Aula 2 - Antimicrobianos: Inibição da síntese da parede celular

→ Síntese da parede celular

1°: Síntese dos precursores do peptidoglicano, a uridina difosfato (UDP) do ácido N-acetilmurâmico e a
UDP-N-acetilglicosamina
2°: Precursores são transferidos a um transportador (undecaprenol) existente na mb citoplasmática)
3°: Dissacarídeos se polimerizam em cadeias lineares no exterior na mb citoplasmática
4°: Clivagem da D-alanina terminal das cadeias peptídicas pela transpeptidase, formando ligação cruzada e
proporcionando rigidez e estabilidade a parede celular

→ Antimicrobianos Betalactâmicos: Penicilinas, Cefalosporinas

• Estrutura química anel betalactâmico
• Interferem na última etapa da síntese do peptidoglicano - parede celular

→ Antimicrobianos Betalactâmicos
• Inibem a atividade da transpeptidase e de outras enzimas chamadas proteínas de ligação da penicilina (PLP)
• Bactericidas
• Não são capazes de atuar na parede celular já formada
• Bactericida em MO que estejam se multiplicando
- Tempo-dependente (T>CIM)
• Gram+: CIM mais baixas
• Gram - : CIM mais alta

→ Mecanismo de resistência aos betalactâmicos

• Produção de betalactamase
- Penicilinases
- Cefalosporinases
• Redução da penetração através da camada externa da parede celular
• Dificuldade do antimicrobiano para atingir o sítio de ligação (PLP)

→ Produção da betalactamase
• Genes que codificam as betalactamases (190)
- Mutações do cromossomo bacteriano
- Transferido por plasmídeos

PENICILINAS
→ Farmacocinética
• Via de administração: injetável ou oral
- Algumas são mais sensíveis ao pH do suco gástrico e não podem ser administradas por via oral
- Injetável é preferida em casos mais graves
• Absorção:
- Oral pouco eficiente (exceto amoxicilina)
- Absorção reduzida na presença de alimentos (tempo de esvaziamento gástrico prolongado e
destruição do fármaco em pH ácido)
• Distribuição:
- Suficiente para combater microrganismos na maior parte dos tecidos e fluídos corporais. Doses altas
em articulações, cavidades pleurais e peritoneais
- Incapazes de penetrar no SNC, próstata e olhos
- pH fisiológico: estão carregadas e insolúveis em lipídeos, de modo que não entram facilmente nas
células
• Biotransformação:
- Na maioria, mínima biotransformação hepática, exceto ampicilina
• Excreção:
- Secreção tubular e filtração glomerular em sua forma original - altas concentrações na urina

→ Efeitos adversos
• Altos índices terapêuticos
• Hipersensibilidade
• Pode ter efeito tóxico devido ao potássio

→ Interações medicamentosas
• Sinérgicas com aminoglicosídeos contra muitas bactérias
• Penicilinas de amplo espectro agem sinergicamente com fármacos que se ligam às enzimas betalactamase,
cloxacilina, clavulanato e algumas cefalosporinas

Penicilinas naturais
→ Penicilina G
• Obtidas pelo fungo Penicillium
• Penicilinas K, F, G e X
• Doses em UI
• G = Benzilpenicilina, inativa pelo pH estomacal, somente uso parenteral
→ Penicilina V
• Fenoximetilpenicilina
• Fermentação + ácido fenoxiacético
• Difere da G por ser resistente ao pH ácido do estômago - VO
• Eliminação completa após 6 horas

→ Espectro de ação (G e V)
• Aeróbios gram +
• Anaeróbios obrigatórios
• Curto
• Gram +: estreptococos e estafilococos não produtores de penicilinase
• Inativas: Pseudomonas e maioria das Enterobacteriaceae e estafilococos produtores de penicilinase

→ Aplicações clínicas
• Clostridiose
• Listeriose
• Actimomicose
• Abscesso, feridas e piotórax
• Infecções por estreptococos

PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES

→ Espectro de ação
• Similar às penicilinas naturais de baixo espectro
• Não tem atividade contra Gram +
• Pouca atividade contra Enterococos
• Atividade contra anaeróbios é variável

→ Aplicação clínica
• Mastite bovina
• Infecções estafilocócicas de pele
• Profilaxia cirúrgica (ortopedia)
• Osteomielite e discoespondilite
PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO DE AÇÃO
I. Ampicilina
- Primeira ampicilina de amplo espectro
- Cocos: Gram + e Gram -
- Grande número de Bacilos gram -
- Acidoestável
- Eliminadas na forma ativa: urina e bile

