Curso de Atualização em Endocrinologia

Aula 2: Síndrome dos Ovários

Policísticos
Módulo 10: Gônadas
Dra. Larissa Garcia Gomes
 Conflito de interesses

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho

Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro:

Não existe conflito de interesses para esta

apresentação.
 Introdução
• Prevalência da SOP: 7-15% das mulheres em idade
reprodutiva

• Principal causa de hirsutismo e infertilidade anovulatória

• Manifestações clínicas:
• Hiperandrogenismo: hirsutismo, acne, alopecia

• Oligo/anovulação: irregularidade menstrual, amenorreia,

infertilidade

• Aumento do risco de obesidade, DM2, risco

cardiovascular
 Manifestações hiperandrogênicas
HIRSUTISMO

• Presente em 75-85% das pacientes com SOP

• Aumento de pelo tipo terminal no corpo feminino em áreas

andrógeno-dependentes

• Andrógenos papel crucial > diferenciação do pelo viloso em

pelo terminal

• A intensidade do hirsutismo é avaliada pela escala de

Ferriman-Gallwey modificada
• Diferente cutoff de acordo com etnia:

• Caucasianos e negros ≥ 8

• Asiáticos ≥ 2
Escala de Ferriman-Gallwey

Rosenfield RL. N Engl J Med 2005

Manifestações hiperandrogênicas
ACNE VULGAR

• Presente em 15-25% das pacientes com SOP

• A glândula sebácea tem papel central na patogênse

• Andrógenos > gatilho crescimento e diferenciação da

glândula sebácea
 Manifestações hiperandrogênicas
ALOPECIA ANDROGENÉTICA

• Afinamento progressivo do cabelo dependente de

andrógenos: troca do pelo terminal por viloso, perda
moderada da UPS e inflamação perifolicular
PADRÃO FEMININO
Manifestações hiperandrogênicas
ALOPECIA ANDROGENÉTICA

PADRÃO MASCULINO = SINAL DE VIRILIZAÇÃO

Sinais de virilização: sugestivo de tumor

• Alopecia androgenética masculina
• Clitoromegalia
• Atrofia mamária
• Hipertrofia muscular
• Alteração da tonalidade da voz
 Oligoanovulação crônica
• Presente em 85% das pacientes com SOP

• Oligomenorreia: ciclos com duração > 35 dias ou ocorrência

de menos de 8 ciclos por ano

• Amenorreia:
• Primária: ausência de menstruação até os 16 anos

• Secundária: ausência de menstruação pelo período mínimo de 6

meses ou por três ciclos consecutivos em mulheres com ciclo normal

• Mulheres com ciclos regulares podem ter anovulação – Prog

meio da fase lútea (< 3-4 ng/mL)

Endocrine Reviews 2015

 Critério diagnóstico

Consenso Critérios diagnósticos

NIH (1990) Hiperandrogenismo + oligoanovulação crônica*

Dois dos seguintes critérios: hiperandrogenismo,

Rotterdam (2003)
oligoanovulação crônica e/ou morfologia de OP*

Hiperandrogenismo + oligoanovulação crônica

Androgen Excess Soc (2006) e/ou morfologia de OP*

* Para o diagnóstico de SOP é fundamental a exclusão de outros diagnósticos

como hiperplasia adrenal congênita forma não clássica, hiperprolactinemia,
hipotireoidismo, síndrome de Cushing e tumores virilizantes
 Variabilidade fenotípica da SOP
• Possibilidade fenotípicas da SOP de acordo com os Consensos
Fenótipos 1 2 3 4

Hiperandrogenismo SIM SIM SIM NÃO

Oligoanovulação SIM SIM NÃO SIM

Morfologia OP SIM NÃO SIM SIM

NIH X X

Rotterdam X X X X

Androgen Excess X X X
 Recomendação atual
• Critério de Rotterdam:
• Hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia
• Ciclos anovulatórios
• US com padrão micropolicístico

• Presença de 2/3 critérios, excluindo outras causas

• Associação com intolerância a glicose, dislipidemia,

obesidade, apneia do sono, risco CV, hiperplasia
endometrial

Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2013

 Variabilidade fenotípica na SOP
• A prevalência dos fenótipos da SOP
• 70% fenótipo clássico
• 15% fenótipo ovulatório
• 15% fenótipo normoandrogênico

• A prevalência de resistência insulínica

(clamp) difere entre os fenótipos
• 80% fenótipo clássico
• 65% fenótipo ovulatório
• 38% fenótipo normoandrogênico
Mogheti P et al. J Clin Endocrinol Metab 2013
 Qual a causa da SOP?
Por que dessa variabilidade fenotípica?

