MEDICINA UNIVERSIDADE DE MOGI DAS CRUZES

GENÉTICA MÉDICA I
AULA 1 (22/02)

Introdução: idade materna e a relação com aumento

da probabilidade de desenvolvimento de síndromes
de Down (anáfase I ou II).

Organização do Material Genético:

Genes, Cromossomos e Genoma
O núcleo de uma célula única contém TODA a
informação genética de um ser vivo. Essa
informação está contida nos cromossomos
(empacotamento).
****HISTONAS: proteínas que envolvem o DNA
para formar o cromossomo (processo de
compactação).
Genoma: conjunto de toda a informação
genética de um organismo.
Existem genomas virais, bacterianos (circular
único + plasmídeo), eucarióticos (múltiplos)

Centrômero:
• Funções conservadoras
• Formação do cinetócoro
• Pareamento das cromátides
• Ciclo celular

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***Telômeros e a relação com câncer: GrupoC: submetacêntricos, 15 cromossomos

enzimas reparadoras de DNA (telomerases), no homem, e 16 na mulher (cromossomo X –
encurtamento do DNA através da divisão sexual – está nesse grupo, por isso a mulher
celular através da perda da extremidade, as tem um a mais), impossível identificar os pares.
telomerases completam com as trincas e ela
GrupoD: acrocêntricos, pares 13, 14 e 15.
entraria em autólise, já que os telômeros iriam
encurtar, mas isso não ocorre no câncer, então GrupoE: submetacêntricos, pares 16, 17 e 18.
esse fenômeno da reparação em tumores é
muito desenvolvido, assim o câncer utiliza as GrupoF: pares 19 e 20, indistinguíveis, são os
telomerases para se manter. Nobel de 2009! menores metacêntricos.
GrupoG: acrocêntricos pequenos, pares 21 e
Morfologia e Número dos Cromossomos
22.
Artigo “Paradigm Lost: The Human
Num cariótipo os cromossomos sexuais são
Chromosome Story”, número de cromossomos
sempre os últimos.
da espécie humana de 48 para 46.
Classificação dos cromossomos de acordo com
a posição do centrômero:
Metacêntrico (meio), submetacêntrico (um curto
e um longo), acrocêntrico (um longo e um muito
pequeno na região satélite, rica em RNAr
existem sequencias de RNA que fabricam
RNAr, fundamental para a síntese de
ribossomos); na espécie humana só
encontramos esses 3 tipos de cromossomos.
Cariótipo: conjunto de cromossomos cujos
números são característicos de cada espécie e
de seus gametas. De maneira organizada
podemos diagnosticar anomalias genéticas Em termos técnicos, o braço P refere-se à
relacionados ao número, morfologia. porção menor do cromossomo e o braço Q ao
IDIOGRAMA E BANDEAMENTO mais longo. Essa terminologia é usada pra
identificar as regiões e facilitar o pareamento
dos cromossomos. Cromossomos se encontra
em metáfase.

GrupoA: grandes cromossomos

metacêntricos, pares 1, 2 e 3.
GrupoB: submetacêntricos, pares 4 e 5.
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Reconhecimento da posição: ex p222, foca nos centrômeros e as cromátides

geralmente se ignora a banda (p22), refere-se claras; cromossomo Y tem seu braço maior
ao albinismo ocular. destacado.

Banda Q ou R: muito usada para identificar

cromossomo Y. Bandeamento: CLASSIFICAÇÃO e
DISTINÇÃO DOS CROMOSSOS, para
diagnosticar de forma correta o cariótipo do
paciente, cada bandeamento verifica uma
determinada estrutura.
Curiosidade: o genoma humano é altamente similar
ao de primatas “Apes” – gorilas e chimpanzés.

Recombinação Genética e MUTAÇÃO

2ª lei de Mendel: segregação independente
dos gametas + crossing-over + fertilização =
geram variabilidade genética!
Meiose

Heterocromatina: escura
Eucromatina: clara
Banda C: cromossomos tratados com solução
alcalina, renaturados e corados com Giemsa;
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Espermatogênese (meiose)

Diferença da meiose de homens e mulheres

na espécie humana é a explicação inicial do
porquê mulheres mais velhas correm o risco de
ter crianças com trissomias.
Homem: espermatogônias são sempre novas e
originarão espermatozoides novos, isso é
constante durante toda a vida do homem,
sempre estará produzindo novas
espermatogônias.
Mulher: ovogônias já estão produzidas e
formadas quando a mulher nasce (o
desenvolvimento inicia ainda durante a
gestação), ela fica estagnada na meiose I,
prófase I e só é maturada após a fecundação –
ovócito I. Menstruação: liberação de ovócitos
I, só se torna II se ocorrer a fecundação,
terminando assim sua maturação.
Menopausa: não tem mais óvulos I para
menstruar.
***ERRO NA ANÁFASE I OU II: criança com
trissomia, que aumenta a probabilidade com
o aumento da idade da materna – chance de
ocorrer um erro na divisão aumenta já que o
ovócito tem a idade da mãe, problema da
não disjunção na gametogênese feminina.

