Apoio

Apoio
Não é só um 0800, é uma plataforma de
atendimento com protocolos, com o
expertise e parceria vindo da Raríssimas
de Portugal e o Instituto da Criança que
beneficia os pacientes de doenças raras.
Através das respostas às nossas pergun-
tas conseguiremos iniciar um mapea-
mento inédito no Brasil. Precisamos
"entender" o que os "raros" pensam,
o que sentem, o que precisam, qual a
expectativa, quais as angústias. Enfim,
procurar "conhecer" para tentar "aten-
der" as mínimas necessidades para que
tenham uma qualidade de vida digna.
BAIXE E PARTICIPE!
 Prefácio

T
emos uma necessidade muito grande de difundir conhecimento
sobre as doenças raras, não só para os profissionais da Saúde.
Esse saber precisa alcançar toda a sociedade, para que haja
uma mudança do senso comum, sobre essas doenças.
Os profissionais da Saúde precisam saber fazer: os diagnósticos,
tratamentos, seguimentos e acompanhamentos dessas patologias, para
melhorar a qualidade do seu trabalho, na assistência a essas pessoas.
A sociedade precisa saber que as pessoas com pessoas raras estão
presentes entre nós desde os primórdios da humanidade, que elas
contribuem e contribuíram muito com o desenvolvimento humano
social, cultural, científico e da própria Medicina.
Muitas das chamadas doenças comuns, aquelas que acometem o
ser humano com maior frequência e em maior número, obtiveram
tratamento e cura, a partir do conhecimento científico adquiridos com os
estudos científicos, sobre as Doenças Raras.
O valor de um Compêndio de Doenças Raras, como o aqui apresentado,
é divulgar os saberes sobre essas patologias, não só registrar a sua
existência. Mas, favorecer uma “mudança”, que promova a inclusão
social e o respeito às necessidades dessas pessoas, tanto na Saúde, como
na Sociedade”.

Carmela Maggiuzzo Grindler – Coordenadora estadual do Programa Nacional de Triagem

Neonatal e Coordenadora do Projeto de Implantação da Politica Nacional de Assistência
Integral à Pessoa com Doença Rara do estado de São Paulo

4
A
idealização e elaboração do livro Compendio de Doenças Raras envolvendo
inúmeros profissionais da área médica e membros da Sociedade Brasileira de
Genética Médica é um verdadeiro marco na ampliação do conhecimento sobre
este tema entre os profissionais de saúde do Brasil. Tanto ainda temos a aprender,
tanto ainda temos que fazer para reconhecer indivíduos com doenças raras, tanto ainda temos
que evoluir nas tecnologias de avaliação e diagnóstico e tanto ainda temos que fazer pelos
pacientes. O principal objetivo será sempre reconhecer o RARO no universo dos comuns,
promovendo a digna assistência na área da saúde e a melhor da qualidade de vida, tanto aos
afetados, quanto seus familiares e cuidadores.
Considera-se que 80% das doenças raras são de causas exclusivamente genéticas, causando
um enorme impacto a todos os familiares. O livro certamente irá percorrer os quatro cantos
do Brasil desde o meio da assistência básica até a mais especializada, pois os Raros estão
entre nós. O papel do Médico Geneticista destaca-se cada vez mais neste contexto sendo o
especialista adequadamente formado a atender pacientes com doenças raras de causa genética.
Carolina Fischinger Moura de Souza, Presidente Sociedade Brasileira de Genética Médica (2016-2018)

E
m nome do corpo clínico do Instituto da Criança do HC-FMUSP, parabenizo o
Instituto “Vidas Raras” e a “Raríssimas do Brasil” por mais esta iniciativa, que traz
uma contribuição de valor inestimável para a luta por uma maior consciência e uma
melhor assistência às pessoas com Doenças Raras em nosso país.
Agradeço a oportunidade dada a vários de nós em participar desta obra, além do privilégio de
hospedar a LINHA RARA (0800 006 7868) na nossa Instituição.
Muito obrigada,.
Magda Carneiro-Sampaio, Presidente do Conselho Diretor do Instituto da Criança do HCFMUSP

