M1P5

Diferenciar a hiperplasia prostática benigna (HPB) do câncer de próstata;

AS REGIÕES DA PRÓSTATA
 A próstata pode ser dividida em 5 regiões biologicamente distintas, no contexto
da neoplasia as duas mais importantes delas são: zonas periféricas e zona de
transição.
 Os tipos de lesões proliferativas são diferentes em cada região:
 A maioria das lesões hiperplásicas surge na região mais interna da zona de
transição é mais suscetível de causar obstrução urinária;
 A maioria dos carcinomas surge nas zonas periféricas e frequentemente é
palpável durante exame de toque retal.
 A próstata normalmente contém glândulas com duas camadas de células:
camada de célula basal plana + camada de célula secretora colunar.
 O estroma é formado por: mistura de músculo liso e tecido fibroso.

Ela é acometida por distúrbios infecciosos, inflamatórios, hiperplásicos e neoplásicos, dos quais o câncer de próstata
é, de longe, o mais importante clinicamente.

A HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB)

 Anormalidade muito comum, acomete um número significativo de homens a partir dos 40 anos de idade.
Sua frequência aumenta progressivamente com a idade, e alcança 90% a partir dos 80 anos.
 A HPB é caracterizada por:
Crescimento da próstata, com proliferação de elementos estromais e epiteliais;
Obstrução urinaria em alguns casos.
 Por que a próstata cresce? Não é totalmente esclarecido. No entanto, sabe-se que o sistema nervoso central
possui papel nisso, o crescimento depende do androgênio (composto esteroide como a testosterona).
Já que: A HPB não acomete homens castrados antes do estabelecimento da puberdade ou homens com doenças
genéticas que bloqueiam a atividade do androgênio.

Como o crescimento acontece?

 O mediador definitivo do crescimento prostático, a di-hidrotestosterona (DHT) é sintetizada na próstata a
partir da testosterona circulante pela ação da enzima 5a-redutase, tipo 2.
 A DHT se liga aos receptores do androgênio nuclear, que regulam a expressão de genes que sustentam o
crescimento e a sobrevivência do epitélio prostático e das células
estromais.
 Embora a testosterona também possa ligar-se aos receptores de
androgênio e estimular o crescimento, a DHT é 10 vezes mais potente.
 Os sintomas clínicos da obstrução do trato urinário inferior causada
pelo aumento prostático podem também ser exacerbados pela
contração do músculo prostático liso mediada pelos receptores a1-
adrenérgicos.

Características
 A HPB ocorre quase sempre na zona transicional interna da próstata;
 A próstata afetada fica aumentada, pesa tipicamente 60-100g e contém muitos nódulos bem circunscritos
que causam protrusão na superfície de corte;
 Os nódulos podem conter espaços císticos que correspondem aos elementos glandulares dilatados ou ser
sólidos.
 A uretra é geralmente comprimida pelos nódulos hiperplásicos, que deixam apenas uma estreita fenda de
passagem. Em alguns casos, os elementos glandulares e estromais hiperplásicos que ficam bem abaixo do
epitélio da uretra intraprostática proximal podem projetar-se no lúmen da bexiga como massa pedunculada
e produzir obstrução uretral do tipo de uma válvula em bola.
  Microscopicamente, os nódulos hiperplásicos são compostos por
proporções variáveis de elementos glandulares proliferativos e
estroma fibromuscular. As glândulas hiperplásicas são revestidas
por células epiteliais colunares altas e uma camada periférica de
células basais planas. Os lúmens glandulares geralmente contêm
material denso de secreção proteica conhecido como corpos
amiláceos.

Aspectos Clínicos
 As manifestações clínicas da hiperplasia prostática ocorrem apenas em cerca de 10% dos homens com
evidências patológicas de HPB.
 A HPB envolve preferencialmente as porções internas da próstata, um sintoma comum é a obstrução do
trato urinário inferior (na forma de dificuldade de iniciar o fluxo de urina (hesitação) e com a interrupção
intermitente do fluxo urinário durante a micção).
 Além disso, há outros: urgência e frequência urinária e nictúria (urinar com frequência a noite). Esses
sintomas são indicadores de irritação da bexiga.
 No caso de obstrução crônica, a presença de urina residual na bexiga aumenta o risco de infecções do trato
urinário. Caso ocorra a completa obstrução urinária pode haver a hidronefrose ( excesso de acumulo de
liquido no rim);

 O tratamento inicial é farmacológico, com o uso de agentes terapêuticos direcionados que inibem a formação de
DHT (Finestride®) ou que relaxam o músculo liso, bloqueando os receptores alfa adrenérgicos (Flomax®). Várias
técnicas cirúrgicas estão reservadas para os casos severamente sintomáticos que resistem à terapia
farmacológica.

CÂNCER DE PRÓSTATA

 O adenocarcinoma da próstata ocorre principalmente em homens acima dos 50 anos de idade. É o tipo de
câncer mais comum nos homens, mas sua mortalidade não é tão alta;
 Ao longo das décadas passadas o numero de mortes causada por esse adenocarcinoma diminuiu, devido o
número maior de detecções da doença por meio de triagem.

