1

Neurobiologia da
Nutrição
e

Autismo

Roberto Aguilar Machado Santos Silva1

Suzana Portuguez Viñas2

A relação entre distúrbios metabólicos e distúrbios do desenvolvimento é

um foco de pesquisa emergente. Este artigo compara o estado nutricional e

1 Roberto Aguilar Machado Santos Silva é escritor, médico-veterinário, Doutor, Membro da

Academia de Ciências de Nova York e pós-graduando em neuropsicopedagogia. Possui vários
livros publicados sobre filosofia e neuropsicopedagogia.
2 Suzana Portuguez Viñas é escritora, agente literária, pedagoga, psicopedagoga e pós-

graduanda em neuropsicopedagogia. Possui vários livros publicados sobre filosofia e

neuropsicopedagogia.
2
metabólico das crianças com autismo com o de crianças neurotipicas3 e
investiga a possível associação da gravidade do autismo com biomarcadores.
As vitaminas, os minerais e os aminoácidos essenciais são, por
definição, essenciais para a saúde humana, principalmente devido à sua
função crítica como cofatores enzimáticos para numerosas reações no corpo,
como a produção de neurotransmissores e metabolismo de ácidos graxos.
Historicamente, a atenção se concentrou em inadequada ingestão de vitaminas
e minerais devido a uma dieta fraca como um contribuinte maior para muitos
problemas de saúde infantil nos EUA e em todo o mundo, incluindo anemia
(baixo teor de ferro), hipotireoidismo (baixo iodo), escorbuto (deficiência de
vitamina C) e raquitismo (cálcio e / ou deficiência de vitamina D).
No entanto, o estado nutricional depende não apenas da ingestão, mas
também da digestão, absorção, processamento metabólico e demanda
metabólica. Mais recentemente, o foco mudou para a relação entre distúrbios
metabólicos relativos e distúrbios do desenvolvimento, por exemplo, aqueles
associados ao Transtorno de Déficit de Atenção, distúrbios de aprendizagem e
desenvolvimento intelectual. A hipótese de que a insuficiência nutricional e os
desequilíbrios metabólicos podem desempenhar um papel nas doenças do
espectro do autismo (TEA).
Houveram vários estudos sobre o estado nutricional e metabólico das
crianças com autismo, mas cada um focado no estudo de apenas alguns
biomarcadores.

Biomarcador
Em medicina, um biomarcador é um indicador mensurável da severidade
ou da presença de algum estado de doença. Mais genericamente, um
biomarcador é qualquer coisa que possa ser usada como um indicador
de um estado de doença particular ou algum outro estado fisiológico de
um organismo. Um biomarcador pode ser uma substância que é
introduzida num organismo como um meio de analisar a função de um
órgão ou outros aspectos de saúde. Por exemplo, cloreto de rubídio é
usado na marcação isotópica para avaliar a perfusão do músculo
cardíaco. Também pode ser uma substância cuja detecção indica um
estado de doença particular,por exemplo, a presença de um anticorpo
pode indicar uma infecção. Mais especificamente, um biomarcador indica
uma alteração na expressão ou do estado de uma proteína que se
correlaciona com o risco ou a progressão de uma doença, ou com a
susceptibilidade da doença para um dado tratamento. Os biomarcadores
podem ser moléculas ou propriedades que podem ser detectadas e
medidas em partes do corpo, como o sangue ou tecidos biológicos
característicos. Eles podem indicar processos normais ou de doenças no
corpo. Os biomarcadores podem ser células específicas, moléculas, ou
genes, produtos de genes, enzimas ou hormônios. Funções de órgão
complexas ou alterações características gerais em estruturas biológicas
também podem servir como biomarcadores. Embora o termo
biomarcador seja relativamente novo, biomarcadores têm sido utilizados
em investigação pré-clínica e clínica para o diagnóstico há considerável
tempo. Por exemplo, a temperatura do corpo é um biomarcador bem
conhecida para febre. A pressão arterial é utilizada para determinar o
risco de acidente vascular cerebral. É também amplamente conhecido
que os valores de colesterol são um biomarcador indicador de risco para

3 Neurotípico: em Psicologia, Psiquiatria, Neurologia e áreas afins, diz-se neurotípico do

indivíduo que não apresenta distúrbios significativos no funcionamento psíquico.
3
 a doença coronária e vascular, e que a Proteína C-Reativa (PC-R) é um
marcador de inflamação.

