Curso Bsico de Antimicrobianos

Diviso de MI CM FMRP-USP

Penicilinas

Rodrigo C Santana

Introduo
A estrutura bsica das penicilinas composta por um anel tiazolidnico ligado
ao anel -lactmico e por uma cadeia lateral. Modificaes na cadeia lateral so
responsveis por diferenas no espectro de ao entre as penicilinas.
As primeiras penicilinas usadas na prtica mdica, que foram isoladas a partir
do fungo do gnero Penicillium , so denominadas penicilinas naturais: penicilina G
Cristalina , penicilina G procana e penicilina G benzatina. Essas penicilinas so tambm
denominadas de benzilpenicilinas. Tambm pertence a este grupo a penicilina V que,
por ser resistente ao do cido gstrico, usada por via oral. As demais so
inativadas pela secreo gstrica e, portanto, so de uso parenteral.
Pelo processo de fermentao do fungo Penicillium possvel produzir formas
diferentes de penicilinas: F, G, K, O, X e V. Na prtica clnica s so usadas a
penicilinas G e V.

ATENO
Todas as 3 penicilinas G (Cristalina, procana e benzatina) so denominadas
benzilpenicilinas, e no apenas a benzatina

A partir da estrutura bsica das penicilinas naturais, novos antibiticos foram

sintetizados que constituem as penicilinas semissintticas ou sintticas. Essa evoluo
surgiu da necessidade de antibiticos que fossem resistentes s beta-lactamases
bacterianas , enzimas que clivam o anel -lactmico, e da necessidade da ampliao do
espectro de ao para bactria Gram-negativas.
Assim o grupo das penicilinas apresentam uma estrutura qumica bsica
semelhante (Figura 1), e inclui vrios antibiticos e pode ser dividido em:
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Penicilinas naturais
o Penicilina G cristalina, Penicilina G procaina e Penicilina G benzatina.
o Penicilina V
Aminopenicilinas
o Ampicilina e amoxacilina
Penicilinas resistentes s penicilinases
o Oxacilina
Penicilinas de amplo espectro
o Ex: Piperacilina
Penicilinas associadas a inibidores de beta-lactamases
o Amoxicilina + cido clvulnico
o Amoxicilina + Sulbactam
o Ampicilina + Sulbactam
o Piperacilina + Tazobactam

Figura 1. Estrutura bsica das Penicilinas (cido- 6-aminopenicilnico)

Mecanismo de ao
Como os demais antibiticos beta-lactmicos, as penicilinas possuem ao
bactericida. Elas atuam por inibio da sntese da parede celular bacteriana atravs do
bloqueio da sntese da camada de peptidoglicano da parede celular. Ao inibir a sntese
da parede celular, as penicilinas levam a bactria a lise osmtica e morte.
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Mecanismos de resistncia
Enzimas que degradam antibiticos inativam esses antimicrobianos pela
catlise hidroltica das molculas dessas drogas. As principais enzimas que degradam
antibiticos so denominadas beta-lactamases, e como o prprio nome diz, atuam
catalisando a hidrlise do anel beta-lactmico, levando perda da ao do
antimicrobiano sobre a bactria.
Esta produo enzimtica, principalmente por bactrias Gram-negativas e S.
aureus, as torna capazes de hidrolisar o antibitico antes mesmo de atingirem seu
stio de ao. As penicilinases so produzidas por uma variedade de bactrias como S.
aureus (cocos gram-positivos), H. influenzae (coco-bacilo gram-negativo) e bacilos
gram-negativos em geral.
Essas beta-lactamases tem atividade restrita de degradao, geralmente, a
penicilinas lbeis tais como as penicilina G e a amoxicilina. Existem penicilinas estveis,
por exemplo a oxacilina, que no sofre a ao das penicilinases, ou seja, no so
degradadas. Por isto a oxacilina a droga de escolha na suspeita de infeces causadas
por S. aureus originadas na comunidade.

