MEDICINA UNIVERSIDADE DE MOGI DAS CRUZES

CAMILA MILITÃO – TURMA LIII

GENÉTICA MÉDICA I Características dos modelos

Modelo da mistura (diluição):
AULA 7 (05/03)
-A progênie é o resultado da mistura/diluição
HERANÇAS GENÉTICAS dos caracteres dos pais;
Introdução -A mistura dos caracteres é passada para a
próxima geração;
Gregor Mendel – genética mendeliana
-A variação vai desaparecendo com o tempo.
HERANÇA MENDELIANA
Modelo particulado:
O padrão de herança visto em distúrbios
monogênicos depende principalmente de dois -A progênie é a combinação dos caracteres dos
fatores: pais;
• Se a localização cromossômica
do locus gênico está em um autossomo -A contribuição parental é passada para a
(cromossomos 1 a 22), em um cromossomo próxima geração como entidades distintas
sexual (cromossomos X e Y) ou no genoma (segregação independente dos fatores);
mitocondrial.
• Se o fenótipo é dominante (expresso -A variação é mantida ao longo do tempo.
quando apenas um dos cromossomos do
par porta o alelo mutado)
ou recessivo (expresso apenas quando
ambos os cromossomos de um par portam
os alelos mutados em determinado locus).
São referidas como mendelianas porque
ocorrem em uma proporção aproximadamente
fixa e previsível na prole de tipos específicos de
cruzamentos, como as ervilhas de jardim
estudadas por Gregor Mendel.
Como entender a hereditariedade (transmissão
das características genéticas de pais para
filhos)?
Teoria do Homúnculo: (Nicolaas Hartsoeker,
1656-1725) acreditavam que a herança era
Alelo: formas alternativas de um mesmo
exclusivamente paterna e que a mulher não
gene em cromossomos homólogos.
contribuía com a formação das características
de um novo ser. Mendel (1866): utilizou estatísticas para
hipotetizar a ação dos portadores do traço, que
Modelo de herança por mistura (diluição,
ele chamou de fatores. Ocorria aos pares
mistura de características, formação de uma
(genes alelos), segregação independente nos
nova característica a partir da mistura do pai e
gametas.
da mãe) dos caracteres
Sutton (1903): usou microscópio e observou
X
que os CROMOSSOMOS se comportavam
Modelo particulado (defendido por Mendel) como os “fatores” de Mendel. TEORIA
de herança CROMOSSÔMICA DE HERANÇA.
Cromossomos: ocorrem aos pares, segregação
independente na meiose.
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-Sutton confirma os trabalhos estatísticos de envolvidos apenas na produção de RNA e não
Mendel aplicados aos cromossomos. na codificação de proteínas.
CONEXÃO ENTRE A MEIOSE E MENDEL GENE = qualquer segmento que é transcrito
para RNA, unidade de transcrição.
Projeto genoma humano – 2000
Esforço internacional para o mapeamento do
genoma humano e a identificação de todos os
nucleotídeos que o compõem, torná-los
acessíveis à estudos futuros, além de
determinar a sequência completa de bases de
DNA no genoma.

-Expressão de um fenótipo/característica –
dada por proteínas (ligante receptor)

TEORIA CROMOSSÔMICA DA HERANÇA

Boveri-Sutton Theory: propunha que as leis
observadas por Mendel podiam ser aplicadas
aos cromossos. Em 1910 Thomas Morgan
estabelece a Teoria Cromossômica da
Herança.
Uso da palavra GENE
GENE (GENOS=nascimento), para descrever
as unidades hereditárias descritas por Mendel.
FENÓTIPO: descrever as características de um
indivíduo. -Herança genética: é herdável e é dada por uma
GENÓTIPO: constituição genética de um mutação.
indivíduo.
Archibald E. Garrod (1857-1936): postulou pela
primeira vez que defeitos genéticos podem
causar muitas formas de doenças hereditárias.
Dogma central da Biologia Francis Crick :
um gene – uma proteína (1958); não é bem
assim hoje.
Qual o conceito de gene?
GENE: INFORMAÇÃO CONTIDA EM UMA
SEQUÊNCIA de DNA que codifica uma
proteína que gera um fenótipo. Alguns O defeito genético está no DNA e pode ser
transmitido. Se vem do ambiente ou é
infecciosa, não pode ser genética.
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*SNP: single nucleotide polymorphism Neo-mórfico: um alelo que produz uma nova
(mutações “pontuais”) atividade ou um novo produto.
*INDEL: insertions deletions polymorphism Antimórfico: um alelo cuja atividade ou
(deleção de múltiplos nucleotídeos simultâneos produto antagoniza a atividade do alelo normal.
– mutações em múltiplos nucleotídeos)
Bases moleculares para as interações
Interações Alélicas alélicas

