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Medicina Psicológica Efeitos antidepressivos rápidos da ayahuasca psicodélica na
cambridge.org/psm
Artigo original
Cite este artigo: Palhano-Fontes F et al (2019).
Efeitos antidepressivos rápidos da
ayahuasca psicodélica na depressão resistente
ao tratamento: um ensaio randomizado controlado
por placebo. Medicina Psicológica 49, 655–
663. https://doi.org/10.1017/S0033291718001356
Recebido: 13 de fevereiro de 2018
Revisado: 16 de abril de 2018
Aceito: 24 de abril de 2018
Palavras-chave:
Ayahuasca; depressão; RH; MEQ; psicodélicos;
teste controlado e aleatório
(RCT)
Autor da correspondência:
Dráulio B Araújo, E-mail: draulio@neuro.ufrn.br
© Cambridge University Press 2018. Este é um artigo de
acesso aberto, distribuído sob os termos da Atribuição
Creative Commons
licença (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que
permite reutilização, distribuição e reprodução irrestrita em
qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente
citado.
https://doi.org/10.1017/S0033291718001356 Publicado on-line pela Cambridge University Press
depressão resistente ao tratamento: um ensaio randomizado
controlado por placebo
Fernanda Palhano-Fontes1,2, Dayanna Barreto2,3, Heloisa Onias1,2,
Katia C. Andrade1,2, Morgana M. Novaes1,2, Jéssica A. Pessoa1,2,
Sergio A. Mota-Rolim1,2, Flávia L. Osório4,5, Rafael Sanches4,5,
Rafael G. dos Santos4,5, Luís Fernando Tófoli6, Gabriela de Oliveira Silveira7,
Mauricio Yonamine7, Jordi Riba8, Francisco R. Santos9, Antonio A. Silva-Junior9,
João C. Alchieri10, Nicole L. Galvão-Coelho5,11, Bruno Lobão-Soares5,12,
Jaime EC Hallak4,5, Emerson Arcoverde2,3,5, João P. Maia-de-Oliveira2,3,5
e Dráulio B. Araújo1,2
1 2
Instituto do Cérebro, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal/RN, Brasil; Universidade Onofre Lopes
3 4
Hospital da UFRN, Natal/RN, Brasil; Departamento de Clínica Médica, UFRN, Natal/RN, Brasil; Departamento de
5 Instituto Nacional de
Neurociências e Comportamento, Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto/SP, Brasil;
6
Ciência e Tecnologia em Medicina Translacional (INCT-TM), Ribeirão Preto/SP, Brasil; Departamento de Medicina
7
Psicologia e Psiquiatria, Universidade Estadual de Campinas, Campinas/SP, Brasil; Departamento de Análises Clínicas e
8 9
Toxicologia, USP, São Paulo/SP, Brasil; de Instituto Sant Pau de Pesquisa Biomédica, Barcelona, Espanha; Departamento
Farmácia, UFRN, Natal/RN, – Brasil; 10Departamento de Psicologia, UFRN, Natal/RN, Brasil; 11Departamento de
Fisiologia, UFRN, Natal/RN, Brasil e 12Departamento de Biofísica e Farmacologia, UFRN, Natal/RN, Brasil
Abstrato
Fundo. Ensaios abertos recentes mostram que os psicodélicos, como a ayahuasca, são promissores como
antidepressivos de ação rápida na depressão resistente ao tratamento.
Métodos. Para testar os efeitos antidepressivos da ayahuasca, conduzimos um estudo randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, de braço paralelo, em 29 pacientes com depressão resistente ao
tratamento. Os pacientes receberam uma dose única de ayahuasca ou placebo. Avaliamos as mudanças
na gravidade da depressão com a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) e
a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton no início do estudo e 1 (D1), 2 (D2) e 7 (D7) dias após
a administração.
Resultados. Observamos efeitos antidepressivos significativos da ayahuasca quando comparada com o
placebo em todos os momentos. Os escores MADRS foram significativamente mais baixos no grupo
ayahuasca em comparação com placebo em D1 e D2 (p = 0,04) e em D7 (p < 0,0001). Os tamanhos dos
efeitos entre grupos aumentaram de D1 para D7 (D1: d de Cohen = 0,84; D2: d de Cohen = 0,84; D7: d
de Cohen = 1,49). As taxas de resposta foram altas para ambos os grupos no D1 e D2, e significativamente
maiores no grupo da ayahuasca no D7 (64% vs. 27%; p = 0,04). A taxa de remissão mostrou tendência à
significância no D7 (36% vs. 7%, p = 0,054).
Conclusões. Até onde sabemos, este é o primeiro ensaio controlado a testar uma substância psicodélica
na depressão resistente ao tratamento. No geral, este estudo traz novas evidências que apoiam a
segurança e o valor terapêutico da ayahuasca, dosada num ambiente apropriado, para ajudar a tratar a
depressão. Este estudo está registrado em http://clinicaltrials.gov (NCT02914769).
Introdução
A Organização Mundial da Saúde estima que mais de 300 milhões de pessoas sofrem de depressão (Organização Mundial da
Saúde, 2017) e cerca de um terço não responde a cursos apropriados de pelo menos três antidepressivos diferentes (Conway
et al., 2017). A maioria dos antidepressivos atualmente disponíveis tem perfil de eficácia e mecanismos de ação semelhantes,
baseados na modulação das monoaminas cerebrais, e geralmente levam cerca de 2 semanas para começarem a fazer efeito
(Cai et al., 2015; Conway et al., 2017; Otte et al., 2015; Conway et al., 2017; Otte et al., 2015; Conway et al., 2017; Otte et al.,
2015; Conway et al., 2017; Otte et al., 2015; Conway et al ., 2017; al., 2016).
Evidências recentes, entretanto, mostram um efeito antidepressivo rápido e significativo da cetamina, um
antagonista do N-metil-D-aspartato (NMDA) frequentemente usado em anestesia. Em recentes ensaios
randomizados controlados por placebo com cetamina na depressão resistente ao tratamento, os efeitos
antidepressivos atingiram o pico 1 dia após a administração e permaneceram significativos por cerca de 7
dias (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006; Murrough et al., 2013; Lapidus et al., 2014).
Além disso, a pesquisa com psicodélicos serotoninérgicos ganhou impulso (Vollenweider e Kometer,
2010). Alguns centros ao redor do mundo estão atualmente explorando como esses