PENICILINAS NATURAIS :
Penicilina G cristalina, Penicilina G procaina e Penicilina G benzatina.
Penicilina V

Penicilina G ou benzipenicilinas
As benzilpenicilinas possuem caractersticas farmacolgicas diferentes, apesar
de espectro de ao semelhante. A penicilina G cristalina atinge rpida elevao nas
concentraes sricas, que se mantem por curto perodo de tempo. Por isso deve ser
administrada a cada 4 horas. A penicilina cristalina usada por via intravenosa em
infeces mais graves ou do sistema nervoso central, pois requerem nveis sricos
elevados de antibitico.
A associao de procana penicilina promove vasoconstrio local aps a
injeo e assim propicia uma absoro mais lenta e nveis sricos mais duradouros,
apesar de menores em relao penicilina cristalina endovenosa. A penicilina procana
administrada por via intramuscular (IM) a cada 12 horas.
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

A penicilina benzatina uma diamina que atua como estabilizador de algumas

medicaes e prolonga o tempo de absoro e liberao da medicao associada.
Assim, esta droga caracteriza-se por sua liberao lenta e prolongada, que proporciona
baixos nveis sricos do antibitico por tempo superior a duas semanas (15 a 30 dias).
Na Figura 6 possvel observar a variao do nvel srico de penicilina aps
administrao intramuscular das trs diferentes apresentaes do antibitico.

Figura 6: Nveis sricos de penicilina aps administrao intramuscular (IM) de dose

similar das diferentes apresentaes.

Penicilina G cristalina
Apresenta-se como soluo aquosa em sais de potssio ou sdio, para uso
predominante por via endovenosa. disponvel em frascos de 5 milhes de unidades
internacionais (UI). A formulao potssica possui 1,7mEq de potssio para cada
1.000.000 UI de penicilina G.
Uso Clnico
So apresentadas a seguir as indicaes clnicas comuns de uso das penicilinas
naturais. Conforme referido anteriormente, outras indicaes podero ser consultadas
nas referncias listadas ao final do texto.
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Streptococcus pyogenes
O Streptococcus pyogenes classificado como um estreptococo -hemoltico
do grupo A de Lancefield. A penicilina G cristalina indicada nas infeces de maior
gravidade, com necessidade de internao e antibioticoterapia endovenosa.
Bacteremia:
O S. pyogenes se associa com bacteremia em considervel porcentagem de
casos, especialmente em associao com fatores como: infeces no ps-parto,
queimaduras, uso de drogas intravenosas, HIV, trauma no-penetrante, diabetes
mellitus, uso de corticosteroides e procedimentos cirrgicos.
A maioria dos casos de bacteremia em adultos tem como fonte alguma
infeco de pele ou tecido subcutneo como celulite, erisipela , piodermite ou fascete.
O esquema teraputico recomendado, quando o S. pyogenes identificado em
hemocultura, : Penicilina G cristalina e Clindamicina com administrao endovenosa
(EV).
Infeces invasivas de pele e partes moles
o Erisipela : Infeco superficial restrita derme e com acometimento linftico
Leses elevadas, bem delimitadas vermelho brilhantes
O S. pyogenes o agente mais frequente
Menos comumente, outros estreptococos ou o S. aureus podem ser
os agentes causais
Tratamento: Poder ser por via oral ou sistmica dependendo da
gravidade do quadro.
Oral: amoxicilina ou cefalexina
Sistmico: Penicilina cristalina; ceftriaxona ou Cefalotina
o Celulite: Leses de cor rsea, sem delimitao precisa e pode atingir reas
extensas. s vezes difcil de ser distinguida da erisipela
Geralmente causada pelo S. pyogenes ou S. aureus
Como h risco de envolvimento de estafilococos, o tratamento
recomendado com penicilina semissinttica resistente a
penicilinase (oxacilina) ou cefalosporina de primeira gerao
(Cefalotina ou cefalexina)
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

o Fascete necrotizante: Infeco profunda do tecido subcutneo e fscia,

rapidamente progressiva. Pode ser monomicrobiana ou polimicrobiana.
Quando causada pelo S. pyogenes o tratamento recomendado a
associao de Penicilina G cristalina e Clindamicina EV.
Para o tratamento emprico recomenda-se cobertura antibitica
para infeco polimicrobiana.

ATENO
Nas infeces de pele e tecido subcutneo, sempre que houver suspeita do envolvimento
de S. aureus recomenda-se no usar penicilinas naturais isoladamente j que grande
parte das cepas de estafilococos so resistentes a esse antibitico.

Nesses casos recomenda-se o uso de penicilina semissinttica resistente penicilinase

(oxacilina) ou cefalosporina de primeira gerao (cefalotina ou cefalexina).

Nos casos de infees polimicrobianas necessria a associao de diferentes

antibiticos.