Dominância completa, dominância incompleta e Mutação de perda de função (doenças

codominância – forma que os alelos se recessivas): são aquelas que resultam num
relacionam gerando o fenótipo produto gênico que tem menos ou nenhuma
função, em comparação ao gene não mutado.
Interações não alélicas ou gênicas = epistasia;
relação entre genes diferentes.
Bases moleculares para as interações
alélicas
A expressão do produto dos alelos selvagens
produzem fenótipos do tipo selvagem (sem
mutação=normal)
-Alelo perde completamente a função (alelo
nulo) = mutação AMÓRFICA
-Homozigoto “nulo” sem fenótipo mutante –
sem produto gênico
Perda de função (Haploinsuficiência): quando a
dosagem reduzida do gene normal não é
suficiente para produzir um fenótipo normal.

 Wild type: tipo selvagem (=NORMAL)

Nomenclatura para descrição dos efeitos
dos alelos
Nulo ou amórfico: um alelo que não produz
nenhum produto funcional (proteína não
funciona).
Hipomórfico: um alelo que produz uma
quantidade reduzida de produto ou um produto
com menor atividade (proteína
reduzida/proteína com baixa atividade).
Hipermórfico: um alelo que produz uma
quantidade aumentada de produto ou um
produto com maior atividade (proteína
aumentada/proteína com alta atividade).
-Produz uma pequena quantidade do produto
do alelo selvagem (poucas moléculas proteicas
suficientes para codificar e expressar o
fenótipo).
-Organismos homozigotos tem o fenótipo
mutante
-Organismo heterozigotos podem também ter o
fenótipo mutante.
-Hipercolesterolemia familiar

