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Urologia

Fundamental
CAPTULO
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Wagner Eduardo Matheus
Cncer de Bexiga
Pta, Ptis e Pt1
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UROLOGIA FUNDAMENTAL
INTRODUO
Cerca de 70% dos tumores vesicais apresentam-se
como tumores PTa, PTis ou PT1 que, no passado,
eram classicado como superciais. No entanto,
devido ao aspecto heterogneo desse grupo e ao
comportamento invasivo do PT1, a nomenclatura
supercial foi abandonada por muitos autores e
tem-se dado preferncia denominao especca de
cada subgrupo: PTa, PTis e PT1.
Com relao epidemiologia, cncer de bexiga
a segunda neoplasia maligna mais frequente do trato
genitourinrio e corresponde a aproximadamente
6% de todos os tumores malignos. Atualmente, a
quarta neoplasia mais prevalente no sexo masculino
e a oitava no feminino. Alm disso, mais frequente
na raa branca, mais comum em homens que mulhe-
res (proporo 3:1), com maior incidncia na sexta
dcada de vida.
Esse grupo de tumores apresenta alta taxa de re-
corrncia aps resseco completa do tumor, podendo
chegar a 90% caso no seja realizado tratamento
complementar intravesical.

CLASSIFICAO DOS
TUMORES DE BEXIGA
Carcinoma urotelial
Em nosso meio, mais de 90% dos tumores de bexiga
so carcinomas uroteliais, que difere do urotlio normal
por apresentar mais camadas epiteliais, alterao na ma-
turao celular, nuclolos proeminentes e mais mitoses.
A forma de apresentao macroscpica do carcino-
ma urotelial pode ser papilfero (mais frequente), sssil,
inltrativo (caracterstica maligna), nodular, misto e
carcinoma in situ.
No exame de cistoscopia, carcinoma in situ (CIS)
pode aparecer como rea de hiperemia e plana, ou fre-
quentemente passar despercebido. Consiste em tumor
de clulas uroteliais pouco diferenciado e connado ao
epitlio, podendo ocasionar sintomas de polaciria,
disria e urgncia miccional. Ultrassonograa (US) e
outros mtodos de imagem no conseguem identicar
CIS por causa de seu aspecto plano. Nesse caso, os
melhores exames para diagnstico e acompanhamento
so cistoscopia, citologia urinria e bipsia vesical.
Carcinoma de Clulas Escamosas (CCE)
Prevalncia de carcinoma de clulas escamosas
(CCE) varia de acordo com as regies de ocorrncia,
correspondendo a cerca de 3 a 7 % dos casos de tu-
mores de bexiga nos Estados Unidos e 80 % no Egito.
Sua alta prevalncia em pases mediterrneos pode
ser explicada pela infeco crnica da bexiga por S.
haematobium, endmico nessas regies. Nesses casos,
os ovos do Schistosoma podem atingir a parede vesical
e causar processo inamatrio crnico, metaplasia
escamosa e, por ltimo, CCE.
Casos no relacionados ao S. haematobium, que
so mais comuns em nosso meio, ocorrem principal-
mente por irritao da parede vesical provocada por
clculos, infeco urinria e cateter vesical de demora.
Cerca de 80% dos pacientes paraplgicos em uso
de cateter de demora, por longos perodos, apresen-
tam metaplasia escamosa na bexiga e, desses, 5%
desenvolvem CCE.
CCEs geralmente ocorrem entre 50 a 60 anos
de idade, sendo que a maior parte desses apresenta
progns tico ruim, frequentemente com doena avan-
ada no momento do diagnstico.

Adenocarcinoma
Adenocarcinoma de bexiga representa menos
de 2% dos tumores vesicais e pode ser classifi-
cado em primrio, de uraco ou no uraco, e se-
cundrio ou metasttico com etiologia de: reto,
estmago,endomtrio, mama, prstata e ovrio.
Em geral, adenocarcinomas ocorrem na cpula
vesical, so tumores pouco diferenciados e mais
frequentes em pacientes com extrofia vesical. Nor-
malmente, so diagnosticados em estdio avanado,
com pior prognstico e sobrevida de 11 a 55% em
cinco anos.
Carcinomas de uraco so extremamente raros,
podendo ocasionar descarga mucoide ou sanguino-
lenta no umbigo e, eventualmente, massa abdominal
palpvel. Em alguns casos, quando o tumor invade a
parede vesical, pode ocorrer hematria e eliminao
de muco na urina. Adenocarcinomas de uraco tem
pior prognstico que no-uraco e podem apresentar
metstases precocemente para linfonodos ilacos
inguinais, omento, fgado, pulmes e ossos.