II. Amoxicilina
- Semelhante a estrutura química e espectro de ação
- Absorção mais efetiva do sistema digestório podendo alcançar 90% da dose administrada

III. Aminopenicilina
→ Aplicações clínicas
- Alta prevalência de resistência adquirida
- Abscesso
- Infecções em tecidos moles por staphylococcus
- Infecções do trato urinário associado ao clavulanato
- Algumas infecções entéricas
- Não deve ser usada na profilaxia cirúrgica de staphylococcus
- IV ou IM

INIBIDORES DE BETALACTAMASE
• Ácido Clavulânico
• Sulbactam
• Tazobactam

→ Ácido Clavulânico
- Isolado de culturas de Streptomyces clavuligerus
- Possui anel betalactâmico
- Bem absorvido pela VO
- Associado a bactericidas mais potentes
→ Sulbactam e Tazobactam
- Semelhante ao ácido clavulânico
• Sulbactam: pouco absorvido por VO, associação com ampicilina gera boa absorção VO
- Consegue se ligar a betalactamase de Citrobacter, Enterobacter, Proteus e Serratia
• Tazobactam: associado a piperacilina aumenta o espectro de ação

→ Cefalosporinas e Cefamicinas
• Mecanismo de ação: impedem a síntese da parede celular através da prevenção de ligações cruzadas do
peptidoglicano
• Custo do tratamento: fator limitante (++)
• Cefalosporinas são resistentes à betalactamase produzida por Staphylococcus spp.
• Bactericidas
• Tempo dependente: T>CIM
• Mecanismos de resistência:
- Menor permeabilidade; inativação enzimática; ausência da proteína ligante de penicilina específica
- Bombas de efluxo e betalactamase: limitação do uso

CEFALOSPORINAS
- Mesma estrutura química e mecanismo de ação que as penicilinas
- Maior resistência natural às betalactamases
- Separação em gerações

→ Farmacocinética
• Via de administração: injetável
- Absorção via oral escassa, com raras exceções
• Distribuição:
- Boa distribuição nos fluídos corporais
- Raras medicações atingem o SNC
• Biotransformação: mínima
• Excreção: secreção tubular e filtração glomerular
Cefalosporinas de 1° geração
• Visto como um potencial substituto a benzilpenicilina
• Atividade contra Gram -
• Cefazolina, cefalotina, cefapirina e cefradina: administração parenteral
• Cefalexina e cefadroxila: administração oral

→ Espectro de ação
Excelente atividade em:
- Aeróbicos Gram +
- Staphylococcus produtores de betalactamase
Moderada a baixa atividade em:
- Aeróbicos Gram -
- Anaeróbicos obrigatórios

→ Aplicações clínicas
• Infecções de pele causadas por Staphylococcus
• Infecções de tecidos moles por Gram +
• Infecções de trato urinário por Gram +
• Conjuntivite bacteriana
• Osteomielite e discoespondilite

Cefalosporinas de 2ª Geração
– boa aeróbios G+, anaeróbios obrigatórios e aeróbios G-;
- excelente Staphylococcus β lactamase
• Cefoxitina e cefuroxima: adm parenteral
• Cefaclor: oral

→ Aplicações clínicas
• As mesmas utilizadas para cefalosporinas de 1 geração

Cefalosporinas de 3ª Geração
– excelente aeróbios G-
- boa anaeróbios obrigatórios e Staphylococcus β lactamase
- regular aeróbios G+
• Podem atingir o SNC e ser utilizados para tratamento de meningites
• Todas são administradas via parenteral
• Ceftriaxona, ceftiofur e cefovecina

→ Aplicações clínicas
• Infecções graves causadas por aeróbicos Gram - e anaeróbios
• Infecções de trato urinário
• Cefovecina: uso em pele
• Ceftriaxona: uso no SNC

Cefalosporinas de 4° geração
• Ainda muito amplamente utilizadas na medicina para o tratamento de infecções hospitalares e infecções em
trato respiratório, urinário e nervoso
• Cefepima

→ Espectro de ação
Excelente:
- Staphylococcus produtores de betalactamase
- Aeróbicos Gram -
- Aeróbicos Gram +
Moderada a baixa:
- Anaeróbios obrigatórios

→ Efeitos adversos das cefalosporinas

• Reações alérgicas em pacientes sensíveis
• Distúrbios gastrointestinais
• Raramente podem ser nefrotóxicas

Carbapenemas
Atividade:
 - Gram +
- Gram -
- Várias betalactamases

→ São eles:
• Imipeném
- Não é a primeira escolha
- Infecções graves e resistentes
- Resistente a pseudomonas aeruginosa
- Não tem absorção VO; IV em ampla distribuição
- Promove formação de metabólito tóxico; associado a cilastatina bloqueia a formação
Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais, hipersensibilidade cutânea, convulsões e tremores raros