Três estudos demonstraram que as crianças com autismo têm

problemas de metilação.

Metilação
Metilação é o termo usado em ciências químicas para denominar a
ligação ou substituição de um grupo metila sobre vários substratos. O
termo é comumente usado em química, bioquímica, ciência dos solos e
nas ciências biológicas. Em bioquímica, metilação refere-se mais
especificamente à substituição de um átomo de hidrogênio pelo grupo
metila. Em sistemas biológicos, metilação é catalisada por enzimas; tais
metilações podem estar envolvidas na modificação de metais pesados,
regulação de expressão gênica, regulação de funções de proteínas, e
metabolismo de RNA. A metilação de metais pesados pode também
ocorrer fora dos sistemas biológicos. A metilação química de amostras
de tecidos é também um método para reduzir certos artefatos de
colorações histológicas.

Modificações no DNA: Metilação

Em 1975, foi proposto o primeiro mecanismo epigenético, a metilação do
DNA, que influencia a expressão gênica e possui um padrão herdável.
Esse mecanismo explica, em partes, as mudanças nos padrões de
expressão gênica e a diferenciação celular ao longo do desenvolvimento.
A metilação consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5
da base nitrogenada citosina que é seguida por uma base guanina
(lembre-se que as bases nitrogenadas do DNA são: citosina, guanina,
adenina e timina). Após a adição do radical metil, a base nitrogenada
metilada passa a se chamar 5-metil-citosina. Essa adição é feita por
enzimas DNA-metiltransferases (DNMTs) que podem ser de 3 tipos:
DNMT3A e DNMT3B são responsáveis por fazer novas metilações;
enquanto a DNMT1 cuida da manutenção da metilação. A manutenção
feita pela enzima DNMT1 é importante, uma vez que a desmetilação do
DNA pode ocorrer de forma passiva, ou seja, naturalmente, ao longo das
várias etapas da replicação. Se não houver a atividade da DNMT1, a
citosina será desmetilada. A metilação do DNA leva ao recrutamento de
proteínas que causam a compactação da cromatina, impedindo que a
enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a
expressão gênica, uma vez que a RNA-polimerase é a enzima
responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da
informação contida na fita do DNA. Daniel explicou que, normalmente,
regiões da molécula de DNA nas quais não existem genes ativos
(regiões chamadas de heterocromatina) são notadamente compactadas
e metiladas. Resumidamente, a metilação impede a transcrição o que,
consequentemente, inviabiliza a formação de proteínas

4
 A diminuição da glutationa e estresse oxidativo, e esses estudos
demonstraram que a suplementação nutricional (com vitamina metil-B12, ácido
folínico e trimetilglicina) é benéfica. Um estudo na Romênia encontrou níveis
normais de vitamina B12 e folato em crianças com autismo em comparação
com controles, mas baixos níveis de glutationa plasmática. Vários outros
estudos também demonstraram aumento do estresse oxidativo.

Glutationa
Glutationa (português europeu), glutationo ou glutatião(γ-
glutamilcisteinilglicina) é um antioxidante hidrossolúvel, reconhecido
como o tiol não proteico mais importante nos sistemas vivos. Trata-se de
um tripéptido linear, constituído por três aminoácidos: ácido glutâmico,
cisteína e glicina, sendo o grupo tiol da cisteína o local activo
responsável pelas suas propriedades bioquímicas. Existe, na maioria das
células, em concentrações compreendidas entre 1 e 8 mM, estando,
geralmente, na sua maior quantidade no fígado. Ao nível extracelular a
concentração de glutationa é da ordem de 5-50 μM.

Estresse oxidativo
O estresse oxidativo é uma condição biológica em que ocorre
desequilíbrio entre a produção de espécies reactivas de oxigénio e a sua
desintoxicação através de sistemas biológicos que as removam ou
reparem os danos por elas causados.

