Câncer e Sistema Imune

Causas de morte no ocidente

 Doenças cardiovasculares
 Câncer
 Tumores (neoplasias)
 Tumores benignos: incapazes de crescer
indefinidamente, não invadem tecidos
vizinhos saudáveis

 Tumores malignos (cânceres): crescem

indefinidamente, invadem tecidos vizinhos 
metástases (tumores secundários)
 Tumores de células do
sistema imune
 Leucemias: proliferam como células únicas no sangue
ou linfa

 Linfomas: tumores sólidos nos tecidos linfoides

(medula óssea, timo, linfonodos)

 Mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldestron

 Resposta imune contra os
tumores (Vigilância Imunológica)
 Macfarlane Burnet – década de 1950

 “É função do sistema imune reconhecer e

destruir clones de células transformadas
antes que eles se transformem em tumores e
destruir os tumores depois que eles já estão
formados”.
 Aspectos gerais da imunidade
tumoral
 Tumores expressam Ag que são reconhecidos
como estranhos pelo sistema imune

 As respostas imunológicas frequentemente falham

na prevenção do crescimento de tumores
 A maioria dos tumores expressa poucos Ag que poderiam
ser reconhecidos como não próprios (tumores fracamente
imunogênicos).

 O crescimento de um tumor pode superar a capacidade

do sistema imune de erradicar as células tumorais

 Muitos tumores têm mecanismos de escape do sistema

imune
 O sistema imune tem um papel muito
importante na resposta ao câncer

 Aumento da incidência de câncer em pacientes

HIV positivo e transplantados
 Identificação de antígenos
tumorais
 Que Ag presentes nos tumores são capazes
de gerar resposta do sistema imune?

 Por que é importante conhecer os Ag

expressos pelos tumores?
 Antígenos tumorais
Segundo o padrão de expressão:

 Ag específicos de tumores: só são encontrados

em células tumorais; normalmente decorrentes de
mutações celulares

 Ag associados a tumores: são encontrados em

várias células do organismo.
 Categorias de antígenos
tumorais
 I- Produtos de genes mutados:
 São formados por mutações, translocações ou
deleções de proto-oncogenes ou genes
supressores de tumor.
 Oncogenes e indução do
câncer
 Proto-oncogene: gene que codifica um fator
que regula a proliferação, sobrevivência ou
morte celular.
 mutação

 Proto- oncogene oncogene

Genes supressores de tumor
Antígenos tumorais

⇦
 Retinoblastoma
 Inativação do gene p53 (gene supressor de
tumor)
 II- Antígenos de vírus
oncogênicos
 Vírus de DNA em tumores humanos: tumores
induzidos por estes vírus estão entre os mais
imunogênicos
 EBV: carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B
 HPV: carcinoma cervical

 Vírus de RNA em tumores humanos:

 HTLV-1: agente da leucemia/linfoma de células T em adultos
 HHV-8: sarcoma de Kaposi
 Linfoma de Burkitt
 O vírus Epstein-Barr (EBV) produz gene com
homologia com o bcl-2  supressão da
apoptose
 Linfoma de Burkitt: câncer de células B maduras
Sarcoma de Kaposi
III- Antígenos oncofetais
 Expressos em fetos em desenvolvimento mas não
em tecido de adultos
 Expressos em altos níveis em células cancerosas

 Antígeno carcinoembriônico (CEA):  em carcinomas de

cólon, pâncreas, estômago e mama e em doenças não
neoplásicas (condições inflamatórias)
IV- Antígenos de diferenciação
tecido-específicos
 Estão presentes em determinadas linhagens
ou estágios de diferenciação de linhagens
celulares

 Alvos potenciais para imunoterapia e

identificação do tecido de origem do tumor

 Linfomas:
Imunoterapia de linfomas
 Uso de anticorpo monoclonal anti-CD10 (Rituximab
ou MabThera)

Mab: monoclonal antibody

 Respostas imunológicas contra
os tumores
 Imunidade inata

 Células Natural Killer:

 Alguns tumores perdem a expressão de
moléculas do MHC de classe I.
 Alguns tumores expressam ligantes
para o receptor ativador de NK
Papel das células NK na resposta aos
tumores
 Macrófagos
 Os macrófagos podem inibir ou promover o
crescimento tumoral
Macrófagos M1 x M2
 Imunidade inata
• Macrófagos M1 (atividade antitumoral):
 Produção de enzimas, EROs e NO

 Produção de TNF-a: trombose de vasos

sanguíneos tumorais

• Macrófagos M2 (contribuem para a progressão

do tumor): promoção da angiogênese tumoral
 Imunidade adaptativa
 Linfócitos T citotóxicos
 Anticorpos
 Ativação do complemento

 ADCC por macrófagos ou células NK

 Como as células tumorais escapam
da ação do sistema imune?
 Pacientes com câncer podem ter mais células T
reguladoras

