Farmacologia II – N1

Juliana Kato TXXVII

1. Antimicrobianos
• Antimicrobianos são substâncias químicas produzidas
por microrganismos ou de forma sintética, com
capacidade de inibir crescimento ou matar
microrganismos.
• Obtenção:
▪ Natural: fermentação de culturas de fungos.
▪ Síntese Laboratorial.
▪ Semissíntese: combinação anteriores.
• Classificação:
▪ Por microrganismos suscetíveis:
❖ Antibacterianos.
❖ Antifúngicos.
❖ Antivirais.
❖ Antiparasitários.
▪ Por origem do Antimicrobiano:
❖ Antibióticos.
❖ Quimioterápicos Anti-infecciosos.
• Antibioticoterapia:
▪ É o tratamento de pacientes com sinais e sintomas
clínicos de infecção, pela administração de
antimicrobianos.
▪ Objetivo:
❖ Curar - cura clínica.
❖ Combater agente - cura microbiológica.
• Os microrganismos podem adquirir resistência aos vários
fármacos antimicrobianos e, em seguida, serão menos
afetados por eles, por isso há um esforço contínuo para
descobrir e desenvolver fármacos que evitem ou
superem os mecanismos evolutivos de resistência.
• A classificação dos fármacos antibacterianos é realizada
de várias maneiras que muitas vezes se sobrepõem.
▪ Antibacterianos bacteriostáticos:
❖ Inibem o crescimento bacteriano, mas não
destroem as bactérias nas concentrações
plasmáticas que são seguras para os seres
humanos; contudo, a inibição do
crescimento bacteriano permite que os
mecanismos imunes do hospedeiro
eliminem a bactéria.
Tais fármacos serão menos eficazes
em indivíduos imunocomprometidos
ou quando as bactérias estiverem
dormentes e não se dividindo.
▪ Antibacterianos bactericidas:
❖ Matam as bactérias em concentrações
plasmáticas seguras para os seres
humanos, mas os mecanismos
imunológicos ainda desempenham um
papel na eliminação final das bactérias.
Alguns fármacos bactericidas são
mais eficazes quando as células
bacterianas estão se dividindo
ativamente e, portanto, podem ser
menos eficazes se administrados em
conjunto com um fármaco
bacteriostático.
▪ Os antibacterianos podem ser agrupados de
acordo com os seus mecanismos de ação:
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▪ Existem 4 processos gerais pelos quais uma
bactéria pode adquirir resistência aos fármacos
antibacterianos.
❖ Produção de enzimas que inativam o
fármaco.
Mutação genética.
❖ Modificação da bactéria para que a
penetração do fármaco seja reduzida.
Conjugação.
❖ Expressão de bombas de efluxo que
removem o fármaco da célula.
Transdução.
❖ Alteração estrutural na molécula-alvo para
o fármaco.
Transformação.
• Conceitos:
▪ Sinergismo: quando a combinação de duas
drogas aumenta a atividade de ambas.
▪ Os antibacterianos podem ser classificados de ▪ Antagonismo: quando um antimicrobiano diminui
acordo com o seu espectro de ação contra a ação de outro.
bactérias, sendo limitado (fármacos de curto • Propriedades farmacológicas dos antimicrobianos:
espectro) ou extenso (fármacos de amplo ▪ Farmacocinética:
espectro). ❖ Meia vida determinada por:
• Resistência: Velocidade de excreção ou
▪ A resistência aos fármacos antibacterianos pode metabolização.
ser intrínseca à bactéria (resistência inata) ou Rapidez de difusão tecidual do ATM.
adquirida por modificação de sua estrutura ❖ Vias Administração: VO, IM, EV, Retal,
genética (resistência adquirida). intraventricular, intracavitária, aerossol,
tópico.
❖ Distribuição.
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❖ Ligação proteica.
❖ Metabolização: Hepática ou tecidual.
❖ Excreção:
Rins.
Fígado.
Alguns podem ser eliminados:
pulmão, TGI ou pele.
Leite.
Suor ou saliva.
Fezes.
▪ Farmacodinâmica:
❖ Relaciona concentrações do fármaco com
sua atividade antimicrobiana.
❖ Susceptibilidade dos microrganismos ao
ATM:
CIM.
❖ Classificação:
Tempo dependente.
o Tem sua ação regida pelo
tempo de exposição das
bactérias às suas
concentrações séricas e
teciduais.
Concentração o dependente.
o São aqueles que apresentam
sua ação antibacteriana em
função da concentração que
atinge no sangue e tecidos.
o Quanto mais alta
concentração da droga mais
rápida a erradicação do
patógeno.
▪ Efeito pós antibiótico: Aqueles que mesmo níveis
abaixo da CIM inibem o crescimento bacteriano.
• Levar consideração ao prescrever ATM:
▪ Fatores dos microrganismos:
❖ Identificação do microrganismo.
❖ Suscetibilidade (CIM, CBM).
▪ Fatores dos hospedeiros:
❖ Alergia ao fármaco.
❖ Variabilidades farmacêuticas (efeito da
alimentação na absorção do fármaco,
doenças que afetam a absorção do
fármaco, impacto de outros fármacos que
alterem a biotransformação).
❖ Função hepática/renal.
❖ Gravidez/lactação.
❖ Sítio da infecção.
❖ Sinais e sintomas (febre, mal-estar,
leucocitose, drenagem purulenta etc.).
▪ Fatores dos fármacos:
❖ Econômicos.
❖ Penetração tecidual.
❖ Toxicidade do fármaco.
❖ Prevenção da resistência.
• Propriedades ideais dos antibióticos:
▪ Toxicidade seletiva.
▪ Espectro de ação.
a ▪ Não agir contra microbiota residente.
▪ Solubilidade em líquidos corporais.
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▪ Alcançar altas concentrações nos tecidos e
sangue.
▪ Não ser afetado pela acidez estomacal ou
proteínas do sangue.
▪ Não produzir efeitos colaterais.
▪ Disponibilidade e baixo custo.
