Índice

1. Introdução ................................................................................................................................ 2
1.1. Objectivos Gerais ............................................................................................................. 2
1.2. Objectivos Específicos ..................................................................................................... 2
1.3. Metodologia ..................................................................................................................... 2
2. Fisiopatologia .......................................................................................................................... 3
3. Fisiopatologia da Depressão .................................................................................................... 3
3.1. Neurotransmissores ou Neuroreceptores? ........................................................................ 4
3.2. Neuro-Anatomia ............................................................................................................... 7
4. Fisiopatologia do Transtorno obsessivo-compulsivo .............................................................. 9
4.1. Neuroanatomia e neuroimagem ....................................................................................... 9
5. Fisiopatologia do transtorno afectivo bipolar ........................................................................ 10
5.1. Neurobiologia da regulação do humor ........................................................................... 10
5.2. Neurotransmissores ........................................................................................................ 11
6. Fisiopatologia da Esquizofrenia ............................................................................................ 14
6.1. Teorias de neurotransmissores ....................................................................................... 14
6.2. Hipótese neurodesenvolvimental ................................................................................... 18
7. Conclusão .............................................................................................................................. 19
8. Referências bibliográficas ..................................................................................................... 20
 1. Introdução
No presente trabalho abordou-se o tema fisiopatologia das doenças mentais, onde primeiramente
se deu muito brevemente um conceito geral de fisiopatologia, sendo que devido a complexidade
do tema e da existência de diversas doenças mentais, optou se por focalizar em quarto doenças
mentais que são a depressão, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno afectivo bipolar e por
fim a esquizofrenia. Assim nesta perspectiva quando se fala da fisiopatologia da depressão tem
se em conta uma fisiopatologia multifatorial onde se dá ênfase aos neurotransmissores e
neuroreceptores e neuro-anatomia. Já no transtorno obsessivo-compulsivo sua fisiopatologia
pode ser explicada através da neuro-anatomia e neuroimagem. Sendo que no transtorno afectivo
bipolar começa a ser mais complexo pois existem diversas teorias que focam a fisiopatologia,
estas podem ser neurobiologia da regulação do humor, teoria dos neurotransmissores onde se
aborda os vários neurotransmissores que tem influencia neste transtorno, o mesmo acontece para
a esquizofrenia onde ainda se salienta os factores de risco e a hipótese neurodesenvolvimental
para explicar a sua fisiopatologia.

1.1.Objectivos Gerais
Explicar de uma maneira breve e geral o conceito de fisiopatologia.

1.2.Objectivos Específicos
Descrever a fisiopatologia da depressão.

Descrever a fisiopatologia do transtorno obsessivo-compulsivo

Explicar uma parte da fisiopatologia do transtorno afectivo bipolar

Explicar uma parte da fisiopatologia da esquizofrenia

1.3.Metodologia
Para a elaboração do trabalho recorreu-se ao método de consultas bibliográficas onde as
respectivas ilações encontram-se citadas no trabalho.

2
 2. Fisiopatologia
Fisiopatologia de uma maneira geral é uma área da medicina que se dedica ao estudo do
funcionamento do organismo durante a doença, fisiologia patológica. Sendo assim fisiopatologia
interliga-se os conhecimentos em biologia, histologia, anatomia e fisiologia, ou seja, primeiro
conhecesse como é o “funcionamento normal” (fisiológico) do nosso organismo, para depois
conhecer o seu “não funcionamento” ou o seu “funcionamento anormal”.(Dias e Schneider, S.A.)

3. Fisiopatologia da Depressão

Filho (2007) diz que a bioquímica tem sido um dos campos mais frutíferos no estudo da
fisiopatologia da Depressão, ainda que os achados não permitam grandes conclusões. As
primeiras hipóteses biológicas da fisiopatologia dos Transtornos Afectivos nasceram juntamente
com o estudo dos possíveis mecanismos de acção dos antidepressivos.

As primeiras hipóteses biológicas foram da deficiência de catecolaminas, logo seguida pela

hipóteses da deficiência de indolaminas. Esta hipótese postulava, em síntese, que a depressão
seria o resultado de um deficit central de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um
excesso cerebral desse neurotransmissor.

De acordo com Filho (2007) acreditava-se, e ainda muitos acreditam, que a depressão estaria
relacionada ao funcionamento bioquímico inadequado da actividade de neurotransmissores,
notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina. E de fato, a hipótese de
hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores ganhou mais credibilidade depois que
alguns antidepressivos agiam aumentando esses neurotransmissores e, concomitantemente,
melhorando a depressão.

