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Aula 1 - Farmacologia Clínica

Giulia Magno Rocha

Agentes antidepressivos
Os agentes antidepressivos não são utilizados apenas para tratamento de transtorno de depressão maior (TDM), podem
também para tratar uma série de outras condições, como a ansiedade generalizada, outras formas de ansiedade, pânico,
dor neurogênica, dor neuropática, transtorno de estresse pós-traumático, etc. Tem um uso clínico muito grande.

Transtornos psiquiátricos

A depressão faz parte de um grupo de transtornos psiquiátricos. São alterações que mudam o pensamento,
comportamento e emoção da pessoa.
Os transtornos psiquiátricos têm um espectro grande de situações que levam ao sofrimento psíquico.

As condições mentais, as alterações que podem acontecer no campo mental e as condições clínicas gerais coexistem, de
maneira que muitas vezes algumas condições psíquicas podem ter causa física. Uma condição clínica como o
hipotireoidismo pode levar a uma situação psíquica, que é a depressão; até mesmo o contrário, muitas condições
psíquicas podem acarretar em vulnerabilidades e susceptibilidades físicas orgânicas. Existe uma relação íntima entre as
condições psíquicas e as condições físicas.

Síndromes específicas

Quando um indivíduo tem um problema psiquiátrico devido a uma causa física, diz que tem um distúrbio psiquiátrico
secundário → tem problema psiquiátrico, porém vem de uma causa adjacente e acarreta no problema mental.
Por exemplo: hipotireoidismo pode causar depressão.
● Neurológica:
Por exemplo: a pessoa tem um trauma neurológico, e pode ter transtorno psiquiátrico devido a isso. Seria um distúrbio
psiquiátrico secundário.
● Sistêmica:
Por exemplo: tem um problema hormonal e devido a isso pode ter distúrbio psiquiátrico secundário a isso.
● Farmacológica:
Por exemplo: uma pessoa faz uso de fármacos que podem induzir depressão, o corticoide é um exemplo.

*25% dos indivíduos que têm TDM têm redução do tamanho da tireoide. De alguma forma a tiroxina, que é o hormônio da
tireoide, quando está reduzida pode induzir processo de depressão. Isso mostra que há relação entre o sistema endócrino
e a depressão.

Fisiopatologia do transtorno de depressão maior (TDM)

A causa da depressão ainda não é totalmente elucidada, porém tem algumas hipótese moleculares que trazem algumas
possíveis explicações.

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Tem duas hipóteses que do ponto de vista molecular explicam, não de maneira total, mas de forma parcial a
depressão maior. São hipóteses parcialmente completas, é importante elucidar que nenhuma exclui a outra, elas estão
interpostas. Serão explicadas separadamente para facilitar a compreensão.

Hipótese neurotrófica:
A depressão maior pode ser causada por deficiência de alguns fatores neurotróficos, dentre esses fatores tem o BDNF
(fator neurotrófico derivado do cérebro).
● O BDNF tem várias funções, tendo como uma a neurogênese, também melhora a liberação de
neurotransmissores (são mais secretados por conta desse fator), melhora a perfusão de determinadas áreas do
sistema nervoso (a deficiência dele causa atrofia em determinadas áreas do SN, isso é visto em exames de
imagem).
Exemplo: no núcleo do neurônio tem o DNA. Em algumas áreas específicas do DNA são transcritas algumas proteínas,
dentre essas tem o BDNF e vai tanto estimular o crescimento de vasos, como sinalizar as células adjacentes. Tem o
neurônio e as células adjacentes, e produz o BDNF que dará a resposta → esse tipo de sinalização entre células próximas
é uma sinalização parácrina do BDNF, produzindo neurogênese, maturação de neurônios, liberação de
neurotransmissores, etc. Ao mesmo tempo, a sinalização parácrina permite que outros neurônios aumentem a síntese de
receptores de determinados neurotransmissores, como receptores monoaminérgicos em um ambiente que tem bastante
BDNF.
Ao mesmo tempo, o BDNF também tem sinalização no próprio neurônio que o produziu, que é a sinalização autócrina; o
BDNF tem tanto a sinalização parácrina quanto autócrina. A sinalização feita no próprio neurônio que o produziu favorece
a sinapse.
Alguns fatores interferem na produção do BDNF, dentre eles o glicocorticoide, ou seja, os glicocorticoides inibem a
produção do BDNF, ao inibir reduz a neurogênese, reduz os receptores monoaminérgicos e favorece ou suscetibiliza o
indivíduo a depressão.