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substâncias afetam o cérebro, e também sondando seu potencial no tratamento de
diferentes condições psiquiátricas, incluindo transtornos de humor (Grob et al.,
2011; Osório et al., 2015; Carhart-Harris et al., 2016; Griffiths et al., 2016; Ross et
al., 2016; Sanches et al., 2016). Por exemplo, ensaios abertos recentes mostram
que os psicadélicos, como a ayahuasca e a psilocibina, são promissores como
antidepressivos de início rápido em pacientes resistentes ao tratamento (Osório et
al., 2015; Carhart -Harris et al., 2016; Sanches e outros, 2016).
Ayahuasca é uma bebida tradicionalmente usada para fins curativos e espirituais
pelas populações indígenas da Bacia Amazônica (Luna, 2011; Spruce e Wallace,
1908). Na década de 1930, começou a ser utilizado em ambientes religiosos dos
pequenos centros urbanos brasileiros, chegando às grandes cidades na década de
1980 e expandindo-se desde então para diversas outras partes do mundo (Labate e
Jungaberle, 2011). No Brasil, a ayahuasca tem status legal para uso ritual desde
1987. A ayahuasca é mais frequentemente preparada pela decocção de duas
plantas (McKenna et al., 1984): Psychotria viridis que contém o psicodélico N, N-
dimetiltriptamina (N,N-DMT ), um agonista dos receptores de serotonina e sigma-1
(Carbonaro e Gatch, 2016), e Banisteriopsis caapi, rico em inibidores reversíveis
da monoamina oxidase (IMAO), como harmina, harmalina e tetrahidroharmina (Riba
et al., 2003).
Os efeitos psicológicos agudos da ayahuasca duram cerca de 4 horas e incluem
intensas alterações perceptivas, cognitivas, emocionais e afetivas (Shanon, 2002;
Riba et al., 2003; Frecska et al., 2016).
Embora náuseas, vômitos e diarreia sejam frequentemente relatados, evidências
crescentes apontam para um perfil de segurança positivo da ayahuasca.
Por exemplo, a ayahuasca não causa dependência e não foi associada à deterioração
psicopatológica, de personalidade ou cognitiva, e promove apenas efeitos
simpaticomiméticos moderados (Grob et al., 1996; Callaway et al., 1999; Dos Santos
et al., 2011 ; Bouso et al., 2012; Barbosa et al., 2016).
Num recente ensaio aberto, 17 pacientes com transtorno depressivo maior
participaram de uma única sessão de dose de ayahuasca. A gravidade da depressão
foi avaliada antes, durante e após a administração, utilizando a escala de avaliação
de depressão de Hamilton (HAM-D) e a escala de avaliação de depressão de
Montgomery-Åsberg (MADRS) (Sanches et al., 2016). Foi encontrada redução
significativa na gravidade da depressão já nas primeiras horas após a administração,
efeito que permaneceu significativo durante 21 dias (Osório et al., 2015; Sanches et
al., 2016).
Embora promissores, estes estudos não controlaram o efeito placebo, que pode
ser notavelmente elevado em ensaios clínicos para depressão, atingindo 30-40%
dos pacientes (Sonawalla e Rosenbaum, 2002). Para resolver esta questão e testar
ainda mais os efeitos antidepressivos da ayahuasca, conduzimos um ensaio
randomizado controlado por placebo em pacientes com depressão resistente ao
tratamento. Além disso, exploramos correlações entre o antidepressivo e os efeitos
agudos da ayahuasca.
Materiais e métodos
Desenho do estudo e participantes Este
estudo é um ensaio duplo-cego, randomizado, de braço paralelo, controlado por
placebo. Os pacientes foram recrutados a partir de encaminhamentos de psiquiatras
em unidades psiquiátricas ambulatoriais locais ou por meio de anúncios na mídia.
Todos os procedimentos foram realizados no Hospital Universitário Onofre Lopes
(HUOL), Natal-RN, Brasil. O Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário
aprovou o estudo (nº 579.479) e todos os participantes forneceram consentimento
informado por escrito
https://doi.org/10.1017/S0033291718001356 Publicado on-line pela Cambridge University Press
Fernanda Palhano-Fontes et al.
antes da participação. Este estudo está registrado em http://clinical-trials.gov
(NCT02914769).
Recrutamos adultos com idades entre 18 e 60 anos que preenchiam os critérios
para o transtorno depressivo maior unipolar, conforme diagnosticado pela Entrevista
Clínica Estruturada para o Eixo I (DSM-IV). Foram selecionados apenas pacientes
resistentes ao tratamento, aqui definidos como aqueles com respostas inadequadas
a pelo menos dois medicamentos antidepressivos de classes diferentes (Conway
et al., 2017). Os pacientes selecionados estavam em episódio depressivo atual
moderado a grave na triagem (HAM-Dÿ17). Os pacientes foram submetidos a uma
avaliação clínica completa por um psiquiatra treinado, que incluiu anamnese,
avaliação de saúde mental e triagem para histórico pessoal ou familiar de mania ou
transtorno bipolar. Adotamos os seguintes critérios de exclusão: experiência
anterior com ayahuasca, doença médica atual baseada em história, gravidez, história
atual ou pregressa de distúrbios neurológicos, história pessoal ou familiar de
esquizofrenia ou transtorno afetivo bipolar, história pessoal ou familiar de mania ou
hipomania , uso de substâncias de abuso e risco de suicídio.
Randomização e mascaramento Os
pacientes foram designados aleatoriamente (1:1) para receber ayahuasca ou
placebo usando blocos permutados de tamanho 10. Todos os investigadores e
pacientes desconheciam a designação da intervenção, que foi mantida apenas no
banco de dados e com os administradores da farmácia.
O mascaramento foi ainda alcançado garantindo que todos os pacientes eram
ingênuos à ayahuasca e designando aleatoriamente, para cada paciente, diferentes
psiquiatras para a sessão de dosagem e para as avaliações de acompanhamento.
A cegueira dos psiquiatras não foi avaliada.
Procedimentos
Utilizamos o MADRS e o HAM-D (Carneiro et al., 2015) para avaliar a gravidade da