• Uso Clínico:
2. β – Lactâmicos (geral)
• Grupo de antimicrobianos classificados como ß-
lactâmicos possui em comum no seu núcleo estrutural o
anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida.
• Conforme a característica da cadeia lateral definem-se
seu espectro de ação e suas propriedades
farmacológicas.
▪ Penicilinas – Ácido 6-aminopelicinâmico.
▪ Cefalosporinas – Ácido 7-aminocefalosporânico.
▪ Carbapenemas.
▪ Inibidores de beta-lactamases.
▪ Monobactâmicos.
• Mecanismo de ação:
▪ Resulta em parte da sua habilidade de interferir
com a síntese do peptideoglicano (responsável
pela integridade da parede bacteriana).
❖ Devem penetrar na bactéria através das
porinas presentes na membrana externa da
parede celular bacteriana, nas bactérias G-
ou por difusão nas G+
❖ Não devem ser destruídos pelas ß-
lactamases produzidas pelas bactérias,
meio externo G+ e espaço periplasmático
nas G -
❖ Devem ligar-se e inibir as proteínas
ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis
pelo passo final da síntese da parede
bacteriana.
• Mecanismos de resistências:
▪ Produção de beta lactamases:
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❖ Enzimas capazes de inativar a ligação da
bactéria com o antibiótico através da
hidrólise de seu anel principal.
❖ Este vai ser o principal mecanismo de
resistência dos Gram-negativos.
❖ O mecanismo de resistência bacteriano
mais importante e frequente é a
degradação do antimicrobiano por
enzimas.
❖ As β-lactamases hidrolisam a ligação amida
do anel beta-lactâmico, destruindo, assim,
o local onde os antimicrobianos β-
lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e
através do qual exercem seu efeito
antibacteriano.
▪ Alteração permeabilidade da parede:
❖ Diminuição da permeabilidade bacteriana
ao antimicrobiano através de mutações e
modificações nas porinas, proteínas que
permitem a entrada de nutrientes e outros
elementos para o interior da célula.
▪ Mudança de sítio de ação do antibiótico:
❖ Modificações estruturais das proteínas
ligadoras de penicilina (PLP).
❖ S.Aureus desenvolveu resistência a
meticilina, adquirindo um novo gen mec A,
que codifica uma nova PBP, chamada de
PBP2a, que participa da sintese da parede
celular mesmo em presença meticilina.
(MRSA).
3. Penicilina
• As penicilinas foram descobertas acidentalmente por
Alexander Fleming em 1928, como produto de fungos da
família penicillium.
• 1940 – Chain e Florey caracterizaram quimicamente a
penicilina (EUA).
• 1945 – custo cai de US$ 7,53 para US$ 0,11 cada
1.000.00 de UI de penicilina.
• 1959 – Batchelor inicia a produção da semissintéticas.
▪ Penicilinas semissintéticas tem parte de sua
produção realizada de modo natural(produção do
6-APA) e parte por síntese química(introdução de
radicais).
• Naturais:
▪ Benzilpenicilinas ou Penicilna G.
▪ Fenoximetilpenicilina ou Penicilina V.
• Semissintéticas:
▪ Oxacilinas.
▪ Ampicilina.
▪ Amoxacilina.
▪ Carbenicilina.
▪ Piperacilina.
• Mecanismo de ação:
▪ Ligam-se às PBP na membrana celular e impedem
a síntese da Parede Celular.
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▪ Ativação de enzimas autoliticas da bactéria. ▪ Gonorréia (associar com Probenecida).
▪ Sepse por Streptococcus sp.
▪ Meningite por Strepococcus sp.
▪ Endocardite (+ aminoglicosídeo).
▪ Difteria.

▪ Nenhuma das penicilinas de amplo espectro são

eficazes contra os estafilococos produtores de
penicilinase.
• Indicações clínicas:
▪ Treponematoses.
▪ OBS:
▪ Profilaxia da Febre reumática.
❖ Penincilina G benzatina não é indicada para
▪ Amigdalite Purulenta.
profilaxia do Tétano, Infecções de pele,
▪ Erisipela/Impetigo.
Pneumonias, Erisipela ou tratamento para
▪ Pneumonia Comunitária.
gonorreia.
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• Via de administração:
▪ Instável extremos pH (inativada pH 2 e 8).
▪ Endovenosa (Penicilina G Cristalina).
▪ Intramuscular ( Penicilinas G Procaína e
Benzatina).
• Penicilinas Naturais:
▪ Penicilina G (Benzilpenicilina):
❖ Penicilina G Cristalina ( eliminada em 4 h).
Apresentada em sais Na e K.
Formulação aquosa.
Endovenosa.
Meia vida: +/- 30 min (administrar
4/4h).
Alta concentração sérica - penetra
BHE quando meninges inflamadas.
❖ Penicilina G Procaína (eliminada em 24 h).
Início ação 2-4 hs hs.
A associação com procaína retarda
o pico máximo e aumenta os níveis
séricos e teciduais por um período
de 12 horas.
❖ Penicilina G Benzatina uma penicilina de
depósito, pouco hidrossolúvel, e seu uso é
exclusivamente intramuscular.
Início ação 8 horas.
Os níveis séricos permanecem por
15 a 30 dias, dependentes da dose
utilizada.
▪ Difusão e metabolismo:
❖ Má penetração em: ossos, olhos, próstata,
leite, peritônio, LCR (exceto na inflamação),
seios da face.
❖ Atinge concentrações: pulmões, rins,
musculos, amigdalas, ganglios, pele, baço,
secreção bronquica, semen, bile.
❖ Atravessa barreira placentária, atinge
concentração feto semelhante a materna.
❖ Taxa ligação proteica 60%.
❖ Inativada em exsudatos purulentos.
❖ Pouco metabolizada.
❖ Excreção renal: a excreção renal ocorre
rapidamente, porém, outras vias também
participam, dentre elas a excreção no
escarro e no leite.
Probenecida: é um agente
urcosúrico.
o Ele irá inibir a excreção renal
de penicilina, prolongando
seu efeito.