• Etiologia ainda desconhecida

• Descrita por Stein e Leventhal em 1930s

• Doença complexa multifatorial

• Evidências de componente genético

• Aumento da frequência de casos familiares

• Lócus de susceptibilidade nos estudos de GWAS

• Evidências de componente ambiental

• Obesidade, pubarca precoce Jayasena CN & Franks S. Nat Rev. Endocrinol 2014
Fisiopatologia

Jayasena CN & Franks S. Nat Rev. Endocrinol 2014

 Fisiopatologia: resumo
• Aumento da produção de andrógenos pelas células
da teca
• Hipersecreção de LH (aumento da amplitude e
frequência dos pulsos)
• Mediada pelo excesso de andrógenos e diminuição do
feedback negativo da progesterona
• Níveis subótimos de FSH
• Interrupção do crescimento folicular e anovulação
• Resistência insulínica
• Aumento da produção de andrógenos pelos ovários
• Diminuição de SHBG > aumento de andrógenos livres

Jayasena CN & Franks S. Nat Rev. Endocrinol 2014

 0021-972X/06/$15.00/0
Pr i nted i n U.S.A. Etiologia genética The Jour nal of Clinical Endocr inology & M et abolism 91(6):2100 –2104
Copyr ight © 2006 by The Endocr ine Societ y
doi: 10.1210/jc.2005-1494

H er itability of Polycystic Ovar y Syndr ome in a Dutch

Twin-Family Study
J. M . Vink, S. Sadr zadeh, C. B. L ambalk, and D. I . Boomsma
Depar tment of Biological Psychology (J .M .V., D.I .B.), Vr ije Univer siteit 1081 BT Amster dam, The Nether lands; and Division
of Repr oductive M edicine (S.S., C.B.L .), Depar tment of Obstetr ics and Gynaecology, Vr ije Univer siteit Univer sity M edical
Centr e, 1081 HVEndocr
J Clin Amster
inol dam,
M et ab,The
JuneNether lands –2104 2101
2006, 91(6):2100
J Clin Endocr inol M et ab, June 2006, 91(6):2100 –2104 Vink et al . • H er it abilit y of PCOS in Twins

