FARMACOLOGIA DOS β-LACTÂ MICOS (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e

inibidores da β-lactamase) – Katzung cap. 43

COMPOSTOS β-LACTÂMICOS

Penicilinas:
As penicilinas compartilham certas características químicas, mecanismo de ação, farmacologia e características
imunológicas c/ as cefalosporinas, os monobactâmicos, os carbapenêmicos e os inibidores da β-lactamase.
Todos são compostos β-lactâmicos, assim designados em virtude de seu anel lactâmico de quatro membros.

QUÍMICA
 Apesar do desenvolvimento de resistência microbiana, atualmente as penicilinas ainda são os antibióticos
preferidos p/ tratar grande número de doenças infecciosas.
 As penicilinas consistem em um anel tiazolidínico (A) ligado a um anel β-lactâmico (B), que transporta um
grupo amino secundário (RNH–).
 Substituintes podem ser fixados ao grupo amino.
 A integridade estrutural do núcleo do ácido 6-aminopenicilânico (anéis A e B) é essencial para a atividade
biológica desses compostos.
 A hidrólise do anel β-lactâmico por β-lactamase bacteriana produz o ácido peniciloico, que não tem
atividade antibacteriana.

A. Classificação
Os substituintes do ácido 6-aminopenicilânico determinam as propriedades farmacológicas e antibacterianas
essenciais das moléculas resultantes.
As penicilinas podem ser divididas em três grupos. Dentro de cada um desses grupos, estão incluídos compostos
relativamente estáveis em relação ao ácido gástrico e apropriados para administração oral, por exemplo, penicilina
V, a dicloxacilina e a amoxicilina.

1. Penicilinas (p. ex., penicilina G) – Exibem maior atividade contra microrganismos Gram-positivos, cocos Gram-
negativos e anaeróbios não produtores de β-lactamase. Entretanto, apresentam pouca atividade contra bastonetes
Gram-negativos e são sensíveis à hidrólise pelas β-lactamases.

2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ex., nafcilina) – Essas penicilinas mostram-se resistentes às β-lactamases
estafilocócicas. Exibem atividade contra estafilococos e estreptococos, porém são inativas contra enterococos,
bactérias anaeróbias e cocos e bastonetes Gram-negativos.

3. Penicilinas de espectro ampliado (aminopenicilinas e penicilinas antipseudomonas) – Esses fármacos conservam

o espectro antibacteriano da penicilina e apresentam maior atividade contra microrganismos Gram-negativos.
Entretanto, à semelhança da penicilina, mostram-se relativamente sensíveis à hidrólise pelas β-lactamases.

B. Unidades e formulações da penicilina

 A atividade da penicilina G foi inicialmente definida em unidades. A penicilina G sódica cristalina contém
cerca de 1.600 unidades por mg (1 unidade = 0,6 mcg; 1 milhão de unidades de penicilina = 0,6 g).
 As penicilinas semissintéticas são prescritas por peso em vez de unidades.
 A concentração inibitória mínima (CIM) de qualquer penicilina é expressa em mcg/mL.
 As penicilinas são formuladas, em sua maioria, como sal sódico ou potássico do ácido livre.
 A penicilina G potássica contém cerca de 1,7 mEq em K+ por milhão de unidades de penicilina (2,8 mEq/g).
 A nafcilina contém Na+, 2,8 mEq/g.
  Os sais de procaína e os de benzatina da penicilina G proporcionam formas de depósito para injeção
intramuscular. Em sua forma cristalina seca, os sais de penicilina permanecem estáveis durante anos a 4ºC.
 As soluções perdem rapidamente a sua atividade e precisam ser preparadas pouco antes de sua
administração.

MECANISMO DE AÇÃO
As penicilinas inibem o crescimento das bactérias ao interferir na reação de transpeptidação da síntese da parede
celular bacteriana.
 A parede celular é uma camada externa rígida que circunda totalmente a membrana citoplasmática,
mantém o formato e a integridade da célula e impede a sua lise em consequência de pressão osmótica
elevada.
 A parede celular é constituída de um polímero complexo de polissacarídeos e polipeptídeos de ligação
cruzada, o peptidoglicano.
 O polissacarídeo contém aminoaçúcares alternados, N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico.
 Existe um peptídeo de 5 aminoácidos ligado ao açúcar do ácido N-acetilmurâmico. Esse peptídeo termina em
d-alanil-d-alanina.
 A proteína de ligação da penicilina (PBP, uma enzima) remove a alanina terminal no processo de formação
de uma ligação cruzada com um peptídeo adjacente.
 As ligações cruzadas conferem à parede celular a sua rigidez estrutural.
 Os antibióticos β-lactâmicos, análogos estruturais do substrato d-Ala-d-Ala natural, ligam-se de modo
covalente ao local das PBP. Essa ligação inibe a reação de transpeptidação e interrompe a síntese de
peptidoglicano, levando à morte da célula.
 O mecanismo exato responsável pela morte celular ainda não está totalmente elucidado, porém o processo
envolve autolisinas e ruptura da morfogênese da parede celular.
 Os antibióticos β-lactâmicos são bactericidas apenas quando as células bacterianas estão em crescimento
ativo e sintetizando a sua parede celular.

RESISTÊNCIA
A resistência às penicilinas e outros β-lactâmicos é produzida por um de quatro mecanismos gerais:
(1) inativação do antibiótico pela β-lactamase,
(2) modificação das PBP-alvo,
(3) penetração reduzida do fármaco até as PBP-alvo e
(4) efluxo do antibiótico.