Entretanto, estas hipóteses não explicavam a falta de eficácia imediata dos tratamentos
antidepressivos, apesar desses medicamentos aumentarem as concentrações sinápticas de
serotonina e de noradrenalina quase imediatamente.

Realmente, hoje se aceita mais a ideia de que o aumento da disponibilidade de

neurotransmissores melhora o quadro depressivo, que é o que fazem os antidepressivos. Isso

3
parece indiscutível. Mas, cada vez mais, aceita-se a ideia de que a depressão não pode ser
atribuída exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou à diminuição de
seus níveis no cérebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial.

3.1.Neurotransmissores ou Neuroreceptores?

De acordo com Filho (2007) a ideia de que outros mecanismos podem estar envolvidos na
origem da Depressão começou a ser melhor pensada depois de se constatar que os níveis dos
neurotransmissores aumentam 3 horas depois de tomados os antidepressivos, mas a melhora da
depressão só acontece de 2 a 3 semanas depois. Porque essa discrepância entre aumento de
neurotransmissores e melhora da depressão? Isso não se sabe ao certo.

Outro achado que suscitava dúvidas sobre a causa exclusiva da hipofunção de

neurotransmissores, foi que a deficiência de noradrenalina e/ou de serotonina, assim como de
seus metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR), no sangue ou na urina, nunca foi
consistentemente demonstrada em pacientes depressivos, apesar dos múltiplos esforços nesse
sentido. Os trabalhos que atestavam eventual deficiência de catecolaminas e metabólitos em
pacientes deprimidos não eram confirmadas por outros estudos

Em situação normal, sem Depressão, o número de neuroreceptores no neurônio 2 (pós-sináptico)

é normal.

Sendo assim Filho (2007) afirma que com os avanços recentes no conhecimento da complexa
regulação da síntese dos neurotransmissores e de sua liberação a nível sináptico, os

4
conhecimentos dos neuroreceptores pré e pós-sinápticos, juntamente com as interacções desses
neuroreceptores com os sistemas de segundos e terceiros mensageiros, assim como as relações
dos diferentes neurotransmissores entre si e com outras substâncias, entre muitos outros achados,
obrigam a modificar as hipóteses biológicas mais antigas sobre a fisiopatologia dos Transtornos
Afectivos.

Mas, apesar dessas novas e esperançosas hipóteses mais modernas, vários neurotransmissores
(serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA, acetilcolina) e neuropeptídeos (somatostatina,
vasopresina, colecistocinina, opióides endógenos, etc.) continuam se relacionando actualmente,
de uma forma directa ou indirecta, na patogenia dos Transtornos Afectivos.

Logo segundo Filho (2007) entre essas substâncias, aquelas que parecem continuar mais
implicadas em investigações são os neurotransmissores noradrenérgicos e, sobretudo, a
serotonina, ainda que o modelo baseado na carência dessas substâncias tenha cedido terreno a
teorias baseadas no desequilíbrio entre os sistemas de neurotransmissão e na desregulação dos
neuroreceptores, os quais comandam a actividade desses neurotransmissores.

Na Depressão, à medida em que escasseiam os neurotransmissores, aumentam os

neuroreceptores

Portanto, hoje em dia a tónica das hipóteses recai sobre os neuroreceptores, os quais, ao invés de
estruturas rígidas, passam a ser considerados estruturas plásticas que se adaptam e respondem à
homeostasia orgânica e às alterações dos neurotransmissores.

5
Existem dados sugestivos de que as alterações do sistema de neurotransmissores podem ocorrer
como consequência de mudanças no número e/ou na sensibilidade dos neuroreceptores pré e pós-
sinápticos no Sistema Nervoso Central, sem que haja, obrigatoriamente, uma alteração na
quantidade do próprio neurotransmissor. As hipóteses baseadas na "deficiência" de
neurotransmissores têm sido, pois, substituídas por hipóteses mais enfocadas nos
neuroreceptores.

De acordo com Filho (2007) estas novas hipóteses sugerem que a Depressão poderia estar
relacionada mais à uma desregulação da sensibilidade do neuroreceptor do que com deficiências
do neurotransmissor, e que a demora dos efeitos terapêuticos do tratamento antidepressivo
estaria relacionado com alterações na sensibilidade dos neuroreceptores dependentes do tempo
de uso dos medicamentos. Outra ideia é a de que os neuroreceptores, por serem proteínas, têm
sua quantidade aumentada ou diminuída apenas por síntese ou degradação e, ao tratar-se de um
processo que consome tempo, este poderia ser a causa da lenta acção terapêutica dos
antidepressivos.