5
a
Acromegalia
A doença apresenta um curso clínico insidioso, caracterizando-se
por sinais e sintomas decorrentes da ação do GH e/ou do IGF-I
nos tecidos periféricos e de efeito compressivo do adenoma
sobre as estruturas vizinhas à sela túrcica

A
Acromegalia é uma doença crônica rara decorrente da produção ex-
cessiva do hormônio do crescimento (GH) e, consequentemente, do
fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I). Em 98%
dos casos, a doença é causada por adenomas hipofisários secretores de
GH (somatotropinomas), em cerca de 2% dos casos pela hipersecreção eutópica ou
ectópica do hormônio liberador do GH e, muito raramente, pela secreção ectópica
de GH.
A doença apresenta uma prevalência de 40 a 125 casos por milhão de habitantes
e uma incidência anual de três a quatro casos por milhão de habitantes, acometen-
do ambos os sexos e podendo ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum entre
os 40 e 50 anos de idade. Estes pacientes apresentam uma taxa de mortalidade 1,7
vezes maior que a população geral de mesma idade e sexo, principalmente por
causas cardiovasculares. Na maioria das vezes, a Acromegalia ocorre de forma
esporádica, no entanto, num pequeno número de casos, pode fazer parte de síndro-
mes familiares, como as Neoplasias Endócrinas Múltiplas, o Complexo de Carney
ou Adenomas Hipofisários familiares isolados.
A doença apresenta um curso clínico insidioso, caracterizando-se por sinais e
sintomas decorrentes da ação do GH e/ou do IGF-I nos tecidos periféricos e de
efeito compressivo do adenoma sobre as estruturas vizinhas à sela túrcica. As ma-
nifestações da hipersecreção hormonal são caracterizadas, principalmente, por al-
terações craniofaciais, aumento de extremidades, hiperidrose, artralgia, síndrome
do túnel do carpo, apneia do sono e visceromegalias.
Há ainda maior prevalência de doenças cardiovasculares (hipertensão arterial,
cardiomiopatia acromegálica) e alterações do metabolismo glicídico (diabetes
mellitus, glicemia de jejum alterada, intolerância oral à glicose). Quando acome-
te crianças e adolescentes (antes do fechamento das cartilagens de conjugação)
acarreta o gigantismo. Já os efeitos locais da expansão tumoral se manifestam por
cefaleia, distúrbios visuais, hipopituitarismo e hiperprolactinemia não-tumoral.
A partir de uma suspeita clínica, o diagnóstico é firmado através de dosagens
laboratoriais de GH e IGF-I. A presença de níveis séricos de GH basais menores

8
 Doença A

que 0,4 ng/dL e IGF-I normal excluem a doença. Caso contrário, deve ser realizado o teste de
tolerância oral à glicose, sendo confirmado o diagnóstico caso não haja supressão do GH para
níveis menores que 0,4 ng/dL. Após o diagnóstico laboratorial, deve ser realizado exame de ima-
gem de sela túrcica, ressonância magnética, preferencialmente.
O tratamento cirúrgico está indicado nos pacientes com tumores pequenos (< 10 mm), na-
queles com tumores maiores, mas sem expansão extra-selar importante ou ainda naqueles com
perda visual recente. Nos pacientes não curados com a cirurgia ou naqueles em que esta não seja
indicada, o tratamento medicamentoso deve ser instituído. Três classes de drogas estão dispo-
níveis para o tratamento da Acromegalia: análogos da somatostatina (octreotide e lanreotide),
agonistas dopaminérgicos (cabergolina) e antagonista do receptor de GH (pegvisomanto). Há
ainda a opção da radioterapia, restrita aos pacientes não controlados pelos tratamentos cirúrgico
e medicamentoso.
A Acromegalia é uma doença com alta morbi-mortalidade e o seu diagnóstico e tratamento
devem ser realizados em centros especializados. No Brasil, existem centros habilitados para o
manejo desses pacientes como, por exemplo, o Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,
da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Hospital das Clínicas, da Universidade de São Paulo
e o Hospital São Paulo, da Universidade Federal de São Paulo.