Um estudo descobriu que as crianças com autismo tinham altos níveis

de pré-suplementação de vitamina B6 plasmática, e este achado foi confirmado
em um estudo de acompanhamento, sugerindo um desequilíbrio metabólico em
B6. Um estudo sobre a ingestão dietética de 111 crianças autistas na China
revelou que a maioria apresentava ingestão inadequada de ácido fólico,
vitamina B6, vitamina A, vitamina C e zinco. Outro estudo sobre o status de
vitamina D no Egito descobriu que crianças com autismo tinham níveis mais
baixos de vitamina D, 25 (OH) D e 1,25 (OH) (2) D em comparação com os
controles combinados pela idade. Em um estudo na Eslováquia encontrou que

5
as crianças com autismo tinham níveis significativamente mais elevados de
vitamina C e beta-caroteno, mas níveis normais de vitamina A e vitamina E, em
comparação com adolescentes controles (normais).
Existem vários estudos de minerais em crianças com autismo. Um
estudo descobriu que jovens crianças americanas com autismo e suas mães
tinham níveis excepcionalmente baixos de lítio em comparação com crianças
neurotipicas4 e suas mães; O lítio está recebendo reconhecimento crescente
como sendo um mineral essencial. Dois grandes estudos sobre o ferro
descobriram que crianças americanas e canadenses com autismo
apresentavam anemia em 8% e 16% dos casos, respectivamente. Um pequeno
estudo de minerais nos glóbulos vermelhos descobriu que os jovens
canadenses com autismo (n = 20) apresentaram níveis mais baixos de selênio
RBC e molibdênio nos glóbulos vermelhos do que crianças neurotipicas (n =
15) da mesma idade, mas níveis semelhantes de a maioria dos outros
minerais. Um pequeno estudo de zinco e cobre no plasma descobriu que
crianças britânicas com autismo (n = 20) apresentaram níveis similares a
crianças neurotípicas (n = 30) [25]. Em contraste, um estudo de crianças turcas
com autismo (n = 45) descobriu que apresentaram níveis mais baixos de zinco
no plasma e nos glóbulos vermelhos em comparação com crianças
neurotípicas (n = 41). Um estudo relatou baixos níveis de zinco plasmático e
altos níveis de cobre sérico em crianças pequenas com autismo em
comparação com os intervalos de referência publicados.

Neurobiologia do metabolismo lipídico em distúrbios

do espectro autista
O autismo é uma desordem neurodesenvolvimento caracterizada por
deficiências na comunicação e interação social recíproca, juntamente com o
comportamento repetitivo, que normalmente se manifesta aos 3 anos de idade.
Múltiplos genes e exposição precoce a fatores ambientais são os
determinantes etiológicos do transtorno que contribuem para a expressão
variável de traços relacionados ao autismo. Evidências crescentes indicam que
as vias metabólicas de ácidos graxos alteradas podem afetar o funcionamento
adequado do sistema nervoso e contribuir para distúrbios do espectro do
autismo.
Os trabalhos envolvendo DHA e doenças neurodegenerativas mostram
que este ácido graxo pode desempenhar funções benéficas, inibindo a
formação de agregados de peptídeos β-amiloides na doença de Alzheimer,
quanto deletérias, como na doença de Parkison e ALS (Esclerose Lateral
Amiotrófica), onde este ácido graxo atua induzindo a formação de agregados
proteicos.

Ácido docosahexaenoico (DHA)

O ácido docosa-hexaenóico (DHA) é um ácido essencialmente graxo do
tipo omega-3. Quimicamente, é um ácido carboxílico. DHA é uma
abreviatura em inglês que significa Ácido-Docosa-Hexaenóico
(Docosahexaenoic-acid). É um ácido graxo vital para o desenvolvimento