Os neuroreceptores têm como missão, receber mensagens químicas específicas e traduzi-las nas
correspondentes respostas neuronais pós-sinápticas. Acredita-se que a superfície externa do
neuroreceptor serve para reconhecer e unir-se ao neurotransmissor, enquanto a superfície interna
efectua as alterações intracelulares esperadas.

Segundo Filho (2007) cada neuroreceptor tem no mínimo dois componentes, um de

reconhecimento e outro efetor (superfície externa e interna, respectivamente), e existe um
conjunto mais o menos complexo de componentes intermediários em dependência do tipo de
neuroreceptor. Seriam os neuroreceptores, mais que os neurotransmissores, que determinariam
qual neurotransmissor actuará sobre a célula e, curiosamente, se essa acção será excitatória ou
inibitória.

Ainda sobre neuroreceptores e acção dos antidepressivos, tem-se suposto que os antidepressivos
tricíclicos inibem imediatamente o mecanismo de recaptação de noradrenalina e/ou de serotonina
pelo neurônio pré-sináptico, o que originaria um aumento da disponibilidade desses
neurotransmissores (noradrenalina e serotonina) para serem captados pelos neuroreceptores pós-

6
sinápticos. Como resposta, estes neurónios pós-sinápticos acabam por reduzir o número de seus
neuroreceptores e, muito possivelmente, também da sensibilidade e actividade deles (dowm
regulation).

A correlação encontrada entre a dowm regulatiom dos neuroreceptores pós-sinápticos e a

resposta clínica aos antidepressivos é provavelmente um dos poucos dados que sugerem um
papel directo do sistema noradrenérgico na depressão.

Descobriu-se também a existência de auto-receptores inibidores no neurônio pré-sináptico, o

qual se estimularia com o aumento na concentração do neurotransmissor no espaço intersináptico
e inibiria a liberação do mesmo neurotransmissor pelo neurônio pré-sináptico (dai o nome auto-
receptor).

Enfim Filho (2007) diz que as hipóteses da desregulação no número e na sensibilidade do

neuroreceptor sugerem que, em síntese, as deficiências funcionais na neurotransmissão podem
ocorrer mesmo com níveis normais de neurotransmissores, e não têm sido conclusivos os estudos
para identificar uma clara evidência entre as deficiências catecolaminas e indolaminas nos
pacientes depressivos.

3.2.Neuro-Anatomia

Filho (2007) afirma que no modelo neuroanatômico da depressão, que considera as estruturas
cerebrais envolvidas na depressão, teríamos a amígdala como uma das regiões primárias para
avaliação e processamento do estímulo emocional. O envolvimento do córtex pré-frontal, que
possui conexões abrangentes com outras estruturas igualmente participantes do comportamento
emocional e das respostas autonômicas e neuroendócrinas a estressores tem sido constatado por
recentes exames da função cerebral. Essas estruturas incluem a amígdala, hipotálamo, núcleo
accumbens, e núcleos serotoninérgicos, noradrenérgicos e dopaminérgicos do tronco cerebral.

7
Na figura a abaixo as áreas cerebrais onde predomina o sistema mediado pela Serotonina

A Tomografia Computadorizada (TC), a Ressonância Magnética (RM) e a Tomografia por

Emissão de Pósitrons (PET) deram grande impulso ao estudo das doenças neuropsiquiátricas.
Hoje muito se sabe sobre a função cerebral através desses exames funcionais computadorizados
do cérebro.

Então de acordo com Filho (2007) utilizando a PET, têm sido realizados estudos em voluntários
normais durante várias situações emocionais, incluindo: imaginação ou recordação de eventos
pessoais que despertam tristeza e outros sentimentos, indução de emoções por filme ou
fotografias e reconhecimento de faces expressando estados emocionais. Esses estudos têm
demonstrado activação de áreas cerebrais tradicionalmente implicadas na regulação de afitos,
como por exemplo, o córtex pré-frontal e orbito-frontal, cíngulo e amígdala.

Foram avaliados pacientes com Depressão unipolar grave e voluntários normais durante um
estado de tristeza induzido por filme de forte conteúdo emocional em comparação com filmes
sem conotação emotiva. Durante o filme indutor de tristeza, áreas cerebrais previsivelmente
envolvidas na mediação de afectos foram activadas tanto em voluntários normais como pacientes
com Depressão Maior. Essas áreas são os gânglios da base e as áreas pré-frontais, consideradas
áreas para-límbicas, incluindo córtex pré-frontal inferior e medial, cíngulo e córtex temporal
medial.

