INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Atualmente, despomos de um grande arsenal terapêutico e administração desses fármacos

pode ocorrer de forma isolada ou como polifarmácia para garantir a eficácia terapêutica. A
incidência das interações medicamentosas enquanto da administração da polifarmácia pode
apresentar um risco muito grande ao tratamento. Essas interações podem ser sérias e letais com
alguns fármacos como anticoagulantes, digitálicos, hiperglicêmicos, atineoplásicos, por exemplo.

As interações medicamentosas ocorrem quando os efeitos de um fármaco são alterados pela

presença de um segundo fármaco, de um alimento, de drogas ou de alguns agentes químicos do
ambiente constitui causa comuns de efeitos adversos. Há interações benéficas e úteis, mas a
incidência de problemas é mais alta especificamente em idosos porque afetam a função renal e
hepática e muitos fármacos serão eliminados muito mais lentamente do organismo. A polifarmácia é
um desafio novamente relacionando com a idade do paciente (quanto mais idoso, o desafio é maior)
ou também para aqueles pacientes que tenha insuficiência hepática, renal, diabetes, epilepsia e esses
fatores todos favorecem e aumentam a possibilidade de que as interações medicamentosas ocorram.

As interações medicamentosas são classificadas quanto ao tipo e quanto a gravidade. Em

relação aos tipos existem as farmacocinéticas, que são aquelas em que os fármacos alteram a
velocidade ou a extensão da absorção, distribuição, biotransformação ou excreção um do outro; as
farmacodinâmicas, que ocorrem no sítio de ação dos fármacos envolvendo os mecanismos nos quais
os efeitos desejados se processa; interação de efeito ocorre quando dois ou mais fármacos em uso
concomitante tem ações farmacologias similares ou opostas produzindo sinergismos ou
antagonismo sem modificar a farmacocinética ou farmacodinâmica; interações físico-químicas ou
interações farmacêuticas, que também podem ser chamadas de incompatibilidade ocorrem antes da
administração dos fármacos quando eles misturam dois ou mais fármacos em uma mesma seringa,
equitopo ou no mesmo recipiente, por exemplo.

Quanto a gravidade as interações podem ser classificadas como leves (apresentam

consequências químicas limitadas sem necessidade de alteração da terapia como por exemplo
associam de furosemida e hidralazina que interagem sem efeito clinicamente relevante), moderadas
(quando as interações resultam em uma exacerbação da condição do paciente requerendo ou não
uma alteração da terapia por exemplo interação em rifampicina e isoniazida pode aumentar o risco
de hepatotoxicidade, quando é necessário fazer essa associação é preciso que seja feito um
acompanhamento da função hepática com exames periódicos), graves (interação pode ameaçar a
vida do paciente requerendo ou não a intervenção medica para minimizar ou prevenir os efeitos
adversos por exemplo a interação entre amiodarona e a domperidona que pode induzir arritmias
ventriculares e por isso o uso concomitante deve ser feito com cautela e deve-se observa o
surgimento de arritmias e mais do que isso deve ser avaliado o risco e benefício dessa associação),
contraindicado (quando os fármacos não podem ser administrado concomitantemente por exemplo
haloperidol e metoclopramida podem induzir reações distonicas lacudas de sinesia tardia, acatizia
raramente extridor e dispenia. A metoclopramida não deve ser prescrita em combinação com outros
agentes antidoparminegicos como o haloperidol).

