FACULDADE FACIMP

DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA CLÍNICA –WYF0825/5494754

Professora Maylla Rodrigues Lucena

ESTUDO DIRIGIDO – IMUNOPATOLOGIA TUMORAL

Questão 1 - Com base em livros de patologia e nas figuras abaixo, que ilustra os
principais mecanismos da imunidade inata e adquirida, descreva quais são os
principais mecanismos imunes antitumorais dos Linfócitos T citotóxicos, Células
Natural Killers e Macrófagos.

Linfócitos T citotóxicos – As células T CD8+ citotóxicas reconhecem antígenos tumor-

associados que são apresentados no contexto das moléculas de classe I do complexo
principal de histocompatibilidade.
As células T CD4+ auxiliares reconhecem antígenos associados a tumores que são
apresentados no contexto de moléculas de classe II do MHC, com consequente
liberação de citocinas (sinais auxiliares) para geração e ativação das células T
citotóxicas.
Células Natural Killer – As células NK podem destruir células tumorais de modo
independente do MHC. Em vez de se ligarem diretamente aos antígenos tumor-
associados, as células NK podem ter como alvo células tumorais recobertas de
anticorpo, por meio de reconhecimento e ligação à porção Fc do anticorpo. As células
NK também são capazes de reconhecer, ligar-se e ser ativadas pela molécula A da
cadeia relacionada ao MHC de classe I (MICA, MHC class I-related chain molecule A),
bem como pela molécula B (MICB), que são expressas por cânceres de origem epitelial.
Macrófagos – Os fagócitos mononucleares (macrófagos), assim como as células NK,
podem ter como alvo células tumorais recobertas com anticorpo, sendo que sua
atividade citotóxica pode ser dependente da liberação de proteases destrutivas,
citocinas (ex:.fator de necrose tumoral [TNF]) e intermediários oxidativos reativos (O2-).

Questão 02 - A ilustração abaixo demonstra a apresentação cruzada de antígenos

tumorais e indução de respostas antitumorais por células T citotóxicas CD8+.
Com os auxílio do livro de patologia básica descreva os principais componentes
de uma resposta imune efetiva do hospedeiro.

Resposta: O mecanismo imunológico contra tumores que explica a morte celular

induzida por linfócitos T citotóxicos, também conhecidos por linfócitos TCD8+, tem como
ponto de partida, as células dendríticas, por serem células fagóciticas, possuem HLA-II
(além do HLA-I, que está presente em todas as células). O HLA-II apresenta os
antígenos tumorais para os linfócitos TCD8+. As proteínas tumorais são reconhecidas
pelos receptores TCR dos linfócitos.
Assim que os antígenos tumorais são reconhecidos pelos linfócitos T citotóxicos, ocorre
a secreção de perforina, que age perfurando a membrana plasmática da célula tumoral,
e de granzima, que age ativando as vias de apoptose. São, com certeza, substâncias
essenciais para o maior mecanismo de defesa que o corpo humano pode manifestar
para nos defender contra um tumor, a apoptose.
Para que os linfocitos T sejam devidamente ativados, a sinalização proveniente do
antígeno deve ser complementado pela sinalização de um co-estimulador presente na
célula tumoral.

Questão 3 - Com base na figura abaixo, caracterize antígenos tumorais bem

como seus tipos e características principais.

Resposta resumida:
Antígenos tumorais exclusivos; só estão presentes nas células tumorais, mas não
nas células normais do hospedeiro. Abordagens moleculares são mais gratificantes para
identificar esses antígenos do que ouso de anticorpos monoclonais
• Antígenos associados a tumores; podem ocorrer em algumas células normais, porém
a expressão quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as células
tumorais. Os anticorpos monoclonais são ideais para a identificação desses antígenos.
Existem 2 tipos de antígenos de transplante associados a tumor (TATA) que são
reconhecidos pela imunidade mediada por células:
1. Antígenos T; esses antígenos são compartilhados por muitos tumores
2. Antígenos específicos de tumor (TSTA); esses antígenos específicos para
cada tumor.
3. Antígenos oncofetais; são antígenos de diferenciação presentes durante o
desenvolvimento fetal, mas que normalmente não são expressos na vida adulta. Esses
antígenos (AFP e CEA), no entanto,são expressos por células tumorais.