Para saber mais

www.nedo.pt/item.aspx?id_item=88&id_rubrica=80&id_seccao=3
http://www.vidasraras.org.br/site/

Monica Gadelha
■ Professora adjunta ■ Coordenadora do ■ Membro da diretoria
de Endocrinologia, Centro de Pesquisa em do departamento de
na Faculdade Neuroendocrinologia, Neuroendocrinologia, da
de Medicina do Hospital Universitário Sociedade Brasileira de
da Universidade Federal do Clementino Fraga Filho da Endocrinologia
Rio de Janeiro (UFRJ) UFRJ e Metabologia

9
Amiloidose Associada à
Transtirretina (ATTR)
A amiloidose hereditária associada a mutações na proteína transtirretin (ATTR)
(www.abpar.org.br )é uma doença hereditária de herança autossômica domi-
nante, multissistêmica, progressiva e grave, que mais frequentemente com-
promete os nervos periféricos (polineuropatia amiloidótica familiar – FAP), o
coração (cardiopatia amiloide familiar – FAC) e os rins, embora também possa
comprometer adicionalmente os olhos, o sistema nervoso central e os músculos.

A
TTR é uma proteína sintetizada principalmente no fígado, mas tam-
bém, em pequenas proporções, no plexo coroide, no epitélio pigmentar
da retina e nas células alfa das ilhas pancreáticas, e que na corrente
sanguínea existe na forma de um homotetrâmero (Ueda e Ando, 2014
). A presença de uma mutação faz com que o homotetrâmero torne-se instável,
dissocie-se em monômeros de TTR, que tem alteração em sua estrutura, adquirin-
do propriedade amiloidogênica, depositando-se nos tecidos (Ueda e Ando, 2014).
A FAP é uma polineuropatia comprimento-dependente que envolve fibras sensi-
tivas, autonômicas e motoras. O início, em geral, se dá pelo acometimento das
fibras finas. O paciente refere à presença de dor, parestesias e disestesias distais,
que vão progredindo dos pés em direção às regiões proximais da perna. Em geral,
neste período, surgem as primeiras disautonomias, incluindo impotência sexual,
constipação intestinal e/ou diarreia pós-prandial e hipotensão postural.
Nesta fase da doença, a sensibilidade cinético-postural, a sensibilidade vibratória
e a motricidade estão preservadas, assim como o exame eletroneuromiográfico. À
medida que a doença avança em direção às regiões mais proximais dos membros
inferiores, as regiões distais dos membros superiores são acometidas e as fibras
nervosas grossas (cinético-postural, vibração e motricidade) vão sendo progres-
sivamente acometidas, à medida que a disautonomia se acentua, muitas vezes
exigindo a instalação de um marcapasso cardíaco. Nestas fases mais avançadas
a eletromiografia mostra, em geral, um padrão de polineuropatia axonal, embora
ocasionalmente o estudo da condução possa sugerir uma polirradiculoneuropatia
inflamatória desmielinizante crônica (PIDC), um importante diagnóstico diferen-
cial.
Nas fases mais avançadas da doença, há comprometimento sensitivo envolven-
do praticamente toda a superfície corporal, a fraqueza e a atrofia são intensas, a
disautonomia é marcante e o paciente evolui para um estado caquético intenso,
ocorrendo o êxito letal em aproximadamente 10 anos.
Embora seja uma doença de herança autossômica dominante, a penetrância é in-
completa e muitas vezes a história familiar está ausente, dificultando o seu reco-

