Universidade Federal do Vale do Jequitinhonha

Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde

Departamento de Farmácia

Parasitologia Clínica

Seminário de Toxicologia - Mefedrona

Exposição e Toxicocinética

Discentes: Kryslene Vitória da Costa

Lara Lima Machado

Lívia Maria Dos Santos Aranha

Natália Silva Malveira

Diamantina

Agosto de 2022
Introdução

Mefedrona, também conhecida como miau-miau, meow meow, meph,

bubbles, spice E, M-Cat, etc., tem adquirido popularidade desde 2007 como uma
nova droga recreativa em consequência das suas propriedades
psicoestimulantes.1-5 É um derivado semissintético da catinona, um alcalóide
estruturalmente relacionado com as anfetaminas presente nas folhas e ramos
frescos do arbusto africano Catha edulis (Khat).
A mefedrona é o derivado da catinona mais frequentemente consumido e foi
considerada a sexta droga mais popular entre consumidores no Reino Unido.É um
derivado semissintético da catinona, um alcalóide estruturalmente relacionado com
as anfetaminas presente nas folhas e ramos frescos do arbusto africano Catha
edulis (Khat)., depois do tabaco, álcool, cannabis, 3,4-metilenodioximetanfetamina
(ecstasy) e cocaína.
Vários fatores podem explicar o aumento súbito do consumo de mefedrona:
a) Baixo custo;
b) Efeitos psicoestimulantes semelhantes aos da ecstasy e cocaína;
c) Não estar sujeita a controle legal em alguns países, ao contrário de outras
drogas de abuso, nomeadamente da cocaína e anfetaminas;
d) Facilidade de compra em websites, smartshops, discotecas e bares
noturnos ou mesmo na rua. Publicada como fertilizante para plantas (tipicamente na
Europa), sais de banho (tipicamente nos Estados Unidos), químico para
investigação e a advertência de que não é indicada para consumo humano, são
meios utilizados que visam dificultar a ação das autoridades judiciais. É raramente
comercializada como legal high (substância psicoativa lícita);
e) Ser vendida na internet com uma pureza superior a 99%, em oposição à
diminuição do grau de pureza que se tem verificado com a ecstasy e cocaína.
Pela crescente popularidade, bem como pela ocorrência de mortes suspeitas
de estarem relacionadas com o seu consumo, atualmente esta substância está
legalmente controlada no Reino Unido até outubro de 2010 foram identificados 60
casos fatais com suspeita de estarem relacionados com o consumo de mefedrona.

Estrutura Química

A catinona é estruturalmente semelhante à anfetamina, diferindo desta pela

presença de um grupo cetônico no carbono β. É, por isso, considerada uma
β-cetoanfetamina e designada muitas vezes como anfetamina natural. Todos os
derivados da catinona, também designados catinonas, apresentam o grupo β-ceto
na sua estrutura química e, como são substâncias produzidas maioritariamente de
forma sintética, são muitas vezes referidas como beta-keto (bk) designer drugs. As
catinonas são estruturalmente semelhantes às anfetaminas e seus derivados: a
metilona é análoga da ecstasy, a metcatinona da metanfetamina (crystal meth) e a
catinona da anfetamina. A mefedrona é análoga da 4-metilmetanfetamina, a qual
não é normalmente alvo de abuso. A mefedrona deriva da catinona por metilação do
grupo amina, originando a metcatinona, e posterior metilação do carbono 4 do anel
benzênico.
Respeitando as regras da International Union of Pure and Applied Chemistry
(IUPAC), o nome químico da mefedrona é
(RS)-2-(metilamina)-1-(4-metilfenil)propano-1-ona, à qual corresponde a fórmula
molecular C11H15NO. Existem várias outras designações, onde se destaca pela
maior prevalência com que são referidas na literatura a 4-metilmetcatinona e
4-MMC. A catinona e seus derivados existem sob a forma de 2 enantiômeros (S e
R) e são vendidos geralmente na forma de mistura racêmica. No que concerne à
catinona o enantiômero S é o mais potente e pensa-se que o mesmo se verifique
com os seus derivados, incluindo a mefedrona.

Toxicocinética: Administração

A forma de administração mais frequentemente usada pelos consumidores de

mefedrona é a via inalatória, seguida pela via oral. A via inalatória favorece o
desenvolvimento de lesões da mucosa nasal e aumenta o risco de dependência,
quando comparada com a via oral. A administração oral inclui a ingestão de
cápsulas, pastilhas ou da mefedrona em pó envolvida em papel (bombing) ou
diluída em água ou outra bebida, dado o seu sabor desagradável. As vias
intravenosa, intramuscular e retal (através de enemas ou cápsulas de gelatina) são
possíveis devido à moderada solubilidade da mefedrona em água.