❖ Insuficiência renal necessário ajuste dose.
▪ A penicilina G benzatina é amplamente utilizada
no tratamento de infecções por cocos Gram-
positivos como estreptococos (ex. Streptococcus
pneumoniae) e enterococos, cocos Gram-
negativos como meningococos (ex. Neisseria
meningiditis), bacilos Gram-positivos e
espiroquetas (ex. Treponema pallidum).
❖ É administrada via intramuscular,
apresentando meia-vida longa (de 14 a 21
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dias) permitindo tratamentos por grandes ❖ Alergia* - 8% dos pacientes.
períodos, sendo por conta disso utilizada ❖ Flebite.
no tratamento da sífilis (que em seu estágio ❖ Neutropenia.
inicial apresenta um desenvolvimento ❖ Não há praticamente contra-indicações
lento) e para profilaxia de complicações (gestantes, nutrizes, recém-nascidos etc.).
infecciosas como a febre reumática e a ❖ Efeitos Colaterais:
endocardite. Hipersensibilidade é mais comum.
▪ A penicilina G cristalina é mais utilizada em Efeitos irritativos no músculo
infecções agudas, possui meia-vida curta (cerca (abscesso asséptico).
de 4 horas). Efeitos irritativos nos vasos (flebite).
❖ A principal representante das penicilinas Efeitos tóxicos no SNC (raros).
naturais. Intolerância digestiva (5% dos
❖ Atua bem contra os cocos gram-positivos e casos).
os anaeróbios, com exceção ▪ Desvantagens:
staphylococcus. ❖ Instabilidade em meio ácido.
❖ É administrada via intravenosa e tem uma ❖ Absorção oral pobre.
cobertura semelhante à da penicilina G ❖ Alergenicidade.
benzatina, por conseguir atravessar a ❖ Semsibilidade às β-lactamases.
barreira hematoencefálica é indicada para ❖ Espectro de ação estreito
o tratamento da neurossífilis. (microorganismos gram-positivos e
❖ Pode ser usada no tratamento da neisserias).
endocardites, pneumonias, piodermites, • Penicilna V (fenoximetilpenicilina):
faringite estreptocócica, infecções de vias ▪ Sal potássico que resiste à degradação por ácido
aéreas superiores etc. gástrico – administração via oral.
▪ A penicilina G procaína e a penicilina V ▪ Tomar em jejum.
apresentam espectro de ação semelhante ao das ▪ Uso: intervalo 6/6h
anteriores, mas são pouco utilizadas na prática ▪ Amigdalite estreptocócica, erisipela, profilaxia
clínica. Febre Reumática.
▪ Efeito adverso: ▪ Frequente intolerância gástrica e alergias.
❖ É um dos antibióticos mais seguros.
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• Penicilinas antiestafilocócicas: ❖ Apresenta metabolização hepática,
▪ São estruturalmente resistentes às excreção renal.
betalactamases estafilocócicas, sendo indicadas ❖ Atinge concentrações liquóricas
para tratamentos de infecções de pele e tecidos satisfatórias quando na presença de
moles por Stafilococcus aureus sensíveis à processos inflamatórios.
meticilina (MSSA) ou oxacilina (OSSA). ❖ Brasil ambiente hospitalar: S.aureus e
▪ Os principais representantes são a meticilina, a coagulase negativos resistência à oxacilina
oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. atinge 30 a 60% cepas isoladas.
▪ No brasil, a mais usada é a oxacilina. ❖ Resistência cruzada com meticilina: MRSA
▪ Essas penicilinas apresentam espectro de ação ou ORSA. (alteração nas PBPs).
curto e muitos efeitos adversos, sendo • Aminopenicilinas:
praticamente exclusivas para tratamento de ▪ Principais representantes ampicilina e amoxicilina,
infecções estafilocócicas. espectro mais amplo para bactérias Gram-
▪ Nos casos de estafilococos resistentes à meticilina negativas, além de cobrir cocos (Streptococcus,
(MRSA) ou oxacilina (ORSA) é utilizada a enterococcus, Neisseria meningitidis) e bacilos
vancomicina, seu mecanismo de resistência está (Escheria coli, Listeria monocytogenes e
relacionado com a produção PLPs mutantes, Haemophilus influenzae).
impedindo a adesão dos fármacos. ▪ Normalmente são associadas com inibidores da
▪ Oxacilina: betalactamase, como o ácido clavulânico e
❖ Indicada primordialmente para infecções sulbactam, dessa forma estendendo seu espectro
comunitárias por Staphylococcus aureus de ação.
produtores de beta-lactamase. ▪ As aminopenicilinas, ou penicilinas
❖ Meia-vida sérica de 30´. semissintéticas, possuem espectro
❖ Indicado em impetigo bolhoso, celulite, antimicrobiano semelhante ao das penicilinas
osteomielite, síndrome da pele escaldada, naturais (penicilina G cristalina, principalmente)
abscesso, sepse, artrite séptica, cobrindo os cocos gram-positivos (menos o
endocardite. staphylococcus), além de ampliá-lo para os
❖ Efeitos Adversos: alergia, flebite, vômitos, bacilos gram-negativos (enterobactérias,
náusea, dor abdominal. haemophilus).
❖ Disponível apenas para uso endovenoso.
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❖ Essa classe continua sem agir contra
staphylococcus e não atua contra
pseudomonas e anaeróbios.
▪ Apresentam boa absorção, tanto oral como
parenteral.
▪ São indicadas para tratamento de infecções
respiratórias, infecções do trato urinário,
meningite, febre tifoide e prevenção de
endocardite.
▪ Elas possuem boa taxa de absorção no trato
intestinal, sendo a da amoxicilina relativamente
melhor que a ampicilina, uma das principais
diferenças entre elas.
▪ Possuem meia-vida semelhante e cerca de 20% é
distribuído associado a proteínas plasmáticas
difundindo-se por diversos tecidos e a maior parte
é excretada na urina em sua forma ativa.