8
Algumas áreas cerebrais desempenham funções específicas, actualmente pesquisadas pelas
imagens cerebrais funcionais

No entanto segundo Filho (2007), a activação do córtex pré-frontal medial e giro do cíngulo foi
significativamente maior em pacientes deprimidos. Esses achados sugerem o envolvimento dos
mesmos circuitos cerebrais na indução de tristeza tanto em pessoas normais como em pacientes
com transtornos do humor. Porém, por outro lado, as diferenças obtidas nos padrões de activação
para-límbica sugerem um possível componente quantitativo de estimulação nessas áreas, na
evocação emocional de pacientes deprimidos.

4. Fisiopatologia do Transtorno obsessivo-compulsivo

4.1.Neuroanatomia e neuroimagem
Resumidamente segundo Rosario-Campos e Mercadante (2000) a fisiopatologia do TOC está
relacionada aos gânglios da base, estruturas de localização subcortical profunda representadas
pelo estriado (caudado e putâmen), globo pálido, substância negra e núcleo subtalâmico. Estudos
de neuroimagem têm demonstrado alterações morfológicas e funcionais nos núcleos caudados.23
Um modelo teórico interessante propõe a existência de uma disfunção na circuitaria fronto-
córtico-estriato-tálamo-cortical. De acordo com esse modelo, o núcleo caudado (a porção
estriatal da alça) não filtraria adequadamente os impulsos corticais, acarretando uma certa
liberação na actividade talâmica, por ausência de inibição das estruturas estriatais. Assim, os
impulsos excitatórios originados no tálamo atingiriam o córtex órbito-frontal, criando um

9
“reforço” que impediria o sujeito de retirar do foco de sua atenção certas preocupações que
normalmente seriam consideradas irrelevantes. O mesmo modelo tem sido proposto para
crianças e adolescentes, apesar das possíveis diferenças nas diversas etapas do desenvolvimento
ainda não terem sido delineadas.

5. Fisiopatologia do transtorno afectivo bipolar

5.1.Neurobiologia da regulação do humor

Segundo Kapczinski, Frey e Zannatto (2004) o processo de geração de estados afectivos
complexos, isto é, a resposta sentimental e comportamental frente a diferentes estímulos (eventos
stressantes) envolve: 1) a identificação do significado emocional do estímulo (stress), 2) a
produção de um estado afectivo específico em resposta ao estímulo e 3) a regulação da resposta
afectiva e comportamental, que envolve a modulação dos processos 1 e 2, passos necessários
para a obtenção de uma resposta contextualmente apropriada. Estudos de estimulação e de
neuroimagem funcional em animais e humanos, incluindo pacientes com lesões cerebrais focais,
demonstraram que a amígdala, o córtex insular e o núcleo caudado participam do processo de
identificação do significado emocional do estímulo (passo 1), enquanto que o córtex pré-frontal
ventrolateral, o córtex orbito-frontal, o córtex insular, o giro cingulado anterior, a amígdala e o
estriado participam da resposta afectiva frente aos estímulos (passo 2).

Kapczinski et al. (2004) diz que a regulação afectiva e comportamental, por sua vez (passo 3), é
desempenhada pelo córtex pré-frontal dorso lateral e dorsomedial, pelo hipocampo e pelo giro
cingulado anterior dorsal. Estudos que avaliaram a performance de pacientes bipolares em
tarefas cognitivas demonstraram prejuízo nos testes de atenção e de memória de trabalho, além
de dificuldade de reconhecimento de expressões faciais de medo, tristeza e alegria e tendência a
perceber estímulos neutros como particularmente negativos.

Então Kapczinski et al. (2004) afirma que estes achados são apoiados pelos estudos pós-mortem,
que demonstraram diminuição significativa do número e densidade de células neuronais no
córtex pré-frontal subgenual, dorso lateral e hipocampo e pelos estudos neurofuncionais, que
observaram alterações no metabolismo da amígdala, do córtex insular, orbito-frontal e cingulado
anterior dorsal e na cabeça do caudado. Em conjunto, esses estudos sugerem que sintomas como

10
labilidade afectiva, ciclagem depressão/mania e distratibilidade, comumente associados ao TAB,
podem estar associados a estas alterações em regiões cerebrais envolvidas no processamento das
emoções.