Com relação aos estudos das interações, com relação a interação físico-química também
chamada de incompatibilidade medicamentosa, ela ocorre antes da administração dos fármacos no
organismo quando se misturam dois ou mais deles em uma mesma seringa, equitope ou no mesmo
recipiente. Devem-se a reações físico-químicas que podem resultar em alterações organolépticas
evidenciadas pela mudança de cor, consistência, opalescência, formação de precipitado, floculação,
formação de cristais e essas transformações associadas ou não a mudanças da atividade
farmacológicas. A diminuição da atividade ou inativação de um ou mais dos fármacos originais, a
formação de novos compostos que podem ser ativos, inoculos ou tóxicos ou o aumento da
toxicidade de um ou mais fármacos originais. Ausência de alterações macroscópicas não garante a
inexistência de interações medicamentosas. Quando as reações físico-químicas ocorrem quando
fármacos são misturados em fluidos intravenosas causando precipitação ou inativação elas são
denominadas incompatibilidade químicas. Como precaução feral os medicamentos não devem ser
adicionados a sangue, solução de aminoácidos ou emulsões lipídicas. Certos fármacos quando
adicionados a fluidos intravenosos podem ser inativados por alteração do ph, precipitação ou por
reação química. Por exemplo, a anfotericina B ou o diazepam quando são diluídos com solução
fisiológica formam precipitados. As interações normalmente são não benéficas nesses casos e outro
exemplo interessante é a inativação do nitroprussiato de sódio pela luz. (Quando for utiliza-lo é
necessário que seja utilizado um equitopo fotossensível para que ele não degrade). Existem
orientações importantes que devem ser dadas especialmente que sejam feita uma leitura de
instruções sobre reconstituição, diluição, temperatura e acondicionamento e separar os
medicamentos no momento da administração, observar a estabilidade da solução após a diluição
(cuidados que devem ser tomados para evitar algumas dessas interações).

Interação de efeito ocorre quando dois ou mais fármacos em uso concomitante tem ações
farmacológicas similares causando sinergismo ou opostas causando antagonismo sem modificar a
farmacocinética ou mecanismos de ação dos fármacos envolvidos. Por exemplo, a associação de
álcool com anti-histamínicos ambos são depressores do SNC e essa associação pode levar ao
prejuízo das habilidades psicomotoras, redução do estado de alerta, depressão respiratória, coma e
morte. Tanto o anti-histamínicos os benzodiazepínicos ou barbitúricos com álcool podem causar
essa depressão do SNC mais acentuada.

As interações farmacodinâmicas acontecem nos sítios de ação dos fármacos envolvendo os

mecanismos pelos quais os efeitos desejados se processam. Estão relacionadas com ativação,
inibição de receptores específicos ou de vias especificas podendo haver participação de um mesmo
receptor ou receptores diferentes. Hipnóticos + cafeína temos um bloqueio da hipnose. A interação
sinérgica no mecanismo de ação é o aumento do espectro bacteriano da trimetropina com
sulfametoxazol que atuam em etapas diferentes na mesma rota metabólica. Algumas interações são
benéficas, como por exemplo uso de naloxona (antagonista dos opióides) para pacientes que
tiveram uma intoxicação por opióides.
 As interações farmacocinéticas são aquelas em que um fármaco altera velocidade ou a
extensão de absorção, distribuição, biotransformação ou excreção do fármaco sendo comumente
mensurado como mudança de um ou mais parâmetros cinéticos como por exemplo alteração da
concentração plasmática máxima, da área sobre a curva, concentração versus tempo, tempo de
meia-vida, quantidade total do fármaco excretado pela urina por exemplo. Essas alterações
farmacocinéticas podem ocorrer por diferentes mecanismos. Na absorção pode ocorrer por conta de
alteração no ph gastrointestinal, por conta de adsorção, quelação e outros mecanismos de
complexação, por alteração na motilidade gastrointestinal, por má absorção causada por fármacos.
Nos mecanismos de distribuição temos interações relacionadas com competição na ligação a
proteínas plasmáticas, hemodiluiçao com diminuição de proteínas plasmáticas, alteração na
excreção biliar e ciclo enterro-hepático. Na biotransfromaçao a indução e inibição enzimática e na
excreção alteração do ph na urina, alteração na excreção ativa tubular renal e alteração do fluxo
sanguíneo renal.

Nos processos de absorção, os fármacos podem influenciar na taxa ou magnitude de

absorção de outros fármacos por mecanismos distintos como quelaçao, precipitação, aumento ou
diminuição da motilidade gástrica e também alteração da flora bacteriana. Além disso, os
medicamentos também atrasam o esvaziamento gástrico e reduzem a taxa de absorção de muitos
fármacos. A quantidade total absorvida dos fármacos pode ser não reduzida em função disso em
alguns casos. Por outro lado, alguns fármacos são preferencialmente administrados com alimento,
seja por aumentar a absorção ou diminuir o efeito irritante sobre o estômago. Alguns exemplos de
fármacos e interações clássicas, por exemplo, tetraciclina com leite acontece formação de quelatos
pouco solúveis reduzindo a absorção da tetraciclina. Além do leite, especificamente, essa relação
acontece com o cálcio, mas também como o alumínio, magnésia, bismuto, zinco e ferro. A solução
para esse problema é aumentar o intervalo de tempo de administração entre esses fármacos em até
4h. a maioria das interações clinicamente significativas ocorrem no processo de absorção.