▪ Seus efeitos adversos principais são reações
alérgicas.
▪ Ampicilina:
❖ Espectro para alguns Gram negativos (E.
coli, Proteus, de comunidade).
❖ Atividade contra Enterococcus
Streptococcus, mas não para S. aureus
produtores de penicilinase.
❖ Endovenoso ou via oral – Administração
6/6h.
❖ Infecções de vias respiratórias
(estreptocócicas), salmoneloses, infecções
por enterococo, infecções por Listeria,
cistite não complicada.
❖ Apenas 20 a 35% é absorvida VO –
absorção irregular VO, sofre interferencia
alimentos.
❖ Distribui-se bem pelo pulmão, fígado, rins,
tubo digestivo, bile, cérebro, seios da face,
coração, LCR (na meningite).
❖ Baixa concentração nos ossos e próstata.
❖ Meia-vida sérica: 1 hora.
❖ Eliminação renal e bile.
❖ Ampicilina+Sulbactam:
Peritonite, Apendicite, abscessos
abdominais por Gram – e anaeróbios
– atinge 90% conc. sérica no líquido
peritoneal.
Celulite.
Infecções ginecológicas e
puerperal.
❖ Efeito adverso:
Alergias.
Candidíase/Superinfecções.
e Alteração de transaminases.
Diarréia.
Neutropenia.
o OBS: pode ser administrada
na gestante.
▪ Inibidores de betalactamases:
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❖ β-lactâmicos que se ligam ❖ Difere da ampicilina pela presença do
irreversivelmente às β-lactamases, grupo hidroxil na cadeia benzênica.
inibindo-as. ❖ Estável em meio ácido.
❖ Esses compostos (ácido clavulânico, ❖ Boa absorção pelo trato GI 70 a 90%.
sulbactam, tazobactam) foram combinados ❖ Apresentada em suspensão, CP e frascos-
com as penicilinas para restaurar sua ampola.
atividade, a despeito da presença de β- ❖ Espectro de Ação: idem às ampicilinas.
lactamases em estafilococos e hemófilos. ❖ Pode ser associado ao àcido Clavulânico e
❖ Os inibidores de ß–lactamases, quando em Sulbactam para inibir beta-lactamases
associação com antimicrobianos Meia-vida de 1 hora.
lactâmicos, ligam-se às ß-lactamases. Mesma distribuição em fluídos e
Dessa forma, evitam a hidrólise do tecidos em relação à Ampicilina.
anel ß–lactâmico e potencializam Excreção renal/biliar.
sua atividade. ❖ Sem associação: idem ampicilina
❖ Em associação com Clavulanato ou
Sulbactam:
Sinusite.
Otite.
Celulite.
Bronquites.
Peritonites.
Infecções GO.
Apendicite.
Abscessos.
❖ Efeitos adversos:
Alergia.
Aumento de TGO/TGP.
Diarreia.
▪ Amoxicilina: Neutropenia.
❖ Derivada da ampicilina e criada em 1970.
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o OBS: pode ser administrada ▪ Ticarcilina – ácido clavulânico:
na gestante. ❖ Infecções graves causadas por E. coli,
• Penicilinas anti-pseudomonas: Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter
▪ Principais representantes são piperacilina, spp., Pseudomonas aeruginosa Serratia
ticarcilina e carbenicilina, administradas via spp., Providencia spp., S. aureus oxacilina
intravenosa, também associadas com inibidores sensível, e Bacteroides fragilis.
da batelactamase na prática (piperacilina + ❖ Queimaduras, sepse, peritonite ,
tazobactam e ticarcilina + clavulanato). pneumonia.
▪ Possuem boa efetividade principalmente contra ▪ Carboxipenicilinas:
bactérias Gram-negativas (enterobactérias, ❖ Atingem altas concentrações na urina, bile
principalmente), em especial proteus, e líquido pleural.
enterobacter e Pseudomonas aeruginosa, que ❖ Baixas concentrações em LCR, ossos e
normalmente apresentam resistência diante de escarro.
outras penicilinas, são excretadas pelos rins. ❖ Efeitos adversos:
▪ São indicadas no tratamento de pneumonias, Diminui a agregação plaquetária->
infecções pós-queimaduras e do trato urinário, hemorragias.
principalmente para bactérias presentes em Alteração de TGO/TGP.
ambientes hospitalares. Convulsões.
❖ Entretanto, podem causar efeitos adversos Alergia.
mais intensos como: insuficiência cardíaca Neutropenia.
congestiva, hipopotassemia e Não indicado na gravidez.
sangramentos. ▪ Penicilnas de 4ª Geração:
▪ Instáveis em meio ácido. ❖ Derivada da Ampicilina desenvolvida em
▪ Inativadas pela beta-lactamase. 1976.
▪ Ticarcilina >> Carbenecilina – Ação Bactericida. ❖ Piperacilina associada ao Tazobactam.
▪ Meia –vida 60´. ❖ 30 vezes mais potente contra
▪ Excreção Urinária Pseudomonas sp. quando comparada à
▪ EV – ùnica via de administração – Timentin 1,0 g. Carbenicilina
▪ O espectro de ação básico dessa classe é cobrir ❖ Instável em meio ácido.
enterobactérias e pseudomonas. ❖ Gram–negativos:
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Klebsiella cefalosporinas como substituta. Entenda melhor esta
Serratia questão no tópico:
Pseudomonas ▪ Reação de hipersensibilidade às cefalosporinas.
❖ Piperacilina: • As cefalosporinas são caracterizadas pelo amplo
Excreção renal e meia-vida de 90 espectro de ação, cobrindo bactérias Gram + (G+), Gram
min - (G-), aeróbias e anaeróbias.
Indicação: • Ademais, destacam-se pela vasta aplicabilidade clínica,
o Infecções mistas onde se abrangendo desde infecções localizadas até condições
suspeita Pseudomonas mais graves.
o Pé diabético grave. • As cefalosporinas representam grupo ATM mais
o Fasciite ou celulite prescritos no mundo.
necrotizante. • Nos hospitais brasileiros são utilizadas em 70% das
o Peritonite pós-operatória. infecções (92% em outros paises).
o Infecções hospitalares • Eficazes em sepse de causas desconhecidas e profilaxia
graves. cirúrgica.