t
2102

T ABL
Back Egr1.ound:
Herdabilidade da SOP é de 70-80%
Char act er ist ics
Polycyst of t he
ic ovar st udyome
y syndr populat
(PCOS) ion is one of t he most Results: Result s point t o a st r ong cont r ibut ion of familial fact or s t o
dizygoticcommonopposite sex ine
endocr twindisor
pairsder tosthe studywomen
among population enhances
of r epr oduct ivetheage. T ABL E 2.The
PCOS. Twin and sibling
r esemblance cor r elat ions
in monozygot ic t(95% CI er
win sist ) for
s (t et r achor ic cor -
statistical
Therpower for the for
e is evidence a genetNine
estimation icof or mor
the
component e in PCOS
contribution L ess of
t han
based 9 on familial
genetic and oligomenor
r elat ionr 0.71)
hea (less t han was
for PCOS nineabout
menstt wice
r ual ascycles
lar geinasainyear ), acne,
dizygot ic t win
environmental
clust er ing of cases. (20). menst r ual cycles
influences menst r ual P value hir sut
and ism,
ot herandsist
PCOS (defined
er s (t et r achor icascor
less t han
r elat nine menst
ion 0.38). Univar r ual
iat ecycles
analyses
(n 2947) cycles (n 258)
Because the phenotype was a dichotomous variable, a threshold per point
year andt o stacne
r ong or hirr ibut
cont sut ism)
ions of genet ic fact or s t o t he var iance in
modelMZ wast wins
Objective:
used (21). In At hecategorical
pr esent st 1213udy, t he hersuch
characteristic 119 (8.9%)
it abilit
asyPCOS of PCOSis as- was PCOS. Next , a t r ivar iat e genet ic analysis of oligomenor r hea, acne,
d sumedDZ est
tot imat
wins
have ed.
an underlying liability, 1073
which is 81
continuous (7.0%)
and normally and hir sut ism was car r iedMout ZF . This analysis confir med
DZF/sist er st hat t he
Sist er s in the population. The liability
n distributed 661 to PCOS is 58divided
(8.1%) into 0.540 two familial component in PCOS r (95% is CI
due
) t o genet ic factror(95%s. CI )
r categories, yes and no, separated by a single threshold. Theicthreshold
AcneD esign/Par ticipants: Dat a fr om
30.0%1332 monozygot
27.1% t wins 0.326
(genet
is i- Oligomenor r hea 0.67 (0.49 t o 0.80) 0.07 ( 0.19 t o 0.34)
H cally
ir sut ident
ism ical) and 1873 dizygot ic
8.5%t wins/singlet
. obtained from the observed proportions in the two categories. Individ- 14.5%on sist er s of t wins
0.001 Conclusions: This st udy demonst r at ed a lar ge influence of genet ic
Acne 0.78 (0.69 t o 0.84) 0.44 (0.30 t o 0.56)
- uals falling below the threshold do not have PCOS, and those exceedingwit h
Age (who (yr shar
) e on aver age 50% of t heir segr
29.4 egat ing genes)
30.1 r egist er ed
0.332 fact or s t o t he pat hogenesis of PCOS, just ifying t he sear ch for sus-
H ir
Age The
d the threshold at Net hermenar
fir do
st landsche
suffer Twin
from Regist
(yrPCOS.
) er wer
13.1e used. PCOS 13.4was defined0.002 as less cept ibilit y genes. (J Cl i n Endocr i nol M eta b0.28
sut ism 0.86 (0.75 t o 0.92) 91: (0.05 t o 0.50)2006)
2100 –2104,
PCOS 0.71 (0.43 t o 0.88) 0.38 (0.00 t o 0.66)
Information about twin resemblance in liability is given by tetrachoricwit h
H t han
eight nine
(cm) menst r ual cycles and acne
169.9 or hir sut ism
168.4 in agr eement 0.000
t he 2003
Weight
e correlations. (kg)Rot t er dam consensus. 65.5 65.8 0.681 M ZF, M onozygot ic females; DZF/sist er s, dizygot ic females t wins
2
n Genetic models were applied to raw ordinal data using the Mx 0.023
Body mass index (kg/m ) 22.7 23.2 sta- and nont win sist er s.
Birprogram
y tistical t h weight(22). (g) First, a full model 2657 with genetic, 2697 common environ- 0.545
H aving childr en 33.4% 37.2% 0.213

P
e mental, andOLYCYSTIC
unique environmental influences was fitted. Next, the full 2
Cur r ent smoker OVARY SYNDROME
23.0%
5 model was reduced by excluding the genetic or common environment
(PCOS)
23.0% is one of the
0.987 genes inand
variance), the known
29% by pathways
unique for PCOS showedfactors
environmental linkage(e
with).
m component. The most common endocrine disorders among women of
reduced models were compared with the full model by
the follistatin gene and suggestive linkage with
Those results suggested that the role of shared environmen-CYP11A (10).
reproductive
additive
hierarchic 2
genetic
tests. The age.2 The
effects prevalence
of contributing
statistic is estimated
gene
was calculated lociby at 5–10%in
aresubtracting
expressed (1–3).
the the Other studies
tal factors is smallfailed to detect any The
or nonsignificant. consistent association
full model be-
could be
In
additive
2log 2003
likelihood an
genetic international
of the variance
goodness consensus
reflecting
of fit of athe on the
narrow-sense
reduced definition
model from of
heritability PCOS
the full of tween PCOS
reduced to a model and follistatin (11) or CYP11A (12). Other
2 can-
Vinkincluding
JM et al. Jonly
Clingenetic factors
Endocrinol [a 2006
Metab 72%,
PCOS.
model. was
If the Another
published
reduced source(4).ofPCOS
model genetic
does isvariation
not describeisthe
defined asdominance;
at
dataleast this is
two
significantly ofthethe didate genes for PCOS are genes involved in the biosynthesis
extent to which the effects of alleles at a locus do not simply add up but
95% confidence interval (CI) 46 – 88%] and unique environ-
 Herdabilidade da SOP
• Mais de 250 estudos caso-controle, mais de 160
genes investigados – ausência de gene candidato
forte
Limitações:
• Heterogeneidade dos casos
• Dificuldade de pareamento com controles (ex: pareado
para o fenótipo mas não para as comorbidades)
• Amostras pequenas
• Dados raramente replicados
• Estudos de SNP já associado a outros fenótipos e não
genes inteiros
 Estudos de GWAS
L ETTERS