Triagem: salva vidas ou não?

● Ao longo das décadas passadas, tem havido queda significativa no número de mortes causadas pelo câncer
da próstata.
○ Esse resultado aparentemente favorável está parcialmente relacionado com o número maior de
detecções da doença por meio de triagem.
○ Há controvérsias quanto à eficácia da triagem em salvar vidas, pois há uma grande variação na
história natural do câncer de próstata, de doença agressiva e rapidamente fatal a doença indolor e
sem importância clínica.
○ É comum encontrar o carcinoma da próstata por acaso durante a autópsia de homens que morrem
de outras causas, e a quantidade de homens que morrem com o câncer da próstata é muito maior
do que a de homens que morrem desse câncer.
○ Atualmente, não é possível identificar com certeza os tumores que terão comportamento mais
agressivo.
○ Assim, enquanto alguns homens são indubitavelmente salvos pela detecção precoce e pelo
tratamento do seu câncer da próstata, é igualmente certo afirmar que outros estão sendo “curados”
de tumores clinicamente inconsequentes.
Patogenia
 É influenciado por androgênios, a hereditariedade, os fatores ambientais e as mutações nas células
somáticas;
Androgênios
 Os androgênios preparam um ambiente, possibilitam que o câncer prostático se desenvolva.
 Os tumores resistentes à terapia antiandrogênica adquirem mutações que permitem que os receptores de
androgênioativem a expressão dos seus genes-alvo, mesmo na ausência de hormônios.
 Os tumores resistentes ainda dependem dos produtos desses genes para seu crescimento e sobrevivência;
 No entanto, não há evidências de que os androgênios originem a carcinogênese.

Hereditariedade
 A hereditariedade também contribui, já que há risco aumentado entre os parentes de primeiro grau dos
pacientes com câncer de próstata;
 A incidência do câncer prostático é incomum entre asiáticos, altíssima entre negros e também alta entre os
escandinavos.
 Genes que estão associados ao risco aumentado:
Variante próxima do oncogene MYC no cromossomo 8q24, que aparenta ser responsável por alguma da incidência
aumentada do câncer da próstata em homens afro-descendentes.
Um lugar especifico suscetível no cromossomo Iq24-q25, aparenta ser responsável por uma maior tendência a
câncer de próstata em homens brancos dos Estados Unidos.

Ambiente externo
 Dieta rica em gorduras é fator de risco secundários aceitos na etiologia do tumor.

Mudanças somáticas adquiridas

 Essas mutações são as verdadeiras condutoras da transformação celular;
 Uma classe importante de mutações somáticas são os rearranjos genéticos que criam genes de fusão que
consistem no promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência codificadora dos fatores
de transcrição da família ETS (o mais comum é o ERG).
 Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão presentes em aproximadamente 40-50% dos cânceres da próstata. É
possível que a expressão aumentada e desregulada dos fatores de transcrição ETS interfira na diferenciação
das células epiteliais prostáticas.
 Outras mutações comumente levam à ativação da via sinalizadora do oncogene PI3K/AKT, entre as quais as
mais comuns são as mutações que inativam o gene supressor de tumor PTEN, que atua como um freio à
atividade do PI3K.

Características Macroscópicas:
 A maioria dos carcinomas detectados clinicamente não é visível a olho nu.
As lesões mais avançadas se apresentam como lesões firmes e branco-acinzentadas, com margens mal definidas
que se infiltram na glândula adjacente.

No exame histológico
● A maioria das lesões é de adenocarcinomas moderadamente
diferenciados que produzem glândulas bem definidas.
○ As glândulas são tipicamente menores que as benignas e são
revestidas por uma única camada uniforme de epitélio cúbico
ou colunar baixo, sem as células basais vistas nas glândulas
benignas.
○ As glândulas malignas são amontoadas e caracteristicamente
não apresentam ramificação e projeção papilar.
● O citoplasma das células tumorais varia, quanto à aparência, de
pálido-claras (como nas glândulas benignas) a anfofílico distinto (roxo-escuro).
● Os núcleos são aumentados e frequentemente contêm um ou mais nucléolos proeminentes.
● Alguma variação no tamanho e na forma nuclear é comum, mas, em geral, o pleomorfismo não é
registrado.
● Figuras mitóticas são incomuns.
● Em graus crescentes, estruturas glandulares irregulares, glândulas cribriformes e ninhos de células ou células
infiltrantes individuais estão presentes.
● Em aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido devido ao carcinoma também abriga
presumíveis lesões precursoras, referidas como neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (NIPAG).
Sistema de Gleason
● O câncer da próstata é classificado pelo sistema de Gleason, criado em 1967 e atualizado em 2005.
● Os cânceres da próstata são estratificados em cinco graus com base nos padrões glandulares de
diferenciação.
○ O grau 1 representa os tumores mais bem diferenciados, ao passo que os tumores grau 5 não
exibem qualquer diferenciação glandular.
○ A maioria dos tumores contém mais de um padrão: um grau primário é atribuído ao padrão
dominante, e um grau secundário, ao segundo padrão mais frequente.
○ Os dois graus numéricos são então somados, a fim de se obter uma pontuação combinada do
sistema Gleason.
○ Os tumores com apenas um padrão são tratados como se seus padrões primário e secundário
fossem os mesmos e, assim, o número é dobrado. Portanto, os tumores mais diferenciados têm
pontuação de 2 (1 + 1) e os menos diferenciados valem 10 (5 + 5).