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AULA 2 (01/03)

Introdução: Qual fenômeno bioquímico

explica o aumento da probabilidade de
mulheres mais velhas terem maiores chances
de terem crianças com trissomia??
Artigo: “Guardian spirit blesses meiosis” –
O guardião do espírito abençoa a meiose
During egg and sperm production, the two
copies of a duplicated chromosome must be
bound together until it is time for their
separation. A protein that protects this
chromosomal glue has now been discovered.
It is estimated that about 20% of human eggs
have an abnormal number of chromosomes,
and it is well known that the incidence of fetuses
with three copies of some chromosomes —
rather than the usual two — increases markedly
with the age of the mother1,2. The fact that
human eggs can arrest in the early stages of
their creation for up to 45 years is clearly a
factor. For this entire period, to prevent
abnormal chromosome numbers, the two
copies of a duplicated chromosome (‘sister
chromatids’) need to remain tethered to each
other, and the chromosome needs to be
connected to its opposite number, until they are
told to separate.
Chromosome segregation at anaphases I and II
involves two regulated bursts of a specific
protein-degrading activity, called separase.
Explicação de como o fenômeno da não-
disjunção ocorre a nível molecular,
relacionado a proteínas.

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• Mitose após a duplicação dos
cromossomos produz pares de
cromátides irmãs.
• As cromátides são mantidas juntas pelo
complexo cohesin que contém a proteína
Rad21.
• Quando as fibras do fuso se ligam aos
centrômeros (metáfase) o sistema fica
sobre tensão, isso ATIVA A ENZIMA
SEPARASE
• Esta enzima cliva a Rad21, resultando
na liberação da coesão e separa as
cromátides.
• Na meiose I os centrômeros de um par
de cromátides irmãs estão conectados
as fibras do fuso (mantêm as cromátides
juntas pelo centro).
• O complexo Cohesin contendo a
proteína Rec8 mantém as cromátides
irmãs juntas no centrômero e ao
longo dos braços (ficam conectadas
por inteiro).
• A anáfase I desencadeada pela clivagem
(DIVISÃO) da Rec8 das cromátides
homólogas pelas SEPARASE,
permitindo a separação dos
cromossomos homólogos.
POR QUÊ AS CROMÁTIDES NÃO SE
SEPARAM E PERMANECEM JUNTAS (em
caso de trissomia)?
Existem uma proteína chamada Sgol (guardião
do espírito) que protege a Rec8 dos
centrômeros durante a anáfase I mantendo as
cromátides juntas e ocasionando a não
degradação da Rec8 na anáfase. A Sgol é
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degrada apenas na telófase I, assim as
cromátides permanecem juntas também na
meiose II.
******Se a Sgol não é degradada elas
permanecem juntas e a separase puxa as duas
cromátides para a mesma célula, e não
consegue separar, OU a separasse não
dissolve a REQ8 (ou cromátides ou
cromossomos homólogos); com o avanço da
idade a proteína pode perder sua ação
protetora e não ser degradada. ****hipóteses
Mutações Cromossômicas
Cromossômicas: 2 tipos
Numéricas – euploidia (mudança no conjunto
total de cromossomos, INCOMPATÍVEL COM
A VIA HUMANA – haploidia, tertaploidia etc.),
aneuploidia (trissomia, nulissomia,
monossomia – foco da primeira parte da
matéria).
Estruturais – deficiência (perda de um pedaço
do cromossomo), translocações (troca entre
pedaços de cromossomos não homólogos),
duplicação (repetição de uma parte), inversões
(rotação de 180º de um pedaço cromossômico)
Gênicas: substituição, adição ou deleção de
bases nitrogenadas.
**Abortos espontâneos: alterações
cromossômicas provocam o aborto espontâneo
pois dependendo do cromossomo afetado é
impossível de haver a vida. EX: uma alteração
no cromossomo 1 é tão grave que ocorre no
início (não aparece nos gráficos de aborto), pois
o cromossomo 1 é o primeiro (grupo A) é o
maior de todos, com maior quantidade de
genes, uma alteração nele é incompatível com
a vida.
*****Trissomias compatíveis com a vida são as
trissomias do cromossomo 21 (Down), 18
(Edward), 13 (Patau – poucas/horas de vida
caso nasça vivo, muito fatal) e a de
cromossomos sexuais (Turner, Klinefelter).
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Sistema Internacional de Nomenclatura dos • dup (duplicação).

Cromossomos Humanos (ISCN)
• ins (inserção).
• Descrição dos Cromossomos Humanos:
• rcp (translocação recíproca).
- Número de cromossomos da célula ou do
• rec (translocação recombinante).
indivíduo, cromossomos sexuais e
anormalidades cromossômicas devem ser • rob (translocação robertsoniana).
separadas por vírgulas.
• tan (translocação em tandem).
▫ Exemplo: 46, XX ou 46, XY.
• : (quebra sem junção dos fragmentos).
- Número de cromossomos envolvidos nos
rearranjos estruturais e pontos de quebras nos • :: (quebra e junção)
arranjos estruturais envolvendo mais de um AULA 3 (08/03)
cromossomo devem ser separados por ponto e
vírgula. Diagnósticos pré-natal de mutações
cromossômicas numéricas
▫ Exemplo: 46, XX, t(2;4)(q21; q34).
Principais síndromes numéricas
• Descrição de um cariótipo humano pela ISCN
depende da banda: Características de expressão de aberrações
cromossômicas autossômicas:
- Banda: segmento cromossômico distinguível
do segmento anexo. Retardo do desenvolvimento estatural intra-
uterino e pós-natal
▫ Os cromossomos são distinguíveis por bandas
claras e escuros não há interbandas. Dismorfologias: faciais, genitais e de regiões
distais dos membros, onde encontram-se
▫ Os braços dos cromossomos são separados
multimalformações
em regiões delimitadas por locais específicos.
Estes locais são importantes para identificação Comprometimento intelectual
dos cromossomos.
História familiar de abortos de repetição ou
• A – G (grupos cromossômicos). neomortos multiformados
• 1 – 22 (número de autossomos). Insuficiência placentária, sangramentos
durante o primeiro e o segundo trimestre de
• X, Y (cromossomos sexuais).
gravidez.
• / (separar as linhagens celulares).
• + ou - (indica se o cromossomo foi adicionado
ou perdido; indica ganho ou perda no braço
cromossômico).
• ? (identificação questionável do cromossomo
ou da estrutura cromossômica).
• * (indica que o cromossomo ou a estrutura
deve estar explicada no rodapé.
• ace (acêntrico).
• dei (deleção).
• der (cromossomo derivativo).
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Diagnóstico das principais CARIOTIPAGEM: DIAGNÓSTICO