Streptococcus pneumoniae sensveis penicilina

O Streptococcus pneumoniae causa diferentes sndromes clnicas como
infeces das vias respiratrias, meningites ou infeces sistmicas. Embora a
penicilina tenha sido por muito tempo o antibitico de escolha para tratamento dessas
infeces, nos ltimos anos a resistncia do pneumococo penicilina tem sido
crescente em varias regies do mundo. Algumas com maior ou menores taxas de
resistncia.
A definio de resistncia penicilina depende da concentrao inibitria
mnima (CIM), do ingls MIC: minimum inhibitory concentration; do pneumococo para
a penicilina G. Atualmente, para a escolha do antibitico, alm da CIM, so levados em
considerao o stio da infeco e a via de administrao do antibitico que ser
utilizado (Tabela 1).
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Tabela 1: Variao da concentrao inibitria mnima para o Streptococcus

pneumoniae segundo o local da infeco
Resistncia
Penicilina G Susceptvel Resistente
intermediria

Infeces fora do SNC CIM 2 g/mL 4 g/mL CIM 8 g/mL

Infeces do SNC CIM 0,06 g/mL ---- CIM 0,12 g/mL

SNC, sistema nervoso central; CIM: concentrao inibitria mnima ou em ingls MIC: Minimum
inhibitory concentration

Infeces pneumoccicas fora do sistema nervoso central, causadas por cepas

sensveis ou com resistncia intermediria respondem ao tratamento com penicilina
natural. Nas meningites causadas por cepas resistentes ou com resistncia
intermediria no se recomenda o uso de penicilina G pelo risco de falha ao
tratamento.

Streptococcus agalactiae
Estes estreptococos, classificados como do grupo B, causam sndromes clnicas
diversas como: bacteremia primria, infeces do trato genital feminino, infeces
neonatais, pneumonia, endocardite, infeces ortopdicas, pneumonia, infeces de
partes moles, meningites ou infeco do trato urinrio.
A penicilina G o antibitico recomendado no tratamento destas infeces.

Estreptococos do grupo Viridans

Este grupo inclui diversas espcies de estreptococos, que fazem parte da
microbiota normal. Estas bactrias compem a microbiota das vias areas superiores,
trato genital feminino, trato gastrintestinal, mas principalmente da cavidade oral.
Estas bactrias so agentes importantes de endocardite infecciosa, cujo
tratamento recomendado a penicilina G cristalina isioladamente ou a associao
ddesta com a gentamicina (aminoglicosdeo), por via endovenosa.
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Streptococcus bovis
Os Streptococcus do grupo bovis, atualmente denominados S. gallolyticus , so
agentes causadores bacteremia e endocadite infecciosa. O esquema antibitico para o
tratamento destas infeces o mesmo que o recomendado para os estreptococos do
grupo Viridans, Penicilina G cristalina EV ou associao de Penicilina G cristalina e
gentamicina.

Neisseria meningitidis
A doena meningoccica se apresenta como febre e bacteremia, apresentando-
se frequentemente como sepse e meningite. Nos casos em que exista identificao por
cultura o tratamento de escolha a penicilina G cristalina EV.
ATENO
O tratamento emprico da meningite, ou seja antes de haver a identificao do agente
etiolgico e um teste de sensibilidade, no deve ser realizado com a penicilina G.

Nesta situao recomenda-se, na meningite comunitria do adulto, o uso de

cefalosporina de 3 gerao (Ceftriaxona).

A penicilina somente seria recomendada nos casos com identificao da Neisseria

meningitidis e Streptococcus pneumoniae em cultura e teste de sensibilidade
evidenciando susceptibilidade da bactria ao antibitico.

Treponema pallidum
As penicilinas naturais so os antibiticos de escolha para o tratamento das
diferentes formas da sfilis, conforme demonstrado na Tabela 2.
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Tabela 2: Formas clnicas da sfilis e uso das penicilinas

Sfilis
Caracterstica clnica Tratamento (adultos)
Forma clnica
Penicilina benzatina
Primria lcera genital
2,4 milhes UI (IM)
Febre, rash, cefaleia , mal Penicilina benzatina
Secundria
estar, adenomegalia 2,4 milhes UI (IM)
Latente Assintomtica
Dentre dos primeiros 12 Penicilina benzatina
precoce
meses da infeco 2,4 milhes UI (IM)
Penicilina benzatina
Aps 12 meses da
tardia 2,4 milhes UI (IM)
infeco
1 vez por semana por 3 semanas
Terciria
Envolvimento do sistema Penicilina G cristalina EV
Doena no SNC*
nervoso central 18 a 24 mi UI (EV) -10 a 14 dias
Penicilina benzatina
Cardiovascular Aortite 2,4 milhes UI (IM)
1 vez por semana por 3 semanas
Penicilina benzatina
Granulomatosa Leses granulomatosas
2,4 milhes UI (IM)
(goma) em diferentes rgos
1 vez por semana por 3 semanas
* O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) pode ocorrer tanto nas fases precoces da sfilis, como na
secundria e terciria. Casos de neurosfilis precoces so mais comuns em pessoas co-infectadas pelo HIV.