depressão. As avaliações MADRS foram realizadas no início do estudo (um dia
antes da administração) e 1 (D1), 2 (D2) e 7 (D7) dias após a administração. O HAM-
D foi aplicado apenas no início e no D7, pois foi projetado para avaliar sintomas de
depressão presentes na última semana (Hamilton, 1960).
O líquido usado como placebo foi projetado para simular as propriedades
organolépticas (sabor e cor) da ayahuasca, como sabor amargo e azedo e cor
acastanhada. Continha água, fermento, ácido cítrico, sulfato de zinco e corante
caramelo. A presença de sulfato de zinco também produziu desconforto
gastrointestinal baixo a modesto. Durante todo o estudo foi utilizado um único lote
de ayahuasca, preparado e fornecido gratuitamente por uma filial da igreja Barquinha
sediada em Ji-Paraná-RO, Brasil.
Para avaliar as concentrações de alcalóides e a estabilidade do lote, amostras
de ayahuasca foram quantificadas em dois momentos diferentes por análise de
espectroscopia de massa. Em média, a ayahuasca utilizada continha (média ± DP):
0,36 ± 0,01 mg/ml de N, N-DMT, 1,86 ± 0,11 mg/ml de harmina, 0,24 ± 0,03 mg/ml
de harmalina e 1,20 ± 0,05 mg/ml. ml de tetrahidroharmina (Tabela Suplementar S1
online).
Após a triagem, os pacientes passaram por um período de washout de 2
semanas em média e ajustado ao tempo de meia vida do medicamento
antidepressivo em uso. Durante a sessão de dosagem, os pacientes não estavam
sob nenhum medicamento antidepressivo e um novo esquema de tratamento foi
introduzido apenas 7 dias após a dosagem. Se necessário, os benzodiazepínicos
eram permitidos como hipnóticos de apoio e/ou
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agentes ansiolíticos (Tabela Suplementar S2 on-line para características
demográficas e clínicas).
As sessões de dosagem duraram aproximadamente 8 horas, das 8h00
às 16h00, e a ingestão geralmente ocorreu às 10h00. Após um café da
manhã leve, os pacientes foram lembrados sobre os efeitos que poderiam
sentir e estratégias para ajudar a aliviar eventuais dificuldades. culturas. Os
pacientes também foram informados de que poderiam receber ayahuasca e
não sentir nada, ou placebo e sentir alguma coisa. As sessões ocorreram em
ambiente tranquilo e confortável, semelhante a uma sala de estar, com cama,
poltrona reclinável, temperatura controlada, luz natural e pouca luz.
Os pacientes receberam uma dose única de 1 ml/kg de placebo ou aya-
huasca ajustada para conter 0,36 mg/kg de N,N-DMT. Foi-lhes solicitado que
permanecessem quietos, com os olhos fechados, enquanto se concentravam
no corpo, nos pensamentos e nas emoções. Eles também foram autorizados
a ouvir uma lista de reprodução de música predefinida. Os pacientes
receberam apoio durante toda a sessão de pelo menos dois investigadores
em remissão na dosagem, não foram considerados para análise estatística.
que permaneceram em uma sala ao lado, oferecendo assistência quando necessário.
Os efeitos agudos foram avaliados com a Escala de Estados Dissociativos O teste exato de Fisher foi utilizado para avaliar diferenças na proporção de
Administrados pelo Médico (CADSS) (Bremner et al., 1998), a Escala Breve
de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) (Crippa et al., 2001) e a Escala de
Avaliação de Mania Jovem (YMRS) (Vilela et al., 2005), aplicado em ÿ10 min,
+1:40 h, +2:40 h e +4:00 h após a ingestão.
Quando os efeitos psicodélicos agudos cessaram, os pacientes passaram
por uma última avaliação psiquiátrica, relataram sua experiência e
responderam à Escala de Avaliação Alucinógena (HRS) (Strassman et al.,
1994) e ao Questionário de Experiência Mística (MEQ30) (MacLean et al.,
2012 ). Por volta das 16h, eles poderiam voltar para casa acompanhados de
um parente ou amigo. Apenas quatro pacientes com quadro mais delicado
permaneceram internados na enfermaria do hospital durante uma semana
inteira. Os pacientes foram solicitados a retornar para avaliações de
acompanhamento 1, 2 e 7 dias após a administração.
D7. A estrutura de covariância de Toeplitz foi a que melhor se ajustou aos
dados de acordo com o critério de informação de Akaike. Os dados faltantes
foram estimados usando estimativa de máxima verossimilhança restrita.
Foram avaliados os principais efeitos e a interação tratamento x tempo.
Testes post-hoc t foram realizados para comparações entre grupos em todos
os momentos, e o teste de Sidak foi usado para controlar comparações
múltiplas. Os tamanhos do efeito d de Cohen foram obtidos para comparações
entre e dentro dos grupos. Os tamanhos de efeito entre grupos foram
calculados usando as médias estimadas de cada grupo em cada momento.
Para comparações dentro dos grupos, os tamanhos dos efeitos de cada
tratamento foram calculados separadamente, utilizando as diferenças entre
um ponto no tempo e os valores basais. As diferenças na proporção de
respondedores/não respondedores e remetentes/não remetentes foram
estimadas usando o teste exato de Fisher. Odds ratio (OR) e número
necessário para tratar (NNT) também foram calculados.
Os dados de pacientes cujas pontuações HAM-D ou MADRS foram reduzidas
em 50% ou mais entre o início do washout e a linha de base, ou que estavam
eventos adversos entre os dois tratamentos. Utilizamos o teste de Mann-
Whitney para avaliar as diferenças entre os grupos em BPRS+, CADSS,
HRS e MEQ30. Calculamos correlações de Pearson entre alterações nos
escores MADRS desde o início até D7 e os efeitos agudos durante a
dosagem avaliados por BPRS, CADSS, MEQ30 e HRS. A correção de
comparações múltiplas foi baseada no número de fatores de cada escala (N
= 6, para o HRS; N = 5, para o MEQ30). A significância foi estabelecida em
p < 0,05, bicaudal. Usamos IBM SPSS Statistic 20 e Prism 7 para executar
as análises.
Resultados

