Roteiro da aula

1. Histórico da sulfonamida e quinolonas

2. Relação entre estrutura e atividade
3. Mecanismos de ação
4. Reações adversas
5. Toxicicidade
6. Resistências
7. Aplicações terapêuticas
8. Associações e interações
Sulfas
 Sulfonamidas

➢ A sulfacrisoidina foi o primeiro agente antimicrobiano

utilizado clinicamente (1935)
➢ São bacteriostáticos derivados da sulfanilamida, que têm
estrutura similar à do ácido para-aminobenzóico.
➢ Este grupo compreende:

sulfanilamida, ácido para-aminobenzóico,

sulfisoxazol, sulfadiazina
sulfacetamida, sulfametoxazol
 Mecanismo de ação
 Inibem o metabolismo do ácido fólico, por mecanismo
competitivo.

 O sulfametoxazol é comumente empregado em

associação com o trimetoprim.

 O sulfametoxazol inibe um passo intermediário da reação

e o trimetoprim a formação do metabólito ativo do ácido
tetra-hidrofólico no final do processo.
Mecanismo de ação
 Resistência
➢ Mutação → produção aumentada de PABA ou síntese de
diidropteroato sintetase que apresentam pouca
afinidade pelo antimicrobiano.

➢ Plasmídeos → resistência proporcionada por enzimas

com pouca afinidade ou determinar diminuição de
permeabilidade da bactéria.
 Reações adversas
 As manifestações mais comuns:
1. Sintomas digestivos
2. Farmacodermias → erupção morbiliforme e prurido
cutâneo.
3. Outras: febre, cefaléia, tremores, nefrotoxicidade,
flebite, vasculite, hipercalemia, doença do soro e
anafilaxia.
 Reações adversas
 Maior risco de vida:
1. Anormalidades hematológicas →leucopenia,
trombocitopenia, agranulocitose, anemia hemolítica e
supressão da medula óssea;
2. Reações cutâneas graves →dermatite exfoliativa,
síndrome de Steven-Johnson e a necrólise epidérmica
tóxica;
3. Cristalúria com conseqüente insuficiência renal em
pacientes hipoalbuminêmicos;
4. Hipercalemia (uso parenteral).
Cristalúria produzida por sulfas Sindrome de Steven Johnson
induzida por sulfa
 Atenção
❖ Usar com precaução na gestação devido ao potencial de
teratogenicidade (risco C);

❖ Contra-indicados no terceiro trimestre da gestação e

durante a amamentação, pelo risco de indução de
kernicterius.
Quinolonas
 Histórico
 Década de 60
 1o membro da classe: Ác. Nalidíxico
 Década de 70
 Ác. Oxolônico, Cinoxacino, Ác. Piromídico, Ác. Pipemídico
 Década de 80
 Fluoroquinolonas (Ampliaram a potência e o espectro
bacteriano)
Relação estrutura-atividade

R5 O O
interação R6 5 4
com
6 3 OH
enzima 7 2
8 1 X
alvo R7 Y N
R8 R1

anel pirimidônico
interação com com grupo carboxílico, a-insaturado,
DNA bacteriano em C-3 é essencial
Relação estrutura-atividade
R5 O O
REGIÃO
R6 5 4 QUELATOGÊNICA
6 3 OH
7 2
8 1 X
R7 Y N
R8 R1 problemas de interação
com metais

ANTIÁCIDOS INORGÂNICOS
SUPLEMENTOS MINERAIS
Relação estrutura-atividade
R5 O O
R6 5 4
6 3 OH
7 2
8 1 X
R7 Y N
R8 R1

A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A

ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior
permeação de membranas e maior inibição
da enzima alvo
Relação estrutura-atividade
R5 O O
R6 A presença de grupo metil
5 4
6 3 OH ou etil num nitrogênio pipe-
7 2 razínico ou em N-1 reduz
8 1 X efeitos ao nível do SNC.
R7 Y N
R8 R1
H
N
Grupo piperazino amplia espectro para
espécies Gram-negativas, mas aumenta
afinidade por receptores do GABA N
H
Relação estrutura-atividade
ácido nalidíxico ciprofloxacino

O O
O O
F
OH
OH
N N
H3C N N pka ~ 6 HN
CH3
pka ~ 9

um grupo ionizável
dois grupos ionizáveis
existência de forma zwitteriônica

Elevada solubilidade na urina

Pequena solubilidade na urina
 Classificação
Classificação por gerações
Primeira Segunda Terceira Quarta
Norfloxacino (A)
Lomefloxacino (A) Levofloxacino
Ácido Nalidíxico Trovafloxacino
Perfloxacino (B) Gatifloxacino
Rosaxacino Cinafloxacino
Ofloxacino (B) Moxifloxacino
Ácido pipemídico Sitafloxacino
Ciprofloxacino Gemifloxacino
(B)

G (-) >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> G (+) , anaeróbios e Pseudomonas

 Espectro de ação
1a Geração 2a Geração 3a Geração 4a Geração
Ác. Nalidíxico Norfloxacino Ofloxacino Levofloxacino Trovafloxacino
Ác. Pipemídico Lomefloxacino Pefloxacino Gatifloxacino Clinafloxacino
Cinoxacino Enoxacino Ciprofloxacino Esparfloxacino Sitafloxacino
Grepafloxacino
Atividade microbiológica
Enterobactérias Enterobactérias Enterobactérias Enterobactérias Enterobactérias
P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa
Atípicos Atípicos Atípicos
Estafilococos Estafilococos Estafilococos
Estreptococos Estreptococos
Anaeróbios
Mecanismo de ação – DNA
girase
Mecanismo de ação –
Topoisomerase IV
 Interações
 Biodisponibilidade diminuída quando usada
concomitantemente com anti-ácidos de Al, Mg e Ca →
Formação de complexos insolúveis de quinolonas com
cátions
 Redução da absorção se usado com Ranitidina e
Omeprazol
 Inibição enzimática do complexo citocromo P450
 Reações adversas
 Incidência: 5 a 10%
 Comuns: náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal
 Hipersensibilidade: urticária, leucopenia, erupções
maculo-papulares e febre
 Tendinite e ruptura de tendões (pefloxacino)
 Deposição em tecido cartilaginoso de animais em
crescimento: Lesões articulares (?)
 Fototoxicidade (esparfloxacino)
 Hipoglicemia (Gatifloxacino)
 Anemia hemolítica (Temofloxacino)
 Resistência
❑ Mutação cromossômica → alteração nas enzimas-alvo
(DNA girase e topoisomerase IV) e na permeabilidade à
droga pela membrana celular bacteriana (porinas).

❑ É possível a existência de um mecanismo que aumente a

retirada da droga do interior da célula (bomba de efluxo).