cromossomopatias
TESTES DE RASTREAMENTO
DIAGNÓSTICO: entre 10 e 20 semanas
Translucência Nucal (T.N.)
Entre 10 e 14 semanas
Alterado quando >2,5mm (muito
indicativo de trissomia)
Sensibilidade associada a idade materna de
80%, falso 5% e positivo 30%
Pulsão Biópsia de Vilocorial: células do
E tecido fetal – 20mg de vilosidades coriônicas,
faz recente (entre 10 e 11 semana) diagnóstico
precoce, tem risco de aborto: sangramento,
lesões cervicais infecção fetal e intrauterina,
risco de aborto de 0,5% a 1%. A principal
vantagem da CVS comparada à amniocentese
líquido de meio trimestre é que a CVS permite que os
resultados estejam disponíveis em uma fase
mais inicial da gravidez, reduzindo, desse
modo, o período de incertezas e permitindo que
a interrupção da gestação, se for o caso, seja
realizada no primeiro trimestre.
A CVS (Chorionic Villus Sampling)envolve a
biópsia do tecido das vilosidades do córion por
via transcervical ou transabdominal, geralmente
entre a 10ª e 13ª semana de gestação. As
vilosidades coriônicas são derivadas do
trofoblasto, a parcela extraembrionária do
blastocisto, e são fontes de tecido fetal para
biópsia.

***Alteração hidrodinâmica das células:

dificulta a absorção dos tecidos do feto.
(acúmulo de fluidos na nuca do feto para o
desenvolvimento)
Marcadores bioquímicos
Beta HCG
Alfa1-fetoproteína (AFP)
Estradiol
SOD 1 para trissomia de 21
Entre 15 e 20 semanas
***Sensibilidade associada a idade materna de
60 a 70%