De janeiro de 2014 a junho de 2016, avaliamos 218 pacientes para

elegibilidade e 35 preencheram os critérios para o estudo. Seis indivíduos
Resultados
tiveram que ser excluídos: cinco não preenchiam mais os critérios para
O desfecho primário foi a mudança na gravidade da depressão avaliada pela depressão no dia da administração e um desistiu antes da administração.
escala HAM-D, comparando o valor basal com sete dias (D7) após a Dados de 29 pacientes foram incluídos na análise: 14 no grupo ayahuasca
administração. O resultado secundário foi a mudança nas pontuações e 15 no grupo placebo. A Figura 1 mostra o perfil do ensaio.
MADRS desde o início até 1 (D1), 2 (D2) e 7 (D7) dias após a administração. Em média, os pacientes preencheram critérios para depressão moderada
Examinamos a proporção de pacientes que atendem aos critérios de a grave (média ± DP): HAM-D = 21,83 ± 5,35; MADRS =
resposta, definidos como uma redução de 50% ou mais nos escores iniciais.
As taxas de remissão também foram examinadas e definidas como HAM-Dÿ7
ou MADRSÿ10. Avaliamos as taxas de resposta e remissão usando os
escores HAM-D (em D7) e MADRS (em D1, D2 e D7). A segurança e a
tolerabilidade foram avaliadas com o CADSS, o BPRS e o YMRS aplicados
durante a sessão de dosagem. Utilizamos o HRS e o MEQ30 para avaliar
aspectos específicos dos efeitos psicodélicos.

Análise estatística As

análises seguiram um princípio modificado de intenção de tratar, incluindo

todos os pacientes que completaram as avaliações no início do estudo, na
dosagem e no D7. Um tamanho de amostra estimado de 42 pacientes foi
estimado no software G*Power para fornecer 80% de poder para detectar
uma diferença HAM-D de cinco pontos (tamanho do efeito padronizado =
0,9) entre o valor basal e D7 com significância bilateral de 5%. A estimativa
inicial baseou-se no nosso ensaio anterior aberto com a ayahuasca na
depressão resistente ao tratamento (Sanches et al., 2016). Um modelo linear
misto de efeitos fixos, com pontuações iniciais como covariável, examinou
mudanças em HAM-D em D7 e MADRS em D1, D2 e Figura 1. Perfil do ensaio.

https://doi.org/10.1017/S0033291718001356 Publicado on-line pela Cambridge University Press

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658 Fernanda Palhano-Fontes et al.

33,03±6,49. Eles estavam apresentando sintomas depressivos Tabela 1. Características sociodemográficas e clínicas

por 11,03 ± 9,70 anos e já havia tentado 3,86 ± 1,66 tentativas anteriores diferentes
Ayahuasca Placebo
antidepressivos sem sucesso. Dois pacientes tinham história prévia
da eletroconvulsoterapia. A maioria dos pacientes (76%) tinha comorbidade Participantes, n 14 15
transtorno de personalidade e 31% tinham transtorno de ansiedade comórbido.
Anos de idade) 39,71±11,26 44,2±11,98
Todos os pacientes estavam em uso regular de benzodiazepínicos durante
o ensaio (Tabela Suplementar S2 on-line para dados clínicos e Gênero (M/F) 11/03 5/10

demográfica). Desempregado (%) 14/07 (50) 15/08 (53)

As características demográficas e clínicas estão resumidas em
Renda familiar
Tabela 1 (Tabela Suplementar S2 online). Todos os pacientes foram
Brasileira, a maioria do sexo feminino (72%), adultos (42,03 ± 11,66 anos) de <2 salários mínimos (%) 14/06 (43) 15/06 (40)

origens de baixo nível socioeconômico: baixa escolaridade (41% com 2–5 salários (%) 14/04 (28) 15/07 (47)
<8 anos de educação formal) e vivendo com baixa renda familiar
6–10 salários (%) 14/01 (7) 1/15 (6,6)
(41% ganham <2 salários mínimos).
A Figura 2 mostra mudanças nas pontuações HAM-D desde o início até 7 11 ou mais salários (%) 14/03 (21) 1/15 (6,6)

dias após a dosagem. Observamos diferença significativa entre os grupos no D7 Educação

(F1 = 6,31; p = 0,019), e os pacientes tratados com aya-huasca apresentaram
Até 8 anos, n (%) 14/06 (43) 15/06 (40)
gravidade significativamente reduzida quando comparados
com pacientes tratados com placebo (Supplementary on-line 9–11 anos, n (%) 14/03 (21) 15/05 (33)

Fig. S1 para pontuações individuais do HAM-D). Efeito entre grupos 14/02 (14) 15/02 (13)
12–16 anos, n (%)
o tamanho era grande no D7 (d de Cohen = 0,98; IC 95% 0,21–1,75).
17 anos ou mais, n (%) 14/03 (21) 15/02 (13)
O tamanho do efeito dentro do grupo (Tabela Suplementar S3 online) foi
grande para o grupo da ayahuasca (d de Cohen = 2,22; IC 95% 1,28– Religião (%)
3,17) e médio para o grupo placebo (d de Cohen = 0,46; católico 14/07 (50) 15/05 (33)
IC 95% ÿ0,27 a 1,18).
Protestante 14/04 (28) 1/15 (6,6)
A Figura 3 mostra as pontuações médias do MADRS em função do tempo.
O modelo linear misto apresentou efeito significativo para o tempo (F2,34,4 = Outro 0/14 (0) 15/04 (27)

3,96; p = 0,028), tratamento (F1,27,7 = 10,52; p = 0,003), mas não

Sem religião 14/03 (21) 15/05 (33)
interação tratamento x tempo (F2,34,4 = 1,77; p = 0,185). Nós observamos
Etnia (%)
diminuição significativa da gravidade da depressão já 1 dia após a administração
com ayahuasca em comparação com placebo (F1,49,7 = 4,58; p = 0,04). caucasiano 14/09 (64) 15/08 (54)
A gravidade da depressão persistiu mais baixa no grupo da ayahuasca em Preto 14/01 (7) 0/15 (0)
tanto D2 (F1,50,3 = 4,67; p = 0,04) quanto D7 (F1,47 = 14,81; p < 0,0001).
Pardo 14/04 (28) 15/07 (47)
O tamanho do efeito entre grupos foi grande em D1 (d de Cohen = 0,84;
IC 95% 0,05–1,62) e D2 (d de Cohen = 0,84; IC 95% 0,05– Características clínicas