Toxicocinética: Absorção

A presença do grupo cetônico torna a mefedrona mais hidrossolúvel, o que

dificulta a sua passagem pela barreira hematoencefálica, sendo, por isso, maior a
dose necessária para produzir os mesmos efeitos.A dose normalmente consumida
varia em função da via de administração utilizada e segundo alguns autores é de: 5
a 75 mg para a via inalatória; 150 a 250 mg para a via oral; 100 mg, em média, para
a via retal e 75 a 167 mg (aproximadamente) para as vias intramuscular e
intravenosa.Quando administrada por via oral o período de latência pode variar de
15 minutos a duas horas, em função do conteúdo gástrico, persistindo os efeitos
durante duas a cinco horas. A via inalatória permite um início mais rápido dos
sintomas (inferior a 30 minutos), mas com menor duração de ação (duas a três
horas). Alguns consumidores utilizam simultaneamente a via oral e inalatória de
forma a obter os efeitos mais rapidamente e durante um período de tempo mais
longo.

Toxicocinética: Distribuição
 A mefedrona é ingerida por via nasal e/ou oral e, menos frequentemente, por
via intravenosa. Intoxicação aguda e morte associada ao uso indevido de mefedrona
foram relatadas havendo informações limitadas sobre sua farmacologia e
farmacocinética em humanos.
As informações dos estudos farmacocinéticos da mefedrona foram feitas por
alguns autores utilizando ratos. Esses estudos foram analisados após administração
intravenosa de 10 mg/kg e por via oral 30 e 60 mg/kg, (o que equivale a 336 e 672
mg, respectivamente, se administradas em humanos).

● Biodisponibilidade - Curva Concentração x Tempo

A farmacocinética não linear, ou seja, a relação não proporcional entre o
aumento da concentração e tempo de administração, após administração oral
sugere que as vias envolvidas na depuração metabólica da mefedrona podem ser
quantitativa e/ou qualitativamente diferentes, dependendo da dose administrada.
Como a depuração metabólica diminuiu de 77% (com a dose de 30 mg/kg) para
20% (com a dose de 60 mg/kg), e tendo em consideração a presença de
metabólitos da fase I no plasma, tendo como hipótese, uma possível saturação das
enzimas hepáticas. Tal conclusão está de acordo com a baixa biodisponibilidade
absoluta da mefedrona, de cerca de 10%.

● Fatores que influenciam a biodisponibilidade:

Metabolismo Hepático:
A mefedrona além de ser excretada na sua forma inalterada na urina, é
metabolizada via N-desmetilação da amina, seguida de hidroxilação do grupo
4´-metil do anel aromático, produzindo um álcool, o qual poderá, posteriormente, ser
oxidado para o ácido carboxílico.

Efeito de enzimas:
Estudos realizados por Pedersen et al (2013) concluíram que a CYP2D6 é a
principal isoenzima do citocromo P450 responsável pelo metabolismo de fase I da
mefedrona. A concentração plasmática máxima de mefedrona foi alcançada
imediatamente após a administração e passadas 4h não era quase detectável. Após
administração intravenosa, o t1/2 de eliminação da mefedrona na forma injetável foi
bem mais curto (0,37h) do que o t1/2 de eliminação da mefedrona administrada por
via oral (0,55h).
Toxicocinética: Distribuição

Como a mefedrona circula no sangue:

Os resultados dos presentes ensaios evidenciaram uma percentagem de ligação à
proteína da mefedrona de 21,59 ± 3,67%. Níveis cerebrais de 104,4 ± 17,7 ng de
mefedrona por grama de tecido ( n  = 3) foram encontrados. Uma relação entre os
níveis cerebrais e a concentração plasmática livre produziu uma razão de 1,85 ±
0,08. Para além disso, foi demonstrada uma percentagem de ligação às proteínas
21,59%.

Lipossolubilidade da mefedrona:
A mefedrona possui uma lipossolubilidade considerável, tendo em vista que uma
razão de concentração cérebro/plasma de 1,85, foi mensurada, indicando que a
mefedrona atravessa a barreira hemato-encefálica.

Volume aparente de distribuição da mefedrona:

Os mesmos autores estudaram a farmacocinética da mefedrona em ratos, após
administração intravenosa de 10 mg/kg e por via oral 30 e 60 mg/kg, (o que equivale
a 336 e 672 mg, respetivamente, se administradas em humanos). . Após
administração intravenosa, o valor elevado do volume aparente de distribuição no
estado de equilíbrio(Vss) indica que a mefedrona é amplamente distribuída nos
tecidos. Segundo a tabela acima: Vss = 584,11.

