PRINCÍPIOS QUE REGEM O USO

DE ANTIMICROBIANOS NA
UNIDADE DE TERAPIA
INTENSIVA

Luis Felipe de O. Sidney

Residente de Terapia Intensiva
CEPETI – 31/07/2019
Introdução

■ “There are only two classes of drugs that, when you give them, have the potential to affect
not only the patient you give them to, but also all of the other patients and providers that
they will contact: radiotherapeutics and antibiotics.”

Arthur P. “Art” Wheeler, M.D., professor of Medicine and the longtime

director of Vanderbilt University Medical Center’s Adult Medical
Intensive Care Unit (MICU)
Introdução
■ Farmacodinâmica:

-Estudo dos mecanismos relacionados a ação do medicamento e suas alterações

bioquímicas ou fisiológicas no organismo (local de ação, mecanismo de ação e os
efeitos do fármaco.

■ Farmacocinética:

-Estudo do movimento que o fármaco realiza no organismo durante sua absorção,

distribuição, metabolismo e excreção.
Introdução

■ Farmacodinâmica:
-Estudo dos mecanismos relacionados a ação do medicamento e suas alterações
bioquímicas ou fisiológicas no organismo (local de ação, mecanismo de ação e os
efeitos do fármaco.

■ Farmacocinética:
-Estudo do movimento que o fármaco realiza no organismo durante sua absorção,
distribuição, metabolismo e excreção.
 Conceitos
■ Tolerância:
-Termo utilizado para designar o fato de algumas bactérias mostrarem-se sensíveis às concentrações inibitórias
mínimas de determinados antibióticos, isto é, sofrerem bacteriostase, mas não sofrerem a ação das
concentrações bactericidas mínimas habituais destas mesmas drogas;

■ Persistência:
-O termo é utilizado para significar a sobrevivência do microrganismo nos tecidos ou líquidos orgânicos, apesar da
sensibilidade à droga utilizada para combatê-lo; Pode ser devida à quantidade insuficiente do antibiótico que
chega ao foco de infecção; Pela inativação do antibiótico por enzimas produzidas por outros germes associados
no local;

■ Resistência:
-Diz-se que uma bactéria é resistente a um determinado antibiótico quando o germe é capaz de crescer in vitro
em presença da concentração inibitória que esta droga atinge no sangue.
“CRE Mechanisms and their Importance for Infection Prevention ”
Paul C. Schreckenberger, Ph.D., D(ABMM), F(AAM)
Modo de Ação dos B-Lactâmicos em
bactérias Gram Negativas
SUSCEPTIBILIDADE RESISTÊNCIA
Antibiótico B-Lactâmico ■ Bloqueio de entrada pelas porinas

Difusão através da membrana externa ■ Bomba de Efluxo

Difusão através do Peptidoglicano ■ B-Lactamase

Hidrólise B-Lactamicos

Proteínas de Ligação à Penicilina

■ Alterações nos resultados do PBP
Falha ao Vincular ao B-Lactamico
Morte Celular
 Mecanismos de Resistência
PBP’s,
Os 3 principais mecanismos de resistência das bactérias gram – aos antibióticos Proteínas de Ligação
betalactâmicos são: à Penicilina{do inglês
Penicillin-Binding
1- Destruição dos antibióticos pelas betalactamases Proteins}

2- Impermeabilidade, incluindo fechamento dos canais de purina na parede das

bactérias( mecanismo mais notável da resistência dos carbapenêmicos a
Pseudomonas)

3- Extrusão dos antibióticos por mecanismo de bomba( pode levar a resistência a

múltiplas classes de antibióticos)

Karam, Chastre, Wilcox, Vincent Critical Care 2016;20:136

Mecanismos de resistência a antibióticos β-
lactâmicos
■ Embora existam vários locais aos quais os antibióticos se ligam e exercem sua ação,
provavelmente a mais relevante na prática clínica é a ligação de antibióticos β-lactâmicos a
proteínas ligadoras de penicilinas ou PBPs (do inglês Penicillin-Binding Proteins);