5.2.Neurotransmissores
1. Sistema serotoninérgico

De acordo com Kapczinski et al. (2004) a serotonina (5-HT) modula diferentes actividades
neuronais e, desse modo, diversas funções fisiológicas e comportamentais, como controle de
impulsos, agressividade e tendências suicidas. Desta forma, diminuição da liberação e da
actividade da 5- HT podem estar associadas a algumas anormalidades como ideação suicida,
tentativas de suicídio, agressividade e distúrbios do sono, achados frequentes nos transtornos
bipolares. Desde a década de 70, Prange et al. sugeriram a participação da 5-HT na fisiopatologia
do TAB, formulando a hipótese permissiva, na qual um deficit na neurotransmissão
serotoninérgica central permitiria a expressão tanto da fase maníaca, quanto da depressiva;
contudo, tais fases difeririam em relação aos níveis de catecolaminas (noradrenalina e dopamina)
centrais, que estariam elevadas na mania e diminuídas na depressão.

Além disso, foi demonstrada diminuição dos níveis de ácido hidroxiindolacético (5-HIAA),
principal metabólito da serotonina, no CSF de pacientes maníacos e deprimidos em comparação
a controles normais, sugerindo que tanto a mania quanto a depressão estão associados a uma
redução na função serotoninérgica central.

Kapczinski et al. (2004) fala que um estudo pós-mortem de cérebros de pacientes com TAB
também constatou níveis significativamente menores de 5-HIAA no córtex frontal e parietal,
comparados com controles, fornecendo mais uma evidência para a hipótese de diminuição na
actividade serotoninérgica central em transtornos bipolares.

Estudos de desafio neuroendócrino, quando analisados em conjunto, sugerem que a actividade

pré-sináptica da serotonina no SNC está diminuída, ao passo que a sensibilidade dos receptores
pós-sinápticos está aumentada na mania.

11
2. Sistema dopaminérgico

Segundo Kapczinski et al. (2004) um dos achados mais consistentes em relação ao papel da
dopamina na neurobiologia do TAB é o fato de agonistas dopaminérgicos directos e indirectos
simularem episódios de mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar subjacente ou
predisposição ao mesmo.

Ackenheil sugeriu que, embora os resultados não tenham sido consistentes, uma maior actividade
dopaminérgica induzida por aumento da liberação, diminuição da capacidade de tamponamento
pelas vesículas sinápticas ou pela maior sensibilidade dos receptores dopaminérgicos pode estar
associada ao desenvolvimento de sintomas maníacos, enquanto a diminuição da actividade
dopaminérgica estaria associada à depressão.

3. Sistema noradrenérgico

De acordo com Kapczinski et al. (2004) estudos descrevem uma subfunção desse sistema nos
estados depressivos. Nesses estados, um menor débito de noradrenalina e uma menor
sensibilidade dos receptores a são relatados, em contraste com uma tendência de maior
actividade da noradrenalina em estados maníacos. Neste sentido, Baumann et al. observaram que
indivíduos com TAB apresentaram um maior número de células pigmentadas no locus ceruleus,
em comparação com pacientes unipolares. Além disso, Shiah et al. sugeriram que uma função
serotoninérgica central diminuída, associada a uma função noradrenérgica aumentada, poderia
estar envolvida na génese da mania.

4. Sistema GABAérgico

Kapczinski et al. (2004) afirma que dados clínicos indicam que um decréscimo na função
GABAérgica acompanha os estados maníacos e depressivos, e que agonistas do GABA possuem
propriedades antidepressivas e antimaníacas. Baixos níveis de GABA foram encontrados no
plasma de pacientes bipolares em depressão e mania.

5. Sistema glutamatérgico

A participação desse sistema na etiologia do TAB tem sido constatada por meio da acção dos
estabilizadores do humor sobre a neurotransmissão glutamatérgica. O ácido valpróico aumenta a

12
concentração de glutamato em culturas de neurónios e cérebros de animais e também estimula a
liberação de glutamato no córtex cerebral do rato. (Kapczinski et al., 2004)

Consequentemente, o aumento do glutamate pode induzir cronicamente mecanismos que

mantêm o balance do glutamato na sinapse por meio de um feedback negativo. O ácido valpróico
também modula respostas fisiológicas mediadas por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), a-
amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazol-ácido propiônico (AMPA) e ácido kaínico (KA).20