Efeitos Adversos: alergia, flebite, • Características:
convulsões, hemorragia, ▪ Bactericidas.
neutropenia. ▪ β-lactâmicos semi-sintéticos.
▪ Mais resistentes às β-lactamases.
4. Cefalosporina ▪ Atualmente 5 gerações.
• As cefalosporinas, assim como as penicilinas e os • Classificação:
carbapenêmicos, são integrantes do grupo dos ▪ Primeira geração: cefalexina, cefadroxila,
antibióticos beta-lactâmicos, classe caracterizada pela cefazolina e cefalotina.
presença do anel beta-lactâmico na molécula e pela ação ▪ Segunda geração: cefuroxima, Cefaclor,
sobre a síntese da parede bacteriana. Cefprozila e cefoxitina.
• Comparadas às penicilinas, as cefalosporinas possuem ▪ Terceira geração: ceftriaxona, cefotaxima e
meia-vida mais curta e se apresentam como drogas mais ceftazidima.
seguras, de forma que, em caso de reação alérgica não ▪ Quarta geração: cefepime.
grave à penicilina, está autorizada a utilização de ▪ Quinta geração: ceftarolina e ceftobiprole.
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▪ Esta é composta por peptideoglicanos
sintetizados por alguma enzimas (proteína
ligadora de penicilinas – PBP), às quais as
cefalosporinas se ligam provocando a sua
inativação.
• Resistência:
▪ Diminuição da entrada do antibiótico na bactéria.
▪ Mecanismo de Efluxo.
▪ Alterações das PBP.
▪ Inativação enzimática do antibiótico.
▪ Produção beta-lactamases.
❖ São enzimas que, quando produzidas pelas
bactérias, degradam o anel beta-lactâmico
(hidrolisando a ligação amida) das
cefalosporinas, impedindo a efetividade da
sua ação bactericida.
❖ Uma forma de driblar este mecanismo é
por meio da utilização de cefalosporinas
combinadas a inibidores de beta-
lactamases (ácido clavulânico, sulbactam,
tazobactam).
• Características gerais:
▪ VO, IM, EV.
▪ Excreção renal por mecanismo de secreção
tubular -ajuste dose IR
▪ Atinge concentrações no LCR, (exceto as de 1º
• Mecanismo de ação: geração) e placenta.
▪ As cefalosporinas atuam como agente bactericida ▪ Seguras na gestação.
por meio da sua ação inibitória sobre a síntese da • Efeitos adversos:
parede bacteriana. ▪ Reações hipersensibilidade.
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❖ 10% com sensibilidade cruzada as
penicilinas (Não utilizar pacientes com
alergia penicilinas)
▪ Anafilaxia, broncoespasmo, urticária exantema.
▪ Reações hematológicas:
❖ Eosinofilia (1 a 7%)
❖ Neutropenia reversível (abaixo de 1%)
❖ Trombocitose (2 a 5%)
▪ Sistema nervoso central:
❖ Confusão mental.
❖ Convulsões (geralmente com doses altas
em pacientes com insuficiência renal).
▪ Anormalidades da coagulação:
❖ Hipoprotrombinemia.
❖ Diminuição da agregação plaquetária.
▪ Trato gastrointestinal:
❖ Alterações discretas das provas de função
hepática (1 a 7%).
❖ Diarreia inespecífica (2 - 5%).
❖ Colite pseudo–membranosa.
❖ Barro biliar reversível (mais comum com
ceftriaxona em recém - nascidos).
▪ Nefrotoxicidade: nefrite intersticial (rara)
▪ Feblites.
▪ Reações dissulfiram – like.
▪ Flora microbiana: seleção de fungos e/ou
bactérias multiresistentes.
• Cefalosporinas de 1ª Geração:
▪ Cefalotina (EV ou IM).
▪ Cefazolina (EV ou IM).
▪ Cefalexina (VO).
▪ Cefadroxil (VO).
▪ Bactérias gram-positivas e gram-negativas.
▪ Resistência as β-lactamases estafilocócicas.
▪ Sensibilidade às β-lactamases produzidas por
germes gram-negativos.
▪ Cefalotina: EV ou IM, meia-vida de 30´,
metabolização hepática e eliminação renal.
▪ Cefazolina: EV ou IM, meia-vida de 1,5 horas,
eliminação renal e biliar.
▪ Cefalexina: VO, meia-vida 1 hora.
▪ Cefadroxil: VO, meia-vida 1,5 hora, eliminação
renal
▪ Boa difusão em fígado, baço, bile, intestinos,
pulmões, pele, coração, útero, líquidos ascítico,
pleural e sinovial.
▪ Má difusão: LCR.
▪ O espectro de ação desta geração é bastante
limitado, abrangendo apenas Streptococcus e
Staphylococcus comunitários.
❖ Desta forma, a aplicação clínica deste
grupo consiste em: infecções cutâneas, de
partes moles, ósseas e de articulações.
❖ Além disso, é bastante utilizado para
faringites estreptocócicas e para profilaxia
cirúrgica (em cirurgias limpas e
potencialmente contaminadas), mas não
são o antibiótico de escolha em infecções
graves e em infecções no sistema nervoso
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central (SNC), por não transpor a barreira ❖ Neutropenia.
hematoencefálica (BHE). ❖ Superinfecção.
❖ Preferíveis à oxacilina na sepse ❖ Não há praticamente contra-indicações
estafilocócica da gestante, devido aos (gestantes, nutrizes, recém-nascidos etc.).
maiores níveis fetais. ▪ Interações medicamentos:
▪ Ativos contra: ❖ Potencializa efeito nefropático.
❖ Streptococus sp. Aminoglicosídeos.
❖ Staphylococcus beta-lactamase +. Polimixinas.
❖ Clostridium sp. Furosemida.