■ PBPs são enzimas na membrana citoplasmática que desempenham um papel na síntese

da parede celular de peptidoglicano. Quando as bactérias têm alterações em seus PBPs
tais que os antibióticos (tipicamente um β-lactamico) não podem mais ligar-se esse sitio, o
organismo demonstra resistência a esse antibiótico;

■ Os dois exemplos mais importantes de resistência mediada por PBPs alteradas são
resistência à meticilina em Staphylococcus aureus (MRSA) e resistência à penicilina em
Streptococcus pneumoniae;
Mecanismos de resistência a
antibióticos β-lactâmicos

■ 1.1. Alteração das PBP

A resistência por alteração das PBPs pode ser adquirida por plasmídeo, o que é muito comum
em bacilos Gram - como P. aeruginosa, ou pode ocorrer por mutação. Em ambos os cenários a
alteração do receptor alvo original torna a bactéria mais resistente a acção dos β-lactâmicos.

S. aureus é um exemplo de uma bactéria que por modificação da PBP tornou-se resistente a meticilina
Mecanismos de resistência a
antibióticos β-lactâmicos
■ 1.2. Produção Enzimática

-As bactérias podem igualmente inativar o ATB por ação de enzimas β-lactamases como as
penicilinase, cefalosporinases ou carbapenemases.

-Este é o mecanismo de resistência mais frequentemente usado pela maioria das bactérias
resistentes a esta classe de ATB. A ação enzimática é feita por hidrólise provocando a clivagem
do anel β-lactâmico impedindo a ligação aos alvos bacterianos (PBPs).

As bactérias E. coli, H. Influenzae e N. gonorrhaeae recorrem este mecanismo de resistência.

Mecanismos de resistência a
antibióticos β-lactâmicos
■ 1.3. Alteração da Permeabilidade

-Outro mecanismo de resistência associado aos β-lactâmicos, resulta de uma diminuição da

permeabilidade da membrana externa das bactérias Gram - através de mutações e
modificações nas porinas, que são proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros
elementos para o interior da célula.

-Os β-lactâmicos utilizam as porinas para entrar no espaço periplásmico. A perda de funções
destas proteínas diminui a susceptibilidade ao fármaco.

P. aeruginosa é resistente ao fármaco aztreonam por este mecanismo

Penetração Através da Parede Celular Bacteriana
Mecanismos de resistência a
antibióticos β-lactâmicos
■ 1.4. Bombas de Efluxo

-As bombas de efluxo, constituídas principalmente por proteínas, são outro mecanismo de
resistência bacteriano usado para diminuir a eficácia dos β-lactâmicos.

No entanto não é um mecanismo independente, estando sempre associadas a outros mecanismos

de resistência. É um mecanismo originado por mutação genética, resultando num aumento da
expressão da síntese proteica.

O processo é feito pelo transporte ativo do antimicrobiano do meio intracelular para extracelular,
diminuindo assim a ação farmacológica.

O meropenem é exemplo de um fármaco com ação diminuída contra Pseudomonas aeruginosa

Mecanismos
de Ação e de
Resistência
Degradação Enzimática

■ A degradação enzimática dos antibióticos é um dos mais difundidos e mecanismos variáveis de

resistência a antibióticos disponíveis para microorganismos;

■ O exemplo clássico de resistência por destruição enzimática é a clivagem - e subseqüente inativação -

de antibióticos β-lactâmicos pela familia de enzimas β- Lactamases;

■ Estas enzimas são capazes de clivar o anel β-lactâmico de quatro membros que é comum a todos os
antibioticos beta-lactamicos (isto penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes e monobactamas) bem
como certos inibidores de β-lactamase (ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam).
Degradação Enzimática

■ A classificação de Ambler divide as enzimas β-lactamase em quatro classes distintas (ou seja,
classes Ambler A, B, C e D) com base em suas estrutura molecular.