1,63) e maior no D7 (d de Cohen = 1,49; IC 95% 0,67–2,32). 30,93±10,19 30,87±13,39

Idade de início da depressão (anos)
Os tamanhos de efeito dentro do grupo (Tabela Suplementar S4 on-line) foram
Duração da doença (anos) 8,78±6,25 13,13±11,92
grande para a ayahuasca em todos os momentos: d de Cohen = 2,78 em
D1 (IC 95% 1,74–3,82), d = 3,05 em D2 (IC 95% 1,94–4,16) e Número de episódios anteriores 2,71±1,32 3,53±1,76
d = 2,90 no D7 (IC 95% 1,84–3,97).
Duração do episódio atual (meses) 14,71±18,92 10,13±9,15
A taxa de resposta HAM-D foi significativamente diferente entre os grupos no
Medicamentos antidepressivos falhados 3,93±1,44 3,8±1,89
D7, com 57% dos respondedores no grupo da ayahuasca
contra 20% no grupo placebo [OR 5,33 (IC 95% 1,11–22,58); História da ECT (%) 14/01 (7) 1/15 (6,6)
p = 0,04; NNT = 2,69]. A taxa de remissão HAM-D mostrou uma tendência
História da psicoterapia (%) 14/11 (79) 15/12 (80)
em direção à significância no D7: 43% na ayahuasca versus 13% no placebo
[OR 4,87 (IC 95% 0,77–26,73); p = 0,07; NNT = 3,39]. Transtorno de ansiedade (%) 14/05 (36) 15/05 (33)

A Figura 4a mostra as taxas de resposta do MADRS em função do tempo. Transtorno de personalidade (%) 14/10 (71) 15/12 (80)
No D1, as taxas de resposta foram altas para ambos os grupos: 50% no grupo aya-
Melancólico (%) 14/12 (83) 15/12 (80)
huasca e 46% no grupo placebo [OR 1,17 (IC 95%
0,26–5,48); p = 0,87; NNT = 26]. No D2, eles permaneceram elevados em Atípico (%) 14/02 (14) 15/03 (20)

ambos os grupos: 77% no grupo ayahuasca e 64% no placebo Linha de base HAM-D 24,07±5,34 19,73±4,59
[OR 1,85 (IC 95% 0,29–8,40); p = 0,43; NNT = 7,91]. Resposta
Linha de base MADRS 36,14±6,12 30,13±5,55
taxa foi estatisticamente diferente no D7: 64% dos respondedores no
M, masculino; F, feminino; ECT, terapia eletroconvulsiva.
grupo ayahuasca e 27% no grupo placebo [OR 4,95 (IC 95%
Os valores são (média ± DP).
1.11–21.02); p = 0,04; NNT = 2,66]. A Figura 4b mostra o
Taxas de remissão MADRS em função do tempo. No D1, a taxa de remissão foi
de 42% no grupo da ayahuasca e de 46% no grupo da ayahuasca. Figuras suplementares on-line. S1 e S2 mostram individual
grupo placebo (p = 0,86), no D2, 31% no grupo ayahuasca MADRS pontua alterações percentuais em relação à linha de base, em todos os momentos.
e 50% no grupo placebo (p = 0,31). No D7, a taxa de remissão MADRS mostrou Embora a variância individual tenha sido alta, encontramos melhora
uma tendência à significância: 36% dos remetentes em na gravidade da depressão para todos os pacientes do grupo da ayahuasca 7
no grupo da ayahuasca e 7% no grupo placebo [OR 7,78 (IC 95% dias após a administração, enquanto quatro pacientes no grupo placebo tiveram
0,81–77,48); p = 0,054; NNT = 3,44]. pioraram seus sintomas.

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Medicina Psicológica 659

Os pacientes exibiram alterações agudas transitórias nas escalas não houve alterações significativas nos escores BPRS + em nenhum
CADSS e BPRS+, com pontuações ligeiramente aumentadas +1:40 h após momento (Tabela Suplementar S5 on-line). Mudanças nos escores BPRS
a ingestão de ayahuasca: 34,8% (BPRS+) e 21,6% (CADSS) (Tabela + e CADSS não se correlacionaram com melhorias nos sintomas de
Suplementar online S5). Houve uma tendência de aumento de significância depressão (Figura Suplementar S3 on-line). Não observamos aumento
significativo
observada nos escores CADSS 1:40 h após a ingestão de ayahuasca (p = 0,052). Lá dos sintomas maníacos medidos pelo YMRS 1:40 h após a
ingestão de ayahuasca (p = 0,26). Observamos também náuseas
transitórias (Aya = 71%, Pla = 26%; p = 0,027), vômitos (Aya = 57%, Pla =
0%; p = 0,0007), ansiedade transitória (Aya = 50%, Pla = 73% ; p = 0,263),
inquietação (Aya = 50%, Pla = 20%; p = 0,128) e dor de cabeça transitória
(Aya = 42%, Pla = 53%; p = 0,715) (Tabela Suplementar online S6).
A média e o erro padrão da média (SEM) para cada fator de ambas as
escalas (HRS e MEQ30) são apresentados na Tabela Suplementar online
S7 e nas Figuras Suplementares online. S4 e S5. Dois pacientes não
responderam ao HRS, restando 27 entrevistados: 13 no grupo da
ayahuasca, 14 no grupo do placebo. O MEQ30 foi adicionado ao estudo
com o ensaio já em andamento e apenas 15 pacientes responderam a ele:
oito no grupo da ayahuasca, sete no grupo do placebo.