A glicoproteína P é uma bomba de efluxo e exclui vários fármacos tanto dos capilares do
cérebro quanto de outros órgãos diminuindo a concentração desses fármacos nos SNC sendo um
elemento chave na barreira hematoencefalica, mas também agem em outros órgãos com a mesma
função. Quando há uma alteração da quantidade da glicoproteína P e da função dessa glicoproteína
p, teremos uma alteração dessa resposta que efetivamente a glicoproteína p faz. Existe alguns
fármacos que são classicamente inibidores dessa proteína como cortisol, fluoxetina e a ivermectina.
Quando falamos de deslocamento de fármacos das proteínas plasmáticas, sabemos que quando
acontece administração entre dois fármacos que competem pela mesma proteína aquele que tem
maior afinidade pela proteína desloca o outro e esse outro fica em excesso em uma concentração
plasmática maior do que era esperada para ele. Por exemplo, o ácido valproico quando administrado
junto com a varfarina é capaz de se ligar mais intensamente na proteína plasmática, deslocar a
varfarina dessa proteína e a concentração da varfarina ficando muito maior pode induzir hemorragia
grave.

A biotransformação temos como exemplo os processos de indução e inibição enzimática,

lembrando alguns agentes indutores enzimáticos clássicos: barbitúricos carbamazepina, rifampicina,
suco de pomelo aumentam a atividade enzimática e diminuem a concentração do outro fármaco que
também é metabolizado pela enzima. Então, a associação desses fármacos com a varfarina, por
exemplo, diminui os efeitos anticoagulante dela, com anticoncepcionais orais diminui os efeitos dos
anticoncepcionais pode haver sangramento de escape ou mesmo falha dos anticoncepcionais. Os
inibidores enzimáticos, inibem a ação das enzimas em função disso vai reduzir o metabolismo dos
fármacos que dependiam dessa enzima. Por exemplo, o indutor enzimático isoniazida quando
administrado com fenitoina faz com que haja uma redução da biotrasnfromaçao da fenitoina em
função disso os efeitos da fenitoina ficam aumentados podendo haver uma intoxicação.

Nos processos de excreção, pensando na secreção tubular, que ocorre através de proteínas
transportadoras quando é administrado a penicilina com a probenecida sabemos que há uma
competição pela eliminação por esse transportador. A probenecida vai ser eliminada mais
rapidamente, em função disso vai haver um retardo na excreção da penicilina que na verdade era o
objetivo da terapia há um tempo atrás e por outro lado há também uma alteração relacionada com
mudança de Ph como por exemplo a administração de bicarbonato de sódio vai alcalinizar a urina
fazendo com que haja uma excreção mais rápida de barbitúrico e ácido acetilsalicílico por exemplo.
Alguns exemplos de fármacos que são excretados mais rapidamente quando o ph urinário é
alterado. Se tem diminuição do ph urinário temos uma excreção mais rápida de anfetamina,
metadona e efedrina e um aumento do ph irá fazer com que haja uma excreção mais aumentada de
barbitúricos e ácidos acetilsalicílico