• Meropeném e Ertapeném
- Mais novos
- Não promovem formação do metabólito tóxico, logo não precisa estar associado a cilastatina

Monobactâmicos
São aqueles em que o anel betalactâmico não está associado a outro anel em sua estrutura química
- O anel monobactâmico confere mais resistência

→ Espectro de ação
Excelente:
- Aeróbicos Gram -
- Staphylococcus prod. de betalactamase
Nenhuma atividade:
- Aeróbios Gram +
- Anaeróbios obrigatórios

• Aztreonam
- Primeiro da classe
- IV ou IM
 - Pode substituir os aminoglicosídeos em infecções sensíveis
• Tigemonam

+ INIBIÇÃO DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR: BACITRACINA, GLICOPEPTÍDEOS E FOSFOMICINA

I. Bacitracina
• Impede a síntese da parede celular; inibe a formação do peptidoglicano ao inibir a desfosforilação do
carreador bactoprenol
• Útil contra Gram + e pouco eficiente contra Gram -
• Rara resistência bacteriana
• Administração tópica (otológica, oftálmica e intramamária)
II. Glicopeptídeos
• Vancomicina: efeito bacteriostático sobre alguns enterococos
Via de administração: IV
- Diluído em soro glicosado ou fisiológico
Distribuição
- Penetração adequada nos tecidos
- Boa distribuição no SNC na inflamação
Excreção: Filtração glomerular predominante
• Teicoplanina e Avoparcina
• Atividade contra Gram + (cocos)
• Interferem na síntese da parede inibindo a transpeptidação
• Bactericidas
III. Fosfomicina
• Interfere na primeira etapa da síntese da parede celular
• Gram + e -
• Pseudomonas é resistente
• Ação sinérgica com beta lactâmicos, aminoglicosídeos e cloranfenicol

slide 54
AULA 3 - ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CELULAR E NA SÍNTESE
PROTEICA
→ Membrana celular
• Permeabilidade seletiva
• Importante para manter o microorganismo vivo
• Alterações na estrutura causam a morte do MO

→ Antimicrobianos que interferem a permeabilidade da membrana celular

• Anfotericina B (antifúngico)
• Nistatina (antifúngico)
• Polimixinas

Polimixinas
• Decapeptídeo cíclico
• A, B, C, D, E e M
• E = COLISTINA
• Via tópica e intramamária
• Toxicidade sistêmica
• IM e IV
• Excreção renal de forma ativa - filtração glomerular

→ Mecanismo de ação
Interfere na permeabilidade da membrana; ligam-se a constituintes lipoproteicos da membrana
desorganizando a estrutura

AULA 4 - ANTIBIÓTICOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE PROTEICA

I. Bactericidas
• Aminoglicosídeos
(1° Estreptomicinas, 2° Neomicina, 6° Gentamicina, 7° Tobramicina, Amicacina)
- Importante do tratamento de infecções causadas por Gram -
- Potencial toxicidade
→ Mecanismo de ação
• Interferem na síntese proteica ligando-se irreversivelmente a unidade 30S do ribossomo
• Interfere na translação do RNA mensageiro
• Precisam penetrar na célula bacteriana
• Síntese da parede celular facilita a entrada
• SID

→ Espectro de ação
Amicacina > Tobramicina >= Gentamicina > Neomicina = Canamicina > Estreptomicina

→ Mecanismos de resistência bacteriana

I. Alteração dos sítios de ligação no ribossomo (incapacidade do antibiótico de se ligar ao 30S)
II. Redução da penetração do antibiótico
III. Modificação enzimática do antibiótico

→ Efeitos tóxicos
• Ototóxico, nefrotóxico e risco de paralisia neuromuscular

II. Bacteriostáticos
• Macrolídeos
• Lincosamidas
• Tetraciclinas
• Cloranfenicol

→ Neomicina
• VO: suprimir bactérias do TGI e produção de amônia em pequenos animais
• Tópico: oftálmico, otológico, pele (boa atividade contra Staphylococcus)

→ Gentamicina
• Mais usado
• Surgimento de novas cepas resistentes
→ Tobramicina
• Espectro similar a gentamicina
• Resistência cruzada imprevisível
• Mais ativa contra Pseudomonas

→ Amicacina
• Resistente a maioria de enzimas que inativam os outros aminoglicosídeos
• Tratamento de infecções severas por pseudomonas e Gram -
• Pode ser administrada por mais tempo, com menos risco de nefrotoxicidade de que gentamicina