A carbamazepina, por outro lado, suprime a liberação de glutamato, reduz a despolarização

produzida por NMDA e bloqueia a elevação dos níveis de cálcio intracelular induzida por
receptores NMDA e KA. O lítio agudamente aumenta as concentrações de glutamato na sinapse,
cronicamente causando upregulation da actividade do transportador. Hipotetiza-se que,
eventualmente, ocorra estabilização da neurotransmissão excitatória com o uso crónico de lítio.
Além disso, estudos recentes utilizando a técnica de espectroscopia por ressonância magnético
demonstraram ao vivo que pacientes bipolares apresentam aumento significativo da concentração
de glutamina/glutamato no córtex pré-frontal dorsolateral e giro do cíngulo. (Kapczinski et al.,
2004)

As teorias a cima supracitadas podem ser consideradas como as principais teorias da

fisiopatologia do transtorno afectivo bipolar. Mas é importante salientar que existem outras
teorias que tentam explicar a fisiopatologia do TAB das quais passo a citar: Sinalização
intracelular, Regulação da expressão gênica e neuroproteção, Rota de sinalização da adenilato
ciclase, Rota de sinalização do fosfatidilinositol e por fim Modelos animais.

13
 6. Fisiopatologia da Esquizofrenia
6.1.Teorias de neurotransmissores
Teoria dopaminérgica

Segundo Neto, Bressan e Filho (2007,cit. em Marder e van Kammen, 2004) em 1952, Jean Delay
e Pierre Deniker demonstraram que a clorpromazina era efectiva para o tratamento da
esquizofrenia. Na década seguinte, Arvid Carlsson demonstrou que o haloperidol e a
clorpromazina aumentavam os níveis de metabólitos da dopamina em certas regiões do cérebro
de ratos ricas em dopamina, embora tivessem efeitos inconsistentes em outros
neurotransmissores.

A partir dessa observação, propôs-se que os antipsicóticos agiriam por intermédio do

antagonismo de receptores dopaminérgicos, o que causaria um aumento compensatório nos
níveis de dopamina. As anfetaminas são utilizadas como drogas de abuso e podem induzir
quadros psicóticos em indivíduos sem patologia psiquiátrica prévia e precipitar crises em
pacientes com esquizofrenia (Neto et al., 2007 cit. em Laruelle et al., 1996). Actuam por meio da
inibição do transportador de dopamina e do transportador vesicular de monoaminas, levando à
liberação de dopamina armazenada nos neurónios pré sinápticos.

Observou-se também que os antipsicóticos eram capazes de inibir a activação e os movimentos

estereotipados induzidos por anfetaminas em roedores. Neto et al. (2007 cit. em Seeman et al.
1975) demonstraram haver uma relação entre a potência dos diferentes antipsicóticos e sua
afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2. Actualmente, sabemos que todos os
antipsicóticos bloqueiam receptores D2, mas com diferentes graus de afinidade.

Há ainda uma relação entre o grau de ocupação dos receptores D2, a resposta clínica e os
sintomas extrapiramidais (Neto et al., 2007 cit. em Kapur et al., 2000). Num um estudo de
SPECT, demonstraram um maior aumento da liberação de dopamina após administração de
anfetamina em pacientes esquizofrénicos quando comparados a controles, primeira evidência ao
vivo de desregulação de neurónios dopaminérgicos na esquizofrenia.

Essas observações constituem a base da hipótese segundo a qual alterações nos níveis de
dopamina seriam responsáveis pelos sintomas observados na esquizofrenia. Numa formulação

14
mais recente, uma hipofunção dopaminérgica no córtex pré-frontal seria responsável pelos
sintomas negativos e um evento primário na esquizofrenia, levando a uma hiperfunção
dopaminérgica secundária no estriado, o que, por sua vez, levaria ao surgimento dos sintomas
positivos (Neto et al., 2007 cit. em Stone et al., 2007).

No entanto, a teoria dopaminérgica, vista isoladamente, é falha em explicar algumas questões,

tais como: o porquê de o início dos sintomas ocorrer usualmente na adolescência e no começo da
vida adulta, como se dão as alterações estruturais cerebrais e os prejuízos cognitivos e o motivo
de os antipsicóticos não serem igualmente eficazes sobre sintomas negativos.

