparaçã o oral ( n = 35) ou intravenosa ( n
= 16). Amostras de plasma, sangue do cordã o umbilical e urina foram medidas em 26 partos e
amostras de leite materno em uma paciente. A excreçã o neonatal de lorazepam foi gradual. A
eliminaçã o em bebé s prematuros foi muito mais lenta do que em crianças nascidas a termo. Se‐
gundo estes autores, as baixas concentraçõ es do fá rmaco envolvido nã o foram associadas a
efeitos adversos ó bvios, exceto a sedaçã o com duraçã o de cerca de 48 horas.
Observou-se també m que hipnó ticos como nitrazepam e flunitrazepam sã o distribuídos no

leite.[ 222 , 223 ]
Dois pequenos estudos [ 224 , 225 ] sugeriram que os hipnó ticos nã o benzodiazepínicos zolpi‐
dem e zaleplon sã o seguros na enfermagem.
Diretrizes para uso de benzodiazepínicos na lactação
Em geral, o uso de benzodiazepínicos em baixas doses e em curto prazo é considerado bas‐

tante seguro durante a lactaçã o. Nenhum efeito adverso a longo prazo foi relatado em crianças
amamentadas exclusivamente cujas mã es tomavam benzodiazepínicos regularmente,[ 165 ]
mas houve alguns relatos de casos[ 226 ] de sedaçã o transitó ria em bebê s amamentados, que
melhorou com a interrupçã o da amamentaçã o . Nos casos em que sejam utilizadas doses eleva‐
das ou em que seja necessá ria administraçã o repetida, a amamentaçã o provavelmente deverá
ser descontinuada. Os benzodiazepínicos de açã o mais curta (alprazolam, lorazepam) sã o favo‐
recidos em relaçã o aos de meia-vida mais longa (clonazepam, diazepam). Alé m disso, deve ser
utilizada a dose mínima necessá ria para o alívio dos sintomas e a criança deve ser monitori‐
zada regularmente. Doses ú nicas de benzodiazepínicos nã o requerem qualquer limitaçã o à
amamentaçã o.
Trabalho realizado na Índia
A literatura neste campo é novamente escassa e os autores nã o encontraram nenhum estudo

