Artigo Original

As bases neurobiolgicas do transtorno bipolar

Neurobiological Basis of Bipolar Disorder

RODRIGO MACHADO-VIEIRA1 RODRIGO A. BRESSAN2 BENCIO FREY 3 JAIR C. SOARES 4

Resumo
Neste artigo, os autores revisam importantes aspectos associados s bases biolgicas do transtorno de humor bipolar (THB). O THB est relacionado com o surgimento de diversas alteraes bioqumicas e moleculares em sistemas de neurotransmisso e vias de segundos-mensageiros geradores de sinais intracelulares. Essas modificaes em neurnios e glia parecem estar associadas com o surgimento de sintomas manacos e depressivos. Ainda neste contexto, disfunes na homeostasia e no metabolismo energtico cerebral tem sido associado com alteraes comportamentais, na modulao do humor e ritmo circadiano em humanos e em modelos animais da doena. Assim, alteraes metablicas em neurnios e clulas gliais tm sido associadas com quadros depressivos e manacos. Nos ltimos anos, avanos nas tcnicas de neuroimagem, genticos e de biologia moleculares tm gerado novos conhecimentos acerca das bases biolgicas da bipolaridade. Os autores destacam que a doena parece estar relacionada diretamente com disfunes em diferentes mecanismos adaptativos a estresse em clulas neurais, gerando perda na capacidade celular de induzir neuroplasticidade e neurotrofismo, facilitando assim o surgimento da doena. Palavras-chave: Transtorno bipolar, mania, depresso, neurobiologia, neuroimagem, biologia molecular.

Recebido: 31/01/2005 - Aceito: 28/02/2005

1 Programa de Transtornos de Humor da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre (FFFCMPA) Hospital Presidente Vargas, Porto Alegre RS. Stanley Foundation Research Unit of Porto Alegre Hospital Esprita de Porto Alegre RS. 2 Laboratrio Interdisciplinar de Neuroimagem e Cognio (LINC) do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp). Honorary Lectures, Institute of Psychiatry, Kings College London. 3 Laboratrio de Psiquiatria Experimental do Hospital de Clnicas de Porto Alegre Departamento de Bioqumica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) 4 Division of Mood and Anxiety Disorders Department of Psychiatry University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX, USA. Endereo para correspondncia: Rodrigo Machado-Vieira. Praa Simes Lopes Neto, 175 Terespolis 90720-440 Porto Alegre RS; e-mail: rvieira@usp.br

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Abstract
In this article, the authors review relevant aspects related to the neurobiological basis of bipolar disorder. This illness has been associated with complex biochemical and molecular changes in brain circuits linked to neurotransmission and intracellular signal transduction pathways, and changes on neurons and glia have been proposed to be directly associated with clinical presentation of mania and depression. In the same context, dysfunctions on brain homeostasis and energy metabolism have been associated with alterations on circadian rythms, behavior and mood in human and animal models of bipolarity. In the recent years, advances on techniques of neuroimaging, molecular biology and genetics has provided new insights about the biology of bipolarity. The authors emphasize that bipolar disorder has been shown to be directly associated with dysfunctions on neural adaptative mechanisms, promoting neural stress. The resulted stress, even that do not lead to cell death, may limit the neuroplasticity and neurotrophism in neurons and glia, which in turn may facilitate the arousal of this pervasive illness. Key words: Bipolar disorder, mania, depression, neurobiology, neuroimaging, molecular biology.