Qual o fator corticoide que as pessoas produzem sem precisar fazer o uso de medicamentos? O cortisol.
O hipotálamo estimula a hipófise a liberar; a hipófise é dividida em duas partes: a mais anterior (adenohipófise) e a mais
posterior é a neurohipófise.
A parte posterior libera cerca de 10% dos hormônios, dentre eles a ocitocina e a vasopressina (ADH); a adenohipófise
libera 90% de todos os hormônios, dentre eles o ACTH e esse hormônio age tanto na suprarrenal quanto na adrenal. Tanto
na adrenal quanto na suprarrenal leva a um aumento na liberação de cortisol; o cortisol tem inúmero efeitos, dentre os
efeitos que tem é no sistema nervoso, que é justamente do BDNF → isso favorece o estado de depressão, também altera
os receptores monoaminérgicos (potencializando o efeito depressor).
A alteração do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal pode ser responsável pela depressão; pessoas que têm
aumento de cortisol tendem a ter mais depressão.
● Os corticoides causam a inibição da liberação de BDNF.
Quando a célula precisa fazer uma leitura, ou seja, transcrever determinado gene como o BDNF, precisa fazer algumas
alterações.
O DNA tem um grupo de fosfato, tem um esqueleto de fosfato e açúcar; o fosfato é negativo e as histonas tem
características de aminoácidos positivos, de maneira que a atração eletrostática faz normalmente o DNA ficar ligado a
essas histonas.
Quando se tem a transcrição gênica, existe uma proteína retinoblastoma, essa causa algumas desfosforilações e esse
processo de desfosforilação faz mudar a carga do DNA ou das histonas, ou deixando mais positivo o DNA ou mais
negativo as histonas, de maneira que possa ter a leitura do gene → tendo então a transcrição.
O corticoide se liga em um receptor, porque é muito lipofílico, atravessa diretamente e se liga em receptores do DNA,
evitando o processo de desacetilação, de maneira que fica mais positivo nas histonas e negativo o DNA, inibindo a

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transcrição gênica, diminuindo a produção do BDNF. O uso de corticoide também age na tireoide, reduzindo a produção
de tiroxina e que por tabela irá reduzir ainda mais a produção de BDNF, suscetibilizando o processo de depressão.

*É importante ressaltar que não existe nenhum exame laboratorial para a depressão, o exame é sempre clínico.
*Existem estudos que mostram que pessoas que têm depressão tem alteração, inclusive morfológica, de determinadas
áreas do cérebro → associam isso à deficiência do BDNF, porém não são dados muito consolidados.

Hipótese monoaminérgica:
A hipótese mais consolidada é a hipótese monoaminérgica.
Qual a maior prova de que essa hipótese é provavelmente a mais correta? Todos os fármacos antidepressivos, sem
exceção, ajustam a quantidade de monoaminas, ou seja, a quantidade de serotonina, dopamina e noradrenalina.
Esse ajuste faz com que o indivíduo melhore a resposta depressiva.
Essa hipótese diz que a causa da depressão é a alteração dos níveis ou a diminuição da resposta às monoaminas.
● Hipótese monoaminérgica:
Tem um tipo de aminoácido, que é muito encontrado no chocolate, que é o triptofano; o intestino é o principal local onde
se faz a síntese de serotonina, porém também produz dopamina, noradrenalina, etc.
O triptofano é absorvido no intestino e tem ação no sistema nervoso central. O triptofano entra no neurônio pré-sináptico
e nesse encontra uma enzima, que é a triptofano hidroxilase; a triptofano hidroxilase pega um radical hidroxila (OH) e
coloca no triptofano, o convertendo em 5-hidroxitriptamina (serotonina). Essa serotonina, que é o 5-HT, sofre ação de
outra enzima (várias enzimas), e a sintetase faz com que a serotonina vire outro composto, que é a melatonina (hormônio
do sono). Indivíduos que têm deficiência de serotonina muito provavelmente têm insônia.
A melatonina pode ser tanto produzida dentro do neurônio quanto fora do neurônio, porque a enzima se encontra também
na membrana plasmática.

A serotonina sofre a exocitose e se liga em receptores dos neurônios pós-sinápticos, tendo resposta de melhora no humor,
porém não é apenas isso.
Quando o indivíduo começa a ficar deprimido, há redução da síntese de serotonina ou redução na resposta da
serotonina, e são utilizados alguns fármacos que aumentam a serotonina na fenda sináptica. O aumento inicial da
serotonina não age diretamente na região do telencéfalo, mas sim no diencéfalo, aumentando muito a serotonina na região
do tronco encefálico, desencadeando picos de ansiedade.
É normal no início do tratamento com antidepressivo, que durante 2-8 semanas a pessoa tenha pico de ansiedade
justamente por ter liberação exacerbada de serotonina na região do tronco, porém depois regulariza quando os níveis de
serotonina aumentam na região do telencéfalo.
Em geral os antidepressivos aumentam a quantidade de serotonina na fenda sináptica, porém age primeiramente
no tronco encefálico.