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Amniocentese: coleta de líquido amniótico
com células de descamação do feto, a partir da
15/16 semana, utilizado para exames
bioquímicos, menor risco de aborto.
A amniocentese refere-se ao
procedimento de introduzir uma agulha no saco
amniótico e extrair uma amostra de líquido
amniótico por via transabdominal. O líquido
amniótico contém células de origem fetal que
podem ser cultivadas para testes diagnósticos.
Antes da amniocentese, o escaneamento por
ultrassonografia é utilizado rotineiramente para
avaliar a viabilidade fetal, a idade gestacional
(pela determinação de parâmetros biométricos
variados, como circunferência da cabeça,
circunferência abdominal e comprimento do
fêmur), o número de fetos, o volume do líquido
amniótico, a normalidade das estruturas
anatômicas do feto, e a posição do feto e da
placenta para possibilitar a melhor posição para
inserir a agulha. A amniocentese é executada
em uma base ambulatorial normalmente entre
a 16ª e 20ª semana após o primeiro dia do
último período menstrual.
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A principal complicação associada à
amniocentese de meio trimestre entre a 16ª e a
20ª semanas de gestação é o risco de um em
300 a um em 500 de indução de aborto, além
do risco basal de perda da gravidez de
aproximadamente 1% a 2% para qualquer
gravidez neste estágio de gestação. Outras
complicações são raras, incluindo perda de
líquido amniótico, infecção e lesão no feto
causada pela agulha da punção. A
amniocentese precoce realizada entre a 10ª e
14ª semana não é mais recomendada pelo alto
risco de perda de líquido amniótico, um risco
três vezes maior de aborto espontâneo e um
risco de seis a sete vezes maior de talipes
equinovarus (pé torto) acima do risco
populacional de 0,1 a 0,3%. A amniocentese
precoce foi agora substituída pela amostragem
de vilosidades coriônicas
Microquimerismo materno-fetal
Na gravidez, células fetais conseguem
atravessar a barreira da placenta e incorporar
nos tecidos da mãe, em várias localizações
possíveis do seu corpo, da mesma forma, as
células da mãe podem ser encontradas nos
filhos. Em ambos os casos, essas células
podem ser encontradas décadas após a
gravidez.
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Principais cromossomopatias
NUMÉRICAS
Autossômicas: Down 21, Patau 13 e Edward
18.
Alossômicas (sexuais):
Klinefelter 47 XXY: atrofia testicular,
infertilidade e ginecomastia
Turner 45 XO: baixa estatura, ovários
rudimentares e infantilismo sexual
Duplo Y – 47 XYY: homens férteis com
distúrbios comportamentais
Triplo X – XXX: mulheres férteis e que não
apresentam qualquer manifestação clínica
SÍNDROME DE DOWN
Down por Translocação Robertsoniana: Ao
contrário da trissomia do 21 típica, a síndrome
de Down por translocação não apresenta
nenhuma relação com a idade materna, mas
tem um risco relativamente alto de recorrência
em famílias quando um progenitor,
especialmente a mãe, é portador de
translocação. Por essa razão, a cariotipagem
dos pais e possivelmente de outros parentes é
essencial para que um aconselhamento
genético acurado seja fornecido.
Na translocação o cromossomo 21 está ligado
a outro (geralmente o cromossomo 14), o
cariótipo nesse caso apresenta 46
cromossomos e a translocação é representada
por t (14;21) ou t (14q21q). A letra q = braço
longo dos cromossomos envolvidos.
MOSAICISMO DO 21
Indivíduos com dois tipos de células: normais
(46) e outro com 47 devido a trissomia do 21,
“Down por mosaico”.
A principal causa é a não disjunção do 21
durante a mitose do ZIGOTO. Quando ocorre
em uma célula, todas as derivadas serão
trissômicas. Assim gera uma proporção entre
células normais e trissômicas, quanto menor o
número de trissômicas menos acentuado é o
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fenótipo. Por isso pacientes mosaicos são
menos afetados pela trissomia. Essa forma de
síndrome de Down NÃO TEM RELAÇÃO COM
A IDADE MATERNA, O PROBLEMA FOI NO
ZIGOTO.
SÍNDROME DE EDWARD
A gravidade depende se houve
comprometimento cardiovascular e respiratório.
É a de maior dificuldade de diagnóstico no pós
– parto.
Alguns sinais clínicos: pés mata-borrão (grande
convexidade plantar), pescoço curto, hipertonia
muscular, boca pequena, atrofia cortical,
hipertonia com as mãos serradas, apneia,
defeitos cardíacos, mal formação renal, etc.
SÍNDROME DE PATAU
Letalidade precoce, 95% morrem no primeiro
semestre de vida. Sinais clínicos evidentes:
microcefalia, microftalmia, fissura lábio-palatal
bilateral completa (abertura acentuada,
pior/maior que lábio leporino), surdez, presença
de proboscis, apneia, cardiopatias congênitas,
problemas pulmonares, polidactilia, anomalia
de polegares, etc.
TRIPLO X
Maioria dos casos: não disjunção materna
(aumenta com a idade materna).
Apresentam esterilidade, irregularidade
menstrual, retardo mental brando, anomalias
físicas raramente são vistas.
Diagnóstico: análise de corpúsculo de Barr (vão
ter dois)/pesquisa de cariótipo.
DUPLO Y
Alta estatura, comprometimento intelectual e
alterações cognitivas, apresentam
hiperatividade e fertilidade normal, alterações
dermatoglíficas evidentes.
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ESTUDOS (livro) 10/03
O produto de genes codificadores de
proteínas é uma proteína, cuja estrutura por fim
determina as suas funções específicas na
célula. Mas se houvesse uma simples
correspondência de um para um entre genes e
proteínas, poderíamos ter no máximo cerca de
20.000 proteínas diferentes. Esse número
parece insuficiente para dar conta da vasta
gama de funções que ocorre em células
humanas ao longo da vida. A resposta para
esse dilema é encontrada em duas
características da estrutura e função gênicas.
Em primeiro lugar, muitos genes são capazes
de gerar vários produtos diferentes, não apenas
um. Esse processo é efetuado através do uso
de segmentos de codificação alternativos nos
genes e de modificações bioquímicas
subsequentes da proteína codificada; essas
duas características dos genomas complexos
resultam em uma amplificação substancial do
conteúdo de informações. Na verdade, estima-
se que, dessa maneira, os 20.000 genes
humanos podem codificar muitas centenas de
milhares de proteínas diferentes, coletivamente
chamadas de proteoma. Em segundo lugar,
proteínas individuais não funcionam sozinhas.
Elas formam redes elaboradas, envolvendo
muitas proteínas diferentes e RNAs
reguladores que respondem de maneira
coordenada e integrada a muitos diferentes
sinais genéticos, ambientais ou
desenvolvimento. A natureza combinatória das
redes de proteínas resulta em uma diversidade
ainda maior de possíveis funções celulares.
Para genes localizados nos autossomos,
existem duas cópias de cada gene, uma no
cromossomo herdado da mãe e uma no
cromossomo herdado do pai. Para a maioria
dos genes autossômicos, ambas as cópias são
expressas e geram um produto.
A informação genética está armazenada
no DNA do genoma por meio de um código
(o código genético, discutido adiante), no qual
a sequência de bases adjacentes por fim
determina a sequência de aminoácidos no
polipeptídeo codificado. Primeiramente, o RNA
é sintetizado a partir do molde de DNA por um
processo conhecido como transcrição. O
RNA, que carrega a informação codificada sob
a forma chamada de RNA
mensageiro (RNAm), é então transportado do
núcleo para o citoplasma, onde a sequência de
RNA é decodificada, ou traduzida, para
determinar a sequência de aminoácidos na
proteína que está sendo sintetizada.
A tradução ocorre nos ribossomos, que são
organelas citoplasmáticas com locais de
ligação para todas as moléculas de interação,
incluindo o RNAm, envolvido na síntese
proteica. Os ribossomos são compostos de
muitas proteínas estruturais diferentes em
associação com tipos especializados de
RNA conhecidos como RNA ribossômicos
(RNAr). A tradução envolve ainda um terceiro
tipo de RNA, o RNA de transferência (RNAt),
que fornece a ligação molecular entre o código
contido na sequência de bases de cada RNAm
e a sequência de aminoácidos da proteína
codificada por tal RNAm.
Monossomias são mais deletérias que
trissomias. As monossomias completas
geralmente não são viáveis, exceto para a
monossomia do cromossomo X. As trissomias
completas são viáveis para os cromossomos
13, 18, 21, X e Y.
É notável que esses autossomos (13, 18
de
e 21) são os três que possuem menor número
de genes, a trissomia dos autossomos com
maior número de genes é letal na maioria dos
casos. A monossomia em um cromossomo
inteiro quase sempre é letal; uma importante
exceção é a monossomia do cromossomo X,
como observado na síndrome de Turner.
As causas de aneuploidia não sejam
completamente compreendidas, o mecanismo
cromossômico mais comum é a não disjunção
meiótica. Ela refere-se à falha na separação
correta de um determinado par cromossômico
durante uma das duas divisões meióticas,
geralmente durante a meiose I. As
consequências genômicas da não disjunção
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durante a meiose I e a meiose II são diferentes.