❖ Neisseria sp. ❖ Incompatível por sofrer inativação química.
❖ Leptospira sp. Ringer lactato.
❖ Treponema sp. Gluconato de cálcio.
❖ Anaeróbios (exceto B.fragilis). • Cefalosporinas de 2ª geração:
❖ E.coli, Proteus, Klebsiela comunidade. ▪ Cefuroxima (IM ou EV)
▪ Contraindicações: ▪ Cefaclor (VO)
❖ Seu uso não é adequado em infecções ▪ Cefprozila (VO)
causadas por Haemophilus influenzae ou ▪ Cefoxitina (EV)
Moraxella catarrhalis (sinusite, otite média ❖ Não é cefalosporina, pois é derivada do
e algumas infecções do trato respiratório Streptomyces sp.
baixo). ▪ Resistentes às beta-lactamases do
❖ Como não atravessam a barreira Staphylococcus sp. e parcialmente resistentes às
hematoencefálica, não devem ser utilizadas beta-lactamases dos Gram negativos.
em infecções do sistema nervoso central.
❖ Sua atividade contra bacilos gram-
negativos é limitada.
▪ Efeito adverso:
❖ Dor IM.
❖ Alergia.
❖ Diarreia e vômito.
❖ Flebite.
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▪ Cefuroxima: EV, meia-vida 1,5 h, eliminação renal. pneumoniae: otites, sinusites, epiglotites,
▪ Cefaclor: VO, meia-vida 40´, eliminação renal. traqueobronquites, pneumonias, tecidos moles
▪ Cefprozila: VO, meia-vida 1,4 hora, eliminação etc.
renal. ▪ Profilaxia de cirurgias de cólon: cefoxitina,
▪ Cefoxitina: EV, meia-vida 1 h, eliminação renal. cefotetan, cefmetazole.
▪ Espectro de ação: ▪ Tratamento de infecções Gram-negativas e
❖ Neisseria meningitidis anaeróbicas: sepse abdominal, pélvica ou
❖ Stretoptococcus grupo A ginecológica, infecções do pé diábetico ou
❖ Anaeróbios (exceto Bacteroides fragilis). escaras de decúbito etc.
Cefoxitina é eficiente contra ▪ A cefuroxima pode ser utilizada para profilaxia
B.fragilis. cirúrgica.
❖ Haemophilus sp. ▪ Efeito adverso:
❖ Moraxella catarrhalis ❖ Dor IM e IV flebites.
❖ Neisseria sp. ❖ Alergias.
❖ Staphylococcus sp. ❖ Superinfecção.
❖ Clostridium sp. ❖ Alteração de transaminases.
• Cefalosporinas de 2ª geração: ❖ Diarréia e vômito.
▪ As cefalosporinas desta geração são fortes ❖ Neutropenia, trombocitopenia, diminuição
indutoras de beta-lactamases, motivo pelo qual é HB.
importante evitar a monoterapia, ou seja, dar ❖ OBS: pode ser administrada na gestante e
preferência ao uso combinado da cefalosporina nutriz.
com um inibidor de beta-lactamases. • Cefalosporinas de 3ª Geração:
▪ Possuem boa penetração no SNC e espectro de ▪ Bactericidas.
ação mais amplo, cobrindo anaeróbios e alguns ▪ Elevada potência contra bactérias Gram
bacilos G-, como enterobactérias (comunitárias) e negativas, agindo inclusive contra bactérias
Haemophilus, mas perdem o espectro de ação resistentes às Cefalosporinas de 1ª e 2ª Geração.
contra Staphylococcus e Streptococcus quando ▪ Apresentam grande estabilidade ante as beta
comparadas à primeira geração. lactamases.
▪ Infecções causadas por Haemophylus influenzae,
Moraxella catarrhalis e Streptococcus
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▪ Algumas são capazes de agir contra ❖ Produzidas por qualquer BGN, sendo
Pseudomonas Aeruginosa, e outros G – não Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais
fermentadores- cefalosporinas antipseudomonas. frequentes.
▪ Esta geração é a mais conhecida e utilizada entre ❖ Os genes são plasmidiais.
as cefalosporinas, tendo excelente penetração no ❖ As bactérias produtoras são resistentes a
SNC e em líquidos teciduais. todas as cefalosporinas (exceto as de 2a
▪ O seu espectro de ação inclui Neisserias, geração) e ao aztreonam.
Streptococcus (sensíveis e resistentes), ❖ Opção terapêutica:
pseudomonas, Haemophilus influenzae; além de Carbapenêmicos e associações
alta atividade contra Enterobacteriaceae com inibidores β-lactamases.
(Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus indol- ❖ Grupo 1: Pequena ação anti-Pseudomonas
positiva, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, e via Parenteral: Cefotaxima e Ceftriaxona.
Citrobacter). Ação sobre bactérias Gram + e -,
▪ O grupo pode ser dividido entre aqueles com boa exceto Pseudomonas sp.
ação anti-pseudomonas (ceftazidima) e aqueles 1.000 x mais potente que a
com fraca atividade contra pseudomonas Cefazolina contra E. Coli, Serratia
(ceftriaxona e cefotaxima). sp., Morganella sp., Enterobacter
▪ Há cepas de Serratia sp., Klebsiella sp., sp., Klebsiella sp.
Enterobacter sp., Citrobacter sp. e Pseudomonas Menos ativo que a Cefalotina contra
sp. que produzem beta-lactamases e são Staphylococcus sp. Beta-lactamase
resistentes. +.
▪ Resistência agravada com a descrição de estirpes Não é ativo contra Chlamydia sp.,
de bacilos G- (Klebsiela e E.coli) capazes de Mycoplasma sp., Listeria sp.,
produzir beta –lactamases de espectro expandido Legionella sp. e Enterococcus sp. e
(ESBL) Bacteroides fragilis.
▪ Classe A: - lactamases de espectro estendido EV. Meia-vida 1,5 h a Metabolização
(ESBL). hepática e elminação renal.