A Figura 5a mostra a pontuação média do HRS para todas as seis

Figura 2. Pontuações HAM-D no início do estudo e sete dias após a administração. A análise
estatística mostra uma diferença significativa entre a ayahuasca (quadrados) e o placebo
(círculos) sete dias após a administração (p = 0,019). O tamanho do efeito entre grupos é alto
(d de Cohen = 0,98). Os valores são (média ± SEM). Pontuações HAM-D: depressão leve (8–
16), moderada (17–23), grave (ÿ24).
Figura 3. Pontuações MADRS em função do tempo. Diferenças significativas são observadas
entre ayahuasca (quadrados) e placebo (círculos) no D1 (p = 0,04), D2 (p = 0,04) e D7 (p <
0,0001). Os tamanhos de efeito entre grupos são altos em todos os momentos após a dosagem:
D1 (d de Cohen = 0,84), D2 (d de Cohen = 0,84) e D7 (d de Cohen = 1,49). Os valores são
(média ± SEM). Pontuações MADRS: depressão leve (11–19), moderada (20–34), grave (ÿ35).
*p < 0,05; ***p < 0,0001.
subescalas. Encontramos diferenças significativas entre os grupos em
cinco deles. O grupo ayahuasca obteve pontuação superior ao grupo
placebo em percepção (p < 0,0001), somaestesia (p < 0,0001), cognição
(p < 0,0001), intensidade (p < 0,0001) e volição (p = 0,0003). Apenas o
afeto não foi significativamente diferente entre os grupos (p = 0,38).
A Figura 5b mostra as pontuações de todos os fatores do MEQ30.
Encontramos diferenças significativas entre os grupos em mística ( p =
0,049), transcendência de tempo e espaço ( p = 0,0008), inefabilidade ( p
= 0,003) e na pontuação total do MEQ ( p = 0,004). Para tudo isso, o grupo
da ayahuasca obteve pontuação mais alta do que o grupo do placebo. O
único humor positivo não foi significativamente diferente entre os grupos (p
= 0,32).
As correlações entre as alterações de HRS e MADRS desde o início
até D7 não foram estatisticamente significativas ao avaliar cada grupo
separadamente, ayahuasca ou placebo (Figura Suplementar S6 on-line).
No entanto, observamos uma correlação positiva e significativa entre as
alterações do MADRS no D7 com a 'percepção' da subescala HRS (r =
0,90, p = 0,002), ao considerar apenas o subgrupo de respondedores de
ayahuasca (Figura Suplementar online S7).
Apesar do pequeno número de pacientes, encontramos uma correlação
negativa entre as alterações nos escores MADRS e a transcendência de
tempo e espaço do fator MEQ30 em pacientes do grupo aya-huasca (r =
ÿ0,84, p = 0,009). Os três fatores restantes (inefabilidade, humor místico e
positivo) e a pontuação total do MEQ30 não foram significativamente
correlacionados com as alterações na pontuação MADRS (figura
complementar on-line S8).

Figura 4. Taxas de resposta e remissão em função do tempo. As taxas de resposta (a) e remissão (b) foram altas para ambos os grupos em D1 e D2. No D7, a taxa de resposta foi
significativamente maior para a ayahuasca [OR 4,95 (IC 95% 1,11–21,02); p = 0,04; NNT = 2,66], enquanto a taxa de remissão mostrou tendência à significância [OR 7,78 (IC 95%
0,81–77,48); p = 0,054; NNT = 3,44].

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660 Fernanda Palhano-Fontes et al.

Figura 5. Subescalas HRS e fatores MEQ30 durante a sessão de dosagem. (a) Pontuações significativamente mais altas no grupo ayahuasca em cinco subescalas do HRS:
percepção ( p < 0,0001), somaestesia ( p < 0,0001), cognição ( p < 0,0001), intensidade ( p < 0,0001) e volição ( p = 0,0003) . Apenas o afeto não foi significativamente diferente
entre os grupos (p = 0,38). (b) Pontuações MEQ30 significativamente maiores no grupo ayahuasca na pontuação total do MEQ30 ( p = 0,004), e três de seus fatores: místico ( p =
0,049), transcendência de tempo e espaço ( p = 0,0008) e inefabilidade ( p = 0,003), exceto para o humor positivo ( p = 0,32). Os valores são expressos como uma porcentagem da
pontuação máxima possível.

