Roteiro

● Ozanimod - É usado para tratar adultos com formas recorrentes de esclerose múltipla
(EM; uma doença na qual os nervos não funcionam adequadamente e as pessoas
podem apresentar fraqueza, dormência, perda de coordenação muscular e problemas
de visão, fala e controle da bexiga), incluindo síndrome clinicamente isolada (CIS;
episódios de sintomas nervosos que duram pelo menos 24 horas), formas remitentes
recorrentes (curso da doença em que os sintomas aumentam de tempos em tempos) ou
formas progressivas secundárias (curso da doença em que as recaídas ocorrem com
mais frequência). Também é usado para tratar a colite ulcerativa (uma condição que
causa inchaço e feridas no revestimento do cólon [intestino grosso] e reto) em adultos

● Via de administração - Via oral : Geralmente é tomado com ou sem alimentos uma
vez ao dia. Tome ozanimod por volta do mesmo horário todos os dias, está
disponível em cápsulas de diferentes dosagens e deve ser tomado uma vez por dia.
Para reduzir o risco de efeitos colaterais no coração, a dose deve ser aumentada
lentamente ao iniciar o tratamento ou após a interrupção do tratamento. A dose
inicial é uma cápsula de 0,23 mg por dia durante os primeiros 4 dias; os doentes
devem então tomar uma cápsula de 0,46 mg por dia durante 3 dias (nos dias 5, 6 e
7) e depois uma cápsula de 0,92 mg por dia a partir do dia 8.

● ADMET - Absorção, distribuição, metabolização, excreção e toxicidade.

FARMACOCINÉTICA
● Absorção - Intestino (pH básico= 8 )
Absorvido no trato gastrointestinal
Cmáx: 0,244 ng/mL em 6-8 horas.A ligação de proteína plasmática de
ozanimod e seus metabólitos excedem 98%.
● Distribuição - O volume médio de distribuição é de 5590L.Outra referência
menciona um volume de distribuição variando de 73-101 L/kg.Esta droga
atravessa a barreira hematoencefálica.
● Metabolismo- Ozanimod tem dois metabólitos ativos principais CC112273 e
CC1084037 e metabólitos ativos menores, como RP101988,RP101075 e
RP101509, que têm como alvo os receptores S1P1 e S1P5.
Enzimas envolvidas no metabolismo: ALDH/ADH, NAT-2, Monoamina
Oxidase B e AKR 1C1/1C2.Após o metabolismo, são contabilizados na
circulação ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%).
Esta droga atravessa a barreira hemencefálica
● Alvos biológicos - A esfingosina-1-fosfato (S1P) é um importante
fosfolipídio que se liga a vários subtipos de receptores acoplados à proteína
G, que podem ser identificados como S1P1-5R. S1P e os receptores que se
liga para desempenhar funções regulares no sistema imunológico,
cardiovascular, pulmonar e nervoso. 2 , 7 S1P pode ser expresso de forma
ubíqua, desempenhando um papel importante na regulação da inflamação.
Os receptores S1P1R, S1P2R e S1P3R podem ser encontrados nos
sistemas cardiovascular, imunológico e nervoso central. S1P4R é encontrado
em células linfocíticas e hematopoiéticas, enquanto a expressão de S1P5R é
encontrada apenas no baço (em células natural killer) ou no sistema nervoso
central. Ozanimod é um modulador seletivo dos receptores S1P e se liga aos
 subtipos S1P1R e S1P5R. O mecanismo de ação do ozanimod não é
totalmente compreendido, mas essa droga provavelmente reduz a migração
de linfócitos que geralmente agravam a inflamação associada à EM.
●
● Meia vida - 17 a 21 horas (A Cmax do ozanimod é de 0,244 ng/mL,sua
absorção retardada reduz efeitos que podem ocorrer após a primeira dose,
como alterações da frequência cardíaca. A concentração plasmática máxima
de ozanimod é baixa devido ao alto volume de distribuição)
● pka - 14,73; Se o pH do meio for menor que 2, o fármaco se apresentará
mais na sua forma protonada (AH), sendo assim lipossolúvel, não ficando
aprisionado nesse compartimento.

Em relação ao Ozanimod:
pka = 14.73±0.10
Ph intestino = 8

pka= ph+log( B/BH+) logo

pka fármaco - ph intestinal = log ( b/bh+)

14.73-8= 6.73= log (b/bh +), b/bh+= 5.37e6

ou seja a concentração de B (a forma não ionizada será 5.37 e 6 vezes maior que a
concentração bh + no intestino)

pka = 14.73±0.10 ,ph estômago= 2

pka= ph+log( B/BH+) logo
pka fármaco - ph intestinal = log ( b/bh+)

14.73-2= 12.73= log (b/bh +), b/bh += 5.37e12

ou seja, a concentração de B (a forma não ionizada será 5.37 e 12 vezes maior que a
concentração bh + no estômago.)