 A produção de β-lactamases constitui um mecanismo mais comum de resistência. Foram identificadas

centenas de β-lactamases diferentes. Algumas delas, como as produzidas por Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae e Escherichia coli, apresentam especificidade de substrato relativamente estreita,
preferindo as penicilinas às cefalosporinas.
 Outras β-lactamases, como a β-lactamase AmpC produzida por Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter sp.,
e as β-lactamases de espectro ampliado (ESBL), hidrolisam as cefalosporinas e as penicilinas.
 Os carbapenêmicos são muito resistentes à hidrólise pelas penicilinases e cefalosporinases, porém são
hidrolisados por uma metalo-β-lactamase e por carbapenemases.
 A alteração das PBP-alvo constitui a base da resistência à meticilina nos estafilococos e à penicilina nos
pneumococos e enterococos. Esses microrganismos resistentes produzem PBP, que exibem baixa afinidade
de ligação aos antibióticos β-lactâmicos, de modo que não são inibidos, exceto na presença de altas
concentrações do fármaco, as quais com frequência não podem ser alcançadas clinicamente.
 A resistência como resultado da penetração reduzida do antibiótico nas PBP-alvo só ocorre nas espécies
Gram-negativas, devido à membrana externa impermeável de sua parede celular, que está ausente nas
bactérias Gram-positivas.
  Os antibióticos β-lactâmicos atravessam a membrana externa e penetram nos microrganismos Gram-
negativos por meio de canais de proteína da membrana externa, denominados porinas.
 A penetração reduzida do fármaco por si só não é suficiente para conferir resistência, visto que uma
quantidade adequada do antibiótico acaba penetrando na célula, inibindo o seu crescimento. Todavia, essa
barreira pode tornar-se importante na presença de uma β-lactamase, mesmo uma relativamente inativa,
contanto que ela possa hidrolisar o fármaco com mais rapidez do que o fármaco entra na célula.
 Os microrganismos Gram-negativos também produzem uma bomba de efluxo, que consiste em
componentes proteicos citoplasmáticos e periplasmáticos que transportam de maneira eficiente alguns
antibióticos β-lactâmicos do periplasma de volta à membrana externa.

FARMACOCINÉTICA
 A absorção após administração oral do fármaco difere muito entre as diversas penicilinas, dependendo, em
parte, de sua estabilidade em ácido e da ligação às proteínas.
 A absorção gastrintestinal da nafcilina é errática, de modo que esse fármaco não é apropriado para
administração oral.
 A dicloxacilina, a ampicilina e a amoxicilina são estáveis em ácido e relativamente bem absorvidas,
produzindo concentrações séricas na faixa de 4 a 8 mcg/mL após uma dose oral de 500 mg.
 A absorção da maioria das penicilinas por via oral (à exceção da amoxicilina) é afetada pelos alimentos, de
modo que esses fármacos devem ser administrados pelo menos 1 a 2 horas antes ou depois das refeições.
 A administração intravenosa de penicilina G é preferida à via intramuscular, devido à irritação e dor local
produzidas pela injeção intramuscular de grandes doses.
 As penicilinas altamente ligadas às proteínas (p. ex., nafcilina) geralmente alcançam concentrações mais
baixas do fármaco livre no soro do que as penicilinas ligadas com menos força às proteínas (p. ex., penicilina
G ou ampicilina).
 As penicilinas distribuem-se nos líquidos corporais e tecidos, com poucas exceções. Tratam-se de moléculas
polares, de modo que as concentrações intracelulares estão bem abaixo daquelas encontradas nos líquidos
extracelulares.
 As penicilinas benzatina e procaína são formuladas para retardar a absorção, resultando em concentrações
prolongadas no sangue e nos tecidos.
 Uma única injeção intramuscular de 1,2 milhão de unidades de penicilina benzatina mantém os níveis séricos
acima de 0,02 mcg/mL por 10 dias, o suficiente para tratar infecções por estreptococos β-hemolíticos.
 Uma dose de penicilina procaína de 660.000 unidades produz concentrações máximas de 1 a 2 mcg/ mL e
clinicamente úteis durante 12 a 24 horas após uma única injeção intramuscular.
 As concentrações de penicilina na maioria dos tecidos são iguais às do soro.
 A penicilina também é excretada no escarro e no leite, em níveis de 3 a 15% dos níveis presentes no soro.
 A penicilina é excretada pelos rins com rapidez, ao mesmo tempo em que pequenas quantidades são
excretadas por outras vias.
 A secreção tubular responde por cerca de 90% da excreção renal, ao passo que a filtração glomerular é
responsável pelo restante.
 A meia-vida normal da penicilina G é de cerca de 30 minutos; na insuficiência renal, pode atingir até 10
horas.
 A ampicilina e as penicilinas de espectro ampliado são secretadas mais devagar do que a penicilina G e
apresentam meias-vidas de 1 hora.
 No caso das penicilinas depuradas pelos rins, a dose precisa ser ajustada de acordo com a função renal, com
administração de aproximadamente 25 a 33% da dose normal se a depuração de creatinina for de 10
mL/min ou menos.
 A nafcilina é depurada sobretudo por excreção biliar.
 A oxacilina, a dicloxacilina e a cloxacilina são eliminadas por excreção tanto renal como biliar; não há
necessidade de ajuste da dose desses fármacos na presença de insuficiência renal.
  Como a depuração das penicilinas é menos eficiente no recém-nascido, a administração de doses ajustadas
apenas para o peso corporal resulta em concentrações sistêmicas mais altas por períodos mais longos do
que no adulto.