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Mutações negativas dominantes
Há a produção de um produto gênico alterado
que age de forma antagônica ao alelo
selvagem. Essas mutações levam a uma ação
molecular alterada (geralmente inativa) e são
caracterizadas por um fenótipo dominante.
A osteogênese imperfeita tipo II resulta da
produção de uma cadeia alfa1 de sentido
trocado que tem um efeito negativo
dominante na molécula de colágeno, que é
feita de duas cadeias alfa1 e uma cadeia alfa2.
A presença de uma cadeia alfa1 mutante na
molécula destrói a função do oligômero, e,
portanto, é dominante em relação ao normal.
Expressão excessiva do produto gênico
acarreta uma ação excessiva do gene
(Doenças Dominantes)
-O fenótipo mutante pode ser mais severo ou
letal quando em homozigose do que quando em
heterozigose.
-Mutação hipermórficas no gene da rodopsina
produz uma proteína rodopsina que é ativada
independente da presença ou não de luz
(cegueira noturna congênita).
Mutações de ganho de função (doenças
dominantes): mudam o produto gênico de forma
que este ganhe uma nova função. Esse tipo de
mutação pode ser denominada de neo-mórfica.
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-Produz um fenótipo mutante tanto em
homozigose quanto em heterozigose
-A expressão do fenótipo pode ser mais severa
em organismos homozigóticos
-Doença de Huntington
Haplosuficência e haploinsuficiência
Dominância e recessividade
Interação alélica – dominância completa
Interação alélica – dominância incompleta
(EXEMPLO: flor rosa, branca e vermelha)
***NÃO É DILUIÇÃO – um alelo não domina o
outro, formação de um novo fenótipo.
Hipercolesterolemia familiar, classificada como
dominante, mas é dominância incompleta:
HAPLOINSUFICIÊNCIA.
Interação alélica – codominância: presença
dos dois fenótipos sendo expressos. EX:
Sistema sanguíneo ABO e MN
(LIVRO) Uma característica que mostra
expressão codominante é o sistema sanguíneo
ABO, que tem importância médica em casos de
transfusão sanguínea e de transplante de
órgãos. Os alelos A, B ou O no locus
ABO formam um sistema trialélico, no qual dois
deles (A e B) determinam a expressão tanto de
A quanto de B do antígeno de superfície
eritrocitária, seguindo uma forma codominante;
um terceiro alelo (O) resulta da ausência de
expressão dos antígenos A ou B e é recessivo.
A diferença entre os antígenos A e B resulta de
dois tipos distintos de açúcar terminal na
glicoproteína de superfície celular chamada H.
A maneira como se determinam as formas A ou
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B dessa glicoproteína é conferida por uma
enzima codificada pelo gene ABO que adiciona
uma ou outra molécula de açúcar ao antígeno
H, dependendo de qual variação da enzima foi
codificada pelos alelos no locus ABO. Existem,
portanto, quatro fenótipos possíveis: O, A, B e
AB. Os indivíduos com o tipo A têm antígeno A
em suas hemácias, os indivíduos com o tipo B
têm o antígeno B, os do tipo AB têm ambos os
antígenos, e os do tipo O não têm nenhum.
Uma característica do grupo ABO que não é
compartilhada por outros sistemas sanguíneos
é a relação recíproca, em um indivíduo, entre o
antígeno presente nas hemácias e os
anticorpos séricos. Quando falta o antígeno A
nas hemácias, o soro contém anticorpos anti-A;
quando falta o antígeno B, o soro contém anti-
B. Acredita-se que a formação de anticorpos
anti-A e anti-B na ausência de uma transfusão
sanguínea prévia seja uma resposta à
ocorrência natural de antígenos semelhantes
ao A e ao B presentes no ambiente (p. ex., em
bactérias).
Pleiotropia: expressão de um gene gerando
múltiplos efeitos (um gene que interfere em
vários fenótipos/características, ela se difere da
interação gênica pelo fato de a interação
apresentar vários genes determinando uma
única característica.) – ex ANEMIA falciforme
(interfere em diversos sistemas).
(LIVRO) Um único gene ou par de genes
frequentemente produz múltiplos efeitos
fenotípicos diferentes em vários sistemas, com
uma diversidade de sinais e sintomas
acontecendo em diferentes momentos da vida.
Para citar apenas um desses exemplos,
indivíduos com uma mutação no
gene VHL podem desenvolver
hemangioblastomas no cérebro, na medula e
na retina; cistos renais; cistos pancreáticos;
carcinoma de células renais; feocromocitoma e
tumores endolinfáticos da orelha interna, bem
como tumores de epidídimo nos homens ou do
ligamento largo do útero nas mulheres —
embora todas as manifestações da doença
sejam originárias da mesma mutação. Nesses
casos, a doença é dita como
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tendo pleiotropia (do grego pleion e tropos,
muitas mudanças), e a expressão do defeito
gênico é dita pleiotrópica. Atualmente, para
muitas condições pleiotrópicas a relação entre
o defeito gênico e suas várias manifestações
não é nem óbvia, nem bem compreendida.
Indivíduos albinos não tem pigmentação, e
muitas vezes apresentam também os olhos
vesgos. Isto ocorre, pois a mutação que causa
o albinismo pode causar defeitos nas conexões
nervosas entre os olhos e o cérebro. Duas
características que não estão ligadas, isso
mostra a complexidade das interações na
expressão de um fenótipo.
Interação gênica – Epistasia
Ex: herança de cor de pelagem em cães da raça
Labrador – 3 padrões de pelagem
Cor de olho em humanos: herança
poligênica. Considerando 3 cores de olhos:
-Escuro (marrom ou preto)
-Verde
-Azul
**Modelo de interação gênica baseado em 2
genes:
B_gg = escuro
B_G_= escuro
bbG_= verde
bbgg = azul
***São dois genes seria uma epistasia (dois
genes interagindo), mas um é inibidor da
produção de melanina; se a inibição ocorre em
todas as células o olho é azul, se o gene não
inibir e todas as células produzirem o pigmento,
o fenótipo do olho é marrom. Cor de olho é
herança quantitativa e poligênica
Olho claro: mutação, não é vantagem
adaptativa em países com pouco grau de
insolação. Parece epistasia
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Cor da pele em humanos: Herança multifatorial compostos para dois alelos diferentes
e quantitativa, com alta influencia ambiental, acrescenta variabilidade fenotípica à doença.
alelos de cada gene somam seus efeitos. Por exemplo, homozigotos ou heterozigotos
compostos para muitas das mutações no
Doenças raras – maioria de origem genética.
gene CFTR apresentam a forma clássica da
FIBROSE CÍSTICA fibrose cística, com insuficiência pancreática,
doença pulmonar progressiva grave e agenesia
(LIVRO) dos ductos deferentes nos homens, enquanto
O distúrbio autossômico recessivo mais comum outros pacientes com outras combinações de
em crianças de origem caucasiana é a fibrose alelos mutantes podem ter doença pulmonar,
cística (FC) (Caso 12), determinada por mas com função pancreática normal, e outros
mutações no gene CFTR. Nas populações ainda podem ter apenas alterações do aparelho
caucasianas, aproximadamente uma em cada reprodutor masculino.
2.000 crianças apresenta dois alelos mutados
no gene CFTR e manifesta a doença, a partir
do que, pode-se inferir que um em cada 23
indivíduos é um portador assintomáticos. Os
alelos mutados podem ser transmitidos de
portador para portador ao longo de várias
gerações sem aparecer em estado homozigoto
ou causar doença evidente. A presença de tais
genes recessivos escondidos não é revelada
até que um portador case com outra pessoa
que também seja portadora do alelo mutado no
mesmo locus e os dois alelos deletérios sejam
herdados por um dos filhos.