Macrolídeos
• Possuem anel lactônico macrocíclico
• MV: uso limitado por toxicidade em herbívoro VO
• Boa distribuição
(Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina e Espiramicina)

→ Mecanismos de ação
• Ligação irreversível com a subunidade 50S dos ribossomos
• Se ligam ao sítio de ligação do tRNA e inibem a fase de transpeptidação e translocação do tRNA-peptídeo
entre os sítios do ribossomo

→ Espectro de ação
Excelente:
- Bactérias Gram +
- Anaeróbicas
Resistentes:
- Enterobactérias Gram -
• Eritromicina: excelente contra Campylobacter sp. e Mycoplasma sp
• Azitromicina e Claritromicina: Gram -, Mycobacteria, Borrelia, Brucella, Leptospira, Toxoplasma, etc

→ Mecanismos de resistência bacteriana

• Modificação no sítio de ligação
• Menor permeabilidade ao antibiótico e bombas de efluxo gram-
• Presença de enzimas esterases que hidrolisam o anel macrocíclico de lactona

Lincosamidas
• Estrutura química diferente dos macrolídeos
• Espectro e mecanismo de ação semelhantes
• Clindamicina: maior espectro e melhor absorvida VO

→ Mecanismo de ação
• Ligação irreversível com a subunidade dos ribossomos
• São bacteriostáticos
• Tempo-dependentes

→ Espectro de ação
Excelente:
- Bactérias Gram +
- Anaeróbicas
Resistentes:
- Enterococcus sp.
• Clindamicina: maior atividade contra bactérias anaeróbias, incluindo anaeróbio gram - (Bacteroides spp)

→ Efeitos tóxicos
• Colite ulcerativa; alergias e urticária; acúmulo em doença renal e hepática

Tetraciclinas
• Formadas por 4 aneis
• Terramicina, Oxitetraciclina e Doxiciclina

→ Mecanismo de ação
• Ligação irreversível com a subunidade 30S dos ribossomos; impede que o tRNA se fixe ao ribossomo,
impedindo a síntese proteica
• Podem se ligar a unidade 40S
• Bacteriostáticos; não são 100% seletivos

→ Espectro de ação
Excelente:
- Gram + e Gram -
- Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia e Anaplasma
• Muita resistência

→ Efeitos tóxicos
Irritação tecidual, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade

→ Aplicações clínicas
• MV: doenças bacterianas atípicas (Chlamydophila, Borrelia, Rickettsia e Mycoplasma)
• Boa escolha para Ehrlichia canis
• Brucelose + rifampicina e estreptomicina
• Supercrescimento bacteriano no intestino delgado

Anfenicóis
Cloranfenicol, Tianfenicol (semelhante espectro de ação) e Florfenicol (maior espectro)

→ Mecanismo de ação
• Inibem a síntese proteica, ligando-se irreversivelmente à subunidade 50S do ribossomo - bloqueio da
peptidiltransferase (inibe a formação do peptídeo)

I. Cloranfenicol
• Bacteriostático
• Antagonismo com macrolídeos
• Podem atacar a unidade 40S - não são 100% seletivos

→ Espectro de ação
Excelente:
- Gram + e Gram -
 - Riquétsias, espiroquetas e micoplasmas
Resistente:
- Pseudomonas e Chlamydia

→ Efeitos tóxicos
• Toxicidade na medula óssea, anormalidade hematológica e potencializa a toxicidade de outros fármacos

AULA 5 - ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DOS ÁCIDOS NUCLEICOS

Sulfas
• Sulfonamidas
• Amplo espectro de ação
• Primeiros eficazes via sistêmica
Geralmente usadas de forma potencializada em associação com trimetoprim ou ormetoprim
(diaminopirimidinas).
Ação contra Toxoplasmose (protozoário), alguns coccídeos e boa ação bactericida (forma potencializada)
contra aeróbios e ação regular contra aeróbios G-, anaeróbios obrigatórios e Staphylococcus β - lactamases
Diferentes sulfonamidas apresentam diferentes valores de pka, sendo a maioria das sulfonamidas ácidos
fracos e trimetoprim bases fracas.

→ Mecanismo de ação
Alguns microorganismos dependem da síntese de ácido fólico como precursor para função celular adequada
– às sulfonamidas agem como um substrato falso na síntese do ácido fólico e o sinergismo com
trimetoprim/ormetoprim devido sua ação inibindo enzima dihidrofolato redutase

→ Vias de administração
• VO, tópica e IV

→ Efeitos tóxicos
Salivação, diarreia, hiperpneia, fraqueza muscular e cristalúria sulfonamida (crônica)

Quinolonas