USOS CLÍNICOS
 Com exceção da amoxicilina oral, as penicilinas devem ser administradas 1 a 2 horas antes ou depois de uma
refeição;
 Não devem ser tomadas com alimento para minimizar a ligação às proteínas alimentares e a sua ativação
por ácido.
 A amoxicilina pode ser administrada sem considerar os horários das refeições.
 Os níveis sanguíneos de todas as penicilinas podem ser aumentados com a administração simultânea de
probenecida, em uma dose de 0,5 g (10 mg/kg em crianças) a cada 6 horas, por via oral, que reduz a
secreção tubular renal dos ácidos fracos, como os compostos β-lactâmicos.
 As penicilinas nunca devem ser utilizadas para infecções virais e só devem ser prescritas quando houver
suspeita razoável ou documentação de infecção causada por microrganismos sensíveis.

A. Penicilina
- A penicilina G constitui o fármaco de escolha no tratamento de infecções causadas por estreptococos,
meningococos, alguns enterococos, pneumococos sensíveis à penicilina, estafilococos não produtores de β-
lactamase, Treponema pallidium e algumas outras espiroquetas, espécies de Clostridium, Actinomyces e outros
bastonetes Gram-positivos e microrganismos Gram-negativos anaeróbios não produtores de β-lactamase.
Dependendo do microrganismo, do local e da gravidade da infecção, as doses eficazes variam entre 4 e 24 milhões
de unidades por dia, administradas por via intravenosa, em 4 a 6 doses fracionadas.
A penicilina G em altas doses também pode ser administrada em infusão intravenosa contínua.

- A penicilina V, a forma oral de penicilina, só está indicada para infecções menores, em virtude de sua
biodisponibilidade relativamente baixa, necessidade de administração 4 vezes ao dia e espectro antibacteriano
estreito. Em seu lugar, costuma-se utilizar a amoxicilina.

- A penicilina G benzatina e a penicilina G procaína para injeção intramuscular produzem níveis baixos, porém
prolongados do fármaco. Uma única injeção intramuscular de 1,2 milhão de unidades de penicilina benzatina
constitui um tratamento eficaz para a faringite causada por estreptococos β-hemolítico; quando administrada por
via intramuscular, uma vez a cada 3 a 4 semanas, impede a ocorrência de reinfecção.
A penicilina G benzatina, na dose de 2,4 milhões de unidades por via intramuscular, uma vez por semana, durante 1
a 3 semanas, mostra-se eficaz no tratamento da sífilis.

- A penicilina G procaína foi usada com frequência no tratamento de pneumonia pneumocócica e gonorreia não
complicadas; entretanto, hoje em dia, é pouco prescrita, visto que muitas cepas gonocócicas são resistentes à
penicilina, e numerosos pneumococos necessitam de doses mais altas de penicilina G ou do uso de β-lactâmicos
mais potentes.

B. Penicilinas resistentes à β-lactamase estafilocócica (meticilina, nafcilina e isoxazolil-penicilinas)

- Essas penicilinas semissintéticas estão indicadas para infecções por estafilococos produtores de β-lactamase,
embora as cepas de estreptococos e pneumococos sensíveis à penicilina também sejam sensíveis a esses fármacos.
Nesses últimos anos, o uso empírico dessas penicilinas diminuiu substancialmente, em virtude de taxas crescentes
de resistência à meticilina nos estafilococos. Entretanto, para infecções causadas por cepas de estafilococos
sensíveis à meticilina e resistentes à penicilina, as penicilinas semissintéticas são consideradas os fármacos de
escolha.

- Uma isoxazolil penicilina, como a oxacilina, a cloxacilina ou a dicloxacilina, em uma dose de 0,25 a 0,5 g por via
oral, a cada 4 a 6 horas (15 a 25 mg/kg/dia para crianças), é apropriada para o tratamento das infecções
estafilocócicas localizadas leves a moderadas. Esses fármacos são relativamente estáveis em ácidos e apresentam
biodisponibilidade razoável. Todavia, o alimento interfere na sua absorção, de modo que esses fármacos devem ser
administrados 1 hora antes ou depois das refeições.

- A meticilina, a primeira penicilina antiestafilocócica a ser desenvolvida, não é mais usada clinicamente, devido às
elevadas taxas de efeitos colaterais.

- A oxacilina e a nafcilina, em uma dose de 8 a 12 g/dia, administrada por infusão intravenosa intermitente de 1 a 2
g a cada 4 a 6 horas (50 a 100 mg/kg/dia para crianças), são consideradas os fármacos de escolha para as infecções
estafilocócicas sistêmicas.

C. Penicilinas de espectro ampliado (aminopenicilinas, carboxipenicilinas e ureidopenicilinas)

Esses fármacos apresentam maior atividade do que a penicilina contra bactérias Gram-negativas, em virtude de
sua maior capacidade de penetrar na membrana externa dos microrganismos Gram-negativos.
Essas penicilinas são inativadas por muitas β-lactamases.

- As aminopenicilinas, a ampicilina e a amoxicilina apresentam espectros de atividade muito semelhantes, porém a

amoxicilina exibe melhor absorção oral.
A amoxicilina, em uma dose de 250 a 500 mg, 3 vezes ao dia, equivale à mesma quantidade de ampicilina,
administrada 4 vezes ao dia.
A amoxicilina é administrada por via oral no tratamento das infecções do trato urinário, sinusite, otite e infecções
das vias respiratórias inferiores.

- A ampicilina e a amoxicilina são as mais ativas entre os antibióticos β-lactâmicos orais contra pneumococos com
CIM elevadas para a penicilina e constituem os antibióticos β-lactâmicos preferidos para o tratamento de infecções
supostamente causadas por essas cepas.