Introduo
O transtorno de humor bipolar (THB) uma doena grave, incurvel e de distribuio cosmopolita, afetando cerca de 1,5% dos homens e mulheres em todo o mundo. considerada uma doena complexa, apresentando diversos quadros clnicos e vrios modelos neurobiolgicos e etiolgicos que visam explicar o surgimento e a manifestao da doena. Desde os anos de 1970, estudos bioqumicos, genticos e neuroendcrinos tm apresentado novos referenciais sobre a etiopatogenia do THB. Mesmo que j se possa considerar o THB uma doena bem estudada quando se analisa o nmero de estudos realizados avaliando diferentes aspectos neurobiolgicos na doena, deve-se considerar que ainda existem poucos achados representativos que demonstrem evidncias consistentes da associao entre estes achados com a etiopatogenia do THB. Ainda que a doena seja de difcil avaliao quanto relao de causa e efeito entre o surgimento dos sintomas e os achados bioqumicos e moleculares descritos em pacientes bipolares, inmeras alteraes na funo cerebral tm sido descritas em pacientes apresentando quadros de depresso e mania. Pesquisas utilizando modelos genticos, neuroanatmicos, neuroqumicos e de neuroimagem no THB tm trazido importantes referenciais tericos e conceituais para o melhor entendimento de como determinados mecanismos biolgicos podem afetar a apresentao clnica, o curso e a resposta farmacolgica na
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doena. A utilizao de modelos animais tambm tem trazido novos conhecimentos sobre a neurobiologia do THB (Machado-Vieira et al. , 2004). Os fatores neurobiolgicos intracelulares e intercelulares envolvidos na fisiopatologia do THB incluem alteraes em sistemas de neurotransmisso, segundos-mensageiros, vias de transcrio de sinal e regulao na expresso gnica. Apesar da grande quantidade e diversidade de estudos avaliando a biologia da doena, ainda pouco se sabe sobre a real associao entre os achados neurobiolgicos do THB e as alteraes comportamentais e neurovegetativas observadas nesses pacientes. A seguir, so descritos os principais achados neurobiolgicos relacionados ao THB, divididos de acordo com o tipo de modelo utilizado.

Sistemas de neurorreceptores
Estudos tm descrito alteraes neuroqumicas no THB, por meio da avaliao de diversos hormnios, neurotransmissores e seus metablitos, segundos-mensageiros, fatores neurotrficos e gnicos, tanto em plasma, lquor, plaquetas e fatias de crebro. Com exceo da tireide e do eixo adrenal, existem dados muito limitados relacionados neuroendocrinologia do THB, especialmente no que se refere mania aguda. Com relao s alteraes em sistemas de neurotransmisso associados doena, estudos tm descrito alteraes na regulao de aminas biognicas no THB (Young et al. 1994). Esses estudos tm demonstrado
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30 alteraes na regulao dos sistemas noradrenrgico, serotonrgico, dopaminrgico e colinrgico. Essas aminas biognicas so amplamente distribudas no sistema lmbico, as quais esto envolvidas na modulao do sonoviglia, do apetite, de funes endcrinas e de estados comportamentais, como irritabilidade e medo. Tambm tem sido sugerido que as alteraes relacionadas a esses neurotransmissores monoaminrgicos possam ocorrer no THB em virtude de alteraes na sensibilidade de seus receptores. Estudos avaliando o metabolismo noradrenrgico em pacientes manacos comparados com controles normais descrevem aumento nos nveis liquricos do metablito da noradrenalina, 3-metoxi-4-hidroxifenilmetil-glicol (MHPG), e tambm elevao nos nveis urinrios de noradrenalina. Quando utilizado o ltio, foi observada uma diminuio significativa desses marcadores nos pacientes manacos. Outro neurotransmissor relacionado biologia do THB o cido gama-aminobutrico (GABA). O cido gama aminobutrico (GABA), principal neurotransmissor inibitrio do sistema nervoso central, tambm parece estar envolvido no THB. O GABA modula a atividade de vrios neurotransmissores, incluindo serotonina, dopamina e noradrenalina. A sntese do GABA iniciase pela descarboxilao de seu precursor, o glutamato. Diminuio nos nveis de GABA tem sido descrita no crebro, lquor e plasma de pacientes bipolares. Tambm a maioria dos estabilizadores do humor apresenta efeitos teraputicos mediados por modulao gabargica. Alm disso, achados de disfunes no metabolismo da dopamina no THB relacionam-se aos achados de induo de mania com o uso de estimulantes com propriedades dopaminrgicas e polimorfismos em genes como o dopamina beta-hidroxilase, entre outros achados. Com relao ao sistema serotonrgico, anormalidades em genes do sistema serotonrgico, assim como elevao de clcio intracelular induzido por serotonina (5-HT), so achados neurobiolgicos descritos na mania bipolar. Com relao noradrenalina, o conceito geral relaciona-se com aumento no turnover noradrenrgico na mania e diminuio na depresso. Porm, a noradrenalina metabolizada tambm perifericamente pelo sistema simptico, o que pode dificultar a caracterizao desses achados como provenientes do SNC. Da mesma forma, a presena de polimorfismos em genes moduladores da formao de dopamina, como a dopamina beta-hidroxilase sugere a participao do metabolismo dopaminrgico na doena. Cabe lembrar que, por ser uma doena multifatorial e polignica do ponto de vista biolgico, esses achados relacionados a alteraes em sistemas de neurotransmisso tornam-se pouco representativos se avaliados de forma isolada. Futuros estudos que busquem trazer novos conhecimentos sobre a interrelao metablica entre os diversos sistemas de
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neurotransmisso supostamente alterados no THB podero propiciar melhor avaliao da importncia desses achados. O estudo da possvel relao entre as anormalidades observadas nesses sistemas de neurotransmisso e a manifestao clnica do THB tambm auxiliar na avaliao da influncia de determinadas alteraes bioqumicas na modulao tanto do humor como de funes cognitivas e neurovegetativas.