Lócus de susceptibilidade da população

Genome-wide association study identifies susceptibility
loci for polycystic ovary syndrome on chromosome
2p16.3, 2p21 and 9q33.3
Han Chinese (ex: LHCGR, THADA e
Zi-Jiang Chen1,2, Han Zhao1,2,25, Lin He3–5,25, Yuhua Shi 1,2,25, Yingying Qin1,2, Yongyong Shi 4, Zhiqiang Li 4, Li You1,2,
Junli Zhao6, Jiayin Liu7, Xiaoyan Liang8, Xiaoming Zhao9, Junzhao Zhao10, Yingpu Sun11, Bo Zhang12,

DENND1A) foram replicadas em

Hong Jiang13, Dongni Zhao14, Yuehong Bian1,2, Xuan Gao1,2, Ling Geng1,2, Yiran Li 15,16, Dongyi Zhu17,
Xiuqin Sun18, Jin-e Xu19, Cuifang Hao20, Chun-e Ren16, Yajie Zhang21, Shiling Chen22, Wei Zhang23,
Aijun Yang24, Junhao Yan1,2, Yuan Li 1,2, Jinlong Ma1,2 & Yueran Zhao1,2
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common metabolic The pathogenesis of PCOS is not fully understood. Heritable

caucasianos
disorder in women. To identify causative genes, we conducted
a genome-wide association study (GWAS) of PCOS in Han
Chinese. The discovery set included 744 PCOS cases and 895
controls; subsequent replications involved two independent
cohorts (2,840 PCOS cases and 5,012 controls from northern
Han Chinese; 498 cases and 780 controls from southern and
central Han Chinese). We identified strong evidence of
associations between PCOS and three loci: 2p16.3 (rs13405728;
combined P-value by meta-analysis Pmeta = 7.55 × 10−21,
odds ratio (OR) 0.71); 2p21 (rs13429458, Pmeta = 1.73 × 10−23,
OR 0.67); and 9q33.3 (rs2479106, Pmeta = 8.12 × 10−19, OR
1.34). These findings provide new insight into the pathogenesis
of PCOS. Follow-up studies of the candidate genes in these
tendencies have long been recognized, but complex interactions
exist between genetic and environmental factors. Association studies
have been conducted on at least 70 candidate genes, principally
related to reproductive hormones, insulin resistance and chronic
inflammation—for example, follicle stimulating hormone receptor
(FSHR), insulin receptor (INSR) and interleukin-6 (IL6) 10–13.
However, few genes influencing susceptibility to PCOS have been
determined. Array-based genome-wide SNP association analyses
should provide a more comprehensive, unbiased approach to detect
susceptibility genes for diseases like PCOS14.
We conducted a two-stage GWAS to identify genetic markers for
PCOS in a Han Chinese population. The initial discovery set for
GWAS consisted of 744 PCOS cases and 895 controls. The second