- A ampicilina mostra-se efetiva na shigelose. Em doses de 4 a 12 g/dia por via intravenosa, mostra-se útil no
tratamento de infecções graves causadas por microrganismos sensíveis, incluindo anaeróbios, enterococos, L.
monocytogenes e cepas β-lactamase negativas de cocos e bacilos Gram-negativos, como E. coli, e espécies de
Salmonella.
Devido à produção de β-lactamases por bacilos Gram-negativos, a ampicilina não pode ser mais usada no
tratamento empírico das infecções do trato urinário e febre tifoide.

- A carbenicilina, a primeira carboxipenicilina antipseudomonas, não é mais usada nos Estados Unidos, visto que
existem fármacos alternativos mais ativos e mais bem tolerados.

- A ticarcilina é uma carboxipenicilina, cuja atividade se assemelha à da carbenicilina. É menos ativa do que a
ampicilina contra os enterococos.

- As ureidopenicilinas, a piperacilina, a mezlocilina e a azlocilina também são ativas contra bacilos Gram-negativos
selecionados, como Klebsiella pneumoniae.

- A ampicilina, a amoxicilina, a ticarcilina e a piperacilina também estão disponíveis em associação com um dos
vários inibidores da β-lactamase: ácido clavulânico, sulbactam ou tazobactam.

- Em geral, as penicilinas são bem toleradas, o que incentiva, infelizmente, o seu uso inapropriado.
A adição de um inibidor da β-lactamase amplia a atividade dessas penicilinas, incluindo cepas de S. aureus
produtoras de β-lactamase, bem como algumas bactérias Gram-negativas produtoras de β-lactamase.

EFEITOS COLATERAIS
 Em geral, as penicilinas são bem toleradas, o que incentiva, infelizmente, o seu uso incorreto. Os efeitos
colaterais devem-se, em sua maioria, à ocorrência de hipersensibilidade.
 Os determinantes antigênicos consistem em produtos de degradação das penicilinas, em particular o ácido
peniciloico e produtos da hidrólise alcalina ligados às proteínas do hospedeiro.
 A obtenção de história de reação à penicilina não é confiável; cerca de 5 a 8% dos indivíduos fornecem esse
tipo de história, porém apenas um pequeno número irá apresentar uma reação alérgica ao receber
penicilina.
 Em menos de 1% dos indivíduos que receberam de forma prévia penicilina sem qualquer incidência,
observa-se a ocorrência de reação alérgica por ocasião da administração de penicilina.
 Devido ao potencial de anafilaxia, a penicilina deve ser administrada com cautela, ou deve-se usar um
fármaco substituto se houver alguma história de alergia grave à penicilina.
 Pode-se utilizar também o teste cutâneo de penicilina para avaliar a ocorrência de hipersensibilidade tipo 1.
Se o teste cutâneo for negativo, pode-se administrar penicilina com segurança à maioria dos pacientes.
 As reações alérgicas consistem em choque anafilático (muito raro – 0,05% dos pacientes); reações do tipo
doença do soro (atualmente raras, como urticária, febre, edema articular, edema angioneurótico, prurido
intenso e comprometimento respiratório que ocorrem dentro de 7 a 12 dias após a exposição); e uma
variedade de exantemas cutâneos.
 Além disso, podem ocorrer lesões orais, febre, nefrite intersticial (reação autoimune a um complexo de
penicilina-proteína), eosinofilia, anemia hemolítica, outros distúrbios hematológicos e vasculite.
 Na maioria dos casos, os pacientes alérgicos a penicilinas podem ser tratados com fármacos alternativos.
 Em pacientes com insuficiência renal, a penicilina administrada em altas doses pode provocar crises
convulsivas.
 A nafcilina está associada à neutropenia; a oxacilina pode causar hepatite; a meticilina provoca nefrite
intersticial (e não é mais usada por esse motivo).
 Penicilinas administradas em grandes doses por via oral podem provocar desconforto gastrintestinal,
particularmente náuseas, vômitos e diarreia. A ampicilina tem sido associada ao desenvolvimento de colite
pseudomembranosa. Podem ocorrer infecções secundárias, como candidíase vaginal.
  A ampicilina e a amoxicilina podem estar associadas a exantemas cutâneos quando prescritas na presença
de doenças virais, em particular durante a infecção aguda pelo vírus Epstein-Barr; todavia, a incidência de
exantema pode ser menor do que aquela relatada primeiro.

CEFALOSPORINAS
 As cefalosporinas assemelham-se às penicilinas, porém são mais estáveis em relação a muitas β-lactamases
bacterianas e, portanto, exibem um espectro de atividade mais amplo.
 Todavia, cepas de E. coli e Klebsiella sp. que expressam β-lactamase de espectro ampliado capazes de
hidrolisar a maioria das cefalosporinas representam um problema clínico crescente.
 As cefalosporinas não são ativas contra L. monocytogenes, e, entre as cefalosporinas disponíveis, apenas a
ceftarolina exibe alguma atividade contra enterococos.

QUÍMICA
O núcleo das cefalosporinas, o ácido 7-aminocefalosporânico, exibe uma estreita semelhança com o ácido 6-
aminopenicilânico. A atividade antimicrobiana intrínseca das cefaloporinas naturais é baixa, porém a ligação de
vários grupos R1 e R2 produziu centenas de compostos potentes de baixa toxicidade.
As cefaloporinas são classificadas em quatro grandes grupos ou gerações, dependendo principalmente do espectro
de atividade antimicrobiana.