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Cncer de Bexiga
Pta, Ptis e Pt1
CLASSIFICAO HISTOLGICA
No passado, carcinomas uroteliais eram represen-
tados pela classicao de Koss em graus 1, 2 e 3. Por
esse mtodo, quanto maior o grau, maior o padro de
indiferenciao celular.
Em 1998, uma nova classicao foi proposta pela
World Health Organization (WHO) e pela Internatio-
nal Society of Urological Pathology (ISUP) e permanece
at os dias atuais. Entre outras mudanas, a principal
diferena foi o agrupamento dos tumores: grau l
carcinoma urotelial papilfero de baixo grau e graus
2 e 3 carcinoma papilfero de alto grau (Tabela 1).
Com relao ao prognstico, tumores de alto grau
apresentam maior possibilidade de recidiva e progresso
e, portanto, de piores prognsticos quando comparados
aos de baixo grau histolgico.
Tabela 1 Comparao da classificao histolgica da World
Health Organization (WHO) de 1973 e 2004
WHO classicao 1973 WHO classicao 2004
Grau 1: bem diferenciado
Carcinoma urotelial papilfe-
ro de baixo grau
Grau 2: moderadamente
diferenciado
Carcinoma urotelial papilfe-
ro de alto grau
Grau 3: pouco diferenciado
Carcinoma urotelial papilfe-
ro de alto grau

ETIOLOGIA
Agentes carcinognicos podem atuar de diversas
formas no DNA da clula urotelial, causando alteraes
genticas, descontrole nos mecanismos de proliferao
celular e apoptose, todos relacionados ao surgimento do
processo neoplsico.
Dentre os agentes estudados, com certeza tabagismo
o mais importante e o que apresenta maior relao
com aparecimento de cncer de bexiga. Alm disso,
fumantes apresentam risco quatro vezes maior para
desenvolvimento dessa doena, que est diretamente
relacionada ao tempo de tabagismo e quantidade de
cigarros consumidos.
Aminas aromticas e anilinas relacionam-se ao
cncer de bexiga em at 20% dos casos de carcinoma
urotelial de bexiga, com longos perodos de latncia.
Essa correlao pode ser observada, principalmente,
em trabalhadores de indstrias relacionadas a produ-
tos qumicos aromticos, como corantes, borracha,
tecidos, tintas, solventes, couros, papis, carvo,
produtos de combusto do diesel, alguns metais etc.
Alguns produtos farmacuticos e modalidades tera-
puticas tambm parecem estar relacionados maior in-
cidncia do tumor de bexiga, como analgsicos contendo
fenacetina, acetaminofen, citostticos, ciclofosfamida e
radioterapia plvica.
Por ltimo, alteraes genticas no P53, assim como
de outros genes supressores, tambm tm sido associadas
ao surgimento, desenvolvimento e ao prognstico de
cncer de bexiga.

ESTADIAMENTO
Estadiamento histopatolgico determinado pela
profundidade de invaso tumoral da parede vesical e
depender da resseco transuretral (RTU) do tumor,
por via endoscpica, para seu diagnstico correto. Frag-
mentos de resseco superciais e profundos devem ser
analisados separadamente (Quadro 1).
Quadro 1 Classificao TNM 2002 do cncer de bexiga
Tumor primrio T
TX: Tumor primrio no pode ser avaliado
0: Nenhuma evidncia de tumor primrio
Ta: Carcinoma papilar no invasivo (restrito a mucosa)
Tis: Carcinoma in situ
T1: Tumor com invaso subepitelial (invaso da lmina
prpria)
T2: Tumor com invaso da muscular
pT2a: Supercial (metade interna)
pT2b: Profunda (metade externa)
T3: Tumor invade tecido perivesical
pT3a: Microscopicamente
pT3b: Macroscopicamente (massa extravesical)
T4: Tumor invade qualquer dos rgos adjacentes
pT4a: Tumor invade a prstata, tero ou vagina
pT4b: Tumor invade a parede plvica-abdominal
Linfonodos regionais (N)
NX: Linfonodos regionais no podem ser avaliados
N0: Nenhuma metstase para linfonodo regional
N1: Metstase linfonodos 2 cm
N2: Metstase linfonodos 5 cm
N3: Metstase linfonodos>5 cm
Metstases a distncia (M)
MX: Metstases a distncia no podem ser avaliadas
M0: Nenhuma metstase a distncia
M1: Metstases a distncia
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UROLOGIA FUNDAMENTAL
Ainda para estadiamento, recomenda-se sempre
radiograa de trax (RX) para investigao de me-
tstases pulmonares. Em caso de leses suspeitas,
tomograa computadorizada (TC) de trax poder
complementar a RX.