4 Neurotípico: em Psicologia, Psiquiatria, Neurologia e áreas afins, diz-se neurotípico do

indivíduo que não apresenta distúrbios significativos no funcionamento psíquico.
6
 e manutenção da saúde. Se encontra no óleos dos peixes, ainda que
também se comercialize o óleo de algas unicelulares como a
Crypthecodinium cohnii. Cientistas da Universidade da Califórnia têm
pesquisado que o consumo deste ácido detém a deterioração que causa
o Alzheimer. Está enriquecido nas membranas neurais do córtex cerebral
e na retina, onde 25-35% se encontram esterificados em
aminofosfolipídios como a fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina e em
plasmalogênios. Podemos encontrá-lo em peixes de água fria (como o
salmão, o arenque ou a anchova) e, segundo estudos recentes por
médicos e cientistas de Europa, em um atum de qualidade especial, no
óleo de fígado de bacalhau e em algumas algas microscópicas. Estas
últimas são a fonte de DHA dos peixes, e uma opção dietética para
vegetarianos e veganos. Diversos estudos têm sido realizados para
analisar as propriedades dos omega-3 e em especial do DHA, na Europa
se obtém o DHA mais puro que existe no mercado: 70% na forma de
triglicerídeos com boa absorção e biodisponibilidade. O DHA no mercado
se encontra de 50, 60 e 70% na forma de etil ou metil ésteres, o DHA
europeu está na forma de triglicérides. Os triglicérides de DHA são os
que melhor são absorvidos e têm mais implicações fisiológicas e
metabólicas. Quando se compra um DHA de baixa concentração, por
exemplo um DHA de pescado, está se comprando um azeite com um
conteúdo de DHA dentre 15 a 20%. Algumas pessoas creem que tomar
estes DHA com concentrações de 15 a 20% em uma maior dose ao dia
irá igualar à porcentagem do DHA de 70% que mencionamos; entretanto
numerosos estudos no Japão têm demonstrado como os efeitos
metabólicos de um DHA a 70% são superiores a um de baixa
concentração.

Incorporação do DHA e as doenças

neurodegenerativas
Conforme Appolinário e colaboradores (2011), o DHA da dieta ou
sintetizado no fígado é transportado até o cérebro. Na circulação sanguínea o
DHA pode ser transportado ligado à albumina ou a lipoproteínas. A albumina
atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, no entanto argumenta-se
que a quantidade de ácidos graxos livres não seja suficientemente alta para
fornecer quantidades suficientes de DHA para o cérebro e, portanto, ácidos
graxos esterificados presentes em lipoproteínas seriam a principal fonte de
DHA exógeno.28 Existem dois fatores que controlam o grau de incorporação
do DHA no cérebro: a taxa de sua dissociação da albumina plasmática e a
esterificação do DHA à coenzima A pela acil-CoA sintetase de cadeia longa.
Independente da sua fonte, o DHA é rapidamente internalizado pelos neurônios
e incorporado nos fosfolipídios das membranas plasmáticas sinápticas e nas
vesículas sinápticas. Os mecanismos de absorção do DHA pelas células
neurais continuam a ser elucidados, sendo também identificado o envolvimento
de proteínas como a ácido graxo translocase e proteínas transportadoras de
ácido graxo. Além disso, o metabolismo oxidativo do DHA gera uma série de
produtos, entre os quais se podem citar produtos com atividade anti-
inflamatória e neuroprotetora, como as neuroprotectinas e resolvinas (formadas
por vias enzimáticas de oxidação) e, também, produtos de oxidação reativos,
como aldeídos (formados por oxidação não enzimática) os quais são capazes
de danificar biomoléculas importantes como proteínas e ácidos nucleicos.
Deste modo, pode-se concluir que estudos mais detalhados sobre o

7
metabolismo e função do DHA e de seus produtos de oxidação são
necessários para esclarecer o papel deste ácido graxo no cérebro, em
particular, no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.
As evidências fornecidas mostram que o comprometimento em várias
etapas das vias metabólicas lipídicas pode contribuir para o desenvolvimento
do autismo. Esses estudos sugerem coletivamente que a sinalização de lipídios
pode desempenhar um papel importante no período pré e pós-natal, e as
alterações desta via podem afetar negativamente o desenvolvimento do
sistema nervoso e levar ao autismo. A identificação de vários fatores genéticos
ou ambientais que contribuam para os déficits nessas vias de sinalização
lipídica em indivíduos com autismo provavelmente será importante para a
compreensão dos mecanismos moleculares da doença e o desenvolvimento de
novas estratégias terapêuticas e de prevenção no início da vida.