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

 As cefalosporinas de primeira geração consistem na cefazolina, cefadroxila, cefalexina, cefalotina, cefapirina
e cefradina.
 Esses fármacos são muito ativos contra cocos Gram-positivos, como estreptococos e estafilococos.
 As cefalosporinas tradicionais não são ativas contra as cepas de estafilococos resistentes à meticilina;
entretanto, foram desenvolvidos novos compostos que possuem atividade contra cepas resistentes à
meticilina.
 Com frequência, E. coli, K. pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, enquanto se observa pouca
atividade contra P. aeruginosa, espécies de Proteus indol-positivas, Enterobacter sp., S. marcescens,
Citrobacter sp. e Acinetobacter sp.
 Os cocos anaeróbios (p. ex., peptococos, peptoestreptococos) são geralmente sensíveis, exceto o
Bacteroides fragilis.

FARMACOCINÉTICA E DOSAGEM
A. Oral
 A cefalexina, a cefradina e a cefadroxila são absorvidas em graus variáveis pelo intestino.
 Após a administração de doses orais de 500 mg, os níveis séricos alcançam 15 a 20 mcg/mL.
 A concentração na urina costuma ser muito alta; todavia, na maioria dos tecidos, os níveis são variáveis e,
em geral, inferiores aos do soro.
 A cefalexina e a cefradina são administradas por via oral, em doses de 0,25 a 0,5 g, quatro vezes ao dia (15 a
30 mg/kg/dia), já a cefadroxila é administrada em doses de 0,5 a 1 g, duas vezes ao dia. Esses fármacos são
excretados sobretudo por filtração glomerular e secreção tubular na urina.
 Os agentes que bloqueiam a secreção tubular, como a probenecida, podem aumentar consideravelmente os
níveis séricos.
 Em pacientes com comprometimento da função renal, é necessário reduzir a dose.

B. Parenteral
 A cefazolina é a única cefalosporina parenteral de primeira geração ainda em uso geral.
 Após uma infusão intravenosa de 1 g, o nível máximo de cefazolina é de 90 a 120 mcg/mL.
 A dose intravenosa habitual de cefazolina para adultos é de 0,5 a 2 g por via intravenosa, a cada 8 horas.
  A cefazolina também pode ser administrada por via intramuscular.
 A excreção ocorre pelo rim, e é preciso efetuar um ajuste da dose em caso de comprometimento da função
renal.

USOS CLÍNICOS
 Os fármacos orais podem ser usados para o tratamento das infecções do sistema urinário e infecções
causadas por estafilococos ou estreptococos, inclusive celulite ou abscesso de tecidos moles. Entretanto,
não se deve confiar nas cefalosporinas orais para o tratamento das infecções sistêmicas graves.
 A cefazolina penetra bem na maioria dos tecidos. Trata-se de um fármaco de escolha para profilaxia
cirúrgica.
 A cefazolina também pode constituir um fármaco de escolha em infecções para as quais ela seja o fármaco
menos tóxico (p. ex., E. coli ou K. pneumoniae produtoras de penicilinase), bem como no caso de indivíduos
com infecções estafilocócicas ou estreptocócicas com história de alergia à penicilina distinta da
hipersensibilidade imediata.
 A cefazolina não penetra no sistema nervoso central e, portanto, não pode ser utilizada no tratamento da
meningite.
 A cefazolina constitui uma alternativa da penicilina antiestafilocócica para pacientes que apresentam
reações alérgicas leves à penicilina, e foi constatada a sua eficácia para infecções estafilocócicas graves,
como a bacteremia.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
 Os membros das cefalosporinas de segunda geração incluem o cefaclor, o cefamandol, a cefonicida, a
cefuroxima, a cefprozila, o loracarbefe e a ceforamida, bem como as cefamicinas estruturalmente
relacionadas, cefoxitina, cefmetazol e cefotetana, que possuem atividade contra anaeróbios.
 Trata-se de um grupo heterogêneo de fármacos, com notáveis diferenças individuais, na atividade,
farmacocinética e toxicidade.
 Em geral, as cefalosporinas de segunda geração mostram-se ativas contra microrganismos inibidos por
fármacos de primeira geração; todavia, além disso, proporcionam uma cobertura ampliada contra
microrganismos Gram-negativos. Klebsiella sp. (inclusive espécies resistentes à cefalotina) são
habitualmente sensíveis.
 O cefamandol, a cefuroxima, a cefonicida, a ceforanida e o cefaclor são ativos contra o H. influenzae, mas
não contra Serratia ou B. fragilis.
 Por outro lado, a cefoxitina, o cefmetazol e a cefotetana possuem atividade contra B. fragilis e contra
algumas cepas de Serratia, porém são menos ativos contra o H. influenzae.
 As cefalosporinas de segunda geração podem exibir atividade in vitro contra Enterobacter sp.; entretanto,
observa-se a rápida seleção de mutantes resistentes que expressam constitutivamente uma β-lactamase
cromossômica, que hidrolisa esses compostos (e as cefalosporinas de terceira geração), de modo que não
devem ser usadas no tratamento das infecções causadas por Enterobacter.

FARMACOCINÉTICA E DOSAGEM
A. Oral
 O cefaclor, a axetilcefuroxima, a cefprozila e o loracarbefe podem ser administrados por via oral.
 A dose habitual para adultos é de 10 a 15 mg/kg/dia, em 2 a 4 doses fracionadas; as crianças devem receber
20 a 40 mg/kg/dia, até uma dose máxima de 1 g/dia.
 À exceção da acetilcefuroxima, esses fármacos não são ativos contra pneumococos não sensíveis às
penicilinas e, em geral, não são usados para infecções pneumocócicas.
 O cefaclor é mais suscetível à hidrólise por β-lactamase, em comparação com os outros agentes, por isso sua
utilidade está correspondentemente diminuída.