● Regra de lipinski- Uma boa absorção por via oral depende das características
físico- químicas e estruturais do fármaco. Assim o fármaco precisa apresentar um
equilíbrio entre hidrofilicidade/hidrofobicidade e seguir a regra de Lipinski (regra dos
cinco). Peso molecular = 404.5 < 500 então o fármaco é uma molécula relativamente
pequena. Considerando o caráter lipofílico e o peso molecular baixo pode se afirmar
que o fármaco teria uma certa facilidade a se difundir por difusão passiva através
das membranas biológicas.
O que interfere o fármaco seguir as regras de Lipinski? - para avaliar se essa
substância possui propriedade química que permite sua absorção oral, (HÁ EXCEÇÕES)
seguem os parâmetros a seguir:
Massa Molecular: 404,5g/mol (Regra x<500)
Log P: 3,73 (Regra x<5)
H Doador (HBD) - F, O e N: 2, presente no OH da molécula (Regra x<5)
H Acceptor (HBA): 7, todos os O presentes na molécula (Regra x<10)
 ● Grupos fracamente polares HBD = 2 < 5 (segue a regra de lipinski)
(Os HBD são doadores de hidrogênio e geralmente são átomos eletronegativos,
que ao se ligarem ao hidrogênio deixam o hidrogênio com uma carga parcial
positiva. O grupo funcional contendo esse recurso é conhecido como um doador
de ligação de hidrogênio (HBD) porque fornece o hidrogênio para a ligação de
hidrogênio. Os HBD diminuem a solubilidade da molécula. Alguns grupos
funcionais podem agir tanto como doadores de ligação de hidrogênio e ligação de
hidrogênio aceitadores)
● Grupos fortemente polares HBA = 7 < 10
(O átomo HBA é classificado como um átomo eletronegativo, rico em elétrons e
que possui um par de elétrons disponível para aceitar um hidrogênio. Os HBA são
importantes por contribuírem com a solubilidade em água por meio de aceptores
de hidrogênio que se ligam a moléculas de água e adicionam polaridade às
estruturas.Além disso, possuem importante papel nas interações
fármaco-receptor.)
● Quantidade HBD e HBA. Se não tivesse HBD o que influenciaria no fármaco?
Grupos fracamente polares HBD = 2
Grupos fortemente polares HBA = 7

A não existência de HBD pode reduzir a polaridade da molécula, apesar de ter

características polares, não melhoram significativamente a solubilidade em água.Influencia
na hidrofilicidade da molécula, provavelmente ela seria mais hidrofobica se nao tivesse.

● log p (mede a lipofilicidade) - 3,73

A lipofilicidade é a razão entre a concentração de fármaco na fase orgânica e concentração
de fármaco na fase aquosa (lipossolubilidade = Corg/Caqua), portanto quanto maior a
lipossolubilidade maior a afinidade do fármaco pela fase orgânica (oleosa), isto é, maior a
facilidade deste fármaco de atravessar as membranas plasmáticas constituídas de uma
bicamada lipídica. Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P
moderado (usualmente entre 0 e 3).O ozanimod pode ser considerado moderadamente
lipofílico pois o seu log p = 3,73< 5,apresenta alta permeabilidade, mas a absorção é
reduzida devido ao baixo perfil de hidrossolubilidade.Os fármacos pouco lipossolúveis, por
exemplo, possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas, sofrendo assim
restrições em sua distribuição.
* log P = 3,73 e o que isso afeta na molécula ?
Como o nosso log P é 3.73, O OZANIMOD É MUITAS VEZES SOLÚVEL EM OCTANOL
DO QUE EM ÁGUA. Log P alto possui relação com alta toxicidade ao organismo, em
função do seu acúmulo. Log p de 2 é 100x, Log p 3,73 muito mais de 100x

● Eliminação - 26% via renal (urina) e 37% via biliar, após a metabolização pelo
fígado,então, são eliminadas pelas fezes

Mas por que mais 30% da molécula era excretada de forma intacta?

De maneira geral, os metabólitos de fase 1 apresentam um coeficiente de partição (Log P)

inferior ao do fármaco original, diretamente relacionado ao grau e tipo de modificação
estrutural introduzida no fármaco. Entretanto, a maior polaridade desses metabólitos de fase
1 não é suficiente para assegurar sua eliminação pela principal via de excreção dos
fármacos, a renal. Portanto, esses metabólitos sofrem reações enzimáticas subsequentes
por meio do metabolismo de fase 2. As reações chamadas de conjugação, são catalisadas
por enzimas conhecidas pelo termo transferases, demandando a participação de cofatores
que se ligam à enzima após aproximação do substrato. Estas enzimas transferem uma
molécula endógena de elevada polaridade ao substrato (p. ex, fármaco), originando
conjugados mais hidrossolúveis, que são excretados na urina, preferencialmente, ou na bile.