Outros distúrbios associados ao autismo

Em 2012, Santhanam e Kendler, publicaram um artigo intitulado
“Nutritional Factors in Autism: An Overview of Nutritional Factors in the Etiology
and Management of Autism” (“Fatores nutricionais no autismo: uma visão geral
dos fatores nutricionais na etiologia e manejo do autismo”), sendo este uma
revisão da literatura, onde afirmaram que O autismo é pensado para ter uma
etiologia multifatorial que inclui fatores desencadeantes hereditários e
ambientais acompanhados de distúrbios gastrointestinais, como duodenite
crônica, gastrite, esofagite de refluxo, displasia linfóide intestinal, disbiose,
permeabilidade intestinal excessiva e crescimento excessivo de leveduras. A
sensibilidade alimentar, especialmente o glúten e a caseína, é uma descoberta
proeminente, assim como a autoimunidade, distúrbios metabólicos, toxicidade
de metais pesados e deficiências nutricionais ou excessos.

Metabolismo do colesterol e anormalidades de

O TEA é diagnosticado muito mais frequentemente em meninos do que
em meninas e tem havido especulação e controvérsia sobre o papel do
"cérebro masculino" e dos hormônios sexuais (particularmente a testosterona)
na cadeia patogênica dos eventos que levam ao distúrbio clínico e a "traços do
autismo". O TEA também foi mais recentemente associado aos níveis de
estresse e hormônio do estresse e à insuficiência de vitamina D (VitD),
sugerindo talvez uma ligação mais geral com os hormônios esteróides em vez
de um que seria conectado especificamente com a influência de hormônios
sexuais no cérebro em desenvolvimento. Finalmente, um baixo nível de
colesterol - o "precursor" de todos os hormônios esteroides, com exceção de
VitD, foi indiretamente ligado ao autismo em uma variedade de estudos sobre
síndromes médicas associadas ao autismo, que vão desde a síndrome de
Smith-Lemli-Opitz5 até a síndrome de X frágil. A pesquisa até o momento

5
A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) é caracterizada por múltiplas anomalias congénitas,
atraso mental, e problemas do comportamento.

8
fornece algum suporte para a hipótese de que a homeostase defeituosa do
colesterol pode ser responsável pelo início do TEA em algumas crianças,
sugerindo que vale a pena investigar se o colesterol pode ser um biomarcador
útil para certos subtipos do TEA. Uma boa visão geral das enzimas
esteroidogênicas no caminho do colesterol para hormônios esteróides ativos
pode ser encontrada em um artigo de Payne e Hales (20046).

Colesterol o "precursor" de todos os hormônios esteroides.

A teoria do "Cérebro Masculino Extremo" do TEA de Baron-Cohen

(20027)gerou hipóteses sobre o papel dos esteróides sexuais fetais elevados,
como a testosterona, no desenvolvimento de TEA.

Teoria do "Cérebro Masculino Extremo

Os principais domínios mentais em que as diferenças sexuais
tradicionalmente foram estudadas são habilidades verbais e espaciais.
Neste artigo, sugiro que duas dimensões negligenciadas para entender
as diferenças de sexo humano sejam "empatizar" e "sistematizar". O
cérebro masculino é definido psicométricamente como aqueles em quem
a sistematização é significativamente melhor do que a empatia, e o
cérebro feminino é definido como o perfil cognitivo oposto. Usando essas
definições, o autismo pode ser considerado como um extremo do perfil
masculino normal. Há evidências psicológicas crescentes para a teoria
cerebral extrema do autismo.

No entanto, não leva em consideração a contribuição de outros fatores,

como os efeitos do cromossomo sexual, ou o envolvimento de outros fatores
como o 7-desidro colesterol, colesterol ou hormônios esteróides (incluindo
cortisol e VitD) que são proximais ou paralelos à testosterona em as vias de
biossíntese. Indivíduos com um cromossomo X extra, por exemplo, meninos
com síndrome de Klinefelter (XXY) e meninas com Trissomia X), apresentam
maior risco de sintomas de autismo. Além disso, as meninas com síndrome de
Turner (X0), ou seja, com haploinsuficiência de genes de cromossomo X, estão
em maior risco de uma série de condições do desenvolvimento neurológico,

6
PAYNE, A.H.; HALES, D. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol
to active steroid hormones. Endocrine Reviews, v. 25, p. 947–970, 2004.
7 BARON-COHEN, S. The extreme male brain theory of autism. Trends in Cognitive

Sciences, 6, 248–254. 2002.