Se o erro ocorrer durante a meiose I, o gameta
com 24 cromossomos conterá ambos os
membros cromossômicos, paterno e materno,
do par. Se ele ocorrer durante a meiose II, o
gameta com o cromossomo extra conterá
ambas as cópias do cromossomo materno ou
paterno.
A não disjunção também pode ocorrer
durante uma divisão mitótica após a formação
do zigoto. Se isso acontece nas divisões iniciais
de clivagem, pode resultar
em mosaicismo clinicamente significativo. Em
algumas linhagens de células malignas e
algumas culturas de células, a não disjunção
mitótica pode levar a cariótipos muito anormais.
MOSAICISMO
Quando uma pessoa possui uma
anomalia cromossômica, seja numérica ou
estrutural, a anomalia está normalmente
presente em todas as suas células. Algumas
vezes, no entanto, dois ou mais complementos
cromossômicos diferentes estão presentes no
mesmo indivíduo; essa situação é
denominada mosaicismo. O mosaicismo é
usualmente detectado pela cariotipagem
convencional, mas também pode ser
suspeitado com base na análise de FISH em
interfases ou nos microarranjos
cromossômicos.
Uma causa comum de mosaicismo é a
não disjunção nas divisões mitóticas pós-
zigóticas iniciais. Por exemplo, um zigoto com
um cromossomo 21 adicional pode perder esse
cromossomo extra em uma divisão mitótica e
continuar se desenvolvendo como mosaico
46/47,+21. Os efeitos do mosaicismo no
desenvolvimento variam em função do
momento em que ocorre o evento de não
disjunção, da natureza da anomalia
cromossômica, da proporção dos diferentes
complementos cromossômicos presentes e dos
tecidos afetados. Acredita-se frequentemente
que indivíduos que são mosaicos para uma
determinada trissomia, como o mosaico da
síndrome de Down ou da síndrome de Turner,
são menos severamente afetados do que
indivíduos não mosaicos.

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AULA 4 (15/03) Ex: Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de

Algeman (ambas do cromossomo 15, um de
SÍNDROME DE WARKANY OU
origem materna A, outro paterna PW)
TRISSOMIA DO 8
Classificação de dissomia uniparental:
Causas e tipos:
ISODISSOMIA: cromossomos idênticos em
A trissomia do 8 em mosaico resulta de um duplicata (duplicou, mas não separou –
evento pós-zigótico (erro na segregação do cromátides irmãs idênticas), causas: não
cromossomo durante a mitose num feto com disjunção na meiose II, mesmas informações
um cariótipo normal). gênicas.
A trissomia 8 completa 06é causada por um HETERODISSOMIA: ambos os homólogos de
erro na segregação do cromossomo durante a um progenitor, causas: não disjunção da
meiose e resulta em aborto espontâneo durante meiose I, informações gênicas diferentes.
o primeiro trimestre. Quando o feto sobrevive,
apresenta o mesmo fenótipo de trissomia em • Síndrome de Prader-Willi
mosaico (não há relatos de uma pessoa com
Caracterizada por: hipotonia neonatal seguida
trissomia do 8 total: aborto, não sobrevive; só
de obesidade, hábitos alimentares excessivos e
há casos de mosaicos, mais leve).
indiscriminados, mãos e pés pequenos, baixa
Achados clínicos: características dismorficas estatura, hipogonadismo e deficiência
facial ligeiras, alongamento do crânio intelectual.
(escafocefalia), fronte proeminente, nariz largo
IMPRINTING GENÔMICO
e antevertido, hipertelorismo (grande
afastamento dos olhos), atraso mental ligeiro. Mecanismo que ocorre em algumas regiões
Sexo masculino mais afetado que feminino. gênicas em alguns cromossomos, cuja
expressão de alguns genes depende da origem
SÍNDROME DO OLHO DO (paterna ou materna).
GATO/TRISSOMIA DO 22
Dois genes inativados
Causa comum de abortamentos espontâneos
nos primeiro trimestre de gravidez, em casos
raros a gestação ocorre até o sexto mês. São
raros também os casos de nascimento de
bebês portadores da trissomia do 22
(geralmente morrem no primeiro ano de vida).
Aspectos clínicos: obstrução anormal do ânus,
coloboma da íris (“olho de gato”, defeito
congenital, malformação do olho), retardo
mental, baixa estatura, mandíbula atrofiada etc.

DISSOMIA UNIPARENTAL
Ocorre quando uma pessoa recebe duas cópias
de um cromossomo ou parte de um
cromossomo de um dos pais e nenhuma cópia
do outro (tem os dois cromossomos só da mãe
ou só do pai) – recebe ambas as cópias de
cromossomo do mesmo progenitor.