Tem outra síntese, que é a síntese de noradrenalina e de dopamina. A tirosina entra no neurônio pré-sináptico e sofre
ação da enzima tirosina hidroxilase, quando isso acontece a enzima doa uma hidroxila a tirosina, então a tirosina vira
outro composto, que é a L-DOPA.
A L-DOPA sofre ação de uma dopamina descarboxilase e vira uma dopamina; a dopamina sofre ação de outra
enzima, que é a noradrenalina descarboxilase, e essa converte a dopamina em noradrenalina. Normalmente os
fármacos interferem na dopamina, então também interferem na noradrenalina, mas não necessariamente se
interferir na noradrenalina irá interferir na dopamina.
A dopamina e a noradrenalina sofrem exocitose e se ligam em receptores dopaminérgicos no neurônio pós-sináptico, ou
se ligam em receptores noradrenérgicos nos neurônios pós-sinápticos.

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A via noradrenérgica é responsável pela memória de trabalho, quando o indivíduo tem alguma deficiência na noradrenalina
o mesmo passa a ter um tipo de comportamento compulsivo → é o chamado TOC (transtorno obsessivo-compulsivo).
Quando a pessoa tem depressão e apresenta esse comportamento é de se desconfiar que provavelmente o problema está
na noradrenalina, e portanto o alvo terapêutico escolhido é o mais noradrenérgico.

Quem tem deficiência noradrenérgica costuma ter comportamento de pensamentos compulsivos; nesse sentido é
necessário prestar atenção que se a pessoa tem depressão e TOC, provavelmente o problema está na noradrenalina.
É importante pensar na terapêutica que tente aumentar a noradrenalina; em alguns casos utilizam-se de medicamentos
que aumentam a dopamina, porque aumenta a noradrenalina → é o caso da Bupropiona.
*A bupropiona não tem efeito colateral de perda de libido sexual.

*A serotonina se liga e tem efeito, então se desliga; quando desliga do receptor a mesma retorna para o neurônio
pré-sináptico. Retorna porque existe no neurônio pré-sináptico o transportador de recaptação, e o transportador de
recaptação de serotonina é chamado de SERT.
A noradrenalina também é recaptada pelo transportador de noradrenalina, que é chamado de NET. Tem também a da
dopamina, que é chamado de DAT.

Todos os neurotransmissores (serotonina, dopamina e noradrenalina) quando retornam para o neurônio

pré-sináptico serão degradados pela enzima MAO (monoaminoxidase).
O indivíduo que é deprimido ou tem problema na síntese do neurotransmissor ou na resposta e até mesmo problema de
excesso de degradação dos neurotransmissores, quando a degradação supera a síntese (caem os níveis de
neurotransmissores e a pessoa fica deprimida).

*Todos os antidepressivos ajudam a longo prazo no tratamento da ansiedade.

Classes farmacológicas

“Em geral, os antidepressivos aumentam a transmissão serotoninérgica ou noradrenérgica.” (Goodman e Gilman, 2018)
“Os medicamentos mais utilizados, frequentemente designados antidepressivos de segunda geração, são os ISRS e os
IRSN, que apresentam menos toxicidade e melhor segurança em comparação com os fármacos de primeira geração, que
incluem IMAO e ADT (Millan, 2006; Rush et ai., 2006).
Nos sistemas de monoaminas, a recaptação do neurotransmissor ocorre por meio de proteínas transportadoras
pré-sinápticas de alta afinidade; a inibição desses transportadores aumenta a neurotransmissão, presumivelmente ao
diminuir a depuração do transmissor e ao prolongar o seu tempo de permanência na sinapse (Shelton e Lester, 2006). Os
inibidores da recaptação bloqueiam o SERT neuronal, o NET neuronal, ou ambos. De modo semelhante, os ADT e
os IMAO aumentam a neurotransmissão monoaminérgica - os ADT inibem a recaptação de 5-HT e NE por SERT ou NET,
enquanto os IMAO inibem o metabolismo da monoamina e, portanto, aumentam os níveis do neurotransmissor nos
grânulos de armazenamento disponíveis para liberação subsequente.” (Goodman e Gilman, 2018)