As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional no fármaco parental. As

reações de fase I geralmente levam à perda da atividade farmacológica, embora haja exemplos
de manutenção ou aumento da atividade. Em raros casos, o metabolismo está associado à
alteração da atividade farmacológica.
Os pró-fármacos, são compostos farmacologicamente inativos, projetados para maximizar a
quantidade da espécie ativa que alcança o local de ação. Os pró-fármacos inativos são
rapidamente convertidos em metabólitos biologicamente ativos, frequentemente pela hidrólise
de uma ligação éster ou amida. Quando não são rapidamente excretados na urina, os produtos
das reações de biotransformação de fase I podem reagir com compostos endógenos, formando
um conjugado altamente hidrossolúvel.
As reações de conjugação de fase II, levam à formação de uma ligação covalente entre um
grupo funcional no fármaco parental ou metabólito de fase I com ácido glicurônico, sulfato,
glutationa, aminoácidos ou acetatos endógenos. Tais conjugados altamente polares, em geral,
são inativos e excretados rapidamente na urina ou nas fezes. Um exemplo de conjugado ativo é
o metabólito 6-glicuronído da morfina, um analgésico mais potente que o fármaco do qual se
origina.

As reações metabólicas de fase 1 ou biotransformação caracterizam-se por envolver

reações de oxidação, redução e hidrólise, as quais frequentemente resultam na obtenção
de metabólitos hidroxilados. As desalquilações, por sua vez, constituem um tipo especial de
reação oxidativa e contribuem para a formação de metabólitos com a inclusão de radicais
OH, NH2 e SH. Embora as transformações metabólicas de fase 1 conduzam à geração de
metabólitos de maior polaridade em comparação aos fármacos originais, frequentemente
elas são insuficientes para assegurar o aumento da hidrofilia e a consequente eliminação
pela via renal. Por esta razão, em linha gerais, o metabolismo de fase 1 tem como objetivo
funcionalizar a estrutura do fármaco, de modo a torná-lo substrato para as reações
metabólicas de fase 2. No entanto, dependendo da funcionalização prévia da estrutura do
fármaco, essa situação ideal (fase 1 → fase 2) não será observada, sendo o fármaco um
substrato direto das reações metabólicas de fase 2, que serão comentadas posteriormente.

CYPs - A atividade enzimática das CYPs microssomais depende da ação de uma

flavoproteína, contendo quantidade equimolares de FMN (flavina mononucleotídeo) e FAD
(flavina adenina dinucleotídeo), denominada NADPH-CYP450 redutase. Esta enzima é
responsável pela transferência de elétrons do NADPH (fosfato de nicotinamida adenina
dinucleotídeo) para o CYP450, promovendo sua redução. CYP3A4 - Preferência por
substratos lipofílicos, neutros, básicos ou ácidos.

● Órgão Alvo - Fígado (onde é metabolizado)

● Bioisomerismo - NÃO TEMOS COMPROVAÇÃO, POR SE TRATAR DE UM
FÁRMACO NOVO.
● Tipo de Pró-fármaco - Pró-farmaco bioprecursor - sofre Bioativação - Reação de fase 1
( oxidação primária e secundária) ; reação de fase 2 ( conjugação )

Estruturas químicas do ozanimod e seus metabólitos ativos

● Efeito adverso do ozanimod está associado à interação com outros
receptores/locais- Por se tratar de um farmaco que reduz os linfócitos circulantes que
causam a neuroinflamação associada à EM pode permitir a nasofaringite (inflamação do
nariz e da garganta).O ozanimod causa o sequestro de linfócitos periféricos, reduzindo os
linfócitos circulantes no trato gastrointestinal, o que também pode permitir (aumento dos
níveis das enzimas hepáticas) podendo causar problemas no fígado.
● Fármaco me too drugs? Não, pois para ser classificado como um fármaco me too drugs
é necessário ser estruturalmente similar a outro já conhecido, com pequenas modificações.
(droga atualizada com base em outra que já existia) o que na realidade não acontece,
mesmo tendo propriedades farmacoterapêuticas semelhantes a um fármaco já existente na
literatura, desde 2010, o fingolimod, ambos não são estruturalmente similares.
● Métodos que foram utilizados para analisar ligação do fármaco (por ex
docking,QSAR e SAR) e para que serve cada um: NOSSO FÁRMACO É LBDD
○ Método utilizado foi QSAR - método têm como principal objetivo a construção de
modelos matemáticos que relacionam a estrutura química à atividade biológica de uma
série de compostos análogos; ○ OBS: A Docagem Molecular, ou Docking, no campo da
modelagem molecular, é um método que prevê a orientação preferencial de uma molécula a
uma segunda, quando ligados entre si para formar um complexo estável.Estes métodos
compreendem estratégias computacionais capazes de predizer os sítios estruturais lábeis
ao metabolismo, prever o metabólito potencial e pressagiar a interação de um determinado
fármaco com a enzima metabolizadora alvo.