■ As β-lactamases que hidrolisam os carbapenens pertencem às classes A (penicilinases), B (metalo-β-

lactamase) e D (oxacilinases) e possuem a propriedade de hidrolisar pelo menos parcialmente, os
carbapenens juntamente com outros β-lactâmicos e a AmpC é uma serina-β-lactamase pertencente
ao grupo 1 e à classe C

■ Neste esquema, as classes A, C e D têm bases de serina, enquanto que a classe B tem uma
metalobase.

■ Este sistema pode ser mais simplificado para considerar três tipos de β-lactamases com relevância
para a medicina clínica:
(1) β-lactamases de espectro estendido
(2) AmpC β-lactamases
(3) carbapenemases.
 Β-lactamases de espectro estendido

■ As beta-Iactamases formam um grande grupo de enzimas capazes de hidrolisar o anel

beta-Iactâmico de antibióticos como penicilinas, cefalosporinas e aztreonam.

■ Dentre as beta-Iactamases, destacam-se as beta-Iactamases de espectro ampliado

(Extended-Spectrum Beta-Iactamase - ESBL).

■ A produção de ESBL é mediada por plasmídeos que conferem ampla resistência aos
antimicrobianos que contém o anel beta-Iactâmico em sua estrutura
 Β-lactamases de espectro estendido
■ As ESBLs oferecem resistência às penicilinas, todas as cefalosporinas e monobactamas
(incluindo o aztreonam), mas não fornecem resistência às cefamicinas (cefoxitina e cefotetana) e
aos carbapenêmicos (imipenem, meropenem e ertapenem) , mas são inibidas pelo beta -
lactamases, tais como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam.

■ As ESBLs são derivadas de mutações genéticas (temoneira [TEM] e variável sulfidril [SHV]) e
são encontradas principalmente em Escherichia coli e Klebsiella sp., Mas também podem ser
detectadas em Proteus mirabilis, Enterobacter sp., Acinetobacter sp., Pseudomonas sp. e outras
espécies de Enterobacteriaceae.

■ Atualmente, uma grande expansão do tipo ESBL do tipo CTX-M, cujo substrato preferido é a
cefotaxima (l6), tornou este tipo o mais amplamente distribuído, superando a incidência de SHV
e TEM.
 Β-lactamases de espectro estendido
■ Atualmente, existem mais de 150 variantes conhecidas de ESBLs;

■ A maioria das ESBLs, atualmente conhecidas, é oriunda das mais antigas β-lactamases tipo TEM-1,
TEM-2, e SHV-115, as quais diferem dos seus progenitores por poucos aminoácidos.

■ Nessa escala evolutiva, pode-se encontrar denominações como SHV-2, OXA-10, PER-1, PER-2, VEB-1,
CTX-M, entre outras.
Β-lactamases de espectro estendido

“CRE Mechanisms and their Importance for Infection Prevention ”

Paul C. Schreckenberger, Ph.D., D(ABMM), F(AAM)
 AmpC β-Lactamases (tipo 1)
■ Em 1940, uma β-lactamase capaz de hidrolisar a penicilina foi descrita em Escherichia coli e embora
não tenha recebido a nomenclatura atual, esta foi a primeira vez que se relatou a existência da AmpC
A partir de 1965 iniciou- se os estudos sobre esta penicilinase. A sequência genética de ampC foi
descrita somente em 1981

■ AmpC é uma serina-β-lactamase pertencente ao grupo 1 e à classe C de Ambler (1980).

■ Ao contrário do mediado pelo plasmídeo ESBL, AmpC (por vezes referido como tipo 1) β-lactamases
são mais frequentemente mediada cromossomicamente, com o produto do ampC gene (daí o termo
AmpC β-lactamases) sendo o protótipo enzima.

■ Ocasionalmente, entretanto, a produção de β-lactamase AmpC pode ser mediada por plasmídeo;
 AmpC β-Lactamases (tipo 1)
■ MYSPACE
-Morganella
-Yersinia
-Serratia
-Providencia
-Aeromonas
-Citrobacter
-Enterobacter
 AmpC β-Lactamases (tipo 1)

■ β-lactamases AmpC não são inibidas pelos inibidores de β-lactamases nem de carbapenemase, como
ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam, tampouco por EDTA.