Vários loci possuem mais de um alelo mutante;

de fato, em um determinado locus, pode haver
mutações múltiplas e variadas na população. A
heterogeneidade alélica (na qual
mutações diferentes em um gene podem
resultar em um mesmo fenótipo) pode ser
responsável por diferenças na gravidade ou no
grau de pleiotropia apresentado por uma
condição em especial. Servindo como um
exemplo, mais de 1.000 mutações diferentes
foram descritas no mundo inteiro no gene
regulador de condutância transmembrana
(CFTR) na fibrose cística (Caso 12). Algumas
vezes, essas mutações diferentes resultam em
distúrbios que são indistinguíveis do ponto de
vista clínico. Em outros casos, alelos mutantes
diferentes em um mesmo locus resultam em
um fenótipo semelhante, porém como parte de
um continuum de gravidade. Em especial nos
distúrbios autossômicos recessivos, o fato de
muitos pacientes serem heterozigotos
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AULA 8 (12/04) dando um fenótipo diferente, o “diferente” é
recessivo)
Análise de genealogias ou
heredogramas •Em média, 25 % dos irmãos do
propósito/probando são afetados
Fatores a serem considerados em um
heredograma
-A característica está localizada em um
cromossomo sexual ou em um autossomo.
Herança autossômica
Liga ao sexo – em um dos dois cromossomos
sexuais
“restrita ao sexo”=ligada a Y
“ligada ao sexo”=ligada a X
Através do heredograma é possível identificar
várias formas de herança e para isso usa-se o
heredograma – representação gráfica dos Herança autossômica dominante
indivíduos relacionados por parentesco. As •A característica ocorre igualmente em homens
convenções mais utilizadas são: e mulheres
•Indivíduos afetados são frequentemente filhos
de casais os quais pelo menos um dos cônjuges
é afetado, dessa forma, um casal normal não
tem filhos afetados (a não ser que haja mutação
ou penetrância incompleta).
• A chance dos filhos herdarem o alelo é de
50%.
• A característica ocorre em todas as gerações.

Herança autossômica recessiva

•Os dois sexos são igualmente afetados;
•Os indivíduos afetados resultam de
cruzamentos consanguíneos em geral; Herança ligada a X
•Há salto de gerações • Quando recessiva:
•O caráter aparece tipicamente apenas entre - A incidência é mais alta nos homens (sexo
irmãos, mas não em seus pais, descendentes heterogamético) do que nas mulheres (sexo
ou parentes; (pais com o mesmo fenótipo homogamético).
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CAMILA MILITÃO – TURMA LIII
- O caráter é passado de um homem afetado, • Somente machos são afetados.
através de todas as suas filhas, para metade
• Todos os filhos de um pai afetado
dos filhos delas.
apresentarão a característica
- O caráter nunca é transmitido diretamente de
pai para filho.