Os alimentos também são importantes de forma que no processo de absorção de fármacos a

levotiroxina tem uma menor absorção quando é administrado junto cm alimentos. A indicação é que
ela seja administrada entre 30-60min antes do café-da-manha para favorecer uma concentração
plasmática ideal da levotiroxina. Quando o paciente usa a ciclosporina, se ele faz administração em
conjunto de um chá preto/chá verde/brócolis/cebola/vinho que são alimentos ricos em flavonoides
especialmente a quercetina, observa-se um aumento de aproximadamente 15% na concentração
plasmática de ciclosporina quando é administrada uma dose única de quercetina. Então, a medida
que esse consumo começa aumentado, esse aumento na concentração de ciclosporina também vai
sendo elevado ao longo do tempo podendo trazer uma série de complicações para o paciente. A
varfarina é um anticoagulante oral que interage com brócolis, repolho, salsa, óleo de soja, espinafre
e agrião que são alimentos ricos em vitaminas K podendo reduzir o efeito da varfarina por
antagonismo farmacodinâmico. Oferecer quantidades padrões de fontes de vitamina K por dia é
uma condição importante, mas temos de ter cuidado para não oferecer o excesso e em função disso
é importante que sejam monitorados os parâmetros da coagulação como por exemplo o tempo de
protrombina para saber se o efeito anticoagulante está ideal ou se precisa fazer algum ajuste na
terapia.

Existem outras formas de interação como por exemplo aquelas que são provocadas por
desequilíbrio hidroeletrolítico. Temos a associação de cloreto de lítio com restrição dietética de sal
podendo haver um aumento na concentração sérica do lítio e possível intoxicação, mas por outro
lado cloreto de lítio + uma quantidade muito grande na ingestão de sal (sódio) há uma redução
importante nos níveis séricos de lítio.
 Outro tipo de interação medicamentosa está relacionado com alterações do transporte.
Então, administração de clonidina com antidepressivo tricíclico (ADT) induz um bloqueio dos
efeitos anti-hipertensivos devido à interferência com a captação de clonidina. Por outro lado,
noradrenalina também com ADT, os efeitos pressores são aumentados devido a inibição de captação
de noradrenalina pelos neurônios adrenérgicos.

A detecção de uma interação medicamentosa pode não ser uma coisa tão trivial muito por
conta da variabilidade genética observada entre os pacientes e também dos fatores de pré-disposição
e de proteção que determinam se uma interação vai ocorrer ou não. Uma solução para esse
problema é selecionar um fármaco que não produz interação, mas quando não há alternativa é
possível administrar medicamentos que não haja entre si sobre cuidados apropriados. Os
medicamentos de baixo índice terapêutico e aqueles que requerem um controle cuidadoso de
concentração plasmática são os mais perigosos e necessitam de um acompanhamento mais de perto.
Se os efeitos são bem monitorados muitas vezes a associação pode ser viabilizada pelo simples
ajuste de dose. Muitas interações são dependentes de dose, nesse caso a dose do medicamento
indutor da interação poderá ser reduzida para que o efeito do outro medicamento seja minimizado
quando possível. É quase impossível nos lembrarmos de todas as interações medicamentosas e
quando ocorrem por isso são utilizados formulários, existem sites e aplicativos para que possamos
consultar. Normalmente, estão inseridos nesses formulários as interações que a literatura
especializada classifica como quimicamente relevantes e que estejam bem fundamentadas, porém
existem alguns princípios que precisamos saber. Por exemplo, estar sempre alerta com quaisquer
medicamentos que tenham baixo índice terapêutico ou que necessitem manter níveis séricos
específicos (glicosídeos cardíacos, feniloina, carbomazepina, aminoglicosídeos, varfarina, teofilina,
lítio, imunossupressores, anticoagulantes citotóxicos, anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, anti-
infecciosos ou antidiabéticos, entre outros). Lembrar sempre dos fármacos indutores e inibidores
enzimáticos especialmente os mais clássicos, tentar sempre prever o que pode acontecer se
medicamentos que afetam os mesmo receptores, por exemplo, forem usados concomitantemente,
observar o idoso porque estão sobre maior risco devido a redução da sua função hepática e renal
que vai interferir na eliminação dos fármacos, as interações que modificam os efeitos de um
fármaco também podem envolver medicamentos de venda livre, pode envolver fitoterápicos, por
exemplo, os medicamentos contendo a erva de são João, assim como certos tipos de alimentos,
agentes químicos, drogas (álcool e tabaco), alterações fisiológicas em pacientes individuais
causadas por fatores como idade e gênero também influenciam a predisposição a reações adversas
de medicamentos resultantes de interações medicamentosas, automedicação e a prescrição de
politerapia especialmente em pacientes internados são fatores importantes também para o
desenvolvimento dessas interações.