Por causa da possibilidade de leso urotelial no
trato urinrio superior concomitante ser de 5%,
justica-se sua investigao com exame de urograa
excretora ou TC de abdome. Atualmente, essa in-
vestigao tem sido restrita aos tumores grau 3 ou
de alto grau.
No caso de tumores invasivos, realiza-se sempre
TC abdominal completa para avaliao de acome-
timento muscular e/ou extravesical, pesquisa de
adenomegalia plvica e retroperitonial. Ressonncia
magntica (RM) no acrescenta informaes estes
casos e ca reservada para situaes de contraindica-
o da TC.
FATORES PROGNSTICOS
Os principais fatores relacionados com o prognstico
do tumor de bexiga so:
- grau histolgico;
- estadiamento;
- carcinoma in situ (CIS);
- multifocalidade (mais de trs leses);
- tamanho de leses (>3 cm);
- aspecto endoscpico da leso tumoral (sssil ou slido
pior);
- tempo de recidiva aps tratamento (menos de um ano,
pior prognstico);
- outros fatores menos importantes: invaso linfovascu-
lar, idade, sexo, ploidia tumoral, marcadores tumorais,
perfurao vesical durante RTU e invaso prosttica.
TRATAMENTO
Resseco transuretral (RTU) de bexiga
A RTU o procedimento inicial de escolha para
diagnstico e tratamento das leses tumorais, sendo
indicada para todos os casos de tumores ou de leses
vesicais suspeitas. Re-RTU indicada para casos de
estdio PT1 e na ausncia de camada muscular pr-
pria nos fragmentos analisados 4 a 6 semanas aps a
primeira resseco.
Tratamento complementar
intravesical, aps resseco
completa da leso
Na tentativa de diminuir as taxas de recidivas, vrios
agentes de uso intravesical foram utilizados e hoje fazem
parte do arsenal teraputico para o carcinoma urotelial
de bexiga. Esses medicamentos podem ser divididos em
quimioterpicos e imunoterpicos.
Dentre o grupo de quimioterpicos, os principais so
mitomicina C, doxorrubicina e epirrubicina. Mitomici-
na a que apresenta melhores resultados teraputicos,
com baixa incidncia de efeitos colaterais.
Utilizao de mitomicina C intravesical em dose
nica nas primeiras 24 horas aps RTU pode diminuir
as taxas de recidivas em leses de baixo grau e tem sido
amplamente utilizada com essa nalidade.
Dos imunoterpicos, bacilo Calmette-Gerin (BCG)
o agente de maior eccia e preo mais acessvel, no
entanto, vrios relatos ressaltam seus efeitos colaterais.
BCG preparado a partir do Micobacterium bovis
atenuado e reduz de forma signicativa as taxas de re-
cidiva tumoral, sendo terapia intravesical de escolha em
pacientes com tumores superciais de alto risco (Tabela 2).
Tabela 2 Risco de carcinoma urotelial
Risco Denio
Baixo PTA baixo grau <3cm
Intermedirio
PTA alto grau ou >3 cm
PT1 baixo grau
Risco baixo multifocais ou
recidivados
Alto
PT1 alto grau
Presena de CIS
Risco intermedirio multi-
focais ou recidivados
BCG pode apresentar efeitos colaterais, como febre, prosta-
tite granulomatosa, pneumonite, hepatite, artralgia, hematria,
rash, obstruo ureteral, epididimite, bexiga contrada, abcesso
renal, septicemia e mesmo bito em casos mais graves. Em
1992, Lamm et al. mostraram taxa de efeitos colaterais abaixo
de 5% em 2.602 pacientes tratados com BCG.
Aplicao intravesical de BCG deve ser iniciada 30
dias aps RTU, com dose ideal de 5x10
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a 5x10
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ufc por
aplicao. O melhor esquema de ataque ou de induo e
de manuteno ainda so controversos. Os mais utiliza-
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dos so induo semanal: 6 a 8 semanas, e manuteno;
mensal ou srie de miniciclos de trs semanas, repetidos
aos 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 meses, aps o trmino do
ciclo de induo (Esquema SWOG).
Com exceo dos pacientes portadores de tumores de
baixo risco, os demais casos apresentam 60 a 80% de chan-
ce de apresentarem recidivas em 5 anos, portanto devem
receber trata mento complementar com BCG (Tabela 2).