Teoria serotoninérgica

O uso de LSD causa sintomas como desrealização, despersonalização e alucinações visuais,

experiências semelhantes a alguns sintomas da esquizofrenia. Esses efeitos se dão por intermédio
do antagonismo de receptores serotoninérgicos. Essa observação, feita ainda na década de 1950,
levantou a possibilidade de que um deficit de serotonina estivesse envolvido na patogênese da
esquizofrenia. No entanto, as evidências em favor da teoria dopaminérgica fizeram com que essa
ideia fosse colocada de lado até o final da década de 1980, quando do surgimento dos
antipsicóticos atípicos.

Os atípicos apresentavam acção antipsicótica com baixa capacidade de induzir sintomas

extrapiramidais e uma afinidade maior por receptores serotoninérgicos do que por receptores
dopaminérgicos. Acreditava-se que a acção serotoninérgica seria responsável por um melhor
efeito sobre sintomas negativos e teria reacções protectoras sobre a indução de sintomas
extrapiramidais (Neto et al., 2007 cit. em Iqbal e van Praag, 1995).

Segundo Neto et al., (2007 cit. em Kapur e Seeman 2001) discordam dessa observação em
relação à acção dos atípicos, apontando as seguintes evidências: antipsicóticos típicos, como a
loxapina e a clorpromazina, mostram grau comparáveis aos atípicos de ocupação 5-HT2A; a
ocupação máxima 5-HT2A é obtida com doses de atípicos que não são antipsicóticas e os
atípicos só se tornam efectivos quando a ocupação de D2 excede 65%, limiar que não difere do
necessário para a acção do haloperidol. Dessa forma, a teoria serotoninérgica como modelo
explicativo da esquizofrenia é controversa e carece de evidências mais consistentes.

15
Teoria glutamatérgica

A fenciclidina é uma substância inicialmente utilizada como anestésico e que teve o uso clínico
abolido após relatos que associavam o medicamento a sintomas psicóticos, ao uso abusivo (angel
dust) e à neurotoxicidade.

Actua como antagonista não-competitivo de receptor glutamatérgico tipo NMDA. A ketamina é

um anestésico quimicamente relacionado, utilizado em crianças e que apresenta afinidade entre
10 e 50 vezes menor por esse receptor.

A infusão intravenosa de ketamina em indivíduos normais induz delírios, desorganização, ilusões

visuais e auditivas e um estado motivacional marcado por embotamento afectivo, isolamento e
retardo psicomotor. Os sintomas psicóticos são menos frequentes em crianças do que em adultos,
sugerindo uma dependência da idade semelhante para a acção dos antagonistas NMDA e o início
da esquizofrenia (Neto et al., 2007 cit. em Bressan e Pilowski, 2003).

Estudos pós-mortem identificaram alteração na densidade de receptores glutamatérgicos e em

sua composição no córtex pré-frontal, tálamo e lobo temporal, áreas que apresentam activação
diminuída durante testes de performance em esquizofrénicos.

A administração crónica de fenciclidina reduz o turnover de dopamina no córtex frontal e

aumenta a liberação de dopamina em regiões subcorticais, particularmente no núcleo accumbens.
Essa e outras evidências demonstram a interligação dos sistemas glutamatérgico e
dopaminérgico, deixando claro que são conceitos complementares na compreensão da
patogênese da esquizofrenia.

O glutamato tem um papel importante na migração neuronal, no desenvolvimento de neurites, na

sinaptogênese e na poda neuronal por apoptose. Há uma grande diversidade de subtipos de
receptores glutamatérgicos que são codificados geneticamente, mas cuja expressão pode ser
alterada por factores ambientais durante o desenvolvimento cerebral, criando um modelo de
disfunção glutamatérgica para a interacção de factores de risco genéticos e ambientais
observados na esquizofrenia (Neto et al., 2007 cit. em Goff e Coyle, 2001).

16
Outros neurotransmissores

A adenosina tem acção modulatória sobre os sistemas glutamatérgico e dopaminérgico. O

aumento de adenosina durante as fases iniciais do desenvolvimento cerebral tem sido relacionado
a alargamento ventricular, alterações difusas de substância branca e cinzenta e redução do
volume axonal. Além disso, insultos cerebrais como hipoxia, convulsões, infecções e traumas
podem aumentar os níveis de adenosina. Essas evidências sugerem um modelo explicativo para a
observação dos eventos obstétricos como factor de risco para a esquizofrenia.

Além disso, tratamentos farmacológicos que aumentam a actividade de adenosina têm se

mostrado efectivos quanto à redução de sintomas positivos em pacientes esquizofrénicos (Neto et
al., 2007 cit. em Lara et al., 2001; 2006).