B. Parenteral
 Após uma infusão intravenosa de 1 g, os níveis séricos alcançam 75 a 125 mcg/mL para a maioria das
cefalosporinas de segunda geração.
 A administração intramuscular é dolorosa e deve ser evitada. As doses e os intervalos entre elas variam,
dependendo do agente específico.
 Existem diferenças acentuadas na meia-vida, na ligação às proteínas e no intervalo entre as doses.
 Todas as cefalosporinas de segunda geração são depuradas pelos rins e exigem um ajuste nas doses na
presença de insuficiência renal.

USOS CLÍNICOS
 As cefalosporinas orais de segunda geração mostram-se ativas contra H. influenzae ou Moraxella
catarrhalis produtores de β-lactamase e têm sido utilizadas sobretudo no tratamento de sinusite, otite e
infecções das vias respiratórias inferiores, nas quais esses microrganismos desempenham uma importante
função.
 Em virtude de sua atividade contra anaeróbios (inclusive muitas cepas de B. fragilis) a cefoxitina, a
cefotetana ou o cefmetazol podem ser usados no tratamento de infecções anaeróbias mistas, como
peritonite, diverticulite e doença inflamatória pélvica.
 A cefuroxima é usada no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade, em virtude de sua atividade
contra H. influenzae e H. pneumoniae produtores de β-lactamase e também contra a maioria dos
pneumococos.
  Apesar de a cefuroxima atravessar a barreira hematencefálica, é menos efetiva no tratamento da meningite
do que a ceftriaxona ou a cefotaxima e, por isso, não deve ser usada.

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

 Os agentes de terceira geração incluem cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona,
cefixima, cefpodoxima proxetila, cefdinir, cefditoreno pivoxila, ceftibuteno e moxalactam.
 Atividade antimicrobiana - Em comparação com os agentes de segunda geração, esses fármacos
proporcionam uma cobertura ampliada contra microrganismos Gram-negativos, e alguns deles têm a
capacidade de atravessar a barreira hematencefálica.
 Os fármacos de terceira geração com frequência são ativos contra Citrobacter, S. marcescens e Providencia.
 Essas cefalosporinas também são efetivas contra cepas de Haemophilus e Neisseria produtoras de β-
lactamase.
 A ceftazidima e a cefoperazona são as duas únicas cefalosporinas de terceira geração com atividade útil
contra P. aeruginosa.
 Existe semelhança dos fármacos de segunda geração, as cefalosporinas de terceira geração são hidrolisadas
pela β-actamase AmpC constitutivamente produzida e não apresentam atividade confiável contra espécies
de Enterobacter.
 As espécies de Serratia, Providencia e Citrobacter também produzem uma cefalosporinase codificada em
nível cromossômico que, quando expressa de modo constitutivo, confere resistência às cefalosporinas de
terceira geração.
 A ceftizoxima e o moxalactam mostram-se ativos contra B. fragilis. A cefixima, o cefdinir, o ceftibuteno e a
cefpodoxima proxetila são agentes orais que apresentam atividades semelhantes, à exceção da cefixima e
do ceftibuteno, que são muito menos ativos contra pneumococos e exibem pouca atividade contra S.
aureus.

FARMACOCINÉTICA E DOSAGEM
 A infusão intravenosa de 1 g de uma cefalosporina parenteral produz níveis séricos de 60 a 140 mcg/mL.
 As cefalosporinas de terceira geração penetram bem nos líquidos e tecidos corporais e, à exceção da
cefoperazona e de todas as cefalosporinas orais, alcançam níveis no líquido cerebrospinal suficientes para
inibir a maioria dos patógenos sensíveis.
 As meias-vidas desses fármacos e o intervalo necessário entre as doses variam muito: a ceftriaxona (meia-
vida de 7 a 8 horas) pode ser injetada a cada 24 horas, em uma dose de 15 a 50 mg/kg/dia.
 Uma dose única diária de 1g é suficiente para a maioria das infecções graves, e recomenda-se a
administração de 2 g a cada 12 horas no tratamento da meningite.
 A cefoperazona (meia-vida de 2 horas) pode ser infundida a cada 8 a 12 horas, em uma dose de 25 a 100
mg/kg/dia. Os demais fármacos do grupo (meia-vida de 1 a 1,7 hora) podem ser infundidos a cada 6 a 8
horas, em doses de 2 a 12 g/dia, conforme a gravidade da infecção.
 A cefixima pode ser administrada por via oral (200 mg, duas vezes ao dia, ou 400 mg, uma vez ao dia) para o
tratamento das infecções do trato urinário.
 A ceftriaxona intramuscular, atualmente usada em associação com outro antibiótico, constitui o fármaco de
escolha no tratamento das infecções gonocócicas.
 A dose de cefpodoxima proxetila e de cefditoreno pivoxila para adultos é de 200 a 400 mg, duas vezes ao
dia; a de ceftibuteno, é de 400 mg, uma vez ao dia; a de cefdinir, de 300 mg, a cada 12 horas.
 A excreção de cefoperazona e ceftriaxona ocorre principalmente pelo trato biliar, e não há necessidade de
ajuste da dose na presença de insuficiência renal. Os outros fármacos são excretados pelo rim e, portanto,
exigem um ajuste da dose em caso de insuficiência renal.
USOS CLÍNICOS
 As cefalosporinas de terceira geração são usadas no tratamento de uma ampla variedade de infecções
graves causadas por microrganismos resistentes à maioria dos outros fármacos. Entretanto, as cepas que
expressam β-lactamases de espectro ampliado não são sensíveis.
 Deve-se evitar o uso de cefalosporinas de terceira geração no tratamento das infecções por Enterobacter,
mesmo se o microrganismo isolado clínico for sensível in vitro – devido à emergência de resistência.
 A ceftriaxona e a cefotaxima foram aprovadas para o tratamento da meningite, inclusive da meningite
causada por pneumococos, meningococos, H. influenzae e bastonetes Gram-negativos entéricos sensíveis,
mas não por L. monocytogenes.
 A ceftriaxona e a cefotaxima constituem as cefalosporinas mais ativas contra cepas de pneumococos não
sensíveis à penicilina, e seu uso é recomendado para a terapia empírica de infecções graves que podem ser
causadas por essas cepas.
 A meningite provocada por cepas de pneumococos com CIM de > 1 mcg/mL para a penicilina podem não
responder até mesmo a esses fármacos, e recomenda-se a adição de vancomicina.
 Outras indicações potenciais incluem a terapia empírica da sepse no paciente tanto imunocompetente como
imunocomprometido, bem como o tratamento de infecções para as quais uma cefalosporina constitui o
fármaco menos tóxico disponível.
 Em pacientes imunocomprometidos com neutropenia e febre, a ceftazidima com frequência é usada em
associação a outros antibióticos.

CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO

 A cefepima é um exemplo de cefalosporina de quarta geração. É mais resistente à hidrólise por β-lactamases
cromossômicas (p. ex., aquelas produzidas por Enterobacter). Entretanto, à semelhança dos compostos de
terceira geração, é hidrolisada por β-lactamase de espectro ampliado.
 A cefepima apresenta boa atividade contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus e S. pneumoniae.
 Mostra-se altamente ativa contra Haemophilus sp. e Neisseria sp.
 Penetra bem no líquido cerebrospinal, é depurada pelos rins e apresenta meia-vida de 2 horas; suas
propriedades farmacocinéticas assemelham-se bastante às da ceftazidima. Entretanto, ao contrário desta, a
cefepima tem boa atividade contra a maioria das cepas de estreptococos não sensíveis à penicilina e mostra-
se útil no tratamento das infecções causadas por Enterobacter.

Cefalosporinas ativas contra estafilococos resistentes à meticilina

 Na atualidade, estão sendo desenvolvidos antibióticos β-lactâmicos com atividade contra estafilococos
resistentes à meticilina. A ceftarolina fosamila, o profármaco do metabólito ativo ceftarolina, é o primeiro
desses fármacos a receber aprovação para uso clínico nos Estados Unidos.
 A ceftarolina apresenta uma ligação aumentada à proteína de ligação da penicilina 2a, que medeia a
resistência à meticilina nos estafilococos, resultando em atividade bactericida contra essas cepas.
 Possui alguma atividade contra enterococos e amplo espectro contra microrganismos Gram-negativos à
semelhança da ceftriaxona.
 Não é ativa contra AmpC ou microrganismos produtores de β-lactamase de espectro ampliado.
 A ceftarolima está atualmente aprovada para o tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles e
pneumonia adquirida na comunidade.

EFEITOS COLATERAIS DAS CEFALOSPORINAS

A. Alergia
 As cefalosporinas produzem sensibilização e podem causar uma variedade de reações de hipersensibilidade
idênticas àquelas observadas com as penicilinas, incluindo anafilaxia, febre, exantemas cutâneos, nefrite,
granulocitopenia e anemia hemolítica.
  Os pacientes com anafilaxia documentada à penicilina correm risco aumentado de apresentar uma reação às
cefalosporinas, em comparação com pacientes sem história de alergia à penicilina. Todavia, o núcleo
químico das cefalosporinas difere o suficiente daquele das penicilinas, de modo que muitos indivíduos com
história de alergia à penicilina toleram as cefalosporinas.
 De modo geral, a frequência de alergenicidade cruzada entre os dois grupos de fármacos é baixa (cerca de
1%). A alergenicidade cruzada parece ser mais comum com as penicilinas, as aminopenicilinas e as
cefalosporinas mais antigas.
 A penicilina, as aminopenicilinas e as cefalosporinas mais antigas compartilham cadeias laterais R-1
semelhantes; acredita-se que isso aumente o risco de reatividade cruzada.
 Os pacientes com história de anafilaxia às penicilinas não devem receber cefalosporinas de primeira ou de
segunda gerações, ao passo que as cefalosporinas de terceira e quarta gerações devem ser administradas
com cautela, de preferência em ambiente monitorado.

B. Toxicidade
 A irritação local pode produzir dor após injeção intramuscular e tromboflebite após injeção intravenosa. Foi
demonstrada a ocorrência de toxicidade renal, inclusive nefrite intersticial e necrose tubular, com várias
cefalosporinas, o que causou a retirada da cefaloridina do uso clínico.
 As cefalosporinas que contêm um grupo metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol, cefotetana e
cefoperazona) podem causar hipoproteinemia e distúrbios hemorrágicos.
 A administração oral de vitamina K1, 10 mg duas vezes por semana, pode impedir esse problema incomum.
 Os fármacos com o anel metiltiotetrazol também podem causar graves reações do tipo dissulfiram; por
conseguinte, deve-se evitar o consumo de álcool, bem como o uso de medicações que contêm álcool.