■ Porém, cloxacilina e oxacilina, e também o ácido borônico e seus derivados conseguem inibir a ação
hidrolítica das enzimas AmpC.
AmpC β-Lactamases (tipo 1)

“CRE Mechanisms and their Importance for Infection Prevention ”

Paul C. Schreckenberger, Ph.D., D(ABMM), F(AAM)
 AmpC de espectro estendido (ESAC) –
Um novo tipo de AmpC

■ A primeira AmpC de espectro estendido foi descrita em Enterobacter cloacae isolada de origem
humana em 1992, no Japão.

■ Como característica desse grupo enzimático, a sensibilidade às cefalosporinas de quarta geração

vem sendo bastante discutida uma vez que estudos já identificaram CMY cujo espectro de ação é
estendido.
Carbapenemases

■ Carbapenemase é o nome usado para as β-lactamases que têm a capacidade de

inativar os carbapenêmicos, que é a classe mais ampla de agentes
antimicrobianos atualmente disponíveis.

■ Em termos simples, as carbapenemases têm um amplo espectro de hidrólise que

inclui a maioria dos antibióticos β-lactâmicos.

■ As carbapenemases são tão diversas na estrutura quanto em substrato, tendo

membros em três das quatro classes Ambler de β-lactamases.
 Carbapenemases
■ Um exemplo da prática clínica de uma metaloenzima de classe B é o NDM encontrado
em certas Enterobacteriaceae.

■ Depois de identificação de metalo-β-lactamases, os microbiologistas iniciaram

identificação de β-lactamases à base de serina capazes de hidrolisar carbapenêmicos no
grupo Ambler A (que é a mesma classe em que a maioria das ESBLs é encontrada).
Estas enzimas foram produzidas por K. pneumoniae e foram subsequentemente
referidos como KPCs.

■ Embora também existam carbapenemases de classe D baseadas em serina, como as

enzimas do tipo OXA produzidas por organismos como Enterobacteriaceae e as espécies
de Acinetobacter, as carbapenemases classe A e classe B são mais frequentemente
discutidas hoje em prática.
Carbapenemases

■ Carbapenemases de importância clínica:

- metallo-beta-lactamases( MBLs):
New Delli MBL, carbapenemases plasmídeo mediadas tipo imepenem, MBL Verona
codificada em intergron

- oxacilinases: grupo de carbapenemases, betalactamases OXA grupo

OXA-23 no A. baumanni e OXA-48 na K. pneumoniae

Munoz-Price,Poirel, Bonomo Lancet Infect Dis 2013;13:785-796

Basstti, Righi Curr Opin Crit Care 2015;21:402-411
Carbapenemases
■ Tratar bactérias produtoras de carbapenemase é um desafio, e não há
recomendações definitivas nem previsíveis que garantir o sucesso clínico.

■ Na ausência de tais dados, o clínico é desafiado a fazer deduções clinicamente

relevantes do literatura publicada.

■ Os resultados de 15 estudos e relatórios em tratamento de infecções causadas por

KPCs mostrou taxas de sucesso de 75% com aminoglicosídeos, 73% com
combinações de polimixina, 71% com tigeciclina, 40% com carbapenêmicos e 14%
com polimixina monoterapia.

■ Agentes antimicrobianos aceitos como tendo atividade com base na suscetibilidade

in vitro são tigeciclina, polimixinas e aztreonam
Carbapenemases

“CRE Mechanisms and their Importance for

Infection Prevention ”
Paul C. Schreckenberger, Ph.D., D(ABMM),
F(AAM)
Carbapenemases

“CRE Mechanisms and their Importance

for Infection Prevention ”
Paul C. Schreckenberger, Ph.D.,
D(ABMM), F(AAM)
Carbapenemases
■ Em contraste com os inibidores da β-lactamase tradicionais (isto é, sulbactam, ácido
clavulânico e tazobactam), todos com a anel β-lactâmico como parte de sua estrutura,
uma nova classe de β-lactamase inibidores que não possuem um anel β-lactâmico está
agora disponível.