 Tumores podem perder a expressão de Ag que

provocam resposta do sistema imune (variantes com
perda de antígeno)

 Macrófagos associados a tumor podem promover o

crescimento tumoral e invasão dos tecidos
 Como as células tumorais escapam
da ação do sistema imune?
 Tumores podem não induzir resposta de linfócitos T
citotóxicos
 Síntese diminuída de moléculas do MHC de classe I ou de
componentes envolvidos no processamento de Ag

 Produtos de células tumorais podem suprimir

respostas antitumorais
 Alguns tumores expressam FasL ⇨ morte de leucócitos
 Tumores podem secretar citocinas supressoras (TGF-b)
Evasão
tumoral

Ausência de moléculas do MHC de

classe I em células tumorais 
prognóstico ruim
 Imunoterapia para tumores

 O sistema imunológico pode ser ativado

por estímulos externos para destruir
células tumorais e erradicar tumores

 Respostas são específicas e com menos

danos para as células sadias
Imunoterapia para tumores
 Imunidade ativa: aumenta a resposta
do sistema imune aos tumores

 Imunidade passiva: administração de

Ac ou células T específicos para o tumor
 Estimulação da resposta imune
contra tumores (imunidade ativa)
 Imunização com antígenos tumorais (ou genes
que codificam os Ag)
 Imunoterapia passiva para
tumores
 Terapia celular adotiva
 Imunoterapia passiva para
tumores
 Efeito “enxerto versus leucemia”: observado
no transplante de células tronco-
hematopoéticas (TCTH)

 Células T presentes no TCTH destroem

células leucêmicas
 Imunoterapia passiva para
tumores
 Uso de anticorpos monoclonais (MAbs)

 Os MAbs podem ser “nude” (não

modificados) ou conjugados a toxinas,
agentes químicos ou substâncias radioativas
Anticorpos monoclonais para tratamento de câncer
 Algumas vacinas virais reduzem a incidência
de alguns tipos de câncer
 Vacina na prevenção do
câncer de colo uterino
 Papilomavírus humano (HPV): implicado em
99% dos cânceres cervicais

 Infecção persistente  neoplasia intra-

epitelial  Câncer

 Vacina em uso: 4 sorotipos do HPV

Mieloma múltiplo
 Proliferação maligna de um clone de
plasmócitos, na maioria das vezes
produzindo uma Ig monoclonal (chamada
de paraproteína ou banda M)

 Provoca aumento de plasmócitos na

medula óssea (podem ser detectados por
mielograma)
Estrutura dos anticorpos
 Características clínicas do
mieloma múltiplo
 mais comum acima de 65 anos

 incidência igual em homens e mulheres

 Sinais e sintomas: dor óssea, ocorrência

frequente de fraturas, osteoporose, anemia
normocrômica e normocítica, insuficiência
renal
 Características clínicas do
mieloma múltiplo
 Insuficiência renal:
 Relacionado à deposição de cadeias leves de imunoglobulina
nos rins
 Cerca de 10% dos pacientes têm fazer hemodiálise

 deficiência secundária de Ac  grande propensão a

infecções bacterianas

 sobrevida média de 3 anos após diagnóstico

 Locais mais afetados por
lesões líticas e fraturas
 Vértebras, crânio, caixa torácica, pélvis, extremidades
superiores do fêmur e úmero
 Achados laboratoriais
 Aumento de plasmócitos na medula óssea
(plasmócitos constituem mais de 10% das células nucleadas)

 Hipercalcemia

 aumento das globulinas séricas  roleaux

 alguns pacientes têm hipogamaglobulinemia

 Anemia normocrômica e normocitica

Eletroforese de proteínas do soro
 presença de banda isolada, densamente corada na
região b ou g
 Paraproteína: IgG (60% dos pacientes)
 Em alguns pacientes observa-se ausência de paraproteína e
aumento somente de cadeia leve de Ig na urina.
 Pode ser biclonal
Identificação da paraproteína
(Ig monoclonal)

Eletroforese
de proteínas do
soro

Imunofixação
 Achados Laboratoriais
 Aumento da creatinina: alteração da função renal

  b2-microglobulina : é um dos mais importantes fatores

prognósticos.
 em altos níveis no soro  indica deterioração da função renal
Achados laboratoriais
 proteinúria: presença de cadeias leves em concentrado
de urina em 80% dos pacientes (Proteína de Bence
Jones)
 No caso de lesão renal  presença de albumina e de moléculas
de imunoglobulina na urina
Tratamento
 agentes alquilantes (melfalano, ciclofosfamida), corticosteróide

(prednisolona)

 pacientes jovens: quimioterapia de combinação: vincristina,

adriamicina, metilprednisolona

 transplante de medula óssea (receptores com menos de 50

anos, irmão HLA-compatível)

 infecções bacterianas: antibiótico, imunoglobulina endovenosa

(IVIG)