Resposta explicativa:
R: Proto-oncogenes e genes supressores de tumor alterados são sintetizados no
citoplasma das células tumorais e, como qualquer proteína do citosol, podem entrar na via
de processamento de antígenos classe I, ou mesmo de classe II em células apresentadoras
de antígeno (APCs) que tenham fagocitado as células tumorais mortas e podem estimular
respostas de células Com frequência, estes genes são produzidos por mutações pontuais,
deleções, translocações cromossômicas ou inserções de genes virais envolvendo proto-
oncogenes celulares ou genes supressores de tumor.
Proteínas celulares anormalmente expressadas (antígenos superexpressos): os
antígenos tumorais podem ser proteínas celulares normais que são expressas
anormalmente em células tumorais e que provocam respostas imunológicas. Alguns
antígenos tumorais são proteínas normais que são produzidas em níveis baixos nas células
normais e superexpressas nas células tumorais. Um desses antígenos é a tirosinase, uma
enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas em melanócitos normais e
em melanomas. A tirosinase, quando muito expressa por seus genes produtores,
relacionam-se com os melanomas. As proteínas MAGE (melanoma associated gene) são
antígenos reconhecidos por clones de linfócitos Tc que apresentam função biológica
desconhecida e não são expressos apenas em células de melanoma, mas em uma
variedade de tumores (mama, pulmão, bexiga, próstata, laringe e sarcomas). O MAGE é um
gene que é expressado normalmente pelo organismo, mas por apenas alguns órgãos.
Entretanto, o desenvolvimento de uma neoplasia é causado quando este gene se expressa
em regiões como a pele (melanoma) e mama (carcinoma de mama)
Antígenos virais: são aqueles antígenos tumorais associados com infecção por vírus de
DNA ou RNA. A maioria dos tumores está associada com os vírus de DNA: o papilomavírus
(HPV), o vírus Epstein-Barr (EBV), da hepatite B (HBV) e o vírus do sarcoma de Kapose
(KSHV, da mesma família do Herpes simplex, diretamente relacionado com a
imunodeficiência, como a AIDS). No caso dos seres humanos, apenas um tipo de vírus de
RNA está relacionado com o surgimento de tumores: os retro vírus HTLV-I e HTLV-II.
Normalmente, todos estes vírus infectam células mais resistentes (as quais não são lisadas
por eles) e induzem a expressão de antígenos tumorais (formados pelo próprio material
genético viral introduzido na célula) por elas. EBV relacionado com linfoma de célula B. HPV
relacionado com o carcinoma cervical (câncer de colo de útero).
Antígenos glicolipídicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis
mais altos do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de
superfície (que normalmente não são expressos), podendo servir como marcadores
diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas alteradas incluem gangliosídeos,
antígenos de tipos sanguíneos e mucinas. Entre os glicolipídeos expressos em níveis
elevados nos melanomas estão os gangliosídeos GM2, GD2 e GD3. Várias mucinas
(glicoproteínas de elevado peso molecular) têm sido o foco de estudos diagnósticos e
terapêuticos, incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovário, e MUC-1,
expressa em carcinomas de mamas. MUCINAS-CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano.
MUC-1: carcinoma mamário.
Antígenos de diferenciação tecido-específico: alguns tumores também expressam
moléculas que estão normalmente presentes nas células de origem. Esses antígenos são
chamados de antígenos de diferenciação porque são específicos para linhagens ou estágios
particulares de diferenciação de diversos tipos de células. São importantes como alvos
potenciais para a imunoterapia e identificação do tecido de origem dos tumores. Os linfomas
podem ser diagnosticados como tumores derivados de células B pela detecção de
marcadores de superfície característicos dessa linhagem, como o CD10 (anteriormente
denominado antígeno de leucemia linfoblástica aguda comum, ou CALLA) e o CD20.
Anticorpos contra essas moléculas também são usados para a imunoterapia antitumoral.
CD10 (marcador de célula imatura): leucemia linfoblastica aguda, em que existem células
Bimaturas na circulação.
Antígenos oncofetais: são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e
em fetos de desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Estes antígenos
oncofetais são expressos apenas em uma determinada época da vida (como na fase
embrionária) e, ao decorrer do desenvolvimento, deixam de ser expressos. Entretanto, no
advento da formação de uma neoplasia, podem ser expressos novamente.
Os dois antígenos oncofetais mais extensamente caracterizados são os antígenos
carcinoembrionário (CEA) e alfafetoproteína (AFP).
CEA (antigeno carcinoembrionario) é uma proteína integral da membrana altamente
glicosada, pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig). Uma elevada expressão de
CEA é normalmente restrita a células do intestino, do pâncreas e fígado durante os
primeiros 6 meses de gestação, e uma expressão reduzida é observada em adultos normais
na mucosa colônica e na mama durante a lactação. A utilidade do CEA como marcador
diagnóstico para o câncer é limitada pelo fato de o CEA sérico ser também elevado em
quadros de doenças não-neoplásicas, como condições inflamatórias crônicas intestinais ou
hepáticas. A expressão de CEA é aumentada em muitos carcinomas de pâncreas ,colo do
útero, estômago e mama.
AFP (alfafetoproteína): é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada
no desenvolvimento fetal pelo fígado e pelo saco vitelínico. Níveis séricos de AFP podem
estar significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de
células germinativas e, ocasionalmente, cânceres gástricos e pancreáticos. Seu valor
diagnóstico como um marcador tumoral é limitado pelo fato de que elevados níveis séricos
também sãoencontrados em doenças não-neoplásicas, como a cirrose hepáticas.