■ O membro inicial desta classe de não-BLBLIs ((inibidores β-lactâmicos / β-lactamases)

para chegar ao mercado de antibióticos nos Estados Unidos é avibactam,

■ Para ser estável na presença da maioria das ESBLs e alguns AmpC β-lactamases, o
avibactam, quando adicionado à ceftazidima, tem sido mostrado para aumentar a
atividade contra KPCs.

■ De nota, o avibactam é instável na presença de carbapenemases metalo-baseadas

 Carbapenemases
■ Vaborbactam é um não-BLBLI (inibidores β-lactâmicos / β-lactamases) que é administrado em
combinação com meropenem.

■ Como o avibactam, é um potente inibidor de KPCs; em contraste com relebactam, estudos

preliminares não mostraram que aumenta a atividade contra P. aeruginosa.

■ Vaborbactam não é ativo contra metalo-β-lactamases.

 Carbapenemases
■ Relebactam é um não-BLBLI que está sendo estudado em combinação com imipenem.

■ Como o avibactam, é ativo contra a produção de KPC bactérias gram-negativas.

■ As metalo-β-lactamases não são suscetíveis à inibição por relebactam.

Vale ressaltar que o
avibactam não faz nada para
aumentar a eficácia do
aztreonam o agente ativo
contra NDMs. Porque NDMs
freqüentemente ocorrem em
combinação com outras β-
lactamases, a adição de
avibactam permite que a
atividade do aztreonam
contra NDMs seja detectável.
 Gram Positivos MR
Estafilococo aureus resistente a meticilina(MRSA)

■ Em 2004, 64,4% das infecções causadas por estafilocos em UTIs americanas eram causadas por MRSA;

■ Mecanismos de vigilância conseguiram diminuir estas taxas entre 2005 e 2008;

■ Há diferenças regionais: taxas semelhantes nos EUA, Grécia e Reino Unido;

■ Holanda e Islândia em torno de 1%;

Kalen JAMA 2010;304:641-8

Perencevich JAMA 2010; 304:687-9

Além da incidência de MRSA em hospitais, outra grave problema é o
surgimento de MRSA comunitário(CAMRSA);

Há diferenças de linhagens genéticas em relação ao MRSA hospitalar;

Comum causar infecções de pele e tecidos moles, osteomielite, pneumonia e

bacteremia.
Papel da Terapia Combinada:
Sinergia

■ Sinergia significa cooperação, e é um termo de origem grega (synergía);

■ O conceito de sinergia na terapia antibimicrobiana vem sendo cada vez mais útil e eficaz em
justificar o uso de terapia combinada.

■ O melhor reconhecido exemplo de terapia antimicrobiana sinérgica está no tratamento da

endocardite enterocócica, onde o tratamento com penicilina ou ampicilina em monoterapia
tem sido associado a alta taxa de recidiva em comparação com a terapia combinada usando
penicilina ou ampicilina mais estreptomicina ou gentamicina;
Papel da Terapia Combinada:
Sinergia

■ Em contraste com o efeito benéfico da sinergia, uma combinação de regimes

pode resultar no efeito prejudicial, o antagonismo.

■ Exemplo:
O tratamento da meningite pneumocócica na década de 1950.
A taxa de mortalidade em pacientes que receberam penicilina isolada foi de
21%, enquanto a terapia combinada com penicilina (agente bactericida) mais
clortetraciclina (um agente bacteriostático agente) resultou em uma taxa de
mortalidade de 79%;
Prevenção do surgimento da resistência

■ A terapia inicial inadequada pode resultar no aumento da mortalidade, então

uma combinação de antibióticos para ampliar a cobertura contra um patógeno
frequentemente é considerado em situações clínicas com risco de vida;

■ O uso de combinações de antibióticos para terapia empírica aumenta a

probabilidade de que pelo menos um dos os agentes terão atividade contra o
organismo causador;