Neuroimagem estrutural
Alteraes na estrutura cerebral tambm tm sido descritas no THB, por meio de estudos de neuroimagem (Soares e Mann, 1997). A maioria dos estudos que avaliaram o volume cerebral total e o grau de atrofia cortical no demonstrou diferenas significativas entre indivduos bipolares e controles, enquanto um estudo encontrou a relao inversa entre a idade e o volume da substncia cinzenta cerebral em indivduos com THB, sugerindo uma possvel perda neuronal induzida pelo transtorno. Alm disso, o mesmo grupo encontrou aumento significativo da substncia cinzenta cerebral em bipolares em uso de ltio, em comparao com controles normais e bipolares sem uso do frmaco. Estudos que avaliaram regies cerebrais especficas de pacientes com THB demonstraram diminuio do volume temporal em bipolares masculinos, reduo significativa apenas no crtex temporal esquerdo e aumento significativo do giro temporal superior anterior, em relao a esquizofrnicos e controles. No entanto, outros cinco estudos no observaram alteraes volumtricas no crtex temporal entre bipolares e controles. Em relao amgdala, mais especificamente, um estudo observou diminuio significativa esquerda, dois estudos encontraram aumento da amgdala, enquanto um estudo no encontrou diferenas entre bipolares e controles. Na regio do hipocampo, um estudo demonstrou aumento significativo do hipocampo direito em pacientes bipolares, e outros quatro estudos no descreveram diferenas nesta regio. No crtex pr-frontal (CPF), dois estudos demonstraram diminuio significativa especificamente da regio subgenual de indivduos bipolares com histria familiar positiva para transtornos de humor, e outros cinco estudos no encontraram diferenas significativas no volume total ou em outras sub-regies do CPF. Dessa forma, os achados neuroanatmicos das diversas regies corticais cerebrais sugerem, principalmente, alteraes da amgdala e diminuio do CPF subgenual, estruturas que so intimamente conectadas a regies subcorticais e esto relacionadas com o controle da resposta emocional. Estudos que avaliaram os gnglios basais demonstraram aumento significativo do estriado, globo plido e ncleo caudado em pacientes com THB. Um estudo demonstrou relao inversa entre a idade e o volume do putmen,
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31 sobretudo em bipolares do tipo I, sugerindo alteraes neurodegenerativas relacionadas com a idade nesta regio. No entanto, seis estudos no encontraram alteraes volumtricas significativas nos gnglios basais entre bipolares e controles. Os resultados observados nas regies subcorticais e fossa posterior sugerem comprometimento dos gnglios da base e do cerebelo, estruturas associadas modulao do afeto e da ateno, respectivamente. Em resumo, diminuio no crtex pr-frontal parece ser o achado mais consistente no estudo topogrfico cerebral de pacientes bipolares. Tambm tem sido relatado alargamento de ventrculos, porm de forma menos consistente que na esquizofrenia. Ainda, alteraes no volume de hipocampo e amgdala tm sido descritas na doena, porm sem homogeneidade destes achados especficos. Estudos realizados nos anos de 1990 descrevem de forma consistente a presena de hiperintensidades em substncia branca subcortical em bipolares, usualmente associadas a alteraes vasculares, as quais so denominadas de objetos brilhantes no-identificados. Estima-se que indivduos com THB possuem um risco trs vezes maior de apresentar leses hiperintensas em substncia branca, que a constatao mais prevalente nos estudos em neuroimagem. Cabe lembrar que tais achados no foram considerados como especficos ao THB, j que foi observada associao entre este achado com idade avanada e alterao vascular em significativa proporo dos pacientes bipolares que apresentavam esta alterao. humor). A tcnica de espectroscopia por ressonncia magntica (MRS) tem possibilitado o estudo do metabolismo de regies especficas do crebro humano in vivo (Stanley et al., 2002). Utilizando a espectroscopia por ressonncia com prton (HMRS), dois estudos demonstraram aumento dos compostos de colina em pacientes bipolares eutmicos e deprimidos, sugerindo alterao do metabolismo dos fosfolipdeos de membrana nesta amostra. No lobo frontal, foi observado aumento dos compostos de colina no crtex cingulado anterior direito, bem como diminuio significativa do N-acetil-aspartato na substncia cinzenta de pacientes manacos e mistos e no CPF dorsolateral de bipolares em eutimia, o que sugere diminuio da viabilidade neuronal nestas regies. Dois estudos recentes demonstraram aumento significativo do pico de glutamato/glutamina no CPF dorsolateral esquerdo de bipolares manacos e no giro cingulado de bipolares em uma amostra de bipolares em episdio depressivo ou misto. Possveis alteraes do metabolismo dos fosfolipdeos de membrana associados fisiopatogenia do THB. Alm disso, achados de diminuio do N-acetilaspartato no CPF e hipocampo sugerem a hiptese de