Questão 4 – Defina e Descreva o processo de Evasão Tumoral

Com base no artigo “Marcadores Tumorais: Revisão de Literatura” e livro de
Patologia, descreva a função e a aplicabilidade imunodiagnóstica dos seguintes
marcadores tumorais utilizados na medicina laboratorial:
a) CEA: Tipos de câncer: câncer colorretal e alguns outros tipos de câncer.O que é
analisado: sangue.
Uso: monitorar a resposta ao tratamento e verificar se a doença recidivou ou se
disseminou.
b) CA 125: Tipo de câncer: câncer de ovário. O que é
analisado: sangue.
Uso: diagnóstico, monitorar a resposta ao tratamento e avaliação da recidiva.
c) CA 19.9: Tipos de câncer: câncer de pâncreas, vesícula biliar, ducto biliar e gástrico.
O que é analisado: sangue.
Uso: monitorar a resposta ao tratamento.
d) CA 50: Tipos de câncer: câncer de pâncreas, e intestino grosso. O que é
analisado: sangue.
Uso: monitorar a resposta ao tratamento.
e) PSA: Tipo de câncer: câncer de próstata. O que é
analisado: sangue.
Uso: diagnóstico, monitorar a resposta ao tratamento e avaliação da recidiva.
f) β-HCG: Tipos de câncer: coriocarcinoma e tumores de células germinativas. O que é
analisado: urina ou sangue.
Uso: estadiamento, prognóstico e monitorar a resposta ao tratamento.
g) K-ras: Tipos de câncer: câncer colorretal e câncer de pulmão de não pequenascélulas.
O que é analisado: tumor.
Uso: determinar se o tratamento com terapia-alvo é indicado.
h) p53: É um gene supressor tumoral, que codifica uma fosfoproteína nuclear que
desempenha um papel importante no controle do ciclo celular, no reparo do DNA e na
indução da apoptose.

Bibliografia
- VINAY KUMAR... [et al]. Robbins, patologia básica. 9 ed. - Rio de Janeiro: Elsevier,
2013.
- ALMEIDA, J.R.C de, et al. Marcadores Tumorais: Revisão de Literatura. Revista Brasileira
de Cancerologia. [Internet]. v.53, n.3, p:305-16. Disponível em:
https://rbc.inca.gov.br/revista/index.php/revista/article/view/1798
- ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. Elsevier, 2015.