que tentasse abordar esta questã o. A literatura mundial é deficiente em vá rios aspectos para
orientar a tomada de decisã o clínica em casos com uso de psicotró picos na lactaçã o. Parece
que a comunidade esclarecida na Índia terá de considerar estas limitaçõ es da investigaçã o e to‐
mar medidas para impulsionar a construçã o de uma base de evidê ncias de investigaçã o para
fazer o melhor julgamento clínico possível nestes casos. O trabalho a nível global está a consi‐
derar elucidar os modelos neurodesenvolvimentais e gené ticos para descobrir as vias de me‐
nor exposiçã o ao feto durante a lactaçã o[ 227 ] e, a este respeito, o nosso país parece estar
numa fase muito incipiente, onde até mesmo o registo bá sico da gravidez ou mesmo estudos
brutos de estimativa de drogas fetais nã o estã o em vigor.
CONCLUSÕ ES
Uma paciente grávida com doença mental comó rbida exigiria uma avaliaçã o cuidadosa da avali‐
açã o risco-benefício da exposiçã o a medicamentos psicotró picos, levando a benefícios mater‐
nos versus danos fetais e vice-versa. As evidê ncias disponíveis durante a gravidez e a lactaçã o
nã o relatam danos graves devido à exposiçã o ao medicamento em dados agrupados e forne‐
cem algumas precauçõ es relativas à segurança do uso de algumas molé culas. A evidê ncia dis‐
ponível precisa ser vista com cautela na ausê ncia de estudos controlados bem desenhados.
Alé m disso, é improvável que tais estudos sejam realizados devido a consideraçõ es legais e é ti‐
cas. Da mesma forma, durante a lactaçã o, o medicamento psicotró pico nã o detectado no feto
nã o aborta completamente o risco para o recé m-nascido e deve ser seguida uma abordagem
de menor exposiçã o possível ao medicamento para o feto. As diretrizes apresentadas apó s
uma extensa revisã o da literatura ajudariam a orientar a tomada de decisõ es clínicas durante a
gravidez e a lactaçã o para minimizar o risco para a mã e e també m para o feto. As evidê ncias de
investigaçã o neste aspecto na Índia sã o minú sculas e é necessá rio implementar um plano ade‐
quado, desde o estabelecimento de registos de gravidez até à concepçã o de estudos para cons‐
truir uma base de evidê ncias.
Direçõ es futuras
Esforços futuros em nível global incluem tentativas de delinear os caminhos neurobioló gicos,
de neurodesenvolvimento e farmacogené ticos na exploraçã o da exposiçã o a drogas psicotró pi‐
cas na mã e tratada e as informaçõ es sobre esta questã o podem permitir uma reavaliaçã o adici‐
onal da avaliaçã o de risco-benefício a este respeito.[ 19 , 227 ] Estã o també m a ser feitas tenta‐
tivas ao nível das agê ncias reguladoras para improvisar as políticas existentes de rotulagem e
informaçã o de medicamentos. Os ró tulos de gravidez do futuro provavelmente abordarã o
á reas como consideraçõ es clínicas, avaliaçã o resumida de risco e dados para apoiar a avalia‐
çã o. Os objetivos da iniciativa sã o destacar consideraçõ es clínicas relevantes para a tomada de
decisõ es de prescriçã o de um determinado medicamento para mulheres grávidas, incluindo o
risco de doença e o risco de nã o tratamento. Este ró tulo també m incluirá informaçõ es que po‐
derã o ajudar os mé dicos no aconselhamento de mulheres cujos fetos sã o inadvertidamente ex‐
postos a medicamentos no início da gestaçã o. A seçã o resumida da avaliaçã o de risco pode ser
um texto narrativo que articula, da melhor forma possível, o risco de exposiçã o com base em
dados de animais e humanos.[ 15 ]
Os serviços perinatais eficazes na Índia precisam de começar do zero. A tentativa de obter in‐
formaçõ es sobre as evidê ncias da investigaçã o relativas à exposiçã o a drogas psicotró picas du‐
rante a gravidez e a lactaçã o pode começar com uma vontade científica e política de estabele‐
cer registos de gravidez. As questõ es relacionadas com a conduta é tica da investigaçã o do re‐
gisto de gravidez, incluindo o consentimento informado, e o momento e as circunstâ ncias da
notificaçã o dos resultados sã o claramente complexas, mas esta iniciativa marcaria um início
bem-vindo na recolha de provas clínicas. Seria necessá ria uma maior sensibilizaçã o e coopera‐
çã o entre os especialistas clínicos, incluindo pediatras, ginecologistas e mé dicos, para melhor
cuidar desta populaçã o de alto risco. Os pesquisadores na Índia precisam desenvolver uma vi‐
sã o potencial da farmacologia e da biologia do desenvolvimento que pode ser obtida atravé s
do estudo cuidadoso dos efeitos adversos da exposiçã o ao medicamento no feto.
Notas de rodapé
Fonte de Apoio: Nada
Conflito de interesses: Nenhum declarado
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31/10/2023, 13:45 Antidepressivos, ansiolíticos e hipnóticos na gravidez e lactação - PMC

Como biblioteca, o NLM fornece acesso à literatura científica. A inclusão em um banco de

Psiquiatria Indiana J. julho de 2015; 57(Suplemento 2): S354–S371. IDPM: PMC4539881

Antidepressivos, ansiolíticos e hipnó ticos na gravidez e lactação

Sabe-se que a depressã o perinatal e os transtornos de ansiedade nã o tratados tê m um impacto

Resultados e Conclusõ es:

aná lise adequada do risco-benefício da doença mental nã o tratada versus a exposiçã o à

Palavras-chave: Antidepressivos, ansiolíticos, resultados do parto, lactaçã o, gravidez,

O manejo medicamentoso de mulheres grávidas e lactantes que sofrem de transtornos psiquiá ‐

Questõ es relacionadas ao uso de drogas psicotró picas na gravidez

Alteraçõ es farmacocinéticas na gravidez Os eventos adversos medicamentosos estã o frequente‐

Relatos de casos ou estudos epidemioló gicos de coorte retrospectivos sã o a principal fonte

Estudos investigacionais prospectivos, randomizados e bem controlados[ 11 ] sobre os riscos

É possível superestimar o risco fetal de um medicamento específico ou de uma combinaçã o de

A avaliaçã o dos efeitos neurocomportamentais da exposiçã o in utero a medicamentos de açã o

Em vista de eventos[ 13 ] como a crise da talidomida na dé cada de 1960 e os efeitos teratogê ‐

