ESTUDO DE CASO – CÂNCER DE CÓLON

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E CLÍNICOS

O Adenocarcinoma de Cólon e Reto permanece como uma das neoplasias de maior

incidência no mundo, ocupando o terceiro lugar, perdendo somente para os cânceres de
pulmão e mama. A frequência dessa neoplasia em homens e mulheres é quase
semelhante, sendo ligeiramente maior em homens que em mulheres. É a segunda causa
de morte por câncer no mundo, somando-se os dois sexos. Verifica-se maior incidência
em países industrializados e acredita-se que o desenvolvimento do câncer colorretal é
influenciado por fatores ambientais.

Fatores predisponentes: Os fatores predisponentes são predominantemente ambientais

e genéticos. Entre os fatores ambientais tem-se a Idade (Pico de incidência: 50-69 anos,
10% dos casos ocorrem antes dos 50 anos de idade), hábitos e estilo de vida,
antecedentes pessoais e doença inflamatória intestinal. (O CCR é 10-20% mais comum
em pacientes com reticolite ulcerativa e o risco aumenta de quatro a sete vezes em
pacientes com Doença de Crohn). Entre os fatores genéticos, tem-se a hereditariedade
(alto risco), a história familiar (casos esporádicos), e a polipose adenomatosa familiar
(casos de maior repercussão).

Sinais e Sintomas: Podem permanecer assintomáticos durante anos. Os sintomas

surgem insidiosamente e variam segundo o local da lesão. Os sintomas que mais
sugerem o câncer de cólon são: Sangramento retal, emagrecimento, dor, e mudança de
hábito intestinal.

 Cólon proximal: Neoplasias geralmente ulceradas – sangramento retal crônico

e diarreia
 Cólon distal: As neoplasias obstipam o intestino por obstruir a luz.
 Doença metastática: Se apresenta, geralmente com dores na região abdominal
relacionada à distensão da cápsula hepática e ascite.

RESPOSTA IMUNOLÓGICA E MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL

Apesar das células tumorais derivarem das células do hospedeiro, os tumores são
capazes de estimular resposta imune. A existência de imunidade antitumoral implica
que os tumores devem expressar antígenos reconhecidos como estranhos pelo
hospedeiro. Estudos mostram que muitos tumores são circundados por infiltrados de
linfócitos T, células NK e Macrófagos (A presença de linfócitos infiltrados em alguns
tipos de carcinoma de cólon indica um melhor prognóstico!). Mecanismos efetores
contra tumores apresentam as características da imunidade natural e da adquirida, tendo
sua resposta mais eficaz mediada por Linfócitos T. Entretanto, as respostas
imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores.
Primeiro, pela tendência dos tumores a serem fracamente imunogênicos em virtude da
capacidade de diferenciarem-se bem. Os mais fortemente imunogênicos são os tumores
induzidos por vírus oncogênicos. (Proteínas virais – antígeno estranho). Segundo, o
crescimento e a disseminação rápida do tumor podem superar o controle do sistema
imune.

 Respostas Imunológicas Naturais contra tumores: Células NK e Macrófagos

As células NK (Natural Killer) destroem certos tipos de células tumorais
(particularmente de tumores hematopoiéticos), sobretudo aquelas sem
sensibilização prévia e, principalmente, as células tumorais que têm expressão
reduzida das moléculas de MHC classe I, uma vez que as NK são inibidas por
sinais provenientes do reconhecimento dessa molécula. A capacidade
antitumoral das células NK é potencializada por citocinas como IFN-γ, IL-15 e
IL-12, cujos efeitos são parcialmente atribuídos a ativação de células NK. Os
Macrófagos são capazes de inibir ou promover o crescimento e disseminação do
câncer, dependendo do seu estado de ativação. Macrófagos do tipo M1 destroem
as células tumorais provavelmente com os mesmos mecanismos usados contra
organismos infecciosos (liberação de enzimas lisossômicas, ERO e NO). Além
de trabalharem conjuntamente com os Linfócitos T e as células NK, uma vez
que são estimulados pelo IFN-γ produzido por esses tipos celulares, produzem o
Fator de Necrose Tumoral (TNF), que age induzindo trombose nos vasos
tumorais. Os Macrófagos tipo M2 promovem o crescimento e a disseminação
tumoral.
 Respostas Imunológicas Adquiridas contra tumores: Células Dendríticas,
Linfócitos T e Anticorpos
Os tumores desencadeiam resposta mediada por células T e resposta humoral.
As células T, mais precisamente os Linfócitos T Citotóxicos (LTC) são os
principais mediadores, agindo na destruição de células tumorais. Uma provável
explicação para como são iniciadas as respostas de células T aos tumores é a de
que células tumorais ou seus antígenos são ingeridos por APC hospedeiras,
especialmente por Células Dendríticas. Os antígenos tumorais são processados
dentro das APC e apresentados ligados ás moléculas de MHC classe I, para que
sejam reconhecidas por Células T CD8+. As APC ainda expressam
coestimuladores que sinalizam para diferenciar células T CD8+ em LTCs
antitumorais específicos. E as APC ainda são capazes de expressar MHC de
classe II, que podem apresentar antígenos tumorais internalizados a fim de ativar
Células T CD4+ auxiliares. Trata-se de um processo de apresentação cruzada
(cross-priming). Quando LTCs específicos são ativados, podem reconhecer e
destruir tumores sem necessidade de coestimulação. As Células T CD4+
também podem fornecer citocinas para o eficaz desenvolvimento de LTC
específicos, além de secretar TNF e IFN-γ, promovendo a destruição de células
tumorais pelos macrófagos. Os anticorpos agem na imunidade tumoral através
da ativação do complemento ou na citotoxicidade anticorpo-dependente.
INDUÇÃO DE RESPOSTA DE CÉLULA T FASE EFETORA DE LTCs (CTL)