“Os efeitos antidepressivos persistentes dependem da inibição contínua dos SERT ou NET ou do aumento da
neurotransmissão serotoninérgica ou noradrenérgica alcançado por um mecanismo farmacológico alternativo (Delgado et
ai., 1991; Heninger et ai., 1996). Evidências convincentes sugerem que a sinalização sustentada por meio da NE ou da
5-HT aumente a expressão de produtos gênicos distais específicos, particularmente o BDNF, que parece influenciar a
formação de espinhas dendríticas, a sinaptogênese e a neurogênese (Duman e Durnan, 2015).” (Goodman e Gilman,
2018)

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“A resposta ao tratamento com fármacos antidepressivos geralmente apresenta uma "defasagem terapêutica" de 3 a 4
semanas de duração antes que se possa observar um efeito terapêutico mensurável; entretanto os sintomas respondem
de forma diferente, com a melhora dos distúrbios do sono ocorrendo mais cedo, e do humor e dos déficits cognitivos
ocorrendo mais tarde (Katz et ai., 2004).” (Goodman e Gilman, 2018)
“Após a fase de sucesso do tratamento inicial, urna fase de tratamento de manutenção de 6 a 12 meses é típica, após a
qual o fármaco é gradualmente retirado. Se um paciente estiver cronicamente deprimido (i.e., com depressão por mais de
2 anos), aconselha-se um tratamento com antidepressivo durante toda a sua vida.” (Goodman e Gilman, 2018)

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs):

“Os ISRS são eficazes no tratamento da depressão maior. Eles também são ansiolíticos, com eficácia demonstrada no
tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, do transtorno do pânico, da ansiedade social e do transtorno
obsessivo-compulsivo (Rush et ai., 2006).
Os ISRS também são usados no tratamento da síndrome disfórica pré-menstrual e na prevenção dos sintomas vasovagais
em mulheres na pós-menopausa.” (Goodman e Gilman, 2018)

Todos os fármacos que estão nesta classe têm o mesmo mecanismo de ação, se diferenciam em alguns aspectos
farmacocinéticos.
Esses fármacos são muito lipofílicos, devido a isso tem um bom processo de absorção, por conta do coeficiente de
partição óleo-água; tem boa absorção oral.
São hegemonicamente metabolizados no fígado, tem extensa metabolização hepática. Se a pessoa for hepatopata,
pode aumentar a concentração sérica desses fármacos e ter problema com intoxicação.

“A recaptação da 5-HT nas terminações pré-sinápticas é mediada pelo SERT; a captação neuronal constitui o principal
processo pelo qual a transmissão por meio da 5-HT é encerrada. Os ISRS bloqueiam a recaptação e aumentam e
prolongam a neurotransmissão serotoninérgica. Os ISRS de uso clínico são relativamente seletivos para a
inibição do SERT em relação ao NET.
O tratamento com ISRS provoca estimulação dos autorreceptores 5-HT1A e 5-HT7 nos corpos celulares no núcleo da
rafe e dos autorreceptores 5-HTID nos terminais serotonérgicos; isso reduz a síntese e a liberação de 5-HT. Com
tratamento repetido com ISRS, há uma infrarregulação e dessensibilização gradativas desses mecanismos
autorreceptores. Além disso, a infrarregulação dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos pode contribuir diretamente para a
eficácia do antidepressivo ou influenciar a função dos neurônios noradrenérgicos e de outros neurônios por meio de
heterorreceptores serotonérgicos. Outros receptores pós-sinápticos 5-HT provavelmente continuam responsivos a
concentrações sinápticas aumentadas de 5-HT e contribuem para os efeitos terapêuticos dos ISRS.
Os efeitos de ocorrência mais tardia do tratamento com ISRS também podem ser importantes para mediar as respostas
terapêuticas finais. Incluem aumento duradouro da sinalização do AMP cíclico e fosforilação do fator de transcrição nuclear
CREB, bem como aumentos na expressão de fatores tróficos, como BDNF, e aumentos da neurogênese a partir de células
progenitoras no hipocampo e na zona subventricular (Licznerski e Duman, 2013; Santarelli et al., 2003). O tratamento
repetido com ISRS reduz a expressão do SERT, resultando em menor depuração da 5-HT liberada e em aumento da
neurotransmissão serotoninérgica (Benmansour et al., 1999).” (Goodman e Gilman, 2018)
● Fluoxetina:
Também conhecido como Prozac.
A fluoxetina é metabolizada principalmente pela enzima CYP2D6. Alguns indivíduos podem ser metabolizadores
rápidos, outros metabolizadores lentos, e outros são tidos como intermediários; o que vai ditar se o metabolismo vai
metabolizar mais rápido ou mais lentamente é a quantidade de determinadas CYPs.
A CYP2D6 tem uma característica importante, é o fato da mesma ser muito polimórfica (o polimorfismo é uma variedade
da forma).