A tabela elenca as estimativas dos parâmetros farmacocinéticos da mefedrona após

administração oral e intravenosa, no âmbito do estudo realizado por
Martínez-Clemente et al., (2013).

Legenda da imagem acima: área total sob a curva (AUC 0–∞ ), volume aparente de distribuição no
estado de equilíbrio (Vss ), depuração plasmática total (Clp ) , depuração metabólica (Clmet) e
meia-vida de eliminação (t 1/2 β).

Toxicocinética: Metabolismo/Biotransformação

Através de estudos realizados em ratos e humanos, foi demonstrado que os

derivados das catinonas são N-desmetilados; o grupo ceto é reduzido a hidroxilo e
os grupos alquil aromáticos são oxidados, podendo posteriormente ocorrer a
conjugação parcial dos metabólitos com glicuronídeos e sulfatos que são excretados
na urina juntamente com algumas moléculas não metabolizadas. O metabolismo da
mefedrona não existam dados suficientes acerca da estabilidade das amostras
biológicas e do tempo que os metabólitos se encontram detectáveis. Ao longo de
diversos estudos realizados para compreender quais eram os metabolitos
resultantes da mefedrona foi necessário analisar por espectrometria de massa e
cromatografia gasosa diversas amostras de urina de ratos e de humanos. Pensa-se
que a enzima envolvida no metabolismo desta catinona seja a CYP2D6, uma
isoforma do citocromo P450.
Numa via ocorre a N-desmetilação a amina primária, havendo a produção
dos metabólitos N-desmetil-mefedrona (ou nor-mefedrona),
N-desmetildihidromefedrona e N-desmetil-hidroxitoluilmefedrona, como é ilustrado
pelos números 2,4 e 7 respetivamente; Noutra via ocorre a redução da cetona,
originando um grupo hidroxilo, formando assim os compostos N-desmetil-
dihidromefedrona e 4-carboxidihidromefedrona, que correspondem aos números 3/4
e 5 respetivamente; Por fim, pode acontecer a oxidação da fração tolil aos álcoois
correspondentes, formando-se os metabólitos 6 e 7, hidroxitoluilmefedrona e
N-desmetilhidroxitoluilmefedrona, respetivamente. Para além disto, existe também a
possibilidade de formação de outros metabólitos, a partir dos compostos 6 e 7, que
resultam da conjugação com o ácido glucurónico e/ou sulfatos.
Os metabólitos são excretados na urina. Em amostras de urina humana já
foram também detectados, para além da mefedrona, conjugados de
hidroxitoluilmefedrona e N-desmetil-hidroxitoluilmefedrona com o ácido glucurónico
e sulfato.6. Não existem dados na literatura, relativos ao tempo que os metabólitos
permanecem detectáveis e à estabilidade em amostras biológicas. Para além dos
seus metabolitos, a própria mefedrona é excretada de forma intacta na urina.

Toxicocinética:Excreção

A excreção ocorre por via renal, através da urina. Em amostras de urina

humana já foram também detectados, para além da mefedrona intacta, conjugados
de hidroxitoluilmefedrona e N-desmetil-hidroxitoluilmefedrona com o ácido
glucurónico e sulfato. Não existem dados na literatura relativos ao tempo que os
metabólitos permanecem detectáveis e à estabilidade em amostras biológicas.
Métodos de detecção da mefedrona

A deteção da mefedrona e dos seus metabolitos é possível através de

técnicas de cromatografia gasosa ou líquida. Há na literatura descrito dois métodos
cromatográficos, cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e cromatografia
gasosa acoplada a espectrometria de massa (GC-MS), que permitem identificar e
quantificar a mefedrona tanto na sua forma pura como na presença de adulterantes.
Ademais, em amostras de urina humana todos os metabólitos da mefedrona foram
identificados utilizando uma técnica de GC-MS.

Referências:
BARANYUK, Kateryna. Novas substâncias psicoativas: catinonas sintéticas.
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas 2021. [S.l: s.n.], [S.d.]. Disponível
em:<https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/53113/1/MICF_Kateryna_Baranyuk.pdf
>. Acesso em: 10 ago. 2022.

Mefedrona, a Nova Droga de Abuso: Farmacocinética, Farmacodinâmica e

Implicações Clínicas e Forenses Mephedrone, the New Designer Drug of Abuse:
Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical and Forensic Issues. [S.l: s.n.],
[S.d.]. Disponível em:
<https://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/viewFile/20/3
0>.

https://estudogeral.sib.uc.pt/bitstream/10316/89138/1/M_M%20Inês%20Carvalho.pd
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