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TIPOS DE REARRANJOS ESTRUTURAIS

MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS
ESTRUTURAIS
Durante a prófase I da meiose geralmente
ocorrem quebras e trocas de cromossomos,
durante os rearranjos ocorrem falhas e pedaços
de cromossomos são trocados ou perdidos.
Alterações no arranjo dos genes
cromossomo = alterações estruturais.
-Diagnosticadas por técnicas especiais de
microscopia (FIV consegue rastrear se houver
mutação estrutural no embrião fertilizado).
TIPOS:
• Translocação recíproca;
• Translocação robertsoniana;
• Deleção;
• Inversão;
• Duplicação;
• Inserção;
• Cromossomo em anel;
• Isocromossomo;
CROMOSSÔMICOS
NÃO EQUILIBRADOS/BALANCEADOS: há
ganho ou perda efetiva e material genético
importante (presença de material adicional ou
ausente). Fenótipo provavelmente será
anormal: deleção ou duplicação de genes;
geram uma ampla gama de fenótipos. Grandes
rearranjos estruturais que envolvem o
desequilíbrio de, pelo menos, algumas
megabases podem ser detectados em nível de
bandeamento cromossômico de rotina,
incluindo a cariotipagem de alta resolução. A
detecção de alterações menores, no entanto,
no
geralmente requer análise de maior resolução,
envolvendo FISH ou análise de microarranjos
cromossômicos. Exemplos: deleção,
duplicação, cromossomo em anel,
isocromossomos.
EQUILIBRADOS/BALANCEADOS: não há
ganho ou perda efetiva de material genético,
apenas reorganização, genoma com material
completo. Mesmo quando os rearranjos
estruturais balanceados podem representar
uma ameaça às gerações subsequentes,
porque os portadores são mais suscetíveis a
produzir uma frequência significativa de
gametas desbalanceados e, portanto, têm um
risco aumentado de ter uma prole anormal com
cariótipos desbalanceados; dependendo do
rearranjo específico, esse risco pode variar de
1% a 20%. Também existe a possibilidade de
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que uma das quebras cromossômicas
interrompa um gene, levando a uma mutação.
Especialmente com o uso do sequenciamento
de genoma completo para examinar a natureza
aparentemente balanceada dos rearranjos em
pacientes que apresentam fenótipos
significativos, esta é uma causa de distúrbios
cada vez mais bem documentada em
portadores de translocações balanceadas; tais
translocações podem fornecer pistas úteis na
identificação do gene responsável por um
determinado distúrbio genético. Exemplos:
translocação e inversão.
MUTAÇÕES ESTRUTURAIS
DEFICIÊNCIA OU DELEÇÃO: quebra em duas
regiões do cromossomo sendo que o pedaço se
perde e o cromossomo se solda: deleção
intercalar. Gera uma MONOSSOMIA PARCIAL.
Um portador de deleção cromossômica (com
um homólogo normal e um homólogo com
deleção) é monossômicos para a informação
genética no segmento correspondente do
homólogo normal. As consequências clínicas
refletem haploinsuficiência (literalmente, a
incapacidade de uma única cópia do material
genético realizar a função normal
desempenhada pelas duas cópias), e, quando
examinado, sua severidade reflete o tamanho
do segmento ausente e o número e a função
dos genes específicos que foram excluídos.
Uma deleção pode ocorrer na extremidade do
cromossomo (terminal, pontas se juntam e
dão origem ao cromossomo em anel,
raramente observadas porque um
cromossomo sem telômero se degenera) ou
ao longo do braço de um cromossomo
(intersticial). As deleções podem se originar
pela simples quebra cromossômica e perda do
segmento acêntrico. Numerosas deleções têm
sido identificadas durante o diagnóstico pré-
natal ou na investigação de pacientes
dismórficos ou de pacientes com deficiência
intelectual.
*****Se a deleção ocorrer no centrômero:
cromossomo não realiza a divisão celular
15
porque perdeu o local onde as fibras do fuso se
ligam a ele.
 Síndromes
Síndrome de Wolf-Hirschhorn: características
craniofaciais típicas, deficiência no crescimento
pré e pós-natal, atraso mental etc. Deleção 4p
e Monossomia 4p.
Síndrome do miado do gato (Cri Du Chat):
choro característico, microcefalia, olhos
amendoados, hipertelorismo (olhos muito
separados), fenda palpebral. Monossomia 5p
(46XX del/deleção 5p).
Síndromes de microdeleção e deleção
Síndromes de deleção são visíveis na
cariotipagem por possuírem uma dimensão
maior ( >5 megabases)
Síndromes de microdeleção envolvem
segmentos menores e não são muito visíveis,
dificulta o diagnóstico (de 1 a 3 megabases)
Síndrome gênica contígua: deleção de
múltiplos genes não relacionado (são deletados
por estarem próximos no cromossomo). O
fenótipo é frequentemente atribuível a cópias
extras ou deficientes de múltiplos genes
contíguos, dentro da região deletada ou
duplicada. Para outros distúrbios como esse, no
entanto, o fenótipo é aparentemente causado
por deleção ou duplicação de apenas um único
gene no interior da região, apesar de ser
tipicamente associado a uma anomalia
cromossômica que engloba vários genes.
EXEMPLOS DE SÍNDROMES:
Síndrome de Prader-Willi (deleção 15p11):
obesidade, comportamento obsessivo
compulsivo).
DUPLICAÇÃO: gera uma TRISSOMIA
PARCIAL. Em geral, a duplicação parece ser
menos prejudicial do que a deleção. Entretanto,
uma vez que a duplicação em um gameta
resulta em um desbalanço cromossômico (i.e.,
trissomia parcial), e uma vez que a quebra
cromossômica que o gerou pode interromper
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genes, a duplicação frequentemente leva a
alguma anomalia fenotípica.
Pode ser duplicação direta ou invertida.
Trissomia parcial 1p: microcefalia, ptose
palpebral (queda das pálpebras), atraso mental.
Duplicação recíproca: segmento gênico deleto
e duplicado (exemplo trissomia 4p), gera:
prognatismo (queixo pra frente), hipoplasia dos
ossos do nariz, glabela proeminente, pescoço
curto etc.
CROMOSSOMOS EM ANEL: cromossomos
muito pequenos, não identificáveis, chamados
de cromossomos marcadores, são
ocasionalmente observados em preparações
de cromossomos, com frequência em um
estado de mosaico. Eles estão geralmente
adicionados ao complemento cromossômico
normal e são, portanto, referidos como
cromossomos supranuméricos ou
cromossomos extras estruturalmente anormais.
Muitos marcadores cromossômicos perdem o
telômero e constituem cromossomos em
anel, que são formados quando o cromossomo
sofre duas quebras e as extremidades
cromossômicas quebradas reúnem-se numa
estrutura em anel. Alguns desses anéis
experimentam dificuldades durante a mitose,
quando as duas cromátides-irmãs tornam-se
entrelaçadas durante sua tentativa de disjunção
na anáfase. Nesses casos, podem acontecer
quebras do anel seguidas de fusão, e anéis
maiores e menores podem ser gerados. Devido
a essa instabilidade mitótica, não é incomum
encontrar cromossomos em anel em apenas
uma proporção das células.
ISOCROMOSSOMOS: é um tipo de duplicação
(NÃO CONFUNDIR COM CROSSING-OVER)
um cromossomo no qual um dos braços está
ausente e o outro é duplicado em forma de
imagem espelhada. Uma pessoa com 46
cromossomos carregando um isocromossomo,
portanto, tem uma cópia única do material
genético de um braço (monossomia parcial) e
três cópias do material genético do outro braço
(trissomia parcial). Embora já tenham sido
16
descritos isocromossomos para vários
autossomos, o isocromossomo mais comum
envolve o braço longo do cromossomo X —
designado i(X)(q10) — em uma proporção de
indivíduos com síndrome de Turner. Os
isocromossomos são também encontrados
frequentemente em cariótipos de tumores
sólidos e neoplasias hematológicas malignas.
Síndromes de Pallister-Killian (SPK): anomalia
do isocromossomo 12, tetrassomia 12p.
manchas hipopigmentares da pele, alopecia,
retardo mental, convulsões, cardiopatias
gênicas, face dismórfica.
INVERSÕES: duas ou mais quebras no
cromossomo durante a intérfase, o segmento
que fica entre os dois pontos de quebra é
reparado em posição inversa a original. São
rearranjos equilibrados, NÃO OCORRE
PERDA OU GANHO de material genético; é um
rearranjo balanceado.
Tipos de inversão:**boomerang no celular
Paracêntrica: quebras no mesmo braço. Na
Inversão Paracêntrica Heterozigota todos os
produtos são viáveis. ***imagem no celular
Pericêntrica: fragmento invertido incluir o
centrômero. Pode ser mais fácil identificar as
inversões pericêntricas citogeneticamente
quando elas mudam a proporção dos braços
cromossômicos, bem como o padrão de
bandeamento. Um simples cruzamento desse
tipo de inversão gera um cromossomo normal,
um cromossoma invertido e dois cromossomos
recombinantes que tem duplicações e
deficiências. ***imagem no celular
Consequências das inversões: malformações
na prole, abortos de repetição, diminuição da
fertilidade (maior número de gametas
inviáveis), prole fenotipicamente e
cariotipicamente normal, prole normal porém
portadora da mesma inversão do progenitor.
TRANSLOCAÇÃO: um segmento
cromossômico troca de posição com o
segmento de outro cromossomo
(intercromossômica) ou trocas dentro do
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mesmo cromossomo (intracromossômica). vídeo mostrado pelo professor + imagem no