Menos de 1% da herdabilidade da SOP foi

regions are recommended.
PCOS is characterized by the presence of two or more of the following
features: chronic oligo-ovulation or anovulation, androgen excess and
polycystic ovaries1. Asthemost common causeof anovulatory infertility,
PCOSaffects6%–8%of childbearing-aged women2,3. PCOSisalso associ-
stage of the replication study included two independent cohorts:
2,840 PCOS cases and 5,012 controls from northern Han Chinese
(Replication 1) and 498 cases and 780 controls from southern and
central Han Chinese (Replication 2)15. All women defined as having
PCOS were diagnosed according to the Revised 2003 Consensus on

explicada pelos estudos de GWAS

ated with endocrine-metabolic derangementsleading to a broad rangeof
adversesequelaethat includedyslipidemia, atherosclerosis, insulin resist-
ance and type 2 diabetes (T2D)4–6. Among individuals with PCOSdiag-
nosed as having impaired glucose tolerance (IGT) and diabetes mellitus,
approximately 20% were recognized at a younger age to have PCOS7–9.
Diagnostic Criteria and Long-term Health Risks Related to Polycystic
Ovary Syndrome1. Any two of the following three criteria were
required to be present: oligo- and/or anovulation, clinical and/or
biochemical signs of hyperandrogenism, and ovarian morphology
showing characteristic polycystic features on ultrasound. Other causes
of oligomenorrhea or hyperandrogenism (for example, nonclassical

1 Centerfor Reproductive Medicine, Shandong Provincial Hospital, Shandong University, Jinan, Shandong, China. 2 Shandong Key Laboratory of Reproductive Medicine,
Jinan, Shandong, China. 3 Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai, China. 4 Bio-X Center, Key Laboratory for the Genetics of Developmental and
Neuropsychiatric Disorders (Ministry of Education), Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China. 5 Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes of Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China. 6 Affiliated Hospital of Ningxia Medical University, Ningxia, China. 7 The First Affiliated Hospital with Nanjing
Medical University, Jiangsu, China. 8 The Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangdong, China. 9 Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,
Shanghai, China. 10 The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Zhejiang, China. 11 The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Henan, China.
12 Maternal and Child Health Hospital in Guangxi, Guangxi, China. 13 105th Hospital of People’s Liberation Army, Anhui, China. 14 Shengjing Hospital of China Medical

University, Liaoning, China. 15 Qingdao Women & Children Medical Healthcare Center, Shandong, China. 16 Affiliated Hospital of Weifang Medical College, Shandong,
China. 17 Linyi People’s Hospital, Shandong, China. 18 Shandong Jingning First People’s Hospital, Shandong, China. 19 The Affiliated Hospital of Medical College Qingdao
University, Shandong, China. 20 Yantai Yuhuangding Hospital, Shandong, China. 21 Jinan Health Institute of Maternity and Infant, Shandong, China. 22 Nanfang Hospital,
Guangdong, China. 23 Obstetrics & Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai, China. 24 Affiliated Hospital of Jining Medical College, Shandong, China.
25
 Fatores ambientais
• Programação fetal da SOP (influência do
ambiente intraútero)
• Restrição nutricional intraútero
• Exposição andrógenos intraútero

Pubarca precoce
RI + hiperinsulinemia
Gur, EB et al World J Diabetes 2015
Fatores ambientais

• Obesidade precipita
e exacerba o quadro
clínico de
hiperandrogenismo,
irregularidade
menstrual e
resistência insulínica
associadas a SOP
 Investigação laboratorial
• Dosagem de testosterona, androstenediona de
rotina nas pacientes
• Atenção metodologia dosagem de T (HPLC/MS)
• Testosterona livre é o marcador bioquímico mais
sensível
• Dosagem de LH e FHS auxiliam no diagnóstico
• Valores de LH elevados e FSH normal > reforçam o
diagnóstico de SOP
• DHEAS pode estar elevado com T normal
• Prolactina, TSH e 17OHP > exclusão de outras
causas

Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2013

 Investigação laboratorial
• Teste de estímulo com ACTH deve ser realizado quando
17OHP limítrofe (> 2 ng/mL fase folicular)

• Status estrogênico deve ser avaliado pela dosagem do

estradiol e/ou avaliação do eco endometrial por US

• Dosagem de cortisol e DHEAS quando houver sinais de

virilização, assim como avaliação de imagem adrenal e
ovariana

• TTOG e perfil lipídico de rotina, especialmente nos

pacientes com maior risco CV
Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2013
 Investigação laboratorial
• AMH – produzida pelas células da granulosa dos
dos grandes folículos pré-antrais e pequenos
folículos antrais