Existem ainda evidências de envolvimento de outros sistemas neurotransmissores como o

colinérgico (Neto et al., 2007 cit. em Tandon, 1999). No entanto, a demonstração de estudos
epidemiológicos de factores de risco genéticos e ambientais, somada aos achados de estudos
neuropatológicos e de neuroimagem, favorece um modelo interactivo em que inúmeros eventos
concorrem para uma alteração não restrita apenas a sistemas neurotransmissores isolados, mas
também a todo um desenvolvimento cerebral alterado.

Nesse contexto, o estudo de sistemas reguladores desses diferentes processos, como o

glutamatérgico e a adenosina, parece promissor como um modelo de compreensão integrativo.

17
 6.2.Hipótese neurodesenvolvimental
A proliferação neuronal e das células da glia, a migração celular, a diferenciação morfológica e
bioquímica e a formação de sinapses dependem de complexas interacções intracelulares com o
ambiente celular, as quais determinam cada fase do processo de desenvolvimento cerebral. Esses
eventos são definidos pela carga genética individual, mas podem ser modulados por factores
ambientais.

Uma variação genética ou um factor ambiental podem levar a uma cadeia de eventos, em que
ocorrendo numa fase sensível, por sua vez, podem determinar um desenvolvimento cerebral
alterado, aliciando uma estrutura mais vulnerável ao surgimento e perpetuação da psicose e/ou de
outros sintomas que compõem a esquizofrenia (Neto et al., 2007 cit. em Lewis e Levitt, 2002).

Lembrar que factores de risco tais como associação genética (hereditariedade), complicações
obstétricas, baixo nível do QI da criança e o uso da cannabis sativa, também contribuem para
uma explicação mais ampla da fisiopatologia da esquizofrenia. Salientar que os estudos de
neuroimagem estrutural e estudos de neuroimagem funcional bem como as teorias de
neurodesenvolvimento ou neurodegeneração contribuíram directamente para a compreensão
fisiopatologica da esquizofrenia.

18
 7. Conclusão
De acordo com a revisão da literatura conclui-se que primeiro fisiopatologia de uma maneira
geral é uma área da medicina que se dedica ao estudo do funcionamento do organismo durante a
doença, fisiologia patológica. Onde em três das quarto doenças mentais mencionadas enfatizam a
presença ou ausência dos neurotransmissores como um factor fundamental para melhor entender
a fisiopatologia destas, sendo elas a depressão, transtorno afectivo bipolar e a esquizofrenia. Já
no transtorno obsessivo-compulsivo focalize se mais na neuro-anatomia e neuroimagem. Mas no
entanto no transtorno afectivo bipolar e na esquizofrenia nota-se a existência de varias teorias
fisiopatologicas, algumas delas que no trabalho somente foram mencionadas, embora que mesmo
assim ainda se observa algumas lacunas para melhor compreensão das patologias, sendo assim
prevê-se que com o avanço das tecnologias bem como com a investigação continua utilizando as
mais variadas metodologias, vêm trabalhando para que se tenha uma melhor compreensão dos
processos envolvidos das doenças. Logo espera-se que o conhecimento aprofundado dos
mecanismos fisiopatológicos envolvidos permita o desenvolvimento de tratamentos ainda mais
eficazes para o controle e eventualmente a prevenção das doenças mentais que foram abordadas,
bem como as não abordadas.

19
8. Referências bibliográficas

 Dias, P. F. F. & Schneider, C., (S.A.). Apostila i de fisiopatologia. Recuperado a 01 de

Março, 2016 de: http://www.sogab.com.br/fisiopatologia1.pdf

 Filho, G. B., (2007). Depressão: fisiopatologia. Recuperado a 01 de Março, 2016 de:

http://www.psiqweb.med.br/site/?area=NO/LerNoticia&idNoticia=57

 Kapczinski, F., Frey, B. N. & Zannattoa,V., (2004). Fisiopatologia do transtorno

afectivo bipolar: o que mudou nos últimos 10 anos?. Recuperado a 01 de Março, 2016
de: http://www.scielo.br/pdf/rbp/v26s3/22334.pdf

 Neto, A. G. A. A., Bressan, R. A. & Filho, G. B., (2007). Fisiopatologia da

esquizofrenia: aspectos actuais. Recuperado a 01 de Março, 2016 de:
http://www.scielo.br/pdf/rpc/v34s2/a10v34s2.pdf

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Recuperado a 01 de Março, 2016 de: http://www.scielo.br/pdf/rbp/v22s2/3790.pdf

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