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A fluoxetina por ser metabolizada pela CYP2D6 que tem o polimorfismo, há uma questão de interação medicamentosa
bem forte.
A fluoxetina é metabolizada no fígado pela CYP2D6 e o metabólito da fluoxetina é chamado de norfluoxetina, e essa tem
o mesmo efeito da fluoxetina (podendo até mesmo ser mais forte) → esse processo é chamado de bioativação. Porém a
fluoxetina não é um pró-fármaco, é um fármaco de fato, mas na metabolização pode ter pró-fármaco que é inativo e virar
um fármaco (efeito ativo), mas pode ter um fármaco que já tem a ação e na metabolização gerar um composto metabólico
que tem o mesmo mecanismo de ação → isso prolonga a meia-vida.

A meia-via da fluoxetina é de 72h (3 dias) e da norfluoxetina tem 3 vezes mais a meia-vida da fluoxetina, ou seja, se
tomar um comprimido de fluoxetina a pessoa fica em média 9 dias de meia-vida do fármaco → isso é muito importante,
porque quando faz uso crônico de fluoxetina e de repente para de fazer o uso, só terá o efeito “ruim” depois de várias
semanas.
● Paroxetina:
“Diferentemente dos outros ISRS, a paroxetina está associada a um risco aumentado de malformações cardíacas
congênitas quando administrada no primeiro trimestre de gravidez (Gadot e Koren, 2015).” (Goodman e Gilman, 2018)
● Fluvoxamina.
● Sertralina.
● Citalopram.
● Escitalopram:
É um isômero do Citalopram, é um pouco mais tolerado que o Citalopram.
De todos os fármacos é o mais novo dessa classe, parece ser um dos que têm menos efeitos colaterais.
Não é utilizado apenas para depressão.
- Mecanismo de ação dos fármacos dessa classe: agem no SERT; vão se ligar no receptor do SERT e modificar
a conformação dele.
Tem antagonismo alostérico e muda a conformação, bloqueando a recaptação da serotonina.
Esse mecanismo começa a surtir efeito molecularmente (e não clinicamente) em 2-3 horas após ser administrado, começa
a aumentar os níveis de serotonina, mas isso não é associado a uma resposta clínica. O fato de aumentar a serotonina,
em específico no tronco encefálico, pode desencadear efeitos adversos de ansiedade.

*Observação: tem 3 CYPs que são de muita importância em geral → CYP3A4, CYP2D6 e CYP2E1.
- A CYP3A4 é responsável por metabolizar 60% de todos os fármacos existentes.
- A CYP2D6 tem a capacidade de metabolizar 30% de todos os fármacos existentes.
Normalmente os fármacos que são metabolizados pelas CYP3A4 e CYP2D6 tem um processo muito grande de interação
medicamentosa.
- A CYP2E1 metaboliza o álcool e o paracetamol.
● Efeitos adversos dos ISRS:
“Os efeitos adversos dos ISRS em consequência da estimulação excessiva dos receptores de 5-HT2 no cérebro podem
resultar em insônia, aumento da ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, agravando efetivamente os
sintomas depressivos proeminentes. O excesso de atividade nos receptores de 5-HT2 espinais provoca efeitos
colaterais sexuais, incluindo disfunção erétil, anorgasmia e retardo na ejaculação (Clayton et al., 2014).” (Goodman e
Gilman, 2018)
“A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos GI, que, em geral, são limitados a
náuseas, mas podem incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes experimentam um aumento da ansiedade,
principalmente com a dosagem inicial de ISRS. Com a continuação do tratamento, alguns pacientes também
relatam comprometimento das capacidades intelectuais e da concentração. Em geral, não há uma forte relação entre
as concentrações séricas de ISRS e a eficácia terapêutica. Por conseguinte, os ajustes das doses baseiam-se mais na
avaliação da resposta clínica e no manejo dos efeitos colaterais.” (Goodman e Gilman, 2018)

Giulia Magno Rocha

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(KATZUNG; TREVOR, 2017)

Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs):