Aspectos clínicos
● Cerca de 70-80% dos cânceres da próstata surgem nas glândulas externas (periféricas) e, por isso, podem
ser percebidos como nódulos irregulares e duros no exame de toque retal.
● Muitos dos cânceres da próstata são lesões pequenas, assintomáticas e não palpáveis, descobertas por
biópsia aspirativa com agulha que tem o propósito de investigar o nível elevado do antígeno sérico
prostático específico (PSA).
● Devido à localização periférica, o câncer da próstata, em seu estágio inicial, é menos danoso que a HPB no
que tange à obstrução uretral.
● Os cânceres avançados localmente se infiltram nas vesículas seminais e nas zonas periuretrais da próstata, e
podem invadir os tecidos moles adjacentes, as paredes da bexiga urinária ou (menos comumente) o reto.
○ Metástases nos ossos, particularmente no esqueleto axial, são frequentes nos estágios avançados da
doença e tipicamente causam lesões osteoblásticas (produtoras de ossos) que podem ser detectadas
em uma cintilografia óssea.

Diagnóstico
● As baixas sensibilidade e especificidade dos estudos de imagem da próstata limitam sua utilidade
diagnóstica para a detecção precoce do câncer da próstata.
● A análise do PSA é o exame mais usado no diagnóstico e no controle do câncer da próstata, mas sofre de
várias limitações.
● O PSA é um produto do epitélio prostático normalmente secretado no sêmen.
○ Ele é uma serinoprotease cuja função é clivar e liquefazer o coágulo seminal formado depois da
ejaculação.
● Em muitos laboratórios, um nível sérico do PSA de 4ng/mL é o limite entre o normal e o anormal, embora
algumas diretrizes considerem valores acima de 2,5ng/mL como anormais.
● Embora a triagem por PSA possa detectar os cânceres da próstata em seu estágio inicial, muitos deles são de
crescimento lento e clinicamente insignificantes, o que faz com que dispensem tratamento.
○ Além disso, os tratamentos do câncer da próstata geralmente causam significativas complicações,
particularmente a disfunção erétil e a incontinência.
● Uma limitação do PSA é que, apesar de ele ser específico desse órgão, não é específico para câncer.
○ A HPB, a prostatite, os infartos prostáticos, a instrumentação da próstata e a ejaculação também
aumentam os níveis séricos do PSA.
○ Muitas alterações sutis no que tange à apreciação e à interpretação dos valores do PSA têm sido
propostas com o intuito de aprimorar a especificidade e a sensibilidade do exame.
■ Uma delas é corrigir o PSA para o tamanho estimado da próstata, para explicar as elevações
do PSA que estejam associadas ao aumento prostático (p. ex., HPB).
■ Outra é usar uma escala móvel que leve em conta o aumento do PSA em função da idade do
paciente.
■ Uma terceira é focar as alterações dos níveis do PSA em medições seriadas ao longo do
tempo.
● Os homens com câncer da próstata apresentam taxa maior de aumento do PSA em
comparação com homens que não têm câncer da próstata.
 ○ Um aumento significativo nos níveis séricos do PSA, mesmo se o PSA estiver
dentro de uma variação “normal”, deveria incitar a realização de outros
exames.
● Por fim, a maior parte do PSA presente no sangue está ligada às proteínas do
plasma, mas também inclui uma fração menor livre. A porcentagem de PSA livre (a
proporção de PSA livre para a de PSA total) é mais baixa em homens com câncer
da próstata do que em homens com doenças prostáticas benignas.
● Uma vez diagnosticado o câncer, as medições seriadas do PSA são de enorme valor para a avaliação da
resposta à terapia.

Tratamento
● Os tratamentos mais comuns para o câncer prostático clinicamente localizado são a prostatectomia radical
e a radioterapia.
○ O prognóstico depois de uma prostatectomia radical é baseado no estágio patológico, no status da
margem e no grau de Gleason.
● A vigilância ativa (“espera vigilante”) é uma abordagem apropriada no caso de homens mais velhos,
pacientes com significativa comorbidade ou mesmo pacientes mais jovens com valores séricos de PSA baixos
e cânceres pequenos de baixo grau.
● O carcinoma metastático avançado é tratado com privação de androgênio, conseguida pela orquiectomia
ou pela administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (HLHL), que,
como consequência, alcança orquiectomia farmacológica.
○ Embora a terapia antiandrogênica induza a remissões, clones independentes do estímulo do
androgênio surgem posteriormente e levam a uma progressão rápida da doença e à morte.