Discussão
Encontramos evidências de efeito antidepressivo rápido após uma sessão
de dose única com ayahuasca quando comparado com placebo.
A gravidade da depressão mudou significativamente, mas de forma
diferente para os grupos de ayahuasca e placebo. As melhorias nas
escalas psiquiátricas no grupo da ayahuasca foram significativamente
maiores do que as do grupo placebo em todos os momentos após a
administração, com tamanhos de efeito crescentes entre os grupos de D1
a D7. As taxas de resposta foram altas para ambos os grupos no D1 e
D2 e foram significativamente maiores no grupo da ayahuasca no D7. A
taxa de remissão entre grupos mostrou uma tendência à significância no D7.
O tamanho do efeito dentro do grupo encontrado para a ayahuasca
em D7 (d de Cohen = 2,22) é compatível com nosso estudo aberto anterior
(d de Cohen em D7 = 1,83) (Sanches et al., 2016), e compatível com
aquele encontrado em um estudo aberto recente com psilocibina para
depressão (g de Hedges = 3,1) (Carhart-Harris et al., 2016). Nossos
resultados são comparáveis com ensaios clínicos randomizados que
usaram cetamina na depressão resistente ao tratamento. Embora tanto
a cetamina quanto a ayahuasca estejam associadas a efeitos
antidepressivos rápidos, seus tempos de resposta e mecanismos de ação
parecem diferir. Estudos anteriores com cetamina encontraram o maior
tamanho de efeito entre grupos em D1 (d de Cohen = 0,89), reduzindo em
direção a D7 (d de Cohen = 0,41) (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006;
Murrough et al., 2000; Zarate et al., 2006; Murrough et al., 2000; Zarate et
al., 2006; al., 2013; Lapidus et al., 2014). Em contraste, os tamanhos de
efeito aqui observados foram grandes, mas menores, em D1 (d de Cohen
= 0,84) e maiores em D7 (d de Cohen = 1,49). Essas diferenças também
se refletem nas taxas de resposta. No D1, a taxa de resposta à cetamina
situa-se entre 37 e 70%, enquanto no nosso estudo 50% dos pacientes
responderam à ayahuasca. No D7, a taxa de resposta à cetamina varia
entre 7 e 35% (Berman et al., 2000; Zarate et al., 2006; Murrough et al.,
2013; Lapidus et al., 2014), enquanto em nosso estudo 64% responderam à ayahuasca.
O efeito placebo foi elevado em nosso estudo e superior ao da maioria
dos estudos com. Embora encontremos uma taxa de resposta ao placebo
de 46% no D1 e 26% no D7, os ensaios com cetamina encontraram um
efeito placebo da ordem de 0-6% no D1 e 0-11% no D7 (Berman et al. ,
2000; Zarate et al., 2006; Murrough et al., 2013; Lapidus et al., 2014).
Vários factores podem ser responsáveis pelo elevado efeito placebo aqui
observado. Primeiro, o maior efeito placebo foi encontrado em pacientes
com baixo nível socioeconómico (Sonawalla e Rosenbaum, 2002), que foi
o caso do nosso estudo. A maioria dos pacientes vivia sob estressores
psicossociais significativos e, durante o nosso estudo, permaneceram em
um “ambiente muito confortável e de muito apoio”, conforme relatado
pelos próprios pacientes. Portanto, parte do aumento dos efeitos placebo
encontrados no nosso estudo pode ser devido a este “efeito de cuidado”.
Em segundo lugar, os pacientes com transtornos de personalidade
comórbidos apresentam maiores respostas ao placebo (Ripoll, 2013) e,
em nosso estudo, a maioria dos pacientes (76%) também sofria de
transtornos de personalidade, a maioria deles no cluster B.
Um crescente conjunto de evidências dá suporte aos rápidos efeitos
antidepressivos observados da ayahuasca (Palhano-Fontes et al., 2014).
Por exemplo, os receptores sigma-1 (ÿ1R) foram implicados na depressão
e foi relatado que são ativados por N, N-DMT (Cai et al., 2015; Carbonaro
e Gatch, 2016). Além disso, foi demonstrado que a administração de
agonistas ÿ1R resulta em efeitos semelhantes aos antidepressivos, que
são bloqueados pelo antagonismo ÿ1R (Cai et al., 2015). Além disso, ÿ1R
regula positivamente fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF) e o fator de crescimento nervoso (NGF),
proteínas cuja regulação e expressão parecem estar envolvidas na
fisiopatologia da depressão (Cai et al., 2015) . Contudo, vale ressaltar que
os antidepressivos com perfil agonista do ÿ1R não apresentam efeito
antidepressivo clinicamente significativo. Por exemplo, o antidepressivo
fluvox-amina, que possui alta afinidade por ÿ1R, não apresenta taxas de
resposta compatíveis com as encontradas aqui (Delgado et al., 1988;
Hashimoto, 2009).
Os efeitos observados podem ser em parte devidos à presença de
MAOi na bebida. Na verdade, estudos em modelos animais relataram que
a administração crónica de harmina reduz o tempo de imobilidade,
aumenta o tempo de escalada e natação, reverte a anedonia, aumenta o
peso da glândula adrenal e aumenta os níveis de BDNF no hipocampo
(Fortunato et al., 2010a, 2010b). Todos estes são compatíveis com efeitos
antidepressivos. Da mesma forma, a harmina parece estimular a
neurogênese de células progenitoras neurais humanas, derivadas de
células-tronco pluripotentes (Dakic et al., 2016), e células pró-genitoras
de cérebros de camundongos adultos (Morales-García et al., 2017), um
mecanismo também observado em roedores após tratamento
antidepressivo. Além disso, um estudo recente em roedores descobriu que uma