• Concentrações geralmente elevadas na SOP

• Seus níveis têm correlação positiva com o número

de folículos, LH e T, e negativa com BMI

• Valores de corte para diagnóstico ainda não

definidos
 Diagnóstico hiperandrogenismo
Fluxograma de investigação
Neoplasias funcionantes
- Adrenal
SÍNDROMES - Ovário
VIRILIZANTES
Hipertecose de ovário
sim

SÍNDROMES Virilização?
HIPERANDROGÊNICAS Forma não clássica
(hirsutismo) não
> 14 ng/mL Deficiência da 21OH

SÍNDROMES Teste de
17OHP 10 a 14 ng/mL Estudo gene da 21OH
NÃO ≥ 2 ng/mL estímulo*
VIRILIZANTES
Hiperandrogenismo
TT, TL, androstenediona (hirsutismo) idiopático
LH, FSH, estradiol, DHEAS < 10 ng/mL
PRL, TSH, 17OHP 17OHP < 2 ng/mL SOP
(após 2-3 medidas)

Avaliação metabólica
TTOG e perfil lipídico
 Tratamento
Manifestações hiperandrogênicas e oligoanovulação
• Contraceptivo oral combinado é o tratamento de escolha
para manifestações hiperandrogênicas e irregularidade
menstrual sem desejo de gestação

Etinilestradiol Progesterona

Promove aumento
Inibição do LH
expressivo da
SHBG
Ação antiandrogênica:
Diminui a fração bloqueio do RA e
livre dos inibição da 5α-
androgênios redutase
 Tratamento
Contraceptivos orais combinados

Etinilestradiol 20, 30, 35 μg

+
1ª geração 2ª geração 3ª geração 4ª geração

Noretisterona Levonorgestrel Desogestrel Drosperinona

Noretindrona Norgestrel Gestodeno Dienogeste

Ciproterona Norgestimato Clormadinona

 Progestógenos

POTENCIAL ANTIANDROGÊNICO
120

100

80

60
100
40

20 40
30
20
0
ACETATO DE DIENOGESTE DROSPIRENONA ACETATO DE
CIPROTERONA CLORMADINONA
POTENCIAL ANTIANDROGÊNICO
Contraceptivo oral combinado
Etinilestradiol 35 μg +
ciproterona 2,0 mg
(21 drágeas)
Diane 35 (Shering)
Selene (Eurofarma)
Diclin (Merck)
Ciprane (Teuto)
Artemidis 35 (EMS)
Repopil (Legrand)

Qlaira BAYER 2 comprimidos: 3 mg valerato de estradiol

(28 drágeas) 5 comprimidos: 2 mg valerato de estradiol + 2 mg
dienogeste
17 comprimidos: 2 mg valerato de estradiol e 3
mg dienogeste
2 comprimidos: 1 mg de valerato de estradiol
2 comprimidos: inativos
 Contraceptivo oral combinado
30 μg etinilestradiol + 20 μg etinilestradiol +
3 mg drospirenona 3 mg drospirenona

Yasmin (BAYER) Yaz

21 drágeas 24 drágeas
Elani ciclo (LIBBS) Iumi
21 drágeas 24 drágeas

30 μg etinilestradiol +
2 mg acetato de clormadinona
(21 drágeas)

Belara (JANSSEN)
Aixa (MEDLEY)
 COC e risco de trombose

Seguimento de 8.010.290 mulheres/ano e 4.307 eventos trombóticos

Fatos conhecidos:
• COC oral combinado está associado ao aumento de risco de trombose
• Aumento do risco de trombose com progesterona de 3ª geração (desogestrel e
gestodene) comparada a levonorgestrel

Fatos novos do estudo:

• Risco de trombose com progesterona de 4ª (drosperinona) é aumentado
comparada a levonorgestrel e semelhante ao das progesteronas de 3ª geração
• O risco de trombose não reduz com uso de EE 20 μg comparado com EE 30 μg
• Para prevenir 1 evento de trombose/ano, 2000 mulheres precisam trocar de prog
3ª e 4ª geração para levonorgestrel

Lidegaard et al, BMJ 2011

 COC e risco de AVE e IAM
• Seguimento de 1.626.158 pacientes (14.251.063 pac/ano),
3.311 AVE e 1.725 IAM