NÃO É PERMUTAÇÃO, trocas são entro celular.
cromossomos NÃO HOMÓLOGOS.
(LIVRO)
Tipos de translocação: ***imagem no celular
A existência de translocações apresenta
Translocação não recíproca desafios para o processo de pareamento e
recombinação dos cromossomos homólogos
Translocação recíproca ou balanceada (mais
durante a meiose. Quando os cromossomos de
frequente): resulta de quebra ou de
um portador de uma translocação recíproca
recombinação envolvendo cromossomos não
balanceada pareiam-se na meiose eles devem
homólogos, com troca recíproca dos
apresentar uma formação quadrivalente para
segmentos quebrados ou recombinados,
assegurar o alinhamento apropriado das
assim, o número total de cromossomos não é
sequências homólogas (em vez das formações
alterado. (LIVRO) Tais translocações
bivalentes típicas vistas nos cromossomos
geralmente não possuem efeito fenotípico; no
normais). Na segregação típica, dois dos quatro
entanto, como ocorre em outros rearranjos
cromossomos na formação quadrivalente
estruturais balanceados, elas estão associadas
migram para cada polo da anáfase; no entanto,
a um maior risco de gametas desbalanceados
os cromossomos podem segregar-se de
e progênie anormal. Elas ficam aparentes
diferentes maneiras a partir dessa
durante o diagnóstico pré-natal ou quando os
configuração, dependendo de qual dos
pais de uma criança clinicamente anormal com
cromossomos vai para cada polo.
translocação desbalanceada são
A segregação alternada, o tipo usual de
“cariotipados”. As translocações balanceadas
segregação meiótica, produz gametas
são mais comumente encontradas em casais
balanceados que têm tanto o complemento
que tiveram dois ou mais abortos espontâneos
cromossômico normal como dois cromossomos
e em homens inférteis do que na população em
recíprocos. Outros padrões de segregação, no
geral.
entanto, sempre produzem gametas
Como nas inversões, nas translocações não desbalanceados.
ocorre perda ou ganho de material genético.
Assim, não há consequências fenotípicas
quando for homozigoto. Se o ponto de quebra
ocorrer dentro de um GENE pode ocorrer
mutação.
Consequências da translocação na MEIOSE:
-Ocorre na prófase
Homozigotos apresentam meiose normal;
Cromossomos homólogos pareiam
normalmente, permutação não apresenta
problemas.
Translocações Robertsonianas. As
*****Entretanto, translocação na meiose pode translocações robertsonianas são o tipo mais
ser um problema heterozigotos: durante o comum de rearranjo cromossômico observado
pareamento, os cromossomos podem ser na espécie humana e envolvem dois
visualizados na forma de cruz. A disjunção cromossomos acrocêntricos que se fundem
pode ocorrer de 3 maneiras, 2 dessas próximo à região do centrômero, com perda dos
produzem gametas anormais. ***lembrar do braços curtos. Tais translocações são não