disfuno neuronal no THB. Os estudos de neuroimagem estrutural e funcional convergem para um modelo de disfuno do circuito de regulao do humor, que compreende o CPF, o complexo amgdalahipocampo, tlamo, gnglios da base e suas interconexes. Ainda, por meio de exames de tomografia por emisso de psitrons (PET), observa-se ativao de regies lmbicas (poro subgenual do giro do cngulo e nsula anterior) e desativao cortical (crtex prfrontal D e parietal inferior) tanto na induo de tristeza em indivduos normais, como em portadores de transtorno depressivos. Com o tratamento para depresso, ocorrem mudanas recprocas, pois h aumento na atividade das regies corticais e diminuio na atividade lmbica. Estudos avaliando a taxa de metabolismo cerebral global apresentam resultados controversos, como diminuio, aumento e nenhuma diferena entre pacientes bipolares e controles. Em relao ao CPF, diversos estudos descrevem diminuio no metabolismo da glicose durante episdio depressivo, observado pela tcnica de PET. Na mania, como regra geral, observam-se diminuio significativa do metabolismo do CPF dorsolateral esquerdo e aumento do metabolismo no CPF subgenual. Ainda foi demonstrada diminuio do metabolismo da amgdala esquerda em bipolares manacos e deprimidos com histria familiar positiva. Os achados com PET e tomografia por emisso de fton nico (SPECT) sugerem, com certa consistncia, hipometabolismo cerebral durante a fase depressiva do THB e, embora com menos consistncia, tendncia ao hipermetabolismo em algumas sub-regies cerebrais durante a fase manaca. Cabe salientar que resultados isolados ou controversos necessitam de replicao por meio de estudos
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Neuroimagem funcional
Com o uso de ressonncia magntica funcional tmse examinado as reas cerebrais que ficam ativas em voluntrios sadios versus pacientes com THB em vrios estgios do transtorno (depresso, hipomania, eutimia) por meio de paradigmas de ativao emocional utilizando estmulos com valncia afetiva ou neutra. Tanto controles como pacientes com THB ativam regies cerebrais relacionadas com controle dos afetos, incluindo o crtex pr-frontal e regies anteriores do giro do cngulo. Pacientes com transtorno bipolar utilizam reas cerebrais diferentes (por exemplo, tlamo e hipotlamo) dos controles saudveis (regies do crtex frontal). Em contraste com controles saudveis, pacientes com THB tm ativaes adicionais em regies subcorticais, tais como amgdala, tlamo, hipotlamo e pores mediais do globo plido. Em tarefas de induo afetiva, pacientes bipolares em fase depressiva e na hipomania apresentam ativaes semelhantes entre si, mas diferentes dos padres encontrados em controles saudveis. Entretanto, as evidncias sugerem que os pacientes com THB apresentam padres de ativao subcortical, que so tanto relacionados ao trao (THB) como ao estado (fase do
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32 com amostras mais representativas e com melhor controle dos potenciais vieses. Estudos futuros devem determinar com mais preciso a participao e integrao das diferentes regies cerebrais durante o processamento de emoes, nas diferentes fases do transtorno (Stoll et al., 2000). liando os efeitos dos estabilizadores do humor em diversos sistemas de neurotransmisso, neuroplasticidade e em cascatas de segundos e terceiros mensageiros (Manji et al., 2000). Tambm, tem-se buscado relacionar esses efeitos bioqumicos com os efeitos teraputicos de tais frmacos. Pesquisadores tm investigado os efeitos de estabilizadores do humor na atividade de fatores de transcrio ligados ao DNA (por exemplo, AP-1) e relacionados manuteno da vitalidade celular. O ltio, em concentraes teraputicas, tem demonstrado aumentar a captao de AP-1. sabido que os genes regulados pela AP-1 incluem vrios neuropeptdeos, neurotrofinas, receptores, fatores de transcrio e enzimas que esto envolvidos na neuroplasticidade e neuroproteo. Porm, o significado clnico dessa constatao permanece desconhecido, podendo-se perguntar: ser que os conhecidos estabilizadores de humor sero os neuroprotetores de amanh? O exato efeito da alterao na expresso desses genes ainda no est claramente elucidado. O valproato e a olanzapina tambm parecem estar associados a modificaes similares na expresso de marcadores relacionados neuroplasticidade, incluindo-se o fator neurotrfico derivado do crebro. Estudos recentes sugerem que o THB esteja relacionado a disfunes mitocondriais. Em estudo post-mortem avaliando genes nucleares em hipocampo de pacientes bipolares, foi encontrada diminuio na expresso de inmeros genes diretamente relacionados atividade mitocondrial (Konradi et al., 2004). Esse estudo corrobora dados anteriores e a hiptese de Kato, da Universidade de Tquio, que sugere depleo mitocondrial e alterao no metabolismo energtico de bipolares (Kato e Kato, 2000). Entretanto, os resultados que reforam essa hiptese so ainda pouco conclusivos.