❖ Derivadas das β-lactamases clássicas Ceftriaxona: meia-vida de 7h,
(mutação). eliminação renal e biliar.
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Pouca penetração no LCR com 30% de cepas de Pseudomonas sp.
meninges íntegras. De hospitais terciários mostram
Indicações clínicas: resistência
o Bacilos Gram –. Meia-vida 1,8 h, eliminação renal e
o Sepse por Gram – hospitalar biliar
o Haemophilus sp. Beta- Pouca penetração no LCR com
lactamase+ em BCP de meninges íntegras
crianças e DPOC. Infecções hospitalares com
o Meningites por meningococo, evidência de envolvimento de
pneumococo, hemófilo e Pseudomonas sp., como
enterobactérias -Recém- pielonefrites, BCP, sepse e
nascido, lactente e pré- meningoencefalite
escolar. Infecções hospitalares com
o Gonorréia, Sífilis. evidência de envolvimento de
o Doença de Lyme. Pseudomonas sp., como
Efeito adverso: pielonefrites, BCP, sepse e
o Alergia, Aumento de meningoencefalite
TGO/TGP. • Cefalosporinas de 4ª Geração:
o Diarréia, Neutropenia, Super- ▪ Esta geração possui somente um representante
infecção. principal, o cefepime, que tem uma boa
OBS: pode ser administrada na penetração no SNC e que costuma ser usado
gestante e nutriz. contra germes intra-hospitalares, cuja gravidade
❖ Grupo 2: Pequena Ação Anti-Pseudomonas tende a ser maior.
e via Oral: Cefixima, Cefetamet e ▪ Germes GRAM –.
Cefpodoxima. ▪ Ação antipseudomonas.
Não disponíveis no Brasil. ▪ Potência contra GRAM +.
❖ Grupo 3: Potente Ação Anti-Pseudomonas ▪ Menor potência contra anaeróbios.
e via Parenteral: Ceftazidima. ▪ Meia-vida de 2 h.
Potente ação contra Gram -, ▪ Eliminação renal.
inclusive para Pseudomonas sp.
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▪ Em relação ao seu espectro de ação, há a
cobertura desde Streptococcus (sejam sensíveis
ou resistentes), Staphylococcus aureus meticilino-
sensíveis (MSSA) até Haemophilus,
pseudomonas, neisserias e enterobactérias
(incluindo o grupo PESC Providência, Proteus,
Enterobacter, Serratia e Citrobacter).
▪ Baixa ação indutora de beta-lactamases (exceção
entre as cefalosporinas)
▪ Indicações: infecções hospitalares como BCP,ITU,
pele e sub-cutâneo, ginecológicas por
Pseudmonas sp. e enterobactérias
❖ Infecções intra-hospitalares severas ou
refratárias com a suspeita ou presença de
enterobactérias do gênero Klebsiella,
Serratia, enterobacter, Proteus, Morganela
e P. aeruginosa.
❖ Meningite, sepse, infecções respiratórias,
urinárias, de pele e tecido subcutâneo e
intra-abdominais
❖ Monoterapia inicial no neutropênico febril.
• Cefalosporinas 5ª geração:
▪ A ceftarolina é a única disponível no Brasil, e ainda
com o custo bastante alto.
▪ Esta droga possui espectro de ação semelhante à
ceftriaxona, porém tem atividade melhor contra
G+, e trouxe como principal vantagem a ampliação
do espectro de ação das cefalosporinas, cobrindo
Staphylococcus aureus meticilino-resistente
(MRSA) e enterococos.
▪ Ação contra MRSA, VRSA.
▪ Sem ação contra pseudomonas.
▪ Ceftaroline :infecções partes moles Pneumonias
▪ Ceftopribole – VRSA.
▪ Os dois representantes da quinta geração são
bastante utilizados em infecções por Gram -, em
ambiente intra-hospitalar, muitas vezes em
Unidades de Terapia Intensiva (UTI). Porém, a
ceftarolina não possui ação anti-pseudomonas e o
ceftobiprole não possui ação contra bacteroides.
5. Carbapenêmicos e monobactâmicos
• Atibióticos pertencentes ao grupo dos beta-lactâmicos.
• A resistência contra essa classe de medicamentos
continua aumentando em uma velocidade assustadora.
▪ Os principais mecanismos de resistência são:
produção de beta-lactamases, alterações das
proteínas de ligação das penicilinas ou aquisição
de novas proteínas de ligação e a redução da
penetração, ou do efluxo ativo do antibiótico.
▪ Algumas substâncias são usadas em associação
aos antibióticos com o intuito de inibir a ação das
beta-lactamases, como por exemplo: clavunalato,
sulbactam, tazobactam e vaborbactam, sendo
esse último utilizado em associação com o
Meropenem.
• Carbapenêmicos:
▪ São um grupo de antibióticos inicialmente
naturais, produzidos por diferentes espécies de
Streptomyces, cujos principais representantes
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são o Imipeném, o Meropeném e o Ertapeném. horas das bactérias que não foram
Possuem elevada potência contra germes Gram- mortas.
negativos e Gram-positivos, além de serem ❖ Desvantagem: podem ocasionar
estáveis na presença de β-lactamases. resistência a outros β-lactâmicos, pois
▪ A resistência a essa classe se deve principalmente induzem a produção de β-lactamases.
por enzimas hidrolíticas produzidas por algumas ❖ Farmacocinética:
bactérias, como o Acinetobacter baumannii. Imipenem-Cilastatina não é
▪ Mecanismo de ação: inibição da síntese da parede absorvida após administração por
celular, provocando alterações osmóticas e lise via oral, por isso seu uso é
celular por consequência (efeito bactericida). intravenoso ou intramuscular; sua
▪ Imipenem: meia-vida é de 1h e mantém
❖ É um derivado sintético da Tienamicina. atividade terapêutica por 4 a 6
❖ Espectro de ação: Amplo espectro contra horas.
cocos e bacilos Gram-negativos, Distribuição: boa em diversos
Grampositivos, anaeróbios e aeróbios. tecidos.