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recíprocas e resultam num cariótipo com
apenas 45 cromossomos, incluindo o
cromossomo translocado, o qual, na prática, é
formado pelos braços longos dos dois
cromossomos acrocêntricos. Devido ao fato de
os braços curtos de todos os cinco pares de
cromossomos acrocêntricos consistirem
basicamente em várias classes de DNA-
satélite, bem como em centenas de cópias de
genes de RNA ribossômico, a perda dos braços
curtos de dois cromossomos acrocêntricos não
é deletéria; dessa forma, o cariótipo é
considerado como sendo balanceado, apesar
de ter apenas 45 cromossomos. As
translocações robertsonianas são tipicamente,
embora nem sempre, pseudodicêntricas,
refletindo a localização do ponto de quebra em
cada cromossomo acrocêntrico.
Embora as translocações robertsonianas
possam envolver todas as combinações de
cromossomos acrocêntricos, duas
designadas rob(13;14)(q10;q10)
rob(14;21)(q10;q10) — são relativamente
comuns. As translocações envolvendo 13q e
14q são encontradas em uma a cada 1.300
pessoas e são, portanto, de longe, o rearranjo
cromossômico mais comum em nossa espécie.
Foram descritos indivíduos raros com duas
cópias do mesmo tipo de translocação
robertsoniana; esses indivíduos
fenotipicamente normais possuem apenas 44
cromossomos e carecem de cópias normais
dos acrocêntricos envolvidos, substituídos
pelas duas cópias dos translocados.
Embora um portador de uma translocação
robertsoniana seja fenotipicamente normal,
existe um risco de gametas desbalanceados e,
portanto, de prole desbalanceada. O risco para
uma prole desbalanceada varia de acordo com
a translocação robertsoniana em particular e o
sexo do progenitor portador; mulheres
portadoras em geral têm maior risco de
transmitir a translocação para uma criança
afetada. A principal importância clínica desse
tipo de translocação é que portadores de
translocações robertsonianas envolvendo o
cromossomo 21 estão sob risco de terem uma
criança com síndrome de Down por
translocação.
CROMOSSOMO PHILADELPHIA:
translocações podem resultar em desordens
celulares, mesmo não havendo perda ou ganho
de material, o ponto de quebra e troca pode
alterar a regulação de um gene.
É séria se a alteração (ponto de quebra/troca)
ocorrer em genes que participam da regulação
da divisão celular. A ausência dessa regulação
(oncogene) resulta em CÂNCER.
Cromossomo PHILADELPHIA (translocação
entre os cromossomos 9 e 12): duplica um
gene importante na síntese de glóbulos
brancos, essa translocação é responsável por
90% dos casos de leucemia mieloide
crônica.***imagem no celular
Existem diversos casos de cânceres por
modificações estruturais, exemplos:
—
e Linfoma de Burkitt: causado em 90% dos casos
por translocação entre os cromossomos 8 e 14,
ou suas variantes.
Ganho de todo ou parte de cromossomos tais
como +8, +21.
Perda de todo ou parte de cromossomos tais
como -5,-7, -X, -Y.
Inversões tais como inv(3), inv(16).
***Estes são exemplos do fenômeno: EFEITO
DE POSIÇÃO, o fenótipo observado não
depende de apenas um alelo em um gene
particular, mas também da posição deste gene
em um cromossomo em particular.
ESTUDOS (livro)
Mecanismos de anomalias cromossômicas e
desequilíbrio genômico
Segregação cromossômica anormal: NÃO
DISJUNÇÃO – exemplos: Aneuploidia (Down e
Klinefelter) e Dissomia Uniparental
Síndromes cromossômicas recorrentes:
Recombinação em duplicação segmentares –
exemplos: Duplicação/deleção e variação no
número de cópias.
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Anomalias cromossômicas idiopáticas:

pontos de quebra variáveis – exemplo: Cri du
chat “miado do gato” e deleção de 1p36
Síndromes envolvendo IMPRINTING
GENÔMICO: qualquer evento que revela
genes imprintados – exemplo: Prader-Willi e
Algeman.
Inativação do cromossomo X (questão de prova
potencial – envolve Turner)
O princípio da inativação do X é que em células
somáticas em mulheres normais (mas não em
homens normais), um cromossomo X é
inativado no início do desenvolvimento,
equalizando assim a expressão de genes
ligados ao X nos dois sexos. No
desenvolvimento normal do sexo feminino, pelo
fato da escolha de qual cromossomo X tem de
ser inativado ser uma escolha aleatória que em
seguida é mantida por clonagem, as mulheres
são mosaico no que diz respeito à expressão
gênica ligada ao X .
Existem muitas características epigenéticas
que distinguem os cromossomos X ativos e
inativos em células somáticas. Essas
características podem ser úteis no diagnóstico
para identificar o(s) cromossomo(s) X inativo(s)
no material clínico. Em pacientes com
cromossomos X extras (seja homem ou
mulher), qualquer cromossomo X em excesso é
inativado. Assim, todas as células somáticas
diploides tanto em homens como em mulheres
têm um único cromossomo X ativo,
independentemente do número total de
cromossomos X ou Y presentes.

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