Biologia molecular
A ligao de um neurotransmissor ao seu receptor de membrana desencadeia uma cascata de processos neuroqumicos que incluem os sistemas de segundosmensageiros, e vrios destes tm sido associados etiopatogenia do THB (Ghaemi et al., 1999). Os segundos-mensageiros associados etiopatogenia do THB so as protenas G, AMPc (monofosfato cclico de adenosina), PKC (protena quinase C) e IP3 (inosotol-trifosfato), entre outros (Manji e Lenox, 2000). As protenas G so um grupo de protenas que desempenham papel fundamental na transcrio de informao celular atravs da membrana plasmtica e tm sido associadas fisiopatogenia do THB. Diversos sistemas de receptores do SNC so modulados pelas protenas G, incluindo os receptores noradrenrgicos, serotoninrgicos, dopaminrgicos, colinrgicos e histaminrgicos, entre outros. A ativao de neurorreceptores modula o fluxo de ons atravs de canais de membrana, alm de controlar a atividade de uma variedade de enzimas efetoras das clulas da membrana, as quais regulam a funo celular via produo de segundos-mensageiros intracelulares. O AMPc um segundo-mensageiro responsvel pela sinalizao intracelular, que tambm parece mediar a ao teraputica dos estabilizadores de humor pela regulao exercida na liberao de neurotransmissores e expresso gnica no crebro. A protena G ativa a fosfolipase C (PLC), formando os segundosmensageiros diacilglicerol (DAC) e inositol-trifosfato (IP3). O DAC age ativando a protena quinase C (PKC), gerando aumento na excitabilidade neuronal e na liberao de neurotransmissores. Estudos tm descrito aumento de PKC no THB, mas pouco se sabe sobre a importncia deste achado na biologia e na manifestao clnica da doena. J o IP3 age liberando os estoques de Ca+2 intracelular, necessrios para a modulao neuronal. Estudos demonstram aumento nos nveis intracelulares de clcio em pacientes com THB, especialmente associado mania. No entanto, pouco se pode inferir sobre a possvel associao entre esses achados com a etiopatogenia e a manifestao da doena, j que a maioria das pesquisas que descrevem achados relacionando o THB com alteraes em segundosmensageiros envolve um pequeno nmero de pacientes em estudos post-mortem ou via avaliao de material biolgico de origem perifrica. Conhecimentos adicionais relativos etiopatogenia do THB tambm tm surgido a partir de estudos avaMachado-Vieira, R.; Bressan, R.A.; Frey, B.; Soares J.C.