“Os IRSN inibem tanto o SERT quanto o NET e causam aumento da neurotransmissão serotoninérgica ou noradrenérgica.
À semelhança da ação dos ISRS, a inibição inicial do SERT induz a ativação dos autorreceptores 5-HT1A e 5-HTID,
resultando em diminuição da neurotransmissão serotoninérgica por um mecanismo de retroalimentação negativa, até que
esses autorreceptores serotonérgicos sejam dessensibilizados. Em seguida, a concentração aumentada de 5-HT na
sinapse pode interagir com receptores de 5-HT pós-sinápticos. A ação noradrenérgica desses fármacos pode contribuir
para alterações da expressão gênica distal, afetando o BDNF, o Trk-B (receptor de tirosina-cinase B) e outros fatores
neurotróficos e suas vias de sinalização (Shelton, 2000). O tratamento repetido com ISRN reduz a expressão do SERT ou
do NET, com consequente redução da depuração do neurotransmissor e aumento da neurotransmissão serotoninérgica ou
noradrenérgica (Zhao et al., 2009).” (Goodman e Gilman, 2018)
● Venlafaxina:
Quando tem um fármaco do qual o mesmo tem grupo metil no radical, tem afinidade maior para inibir os receptores de
serotonina; inibe a recaptação de serotonina e da norepinefrina (noradrenalina), porém por ter metil na fórmula tem
efeito um pouco mais forte na serotonina do que na norepinefrina (noradrenalina). Terá maior aumento de
serotonina do que de norepinefrina (noradrenalina) na fenda sináptica.

A Venlafaxina vai até o fígado e é metabolizada, sai o grupo metil e mantém um hidrogênio; quando sai o metil e fica o
hidrogênio passa a ter uma afinidade maior para o transportador de norepinefrina (noradrenalina). Continuará a bloquear
os dois, mas passa a ter mais afinidade por norepinefrina (noradrenalina) → esse composto é a Desvenlafaxina.

A Venlafaxina inibe a recaptação de serotonina, a aumenta na fenda sináptica e reduz a recaptação de

norepinefrina, ou seja, aumenta a norepinefrina (noradrenalina) na fenda sináptica.
● Desvenlafaxina:
Diferença da Desvenlafaxina para a Venlafaxina: é a presença ou não de um grupo metil.
A Desvenlafaxina tem maior afinidade com a norepinefrina (noradrenalina).

A Desvenlafaxina é produzida tanto endogenamente, como também existe um fármaco já do metabólito da Venlafaxina.
É metabolizada pela CYP3A4, então existe interação medicamentosa.
● Duloxetina:
Bloqueia a recaptação de serotonina e noradrenalina (norepinefrina) igualmente na fenda sináptica.
“A duloxetina, além de estar sendo aprovada para uso no tratamento da depressão e da ansiedade, é utilizada no
tratamento da fibromialgia e da dor neuropática associada à neuropatia periférica (Finnerup et al., 2015).” (Goodman e
Gilman, 2018)
● Milnaciprana.

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*Os inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina, há aumento de noradrenalina. A noradrenalina se liga no
receptor beta-1 do coração, acontece uma série de mecanismos (aqui 3 são os mais importantes).
O coração se contrai em etapas, a primeira etapa ocorre porque entra sódio no coração; como o sódio entra rápido, é uma
contração rápida, mas não é muito forte (contração rápida, mas é mais fraca). À medida que o sódio entra fica mais
positivo, e a positividade abre um canal lento de cálcio, porque demora para abrir, mas também demora para fechar e o
cálcio que está do lado de fora entra.
O cálcio faz com que o coração bata mais forte, mas não é apenas o cálcio que entra, a positividade faz também com que
alguma organela que existe no coração (o retículo sarcoplasmático) libere o cálcio de dentro do coração para o citoplasma;
o cálcio que entra mais o cálcio que é mobilizado do retículo sarcoplasmático faz com que o coração tenha um espécie de
platô e a contração seja mais forte e rigorosa, que é a contração que acontece principalmente no ventrículo. Por isso que
no ECG a primeira onda é a P, que é a contração atrial, e depois tem a QRS que é a contração ventricular, depois a onda T
(que é a repolarização cardíaca ventricular). Não se vê a repolarização atrial, porque a contração ventricular é tão forte que
suprime o efeito da repolarização atrial no aparelho.
Aciona a bomba de Na/K/ATPase, o sódio que entrou irá sair, o potássio que está fora vai entrar; quando o potássio entra,
a bomba doa energia ao outro canal, que é um canal de cálcio e esse cálcio que entrou irá sair, e o coração relaxa.
Todo o processo de contração cardíaca é ditada um ritmo pela entrada do sódio e do cálcio, quanto mais sódio e cálcio,
mais forte (em se tratando de cálcio) e mais rápido (se tratando de sódio) o coração.
A noradrenalina ao se ligar no receptor beta permite que entre mais sódio e mais cálcio de maneira mais rápida,
portanto o coração baterá mais rapidamente, tendo o processo chamado de cronotropia positiva.
Se utilizar um fármaco que tem aumento noradrenérgico pode ter processo de arritmia cardíaca. O que fazer?
Pode utilizar um beta-bloqueador para diminuir a arritmia cardíaca.
A noradrenalina também tem efeito no vaso, se liga em receptores alfa-1 e causa vasoconstrição, que eleva a
pressão arterial. O aumento da PA nesse caso não é derivado do aumento da aldosterona e nem da volemia, mas
sim por causa da vasoconstrição.
Esses inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina vão causar o problema de pressão arterial e de
arritmia? Isso é causado por uso prolongado. Sendo considerado utilizar um beta-bloqueador ou até mesmo
ajustar a dose do medicamento para evitar isso.