Penicilina G Benzatina
encontrado na apresentao de frascos contendo p para diluio em
apresentaes de 300.000 U, 600.000 U ou 1.200.000 U. Uso exclusivamente
muscular.
Uso Clnico
Conforme referido anteriormente, a penicilina benzatina se caracteriza por
uma liberao lenta e prolongada, que proporciona baixos nveis sricos do antibitico
por tempo prolongado. Portanto, esse antibitico no recomendado para o
tratamento de infeces graves que necessitam de nveis sricos elevados do
antibitico, como bacteremia, pneumonia e infeces de pele e tecido subcutneo.
Essencialmente a penicilina benzatina recomendada em trs situaes :
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

o Faringoamigdalite
Penicilina Benzatina (intramuscular)
Penicilina V (via oral)
Amoxicilina (via oral)
o Profilaxia da febre reumtica
o Sfilis: formas no localizadas no sistema nervoso central (Tabela 2)

Penicilina G procana
Recomendada para o tratamento de infeces estreptoccicas, por isolados
sensveis penicilina e que necessitaro de tratamento parenteral. de uso exclusivo
por via intramuscular. Atualmente, antibiticos de uso oral como amoxicilina ou
cefalosporinas so usados em substituio a essa penicilina, por conta da via de
administrao mais confortvel para o paciente.

ATENO:
As penicilinas naturais so os antibiticos de escolha para o tratamento das infeces
por cocos gram-positivos (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
sensveis, Streptococcus agalactiae, estreptococos do grupo Viridans e Streptococcus
bovis), cocos gram-negativos (Neisseria meningitides) e o Treponema pallidum.

Referncias:
1. Yohei Doi and Henry F. Chambers. Penicillins and -Lactamase Inhibitors. In:
Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases /
[edited by] John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser. Eighth edition.
Philadelphia: Elsevier 2015: 263-277.
2. Group A streptococcal (Streptococcus pyogenes) bacteremia in adults. Author:
Dennis L Stevens, MD, PhD; Section Editor: Daniel J Sexton, MD; Deputy Editor
Elinor L Baron, MD, DTMH. UpToDate
3. Amy E. Bryant and Dennis L. Stevens. Streptococcus pyogenes. In: Mandell,
 Curso Bsico de Antimicrobianos
Diviso de MI CM FMRP-USP

Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases / [edited by]
John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser. Eighth edition. Philadelphia:
Elsevier 2015
4. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue
Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America.
5. Edward N. Janoff and Daniel M. Musher. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell,
Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases / [edited by]
John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser. Eighth edition. Philadelphia:
Elsevier 2015
6. Morven S. Edwards and Carol J. Baker. Streptococcus agalactiae (Group B
Streptococcus). In: Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of
infectious diseases / [edited by] John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser.
Eighth edition. Philadelphia: Elsevier 2015
7. Group B streptococcal infections in nonpregnant adults. Authors: Miriam Baron
Barshak, MD and Lawrence C Madoff, MD; Section Editor: Daniel J Sexton, MD;
Deputy Editor: Allyson Bloom, MD. UpToDate
8. Scott W. Sinner and Allan R. Tunkel. Viridans Streptococci, Nutritionally Variant
Streptococci, Groups C and G Streptococci, and Other Related Organisms. In:
Mandell, Douglas, and Bennetts principles and practice of infectious diseases /
[edited by] John E. Bennett, Raphael Dolin, Martin J. Blaser. Eighth edition.
Philadelphia: Elsevier 2015
9. Pathogenesis, clinical manifestations, and treatment of early syphilis. Authors:
Charles B Hicks, MD and P Frederick Sparling, MD; Section Editor: Noreen A Hynes,
MD, MPH, DTM&H; Deputy Editor: Jennifer Mitty, MD, MPH.