Neuropatologia e gentica
Segundo Rajkowska (2002), os achados neurobiolgicos mais consistentes e representativos do THB so alteraes em clulas gliais. Estudos demonstraram significativa diminuio no nmero e na densidade glial (no no tamanho) no THB. Outro estudo tambm descreveu diminuio na densidade de oligodendrcitos (tipo de clula glial) na mesma rea. Essa alterao no deve ser considerada como o principal achado neuropatolgico no THB, mas sim determinadas alteraes neuronais (especialmente em neurnios nopiramidais gabargicos). Como base para tal argumentao, observa-se que h apenas um estudo que demonstrou reduo na densidade glial em bipolares sem uso de estabilizadores do humor. Em outra reviso, foram descritas alteraes metablicas integradas entre neurnios e glia na doena. Como base referencial, cabe lembrar que os achados de estudos histopatolgicos no THB foram obtidos por meio da utilizao de pequenas amostras de pacientes, sem
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33 replicao posterior. Em resumo, achados neuropatolgicos descritos a partir da realizao de estudos postmortem, os quais demonstraram alteraes morfolgicas e morte de neurnios e clulas gliais em crebro de pacientes bipolares, so inconclusivos. Esses estudos foram realizados utilizando pacientes suicidas, com polifarmcia, dependncia qumica e outros fatores representativos de vis amostral. O tamanho da amostra desses estudos limitou-se a dez, no mximo vinte pacientes, o que, pela lgica cientfica, exclui a possibilidade de extrapolar esses achados como sendo caractersticos da doena, mesmo que alguns autores assim proponham. Quanto aos estudos genticos no THB, ainda no existe nenhum marcador gentico associado diretamente com o surgimento da doena. encontrados para humanos um dos fatores que limitam a produo de novos conhecimentos sobre as bases biolgicas do THB. As perspectivas mais promissoras no estudo das bases biolgicas da bipolaridade parecem estar associadas com a realizao de estudos genticos, de biologia molecular e neuroimagem funcional em portadores. Essas linhas de pesquisa tm provido descobertas recentes e ainda podero trazer importantes contribuies sobre a etiopatogenia do THB. O uso continuado dos estabilizadores do humor parece ser fundamental no somente para manter o quadro de humor estvel, mas tambm para evitar o surgimento de modificaes bioqumicas relacionadas a certo grau de dano neural. Por outro lado, a noaderncia ao tratamento farmacolgico e a conseqente agudizao do THB pode determinar danos celulares secundrios e alterar de forma consistente, e por vezes irreversvel, o processo cognitivo e o curso e prognstico da doena. Estudos que avaliem a modulao induzida pelos estabilizadores de humor em sistemas de neurotransmisso e neuroproteo neurnio-gliais podero prover novos conhecimentos sobre a neurobiologia e auxiliar a descoberta de novas opes teraputicas para o tratamento dos pacientes portadores dessa doena to complexa.

Concluses
Todos esses avanos descritos no estudo da neurobiologia do THB devem ser interpretados com cautela e sem generalizaes. Em alguns tpicos, diversos achados devem ser replicados e conduzidos com amostras maiores e menos heterogneas. A falta de modelos animais da doena que incluam os ciclos de mania e depresso e que tenham suficiente validade preditiva e de construto para extrapolar os achados

Referncias bibliogrficas
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