*A vantagem dos ISRS e dos IRSN é que são mais seletivos a recaptação de serotonina, e não agem em outros
receptores, reduzindo muito os efeitos colaterais.

(KATZUNG; TREVOR, 2017)

Antidepressivos tricíclicos (ADTs):

São mais antigos e começaram a cair em desuso, mas ainda se utiliza para algumas condições como dores neuropáticas
(como as oriundas de infecções virais), dor herpética, etc.

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● Imipramina:
A imipramina tem um grupo metil, se liga mais em serotonina.
● Desipramina:
A desipramina não tem o grupo metil, se liga mais na noradrenalina.
● Amitriptilina:
Doses de 12,5 mg ajudam no tratamento da dor neuropática, pode ser utilizada normalmente associada com outro
medicamento, por exemplo com a pregabalina (anticonvulsivante).

A amitriptilina tem mais afinidade com a serotonina, mas também atua tanto bloqueando a recaptação de serotonina
quanto na de noradrenalina (norepinefrina); esse medicamento também bloqueia a acetilcolina (interfere na resposta
parassimpática), histamina (causa sedação), etc. Causa bradicardia.

*Os antidepressivos tricíclicos, grande parte deles, é liberada de maneira praticamente inalterada na urina; indivíduos
nefropatas e hepatopatas têm que tomar cuidado com esses medicamentos, porque pode ocorrer superdosagem pela
característica do perfil cinético.

(KATZUNG; TREVOR, 2017)

Antidepressivos atípicos:
São unicíclicos, porque tem apenas um anel ou tetracíclicos (não são muito prescritos).
● Bupropiona:
A bupropiona é um antidepressivo unicíclico. É disponibilizado pelo SUS.
Muito utilizado em pacientes adictos a cigarro, por exemplo; é uma conduta de tratamento antitabágico.
A bupropiona também pode ser utilizada no tratamento da depressão.
“A bupropiona está indicada para o tratamento da depressão, a prevenção do transtorno depressivo sazonal e como
tratamento para o abandono do tabagismo (Carroll et ai., 2014). A bupropiona tem efeitos sobre o EEG do sono que são
contrários aos da maioria dos fármacos antidepressivos. A bupropiona pode melhorar os sintomas do TDAH e tem sido
usada sem indicação na bula para a dor neuropática e a perda de peso. Do ponto de vista clínico, a bupropiona é
amplamente usada em combinação com ISRS com a intenção de obter uma maior resposta ao antidepressivo; entretanto
existem dados clínicos limitados que fornecem suporte consistente para essa prática.” (Goodman e Gilman, 2018)

A bupropiona age como a cocaína, porém nesse caso com segurança.

A bupropiona bloqueia a recaptação da dopamina, aumentando os níveis de dopamina na fenda sináptica. A
dopamina dá uma sensação de prazer e felicidade.
A bupropiona por agir na dopamina também age um pouco na noradrenalina, inibindo a recaptação das duas.
“A bupropiona aumenta a neurotransmissão tanto noradrenérgica quanto dopaminérgica por meio da inibição da
recaptação pelo NET e pelo DAT (embora seus efeitos sobre o DAT não sejam potentes em estudos realizados em
animais).” (Goodman e Gilman, 2018)