■ Contudo,uma vez que o clínico identifique os organismos, descalonamento para

monoterapia, quando possível, deve tornar-se uma prioridade
Penetração no local da infecção:
Terapia dirigida por tecido
■ Basicamente  FARMACOCINÉTICA

■ Exemplo: A farmacocinética pulmonar aborda especificamente o tecido penetração e

distribuição de antibióticos no pulmão

■ Infecções pulmonares por Cocos Gram-positivos resistentes

-Evidências farmacocinéticas existentes realçam os penetração de tecido pulmonar pobre de
vancomicina.
-Em contraste com as fracas propriedades farmacocinéticas pulmonares vancomicina, vários
estudos de linezolida confirmam a excelente penetração

■ Devido à dificuldade em alcançar níveis adequados de droga em tecido pulmonar e

secreções, muitos clínicos consideram o uso antibióticos tópicos aerossolizados para
administrar o medicamento diretamente local da infecção, porém nenhum estabeleceu
eficácia e dosagem.
 Tempo, Dose e Duração Corretas

■ A definição de terapia adequada evoluiu agora para incluir Terapia antimicrobiana

(1) deve ser iniciada o mais cedo possível após o início da sepse (com isso geralmente ocorrendo
antes do patógeno causador ser reconhecido);
(2) deve ser suficientemente amplo quando dado empiricamente para cobrir os microrganismos
causadores potenciais;
(3) incorporar a dosagem antimicrobiana apropriada para maximizar morte microbiana, minimizar
o desenvolvimento de resistência antimicrobianos, e evitar reações adversas relacionadas à
concentração das drogas.
Dez pontos-chave para o uso adequado de
antibióticos em pacientes hospitalizados

1-Obter apropriadas amostras microbiológicas antes de iniciar antibióticos e

cuidadosamente interpretar os resultados: na ausência de sinais clínicos de infecção,
colonização raramente requer tratamento antimicrobiano

2- Evitar uso de antibióticos para tratar febre: investigar a raiz da causa da febre e tratar
somente infecções bacterianas significativas

3- Quando indicado, iniciar antibiótico empírico após colher culturas, avaliando o sítio da
infecção, fatores de risco para germes multirresistentes e o padrão local
microbiológico e susceptibilidade
Dez pontos-chave para o uso adequado de
antibióticos em pacientes hospitalizados

4- Prescrever drogas na sua ótima dose, modo de administração e para cumprimento de

tempo, adaptando a cada situação clínica e características do paciente

5- Usar combinação de antibióticos somente onde a evidência corrente sugere algum

benefício

6- Quando possível, evitar antibióticos com grande probabilidade de promover resistência

ou infecções hospitalares ou usá-lo com último recurso
Dez pontos-chave para o uso adequado de
antibióticos em pacientes hospitalizados

7-Drenar o foco de infecção rapidamente e remover toda potencialidade e dispositivos

comprovadamente infectados: controlar a fonte da infecção

8- Sempre descalonar os antibióticos de acordo com a situação clínica e resultados

microbiológicos; mudar para via oral sempre que possível

9- Parar tratamento antibiótico assim que uma infecção bacteriana seja improvável

10- Não trabalhe sozinho: trabalhar com infectologistas, microbiologistas clínicos,

farmacêuticos hospitalares, profissionais de controle de infecção ou epidemiologistas
hospitalares e cumprir com policiamento e protocolo de antibióticos do hospital
Conclusões
 REFERÊNCIAS

Critical Care Medicine: Principles of Diagnosis and Management in the Adult FIFTH EDITION; Joseph E. Parrillo, MD, R. Phillip
Dellinger, MD, MSc, MCCM
Hara et al Internatitional Journal of Antimicrobial Agents 2016;48:239-246
“CRE Mechanisms and their Importance for Infection Prevention ”
Paul C. Schreckenberger, Ph.D., D(ABMM), F(AAM)
Karam, Chastre, Wilcox, Vincent Critical Care 2016;20:136