9
geralmente ocorrendo nos machos do que nas fêmeas; autismo e TDAH. Além
disso, ao contrário da "teoria extrema do cérebro masculino", Bejerot e
colaboradores (20128) postulam que, em vez de se caracterizar pela
masculinização em ambos os sexos, o ASD pode, em vez disso, constituir uma
transtorno desafiador do gênero.
Em resumo, as informações apresentadas indicam que podem haver
links entre "metabolismo de esteróides" e achados de anormalidades de
esteróides de vários tipos (cortisol, testosterona, estrogênios, vitamina D) em
ASD.

Anormalidades nutricionais
Os níveis de vitamina B6 foram muito maiores em crianças autistas do
que nos controles, sugerindo que o primeiro não pode converter o piridoxal
efetivamente em piridoxal-5-fosfato. Grandes doses de vitamina C em crianças
autistas resultaram em melhora significativa no escore total de avaliação do
autismo e piora das pontuações quando os sujeitos foram cruzados para o
placebo. As crianças autistas exibiram níveis plasmáticos significativamente
menores de ácidos graxos ósseos-poli-insaturados do que os controles.
Finalmente, os pesquisadores fizeram um caso forte para a deficiência de
vitamina D na etiologia do autismo. Calcitriol (1,25 dihydroxycholecalciferol)
downregulates produção de citoquinas inflamatórias cerebrais associadas com
autismo. O autismo é mais comum em pessoas de pele escura, assim como a
deficiência grave de vitamina D. A evidência epidemiológica apóia a associação
de uma diminuição da radiação solar durante o inverno com um risco
aumentado de autismo devido a privação materna de vitamina D. Meguid e
colaboradores (20109) descobriram que 70 crianças autistas tinham níveis
significativamente reduzidos de metabolitos séricos de vitamina D em
comparação com 42 controles normais em um estudo controlado por casos.

Conclusões
A hipótese unificadora deste artigo é que o autismo é uma desordem
com fatores causais múltiplos que culminam em uma carga corporal
neurologicamente tóxica. Porque é difícil, se não impossível, discernir as
toxinas primárias. Os autores recomendam que os profissionais médicos
promovam várias terapias com vários agentes, que tenham um efeito
melhorador. Para resumir, várias terapias nutricionais para autismo são
baseadas em evidências e têm resultados favoráveis.

8 BEJEROT, S.; ERIKSSON, J. M.; BONDE, S; CARLSTR€OM, K.; HUMBLE, M. B.;

ERIKSSON, E. The extreme male brain revisited: gender coherence in adults with autism
spectrum disorder. The British Journal of Psychiatry, v. 201, p. 116–123, 2012.
9 MEGUID, N. A.; HASHISH, A. F.; ANWAR, M, SIDHOM, G. Reduced serum levels of 25-

hydroxy and 1,25-dihydroxy vitamin D in Egyptian children with autism. J Altern Complement
Med. v.16, n. 6, p. 641-645, 2010.
10
Para saber mais
ADAMS, J. B.; AUDHYA, T.; MCDONOUGH-MEANS, S.; RUBIN, R. A; QUIG,
D.; GEIS, E.; GEHN, E.; LORESTO, M.; MITCHELL, J.; ATWOOD, S.;
BARNHOUSE, S.; LEE, W. Nutritional and metabolic status of children with
autism vs. neurotypical children, and the association with autism severity.
Nutrition & Metabolism, v. 8, n. 34, p. 1-32, 2011.

APPOLINÁRIO, P. P.; DEROGIS, P. B. M. C.; YAMAGUTI, T. H.; MIYAMOTO,

S. Metabolismo, oxidação e implicações biológicas do ácido docosahexaenoico
em doenças neurodegenerativas. Quim. Nova, v. 34, n. 8, p. 1409-1416, 2011.

B. SANTHANAM; B.; KENDLER, B. Nutritional Factors in Autism: An Overview

of Nutritional Factors in the Etiology and Management of Autism. Autism
Research, v. 10, p. 1022–1044, 2017.

FACEBOOK. NEUROPSICOPEDAGOGIA HOJE.

https://www.facebook.com/neuropsicopedagogiahoje/

11
12