So contraindicaes absolutas ao uso do BCG: tu-
berculose ativa, leucemias, linfoma de Hodgkin, infeco
urinria, gravidez, pacientes transplantados e lactao.
Cistectomia
Cistectomia radical o tratamento mais eciente
para tumor invasivo de bexiga. No entanto, alguns
autores tm preconizado sua indicao em tumores
superciais de mau prognstico.
O principal argumento favorvel a essa indicao so
as taxas de sobrevida em 5 anos, que diminuem de 90%
para 50% se o tratamento radical for realizado antes da
recorrncia ou progresso tumoral.
No entanto, como os ndices de progresso desses
tumores de alto risco so de 25% com RTU + BCG,
cistectomia trataria de maneira exagerada 75% desses
pacientes. Outro aspecto importante a ser considerado,
so as taxas de morbidade (30%) e de mortalidade (1
a 4%) associadas cistectomia, nos melhores centros
de tratamentos, que no so desprezveis e devero ser
levadas em conta com impacto na qualidade de vida.
Dessa forma, cistectomia no carcinoma vesical super-
cial est reservada a pacientes de alto risco aps segunda
falha no tratamento intravesical, sempre considerando
taxas de morbi-mortalidades relacionadas cirurgia.
Tpicos importantes do carcinoma de bexiga,
inclusive com grau de recomendao (baseado nos
guidelines da AUA e EUA):
I - Cistoscopia: durante cistoscopia, toda rea suspeita
deve ser biopsiada (grau B).
II - Citologia urinria: citologia urinria tem papel impor-
tante na deteco de CIS e de tumores de alto grau (grau B).
III - Bipsias randomizadas: bipsias randomizadas de
reas normais so indicadas somente para pacientes de
alto risco (PT1 alto grau, tumores mltiplos, recorrentes
ou CIS) (grau C).
IV - Investigao do trato urinrio superior (TUS):
1) recomenda-se investigao do TUS somente para tumores
de alto grau ou PT1 (grau B) e na ausncia de tumores vesi-
cais, pacientes sintomticos ou com citologia urinria positiva
devero ser submetidos a investigao do TUS (grau A).
V - Fatores prognstico e seguimento no PTa baixo grau:
1) embora tumores PTa G1 apresentem taxas de
progresso muito baixas, o nmero de recorrncias con-
tinuam altas (grau B).
2) nmero e tamanho das leses so fatores progns-
ticos mais importantes do PTa G1 (grau B).
3) recorrncia na primeira cistoscopia ou no primeiro
ano de acompanhamento tambm so fatores de mau
prognstico (grau B).
VI - Re-resseco (Re-RTU): pacientes com tumores PT1
esto indicados para re-RTU (grau B).
VII - Quimioterapia intravesical no PO imediato de RTU:
1) instilio de mitomicina C em dose nica reduz
recorrncia de tumores de bexiga, principalmente os
de baixo grau (grau A).
2) recomenda-se realizar instilao intravesical no mes-
mo dia da RTU, no mximo at 24 horas (grau B).
VIII - Cigarro:
1) cigarro aumenta risco de tumor de bexiga (Grau A).
2) pacientes tabagistas apresentam eventos adversos
piores quando comparados a no fumantes (grau B).
IX - Quimioterapia e imunoterapia intravesical para
tumores PTa baixo grau:
1) recomenda-se quimioterapia intravesical como pri-
meira linha de tratamento para tumores PTa baixo
grau; a durao do tratamento dever ser menor de
seis meses (grau B).
2) BCG intravesical dever ser reservada como segunda
linha de tratamento (grau A).
X - Tratamento e seguimento de CIS:
1) indica-se tratamento de CIS com BCG, pois apre-
senta altas taxas de resposta completa, assim como
sobrevida livre de doena (grau A).
2) se aps seis meses de tratamento com BCG no
houver resposta completa, indica-se cistectomia
radical (grau B).
3) pacientes com CIS devero ser acompanhados por
longos perodos por causa do risco elevado de recor-
rncia e de progresso (grau A).
XI - BCG:
1) terapia com BCG intravesical no deve ser iniciada
antes de duas semanas ps-RTU (grau B).
2) deve-se sempre adotar tratamento de manuteno
com BCG para pacientes com tumor vesical PT1.
Enquanto estudos comparativos no denem o melhor
esquema, o recomendado o do SWOG (grau A).
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UROLOGIA FUNDAMENTAL
LEITURA RECOMENDADA
1. Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AE, Craig AP. (eds).
Campbell-Walsh Urology. 9. ed. Philadelphia: Saunders; 2007.
2. Urologia oncolgica (COBEU): melhores evidncias para a
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