Giulia Magno Rocha

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- Efeito colateral: aumenta a dopamina e essa causa vasodilatação, podendo causar hipotensão postural (a
pessoa está deitada e quando levanta pode cair a pressão, porque o barorreceptor tem dificuldade devido a
dilatação do vaso, isso tudo por conta do excesso de dopamina). O excesso de dopamina pode se acumular em
determinadas áreas do sistema nervoso e causar delírio.
*A esquizofrenia é causada pelo excesso de dopamina no córtex frontal.
A bupropiona não causa efeito sexual, não reduz a libido do paciente.
“Os efeitos colaterais típicos associados à bupropiona são ansiedade, taquicardia leve e hipertensão, irritabilidade
e tremor. Outros efeitos colaterais incluem cefaleia, náuseas, boca seca, constipação intestinal, supressão do
apetite, insônia e, raramente, agressão, impulsividade e agitação.
A bupropiona deve ser evitada em pacientes com distúrbios convulsivos, bem como naqueles com bulimia, devido a
um risco aumentado de convulsões (Horne et al., 1988; Noe et ai., 2011).” (Goodman e Gilman, 2018)

(KATZUNG; TREVOR, 2017)

Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs):

Historicamente foi a primeira classe a ser desenvolvida. Praticamente não são mais prescritos, porque causam muitas
interações medicamentosas e efeitos colaterais.
● Moclobemida:
É metabolizado pela CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2 → a moclobemida interage com muitas coisas.

A CYP1A2 não metaboliza fármacos, mas sim comida. Tem a monoaminoxidase no intestino, e quando a pessoa toma a
moclobemida, por exemplo, inibe a MAO no intestino e pode aumentar muito a concentração de triptofano (que vira
serotonina) ou de tirosina (vira noradrenalina) quando uma pessoa come queijo (por exemplo) → isso gera uma condição
de excesso de dopamina, que é chamada de intoxicação serotoninérgica ou também conhecido de tempestade
catecolaminérgica (tem tanto uma tempestade de catecolaminas como intoxicação por serotonina, isso é uma condição
fatal).
Os IMAOs interagem com tudo, não se pode associar a qualquer um dos outros antidepressivos, porque matará o
paciente por intoxicação serotoninérgica e tempestades catecolaminérgicas.
IMAOs só podem ser administradas como monoterapia, e ainda assim com cuidado por interagir com alimentos.

Indivíduos que fazem uso de fluoxetina e querem mudar para o IMAO até podem, porém tem que esperar pelo menos 6
semanas para começar a utilizar.

*”Os IMAO possuem eficácia equivalente à dos ADT, porém raramente são usados, em virtude de sua toxicidade e
interações significativas com alguns fármacos (p. ex., simpaticomiméticos e alguns opioides) e alimentos (contendo
grandes quantidades de tiramina) (Hollister, 1981).” (Goodman e Gilman, 2018)

Giulia Magno Rocha

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Interações medicamentosas

● “A combinação de outras classes de agentes antidepressivos com IMAO não é aconselhável e pode levar à
síndrome serotoninérgica, uma tríade de anormalidades graves que consiste em efeitos cognitivos, autônomos e
somáticos em consequência do excesso de 5-HT. Os sintomas da síndrome serotoninérgica incluem hipertermia,
rigidez muscular, mioclonias, tremores, instabilidade autonômica, confusão, irritabilidade e agitação; isso pode
evoluir para coma e morte.” (Goodman e Gilman, 2018)
● “A paroxetina e, em menor grau, a fluoxetina, são potentes inibidores de CYP2D6 (Hiemke e Hartter, 2000).
Os outros ISRS, com exceção da fluvoxamina, são pelo menos inibidores moderados da CYP2D6. Essa inibição
pode resultar em aumentos desproporcionais nas concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados pela
CYP2D6 quando as doses desses fármacos são aumentadas. A fluvoxamina inibe diretamente a CYP1A2 e a
CYP2Cl9; a fluoxetina e a fluvoxamina também inibem a CYP3A4. Uma interação proeminente é o aumento na
exposição ao ADT que pode ser observada durante a coadministração de ADT e ISRS.” (Goodman e Gilman,
2018)
● “A principal via de metabolismo para bupropiona é a CYP2B6. A bupropiona e seu metabólito, a hidroxibupropiona,
podem inibir a CYP2D6, que é responsável pelo metabolismo de vários ISRS, bem como de alguns
beta-bloqueadores e haloperidol, entre outros. Por conseguinte, é preciso ter em mente o potencial de interações
da bupropiona com ISRS e outros fármacos metabolizados pela CYP2D6 até que a segurança dessas
combinações seja firmemente estabelecida.” (Goodman e Gilman, 2018)
● “Os fármacos que inibem a CYP206, como a bupropiona e os ISRS, podem aumentar as exposições plasmáticas
dos ADT. Os ADT podem potencializar as ações das aminas sin1patomiméticas e não devem ser usados
concomitantemente com IMAO ou em um período de 14 dias após a suspensão dos IMAO.” (Goodman e Gilman,
2018)

Giulia Magno Rocha