Classificaçõ es de uso durante a gravidez da FDA

Medicamentos antidepressivos na gravidez

A exposiçã o aos antidepressivos durante a gravidez pode se manifestar em termos de um dos

Toxicidade neonatal Refere-se a um espectro de sintomas físicos e comportamentais observa‐

Sequelas neurocomportamentais de longo prazo Manifestam-se como insultos que ocorrem

Existem dados preliminares em termos de relatos de casos[ 21 , 22 ] de que os níveis de medi‐

Potencial teratogênico Trê s estudos prospectivos e mais de 10 estudos retrospectivos [ 28 , 29 ,

Sequelas neurocomportamentais Estudos em animais[ 43 , 44 ] demonstram mudanças no

Inibidor seletivo da recaptação de serotonina

Potencial teratogênico Dados relatados anteriormente [ 49 , 51 , 57 ] avaliaram taxas de mal‐

Dados mais recentes relatam resultados que sã o inconsistentes e dificultam a implicaçã o de

Alguns estudos como o de Wogelius et al. [ 64 ] identificaram malformaçõ es a partir de diag‐

Toxicidade neonatal Relatos de casos [ 87 , 88 , 89 , 90 ] e estudos prospectivos [ 47 , 49 ] des‐

Sequelas neurocomportamentais Um estudo[ 46 ] avaliou as sequelas a longo prazo da exposi‐

Inibidores da monoamina oxidase

Antidepressivos mais recentes

Venlafaxina Apenas dois estudos avaliaram o uso de venlafaxina na gravidez. Em um estudo,[

de antidepressivos. Os dados obtidos do Registo Mé dico Sueco de Nascimentos[ 116 ] també m

Mirtazapina Uma pequena sé rie de casos [ 117 ] ( n = 7) de uso de mirtazapina na gravidez

Bupropiona Em um estudo,[ 120 ] 136 mulheres expostas à bupropiona durante o primeiro

Diretrizes para tomada de decisão clínica para uso de antidepressivos na gravidez

que nã o conseguem dedicar tempo à s sessõ es de psicoterapia devido à s enormes demandas

Ansiolíticos e hipnó ticos na gravidez

Agonistas benzodiazepínicos na gravidez

Todas as principais classes de compostos benzodiazepínicos se difundem facilmente atravé s da

Efeitos teratogênicos Os dados relativos ao potencial teratogê nico dos benzodiazepínicos

As questõ es importantes relevantes para agentes individuais são as seguintes

Alprazolam O uso de alprazolam na gravidez nã o aumenta o risco de malformaçõ es graves.

Do ponto de vista do feto, o ISRS é recomendado para terapia preventiva do transtorno do pâ ‐

Questõ es relacionadas ao uso de psicotró picos durante a lactação

Os neonatos tê m uma capacidade reduzida de metabolizar e excretar medicamentos e os meta‐

Exposição a antidepressivos durante a lactação

Há extensa literatura com foco na exposiçã o a antidepressivos em nutrizes. A base de dados

Diretrizes para uso de antidepressivos na lactação

A recomendaçã o bá sica da aná lise de risco-benefício é sempre mantida e os indicadores a se‐

Intervençõ es nã o farmacoló gicas, como psicoterapia, devem ser consideradas, particularmente

Algumas das revisõ es e diretrizes recomendam o monitoramento infantil, especialmente se o

Limitaçõ es dos estudos que estimam concentraçõ es de medicamentos em lactentes

Ansiolíticos benzodiazepínicos durante a lactação

Os benzodiazepínicos sã o medicamentos comumente usados ​em transtornos psiquiá tricos pó s-

Estudos [ 218 , 219 , 220 ] també m mostraram a passagem de lorazepam, lormetazepam e

Whitelaw et al. [ 221 ] examinaram os efeitos do lorazepam em crianças nascidas de 51 mulhe‐

Observou-se també m que hipnó ticos como nitrazepam e flunitrazepam sã o distribuídos no

Diretrizes para uso de benzodiazepínicos na lactação

Em geral, o uso de benzodiazepínicos em baixas doses e em curto prazo é considerado bas‐

Trabalho realizado na Índia

A literatura neste campo é novamente escassa e os autores nã o encontraram nenhum estudo

Fonte de Apoio: Nada

Os benzodiazepínicos sã o medicamentos comumente usados em transtornos psiquiá tricos pó s-