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Medicina Psicológica
uma dose única de ayahuasca aumenta o tempo de natação em um teste de
natação forçada (Pic-Taylor et al., 2015).
Os circuitos cerebrais modulados por psicodélicos mostram grande
sobreposição com aqueles envolvidos em transtornos de humor (Vollenweider e
Kometer, 2010). Descobrimos recentemente que uma única sessão de ayahuasca
em pacientes com depressão aumenta o fluxo sanguíneo em regiões cerebrais
consistentemente implicadas na regulação do humor e das emoções, como o
núcleo accumbens esquerdo, a ínsula direita e a área subgenual esquerda (Otte et
al., 2016 ; Sanches e outros, 2016). Além disso, mostramos que a ayahuasca
reduz a atividade da Rede de Modo Padrão (Palhano-Fontes et al., 2015), uma
rede cerebral considerada hiperativa na depressão (Sheline et al., 2009).
Nas últimas duas décadas, avaliações de saúde mental de consumidores
regulares de ayahuasca mostraram função cognitiva preservada, aumento do bem-
estar, redução da ansiedade e sintomas depressivos quando comparados a
consumidores não-ayahuasca (Grob et al., 1996; Bouso et al., 1996; Bouso et al.,
1996; Bouso et al., 1996; Bouso et al., 1996; Bouso et al., 1996; Bouso et al. al.,
2012; Barbosa et al., 2016). Além disso, um estudo recente observou que uma
dose única de ayahuasca melhorou as capacidades relacionadas com a atenção
plena (Soler et al., 2016), e as práticas de meditação foram associadas a efeitos
antidepressivos (Segal et al., 2010).
Estudos anteriores sugerem que elementos da experiência psicodélica, como
experiências de tipo místico, são responsáveis pelo benefício terapêutico
(Bogenschutz et al., 2015; Garcia-Romeu et al., 2015; Majiÿ et al., 2015 ; Griffiths
et al., 2016; Ross et al., 2016).
Encontramos um aumento significativo nas pontuações do MEQ30 durante os
efeitos da ayahuasca. Também observamos uma correlação inversa entre as
alterações na pontuação MADRS no D7 com o fator MEQ30 de 'transcendência do
tempo e do espaço'.
Além disso, as dimensões do SHR parecem importantes para o resultado
clínico, particularmente a 'percepção', uma subescala que compreende mudanças
nas sensações visuais, auditivas e corporais. As visões são comuns durante os
efeitos da ayahuasca e são mais frequentes com os olhos fechados (Shanon,
2002; De Araujo et al., 2012). Foi sugerido que as visões podem desempenhar um
papel importante no efeito terapêutico da ayahuasca, pois podem ajudar a trazer
clareza a eventos introspectivos (Frecska et al., 2016). É interessante observar
que as mudanças na percepção por si só não são suficientes para prever o
resultado clínico positivo, como por exemplo, descobrimos que alguns pacientes
apresentaram pontuações aumentadas na 'percepção' sem resposta clínica
significativa.
Nenhum evento adverso grave foi observado durante ou após a administração.
Embora 100% dos pacientes tenham relatado sentir-se seguros, a sessão de aya-
huasca não foi necessariamente uma experiência agradável. Na verdade, alguns
pacientes relataram o contrário, pois a experiência foi acompanhada de muito
sofrimento psicológico. A maioria dos pacientes relatou náuseas e cerca de 57%
vomitaram, embora o vômito não seja tradicionalmente considerado um efeito
colateral da ayahuasca, mas sim parte de um processo de purgação (Tafur, 2017).
Embora promissor, este estudo apresenta algumas ressalvas e limitações que
merecem ser mencionadas. O número de participantes é modesto e, portanto, são
necessários ensaios randomizados em populações maiores. O estudo limitou-se
a pacientes com depressão resistente ao tratamento, com longo curso da doença
e transtorno de personalidade altamente comórbido, o que impede uma simples
extensão desses resultados para outras classes de depressão. Outro desafio da
pesquisa com psicodélicos é manter a dupla cegueira, pois os efeitos dos
psicodélicos são únicos. Estávamos particularmente interessados em garantir a
cegueira durante todo o experimento e, para isso, adotamos uma série de medidas
adicionais para preservar a cegueira. Todos os pacientes eram ingênuos à
ayahuasca, sem experiência anterior com qualquer outra substância psicodélica.
Clínico
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661
as avaliações envolveram uma equipe de cinco psiquiatras. Para cada paciente,
um psiquiatra foi responsável pela avaliação clínica durante a sessão de dosagem
e outro diferente pelas avaliações de acompanhamento.
A substância usada como placebo aumentou a ansiedade e induziu náuseas. Na
verdade, cinco pacientes classificaram erroneamente o placebo como ayahuasca,
e dois deles apresentaram resposta no D7 (Tabela Suplementar S2 on-line).
Portanto, acreditamos que a cegueira foi adequadamente preservada em nosso
estudo.
Desde a proibição dos psicodélicos no final da década de 1960, a pesquisa
com essas substâncias quase foi interrompida. Antes das restrições à pesquisa,
os psicodélicos estavam em fase inicial de testes para muitas condições
psiquiátricas, incluindo transtorno obsessivo-compulsivo e dependência de álcool.
Em meados da década de 1960, mais de 40.000 indivíduos tinham participado
em investigação clínica com substâncias psicadélicas, a maioria deles em
ambientes não controlados (Vollenweider e Kometer, 2010). Até onde sabemos,
este é o primeiro ensaio randomizado controlado por placebo a investigar o
potencial antidepressivo de um psicodélico em uma população de pacientes com
depressão resistente ao tratamento.
No geral, este estudo traz novas evidências que apoiam a segurança e o valor
terapêutico dos psicodélicos, dosados em um ambiente apropriado, para ajudar a
tratar a depressão.
Material suplementar. O material complementar deste artigo pode ser encontrado em
https://doi.org/10.1017/S0033291718001356
Reconhecimentos. Os autores gostariam de expressar sua gratidão a todos os
pacientes que se voluntariaram para este experimento. Ao Instituto do Cérebro e ao
Hospital Universitário Onofre Lopes (HUOL), ambos da Universidade Federal do Rio
Grande do Norte (UFRN), por sempre darem o apoio institucional necessário. Ao
laboratório de Farmacognosia pela ajuda na preparação do placebo. Ao Edilsom
Fernandes, pela preparação cuidadosa do lote de Ayahuasca utilizado em nosso
estudo, e pela profícua discussão, principalmente sobre a sessão de dosagem. Ao
Sidarta Ribeiro, pelo apoio entusiástico ao longo do estudo. Ao Dr Ricardo Lagreca,
pelo apoio incondicional.
À Beatriz Labate, pelas frutíferas discussões. A Altay Souza e João Sato pelo auxílio
na análise estatística. A Deborah Maia, Ranna Brito, Tayrine Lopes, Lízie Brasileiro,
Artur Morais, Isaac Campos, Brígida Albuquerque, Marianna Lucena, Fernanda
Araújo, Raíssa Nóbrega, Marina Leonardo, Kaique Andrade, Rodolfo Lira, Giuliana
Travassos, pelo auxílio na aquisição dos dados. Ao Prof. Octávio Pontes-Neto e
Adriano Tort pela revisão crítica do manuscrito. Às agências de fomento federais
brasileiras CNPq (bolsas nº 466760/2014 e nº 479466/2013) e CAPES (bolsas nº
1677/2012 e nº 1577/2013) pelo apoio financeiro.
Contribuições do autor. FPF, KCA, NGC, BLS, JR, JCA, LFT, SAMR, FO, RS, JAC,
JH, EA, JPMO e DBA contribuíram para o desenho e concepção do estudo.
FRRS e AASJ conceberam e desenvolveram a substância utilizada como placebo.
GOS e MY conduziram a análise para determinar as concentrações de alcalóides.
JA coordenou a equipe de psicologia. NGC coordenou a equipe de bioquímica. DB,
EA e JPMO recrutaram os pacientes. Aquisição de dados coordenada FPF, HO, KCA,
MN, JP, BA e DBA. DBA coordenou o ensaio. FPF, HO, KCA, MN, JP, JPMO e DBA
analisaram os dados e interpretaram os resultados.
FPF, HO, KCA, MN, JP e DBA foram responsáveis pela primeira versão do manuscrito.
Todos os autores leram, revisaram criticamente e aprovaram o manuscrito.
Ajuda financeira. Este estudo foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico (CNPq, bolsas nº 466760/2014 e nº 479466/2013) e pela
Fundação CAPES do Ministério da Educação (bolsas nº 1677/2012 e nº 1577/2013). ).
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
Conflito de interesses. Nenhum.
Padrões éticos. Os autores afirmam que todos os procedimentos que contribuem para
este trabalho estão em conformidade com os padrões éticos dos comitês nacionais
e institucionais relevantes sobre experimentação humana e com a Declaração de
Helsinque de 1975, conforme revisada em 2008.
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662
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