RR AVE RR AIM
EE 30-40 EE 20-30 EE 30-40 EE 20-30
Noretindrona 2,2 (1,5-3,2) 2,3 (1,3-3,9)
Levonorgestrel 1,7 (1,4-2,0) 2,0 (1,6-2,5)
Norgestimato 1,5 (1,2-1,9) 1,3 (0,9-1,9)
Desogestrel 2,2 (1,8-2,7) 1,5 (1,3-1,9) 2,1 (1,5-2,8) 1,6 (1,1-2,1)
Gestodene 1,8 (1,6-2,0) 1,7 (1,4-2,1) 1,9 (1,6-2,3) 1,2 (0,8-1,9)
Drosperinona 1,6 (1,2-2,2) 0,9 (0,2-3,5) 1,7 (1,0-2,6) 0,0

• O risco do COC está aumentado na ordem de 0,9-1,7

quando usado EE 20 μg e 1,3-2,3 quando EE 30 μg, com
pequenas diferenças dependendo do progestógeno
Lidegaard et al, NEJM 2012
Contraindicações COC

Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2013

 Contraceptivo x risco trombose
• Não existe avaliação do risco de trombose com valerato
de estradiol (Qlaira)

• O risco de trombose da via transdérmica/vaginal é

aumentado com OR 1,5 (1,2-1,8) e OR 1,7 (1,3-2,3)

• Não houve aumento do risco de trombose com DIU de

levonorgestrel OR 0,6 (0,4-0,8)

• O risco de trombose com CO de progesterona não está

aumentado OR 1,45 (0,92-2,26)

Plu-Burreau et al. Best Pract & Resear Clin Endocrinol & Metab 2013
 Antiandrógenos
• Começar após 6 meses do uso do COC sem resposta
satisfatória
Esquemas terapêuticos Efeitos colaterais
Fadiga, mastalgia,
aumento de apetite,
Acetato de 50-100 mg/dia por 10 dias aumento de peso,
ciproterona (iniciar no primeiro dia de CHO) náusea, cefaleia,
depressão e
alterações do sono
100 mg, 2x por dia, contínuo Epigastralgia, fadiga,
Espironolactona 100 mg, 2x por dia, cíclico mastalgia e
(21 dias com CHO) metrorragia

Alta incidência de hepatite

Flutamida
Desaconselhável seu uso
*Em pacientes com vida sexual ativa, devem ser utilizados sempre associados a métodos de contracepção.
Medidas cosméticas no hirsutismo
• Eflornitina (Vaniqa): aprovado para tratamento de
hirsutismo da face
• Melhora 32% dos pacientes

• Max efeito 8-24 semanas

• Depilação

• Eletrólise

• Laser

Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2013

 Papel da metformina
• Metformina não está indicada para tratamento das
manifestações cutâneas da SOP

• Metformina está indicada para pacientes com SOP e

DM2/IGT

• Metformina está indicada para pacientes com SOP e

irregularidade menstrual que não podem ou não toleram
contraceptivos orais

• Metformina está indicada no tratamento adjuvante da

infertilidade para prevenção de hiperestimulação ovariana
Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM 2013
 Tratamento da alopecia
• Minoxidil tópico solução 2-5% (vasodilatador)
• Aplicar somente na área afetada (1 mL/1-2x)

• Período mínimo para avaliação 12 meses

• Finasterina 2,5-5 mg (inibidor 5α-redutase)

• Estabiliza a queda na maioria das pacientes

• Estimula recrescimento 37-61%

• Associação com contracepção

• Espironolactona – dose mínima 150 mg/dia

 Infertilidade na SOP

• Presente em ~40% das mulheres com SOP

• Causada pela ovulação rara ou ausente

• Anovulação está associada a níveis subótimos de

FSH

• Racional do tratamento é restaurar os níveis de

FSH compatíveis com a fase folicular inicial

• Sobrepeso e obesidade pioram a infertilidade

Jayasena & Franks. Nat Rev Endocrinol 2014

 Tratamento da infertilidade
• Mudanças de estilo de vida

• Citrato de clomifeno (antagonista do receptor estrogênico)