INIBIDORES DA β-LACTAMASE (ÁCIDO CLAVULÂNICO, SULBACTAM E TAZOBACTAM)

 Essas substâncias assemelham-se às moléculas β-lactâmicas, porém exibem ação antibacteriana muito
fraca.
 Tratam-se de potentes inibidores de muitas β-lactamases bacterianas, mas não de todas, podendo proteger
as penicilinas hidrolisáveis contra a inativação por essas enzimas.
 Os inibidores das β-lactamases são mais ativos contra as da classe A de Ambler (em particular, β-lactamases
com elemento transponível [TEM] codificadas por plasmídeos), como aquelas produzidas por estafilococos,
H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli e K. pneumoniae.
 Não são inibidores adequados das β-lactamases da classe C; todavia, inibem as β-lactamases cromossômicas
de B. fragilis e M. catarrhalis.
 Os inibidores da β-lactamase estão apenas disponíveis em combinações fixas com penicilinas específicas.
 O espectro bacteriano da associação é determinado pela penicilina, e não pelo inibidor da β-lactamase.
 Um inibidor amplia o espectro de determinada penicilina, contanto que a inatividade desta última se deva à
destruição pela β-lactamase, e que o inibidor seja ativo contra a β-lactamase produzida.
 Por conseguinte, a associação ampicilina-sulbactam mostra-se ativa contra S. aureus e H. influenzae
produtores de β-lactamase, mas não contra Serratia, que produz uma β-lactamase que não é inibida pelo
sulbactam.
 De forma semelhante, se uma cepa de P. aeruginosa for resistente à piperacilina, também o será à
associação piperacilina-tazobactam, visto que o tazobactam não inibe a β-lactamase cromossômica
produzida por P. aeruginosa.
 As indicações para as associações de penicilina-inibidor da β-lactamase consistem em terapia empírica para
as infecções causadas por uma ampla variedade de patógenos potenciais em pacientes tanto
imunocompetentes como imunocomprometidos, bem como no tratamento de infecções aeróbias e
anaeróbias mistas, como as infecções intra-abdominais.
 As doses são iguais àquelas usadas para cada fármaco, com exceção da dose recomendada de piperacilina na
associação piperacilina-tazobactam, que é de 3 a 4 g a cada 6 horas.
  Deve-se efetuar um ajuste na presença de insuficiência renal, com base na penicilina.

CARBAPENÊMICOS
 Os carbapenêmicos estão estruturalmente relacionados com outros antibióticos β-lactâmicos.
 O doripeném, o ertapeném, o imipeném e o meropeném foram aprovados para uso nos Estados Unidos.
 O imipeném, o primeiro fármaco dessa classe, exibe amplo espectro, com boa atividade contra numerosos
bastonetes Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa, microrganismos Gram-positivos e anaeróbios.
 Mostra-se resistente à maioria das β-lactamases, mas não às carbapenemases ou metalo-β-lactamases.
 O imipeném é inativado por desidropeptidases nos túbulos renais, resultando em baixas concentrações
urinárias. Por conseguinte, é administrado em associação com um inibidor da desidropeptidase renal, a
cilastatina, para uso clínico.
 O doripeném e o meropeném assemelham-se ao imipeném, porém exibem atividade um pouco maior
contra aeróbios Gram-negativos e um pouco menor contra microrganismos Gram-positivos.
 Não sofrem degradação significativa pela desidropeptidase renal e não necessitam de inibidor.
 O ertapeném é menos ativo do que os outros carbapenêmicos contra P. aeruginosa e espécies de
Acinetobacter. Não é degradado pela desidropeptidase renal.
 Os carbapenêmicos penetram adequadamente nos tecidos e líquidos corporais, inclusive no líquido
cerebrospinal. Eles sofrem depuração renal, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com insuficiência
renal.
 A dose inicial de imipeném é de 0,25 a 0,5 g por via intravenosa, a cada 6 a 8 horas (meia-vida de 1 hora).
 A dose habitual de meropeném para adultos é de 0,5 a 1 g por via intravenosa, a cada 8 horas.
 A dose habitual de doripeném para adultos é de 0,5 g na forma de infusão que deve durar de 1 a 4 horas, a
cada 8 horas.
 O ertapeném, que apresenta a meia-vida mais longa (4 horas), é administrado em dose única diária por via
intravenosa ou intramuscular.
 O ertapeném intramuscular é irritante, e o fármaco é formulado com lidocaína a 1% para administração por
essa via.
 Indica-se o uso de um carbapenêmico para o tratamento de infecções causadas por microrganismos
sensíveis que são resistentes a outros fármacos disponíveis, como P. aeruginosa, e de infecções aeróbias e
anaeróbias mistas.
 Os carbapenêmicos são ativos contra numerosas cepas de pneumococos não sensíveis à penicilina.
 Os carbapenêmicos são altamente ativos no tratamento de infecções por Enterobacter, visto que resistem à
destruição pela β-lactamase produzida por esses microrganismos.
 A experiência clínica sugere que os carbapenêmicos constituem o tratamento de escolha para as infecções
causadas por bactérias Gram-negativas produtoras de β-lactamase de espectro ampliado.
 O imipeném, o meropeném ou o doripeném, com ou sem um aminoglicosídeo, podem ser eficazes para o
tratamento de pacientes neutropênicos com febre.
 Os efeitos adversos mais comuns dos carbapenêmicos que tendem a ser mais frequentes com o imipeném
consistem em náuseas, vômitos, diarreia, exantemas cutâneos e reações no local de infusão.
 A ocorrência de níveis excessivos de imipeném em pacientes com insuficiência renal pode provocar crises
convulsivas.
 O meropeném, o doripeném e o ertapeném têm menos tendência a causar convulsões do que o imipeném.
 Os pacientes alérgicos às penicilinas podem ser alérgicos aos carbapenêmicos, porém a incidência de
reatividade cruzada é baixa.

https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/v%C3%ADrus- respirat
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