Curiosidades/mitos de heranças genéticas

Herança do lóbulo da orelha

• Quando dominante: Preso x Solto

***Heredograma muito parecido com o de uma
doença autossômica dominante – afeta homens
e mulheres, não há salto de gerações.
- Os homens afetados transmitem o caráter
para todas as suas filhas e nenhum de seus
filhos.
- As mulheres afetadas que são heterozigotas
transmitem o caráter para metade de seus
filhos de ambos os sexos.
Duas características opostas, mais de um gene
que controla a característica.
Genética da capacidade de dobrar a língua
Controlada por herança dominante
Desordens genéticas autossômicas
Desordens Genéticas Humanas (tipos):

- As mulheres afetadas que são homozigotas • Cromossômicas: alterações do número ou

transmitem o caráter para toda sua prole. estrutura dos cromossomos.

***A herança dominante ligada ao X não pode • Monogênicas: causadas por mutações em um
ser distinguida da herança autossômica único gene.
dominante pela prole das mulheres afetadas, • Multifatoriais: causadas por mutações em
mas apenas pela prole dos homens afetados. vários genes e com uma forte interação com
fatores ambientais.
• Mitocondriais: causadas por mutações no
genoma mitocondrial.
Heterogeneidade Genética
Diferenças na expressão de determinada
característica. Causa dificuldades no
aconselhamento em indivíduos não
Herança Restrita ao Sexo relacionados, porém similarmente afetadas.

• Gene localizado na região não homóloga do Tipos:

cromossomo Y. Heterogeneidade Alélica (heterozigoto
composto): diferentes mutações no mesmo
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gene. Fibrose cística: 600 mutações diferentes
no mesmo gene.
Heterogeneidade de locus (duplo heterozigoto):
alelos mutantes em locus diferentes. Distrofias
musculares de Ducheynne e Becker.
Heterogeneidade não alélica: não apresenta
um padrão de herança único. Retinitis
pigmentosa (RP): degeneração da retina por
depósito de pigmento na retina que leva a
cegueira. Pode se comportar como:
-Herança autossômica em 84% das famílias
afetadas.
-Herança autossômica dominante em 10% das
famílias afetadas
-Herança recessiva ligada ao cromossomo X
em 6% das famílias afetadas.
***Pelo menos 66 locus diferentes estão
implicados nesta desordem, ausência de um
padrão claro.
Heranças autossômicas recessivas – macular branca – mácula lateral a nervo óptico
exemplos
Há a necessidade de que a mutação ocorra nos
dois alelos do gene em questão
FIBROSE CÍSTICA ou MUCOVISCIDOSE
Manifestações clínicas: doença pulmonar
crônica, insuficiência pancreática exócrina,
aumento da concentração de cloreto no suor,
desnutrição.
Gene CFRT: gene de membrana, produz
proteína transmembranar, que reveste os
tecidos endoteliais, reveste bronquíolos, os
canalículos que levam enzimas digestivas,
espermatozoides etc (células epiteliais de
revestimento). Essa proteína é um canal de
sódio e cloreto – controla a entrada e saída
desses íons. (FISIOPATOLOGIA)
Ocorrência: comum em pop branca da
EUROPA (1:1000 e 1:25, heterozigotos).
Localização e defeito: 7q31.2, mutação
predominante - uma deleção de 3 pares de
bases e perda de um aminoácido.
9
DOENÇA DE TAY-SACH
Manifestações clínicas: deterioração mental e
física intensa desde a lactância; morte entre 2 e
3 anos.
Ocorrência: cerca de 1 em 3.600 em judeus
asquenazim (comunidades judaicas europeias,
aparecimento muito maior – causa: casamento
entre eles, frequência aumenta mesmo sendo
recessiva); 1 em 360.000 em outras
populações.
Localização e defeito: 15q23-24; mutações no
locus da subunidade alfa da hexosaminidase A,
enzima que fica no metabolismo dos neurônios,
enzima lisossomal – quebra subprodutos do
metabolismo celular de neurônios.
Fisiopatologia: deficiência da enzima
lisossômica leva ao acúmulo progressivo do
gangliosídio Gm12, principalmente nos
neurônios, levando-os a morte celular neuronal.
Análise clínica: exame de fundo de olho, retina
rodeada por uma retina macular branca pela
estocagem de Gm12 nos neurônios.
ANEMIA FALCIFORME
Manifestações clínicas: anemia, falta de
desenvolvimento, infecções repetidas,
esplenomegalia, dactilite, infartos vaso
oclusivos, entre outros.
Ocorrência: afro-americanos 1:700;
caucasianos 1:160.000; asiáticos 1:200.000.
***Heterozigotos para anemia falciforme:
resistência a malária (África).
Localização e defeito: 11p15.5; mutação no
locus da subunidade beta da hemoglobina troca
de aminoácidos (GAG  GTG: Glu6Val).
Fisiopatologia: diminui a solubilidade da
hemoglobina e faz com que ela forme uma
estrutura gelatinosa de polímeros fibrosos que
ficam rígidos e distorcem as células. Efeito
pleiotropico, interfere em múltiplos sistemas.
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ICTIOSE DE HARLEQUIM Fisiopatologia: mutações diversas no gene
LDLR que são receptores de LDL. Depuram
Distúrbio genético de pele raríssimo, a mais
50% do IDL e 80% do LDL.
severa forma de ictiose congênita. A sua
característica principal é o engrossamento da ***HF pode ser considerado um caso de
camada de queratina na pele fetal. Crescimento dominância incompleta (doenças genéticas
excessivo da pele. cuja causa está na deficiência enzimática, isto
é, níveis limiares de enzima são necessários
O recém-nascido é coberto por placas
para o pleno funcionamento do organismo). Um
(semelhante a escamas) de uma pele grossa
heterozigoto para hipercolesterolemia familiar
que racha e se parte. As finas placas podem
tem aproximadamente metade do número
esticar, repuxar a pele do rosto e distorcer,
normal de receptores de superfície no fígado
assim, as características faciais, bem como
para o colesterol LDL. Um indivíduo homozigoto
restringir a capacidade de respiração e
dominante que tem a forma grave de FH tem
alimentação.
células hepáticas sem receptores.
Devido à falta de elasticidade da pele, visto que
COREIA DE HUNTINGTON
onde deveria haver a pele normal há massivas
escamas que lembram a forma de diamantes, a Manifestações clínicas: distúrbio
principal função dela, que seria a de proteger, é neurodegenerativo progressivo. Anomalias
defasada. motoras, cognitivas e psiquiátricas. Expressão
tardia em geral em torno dos 40 anos.
Causada por várias mutações, sendo uma
delas no gene ABCA (2q34) que está envolvido Ocorrência: 3 a 7 /100.000 entre europeus e
com o transporte de lipídios do citoplasma para 0,1 a 0,38/100.000 entre japoneses.
grânulos lamelares que são depositados no
Localização e defeito: 4p16.3. Mutação como
espaço intracelular, isto provêm uma barreira
resultado de uma expansão CAG que codifica a
de proteção para a pele.
glutamina no gene da huntingtina; aumento da
Heranças autossômicas dominantes – quantidade de glutamina, degeneração dos
exemplos neurônios motores causa morte neuronal.
Alelos normais têm de 10 a 26 repetições.
A mutação em apenas um dos alelos herdados
Alelos mutantes mais de 36. 3% = expansão e
somente de um dos progenitores é o suficiente
97% herdam dos pais.
para que o indivíduo expresse a desordem.
Fisiopatologia: expansão parece conferir um
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILAR
ganho de função deletério. A huntingtina
Pode ser enquadrada em herança de mutante causa disfunção neuronal, atrofia
dominância incompleta. cerebral, mudanças nos níveis de
neuroreceptores e acúmulo de agregados
Manifestações clínicas: aumento significativo neuronais.
dos níveis de LDL no sangue (entupimento de
artérias, problemas cardíacos),
xantomas/bolhas na pele por acúmulo de
colesterol. Acúmulo de Iipídeo endógeno,
pouco receptor de LDL.
Ocorrência: 1/200 a 1/1000 de forma igual em
todas as “raças”.
Localização e defeito: mutações em diversos
genes e diversas mutações no mesmo gene.
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AULA 9 (19/04)

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