> Diminuiu o feedback negativo do estradiol > estimula secreção de

FSH > estimula maturação folicular

• Citrato de clomifeno dose inicial 50 mg / 5 dias (D2-D6 do

ciclo
• Indução de ovulação 75-85% dos casos

• Monitorar com US a indução do ciclo para ajustar dose

Jayasena & Franks. Nat Rev Endocrinol 2014

 Tratamento da infertilidade
• Inibidor de aromatase > diminuição dos níveis de estrógenos
> aumento da secreção de FSH
• Estudo multicêntrico em andamento para avaliar eficácia e
segurança dos inibidores de aromatase: “Pregnancy in
PCOS II Study”
• Citrato de clomifeno 50 mg/dia (D3-D7) até 150 mg/dia
• Letrozole 2,5 mg/dia (D3-D7) até 7,5 mg/dia

• Estimulação de gonadotrofinas: FSH recombinante

• Diatermia ovariana laparoscópica
• FIV
Jayasena & Franks. Nat Rev Endocrinol 2014
CASO CLÍNICO
 Caso clínico
• Paciente de 35 anos, refere menarca aos 10 anos e ciclos oligomenorreicos a
partir dos 11 anos, seguidos de período de amenorreia. No mesmo período notou
aumento progressivo de pelos corporais.

• Iniciou o uso de Diane aos 18 anos, com regularização da menstruação e

melhora parcial dos pelos.

• Parou contraceptivo hormonal há 2 anos por desejo de gestação e permaneceu

em amenorreia.

• Nega clitoromegalia, hipertrofia muscular, alteração da tonalidade de voz e

atrofia mamária.

• Exame físico:
• Ferriman 35/36, peso 110 kg, est 163, IMC 41,4, CA 123, CQ 132

• PA 130/85
 Exames laboratoriais iniciais
Basal
Glicose / Hb glic 85 / 5,3% TTOG Glic Ins
CT/TG 254 / 276 0 85 18,7
LDL/HDL 166 / 33 30 128 338
LH (2,4 a 12,6 IU/L) 12,1 60 127 158
FSH (3,5 a 12,5 IU/L) 6,1 90 140 233
Estradiol (até 166,0 pg/mL) 44,7 120 141 263
Testosterona total (até 48 ng/dL) 100
Testosterona livre (até 37 pmol/L) 75 USTV Útero: 72 cc
Androstenediona (até 2,2 ng/mL) 1,89 Ovário D: 24,4 cc
DHEAS (690-3370 ng/mL) 591 Ovário E: 18,1 cc
Padrão
17OHP (até 1,1 ng/mL) 1,01 micropolicístico
Prolactina (4,2 a 24,2 ng/mL) 11,3
TSH (0,27 a 4,20 µIU/mL) 4,2
 Conduta
HD: SOP com desejo de gestação + obesidade grau
III + intolerância a glicose

• Dieta hipocalórica e AF 4x semana

• Glifage XR 1500 g

• Encaminhada para dermato para tratamento

cosmético do hirsutismo
 Evolução
• Após 6 meses: peso 104,8 (perdeu 5,2kg)
IMC 40,9 e há 3 meses com ciclos regulares
Basal 6 meses
Glicose / Hb Glic 85 / 5,3% 77 / 5,1%
CT/TG 254 / 276 174 / 253
LDL/HDL 166 / 33 95 / 28
LH (2,4 a 12,6 IU/L) 12,1 6,5
FSH (3,5 a 12,5 IU/L) 6,1 7,1
Estradiol (até 166,0 pg/mL) 44,7 30,1
Testosterona total (até 48 ng/dL) 100 24
Testosterona livre (até 37 pmol/L) 75 24,6
Androstenediona (até 2,2 ng/mL) 1,89 1,1
DHEAS (690-3370 ng/mL) 891
 Conclusão
• Doença de etiologia ainda pouco conhecida

• Variabilidade fenotípica grande

• Diagnóstico de exclusão – importante exclusão de

causas conhecidas

• Associação com resistência insulínica e sd

metabólica

• Tratamento de acordo com sintomas da paciente.

Importante tratar as comorbidades!
 Agradecimentos:
Prof. Dr. José Marcondes
Prof. Dr. Gustavo Maciel
Dra. Sylvia Hyashida
Prof. Dra. Tânia Bachega
Dra. Guiomar Madureira

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