Possuem como vantagem uma o Atravessa a barreira
resistência à inativação por β- hematoencefálica (BHE) em
lactamases de espectro de ação pacientes com
ampliado (ESBL). meningoencefalites e
Eficaz contra: estreptococos, atravessa a barreira
pneumococos, estafilococos fetoplacentária.
oxacilina-sensíveis, hemófilos, o Pouca passagem pelo leite
gonococo, meningococo, materno.
Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Metabolismo e Eliminação: via renal
Morganella, Salmonella, Shigella e por filtração glomerular e secreção
outras enterobactérias, tubular.
Pseudomonas aeruginosa. ❖ Indicações clínicas: seu uso é restrito,
Tem ação supressora, pois inibe a sendo indicado em infecções graves
multiplicação por duas a quatro hospitalares por microorganismos Gram-
negativos resistentes e anaeróbios, como
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infecções pós-operatórias graves, sepse
por germe hospitalar, infecções em casos
de neoplasia e diabetes mellitus
descompensado.
Infecções respiratórias, urinárias,
ginecológicas, osteoarticulares,
intra-abdominais e Sua toxicidade assemelha-se a do
meningoencefalites bacterianas.
❖ Efeitos adversos: infusão rápida pode
causar náuseas e vômitos.
É rara a ocorrência de hipotensão,
febre, diarreia e manifestações
alérgicas.
Pode causar convulsões.
▪ Meropenem:
❖ Atividade antimicrobiana:
Sua atividade é semelhante à do
imipenem, atuando contra algumas
cepas de P. aeruginosa resistentes
ao imipenem, mas com um espectro
menor em relação aos cocos gram-
positivos.
❖ Existe resistência cruzada entre o
Imipeném e o Meropeném (na prática, os
germes resistentes a uma droga também
são resistentes à outra droga). Além disso,
também induz a produção de β-lactamases,
promovendo resistência bacteriana contra
outros antibióticos β-lactâmicos (p.ex.,
penicilinas e cefalosporinas).
❖ Farmacocinética e reações adversas:
Sua via de administração também é
a parenteral, possui uma boa
penetração no Sistema Nervoso
Central (SNC) e tem uma meia-vida
maior do que o imipenem.
imipenem, mas tem menor
tendência a provocar convulsões.
O meropenem não precisa ser
administrado com a cilastatina, pois
ele não é sensível à DH1.
❖ Indicações terapêuticas:
Esse medicamento é uma arma
importante contra a meningite
bacteriana, alcançando níveis
terapêuticos mesmo sem
inflamação.
▪ Ertapenem:
❖ Atividade antimicrobiana:
O ertapenem possui uma atividade
antimicrobiana inferior aos outros
dois medicamentos dessa classe no
que diz respeito à atuação contra a
P. aeruginosa e espécies de
Acinetobacter.
Porém, possui um melhor espectro
na cobertura de bactérias gram-
positivas, Enterobacteriaceae e
anaeróbios.
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❖ Farmacocinética e reações adversas:
Possui como vias de administração
a intravenosa e a intramuscular.
É o medicamento com maior meia-
vida, cerca de 24h.
Por isso, pode ser utilizado de forma
domiciliar.
Os possíveis efeitos colaterais, são:
flebite, diarreia, náuseas e vômitos.
❖ Indicações terapêuticas:
É um medicamento que pode ser
utilizado para tratar infecções intra-
abdominais e pélvicas, bem como
no caso de infecções prolongadas
por germes gram-negativos.
❖ Desvantagens: não apresenta boa atividade
contra Pseudomonas, enterococos e
estafilococos resistente à Oxacilina; é
inativado por β-lactamases produzidas pela
Klebsiella.
• Monobactâmicos:
▪ Naturalmente são derivados da Nocardia
uniformis.
▪ Particularmente, apresenta o anel β-lactâmico
isolado sem ligação a outra substância. Por isso, é
a primeira classe de antibióticos β-lactâmicos
monocíclico.
▪ O principal representante é o Aztreonam
(antibiótico sintético).
▪ Aztreonam:
❖ Interage com proteínas de ligação da
penicilina dos microrganismos sensíveis,
induzindo a formação de longas estruturas
bacterianas filamentosas.
❖ É um antibiótico resistente a muitas beta-
lactamases, mas não resiste à ação das
beta-lactamases da Klebsiella Pneumoniae
Carbapenemase (KPC).
❖ Espectro de ação: bactérias Gram-
negativas e possui estabilidade contra
βlactamases, por isso são altamente
persistentes à inativação contra Gram-
negativos resistentes à Cefalosporinas de
3ª geração.
Não tem ação contra germes Gram-
positivos e anaeróbios e não induz
resistência a outros β-lactâmicos.
❖ Mecanismo de ação: interfere na síntese da
parede celular, causando a lise celular
(efeito bactericida).
Possui alta afinidade pela PBP
(proteína ligadora de penicilina) dos
germes Gram-negativos.
❖ Farmacocinética:
Absorção: não absorvido via oral.
Principais vias de administração são
a via intravenosa ou intramuscular.
Possui meia-vida de 2h
aproximadamente.
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Juliana Kato TXXVII
Distribuição: ampla pelos tecidos e
líquidos, pouca concentração em
secreção brônquica e atravessa a
barreira fetoplacentária.
o É pouco encontrado no leite
materno.
o Além disso, atravessa a BHE
mesmo em meninges
saudáveis.
Metabolização e eliminação: via
renal.
❖ Indicações clínicas: Infecções comunitárias
por bacilos Gram-negativos. Infecção
urinária, pulmonar, ginecológica e
osteoarticulares. Pode também ser usado
associado a Clindamicina ou Metronidazol
em infecções intra-abdominais, como
peritonite e abscesso hepático, a fim de
atingir anaeróbios. Usado como alternativa
para meningoencefalites por Gram-
negativos.
❖ Efeitos adversos: flebite em longo prazo,
erupção maculopapular, dor e edema
quando aplicado por via intramuscular.