 Mecanismos de Escape dos Tumores: Muitos cânceres desenvolvem

mecanismos de escape, até mesmo em imunocompetentes. Esses mecanismos
dividem-se entre os que são intrínsecos as células tumorais ou extrínsecos a elas,
ou seja, mediados por outras células. Os tumores são “editados” pelo sistema
imune à medida em que evoluem, podendo evitar a rejeição de muitas formas. A
complexa relação câncer-sistema imune envolve as três fases do crescimento
tumoral. A primeira delas é a “fase de eliminação” (reconhecimento e destruição
das células potencialmente malignas pelo sistema imune – vigilância imune), a
segunda é a “fase de equilíbrio” (ocorre na ineficácia da vigilância imune, e
consiste no processo em que as células tumorais sofrem mutações que visam sua
sobrevivência, resultado da pressão seletiva exercida pelo sistema imune). É
aqui que ocorre a imunoedição do câncer, o que constituirá as propriedades das
células tumorais sobreviventes. A terceira fase é a “fase de escape”, que é
justamente o estágio em que as células tumorais conseguem enganar o sistema
imune e obtém “licença” para crescerem.
 Mecanismos de escape intrínsecos:
- Baixa Imunogenicidade: Alguns tumores não têm peptídeos (leia-se
antígenos) que possam ser processados e apresentados via MHC, o que as faz
passar despercebidas pelo sistema imune. Outros perdem moléculas de MHC a
e a maioria não expressa coestimuladores necessários para a ativação de células
T virgens.
- Tumor tratado com antígeno próprio: Os antígenos apresentados na ausência
de coestimulação fazem com que as células T passem a tolerá-los.
- Modulação Antigênica: Os tumores podem inicialmente expressar antígenos
que estimulem a resposta imune, mas esses antígenos se perdem por conta da
internalização induzida por anticorpos ou por variações antigênicas provenientes
da imunoedição, que ocorre em virtude da instabilidade genética que promoverá
a mudança antigênica.
- Supressão Imune induzida por tumor: Tumores porduzem mediadores que
inibem a resposta imune (ex.: TGF-β, IL-10) diretamente ou podem recrutar
 Células T Reguladoras (T reg) que por si só, secretam citocinas
imunossupressoras.
- Sítio Privilegiado induzido por tumor: As células tumorais secretam colágeno
e formam barreira física ao redor do tumor, barrando o acesso às células imunes.

 Mecanismos de escape extrínsecos:

- Macrófagos tipo M2: Associados a tumores, promovem crescimento e invasão
(secreção de fatores que estimulam a angiogênese – TGF-β e VEGF), e
supressão de respostas das Células T. (via secreção de IL-10, PGE2, etc, que
prejudicam a ativação desses linfócitos)
- Células T reg: Supressão de respostas das Células T em tumores.
- Células Supressoras derivadas de mieloides: Recrutados da Medula Óssea,
acumulam em tecidos linfoides, sangue ou tumores, suprimindo respostas
antitumorais naturais e adquiridas. Tais células incluem precursores de Células
dendríticas, monócitos e neutrófilos.

REFERÊNCIAS

GASTALDO, Karina et al. Câncer de cólon. Revista Brasileira de Medicina

Disponível em: <http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?
fase=r003&id_materia=3436>. Acesso em: 23 nov. 2017.
PILLAI, Shiv; ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew HH. Imunologia celular
e molecular. Elsevier Brasil, 2015.
KUMAR, Vinay; ASTER, Jon C.; ABBAS, Abbas. Robbins & Cotran
Patologia-Bases Patológicas das Doenças. Elsevier Brasil, 2016.
MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014.