10
 Doença A

nhecimento. Além disso, existem duas formas de apresentação, uma forma de início precoce (<
50 anos), em geral predominante em Portugal e provavelmente no Brasil, e uma forma de início
tardio (> 50 anos), frequente na Suécia e nas regiões não endêmicas do Japão e de Portugal.
O diagnóstico baseia-se no quadro clínico característico, nos achados eletroneuromiográficos,
na presença de amiloide-TTR em biópsia de glândula salivar, tecido adiposo e tecido nervoso,
e nos testes genéticos. O TTR é um gene pequeno e deve ser inteiramente sequenciado, pois
embora no Brasil predomine a mutação TTR Val30Met, outras mutações foram descritas e a
pesquisa isolada desta mutação pode ser limitante.
Além dos cuidados gerais e seguimento das complicações sistêmicas associadas, principalmen-
te cardíacas e renais, duas opções terapêuticas estão disponíveis no momento, o transplante
hepático e o tafamidis, embora outros tratamentos promissores estejam em avaliação. O trans-
plante diminui a progressão da doença e o tafamidis, um estabilizador da TTR, principalmente
quando utilizado precocemente, tem efeitos comprovadamente benéficos na neuropatia.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
www.abpar.org.br

Wilson Marques Júnior

■ Professor Associado ■ Mestrado, doutorado ■ Especializacão em Univ. São Paulo, e Neurogenética no
de Neurologia da e livre-docência pela Neuropatias Periféri- pela Medical School Institute of Neurolo-
Faculdade de Me- Faculdade de Me- cas e Neurofisiologia in New Orleans, gy, Queen Square, e
dicina de Ribeirão dicina de Ribeirão Clínica no Hospital Louisiana State Royal Free Hospital,
Preto, Preto, Unive. de São das Clínicas da Fa- University Londres, Reino
Univ. São Paulo Paulo culdade de Medicina ■ Pós-doutorado em Unido
de Ribeirão Preto,

11
Amiotrofias Espinhais
As Amiotrofias Espinhais (AMEs) (Spinal Muscular Atrophy-SMA)
constituem um grupo de doenças genéticas de herança autossômica
recessiva que acometem parte do sistema nervoso que controla os movi-
mentos voluntários.

O
corre perda de células da medula espinhal, denominadas de neurônios
motores. A incidência é de 1:10.000 nativivos.
Etiologia: A doença é causada por mutações nos genes SMN1 (Survival
of Motor Neuron 1), localizado na região telomérica do cromossomo 5
(locus 5q13) e no gene SMN2 (Survival of Motor Neuron 2), localizado na região
centromérica do mesmo cromossomo. Estes dois genes compartilham mais de 99%
de identidade entre os nucleotídeos e codificam a proteína SMN. A perda homozigó-
tica do gene SMN1 causa as AMEs. A gravidade da doença parece estar relacionada
ao número de cópias do gene SMN2. Contudo, o gene SMN2 não compensa total-
mente a ausência de expressão do gene SMN1, pois produz 25% da proteína SMN. A
maioria dos pacientes apresentam deleções no exon 7 ou 8 do gene SMN1.
Quadro clínico: A falta da proteína SMN leva à degeneração de motoneurônios alfa
(α) localizados no corno anterior da medula espinhal, resultando em fraqueza e para-
lisia muscular proximal progressiva e simétrica. Há três grupos de AMEs:
(1) Amiotrofia tipo 1 ou doença de Werdnig-Hoffmann: é a forma mais grave, e
suspeita-se antes de seis meses de vida. O lactente não consegue sustentar a cabeça,
o choro e a tosse são fracos. Ocorre incapacidade de deglutição antes de um ano de
idade. Devido a dificuldade na eliminação de secreções e fraqueza da musculatura
intercostal há necessidade precoce de suporte ventilatório.
(2) Amiotrofia tipo 2 ou Forma Intermediária ou Doença de Dubowitz: O início ocor-
re entre 6 e 18 meses e o diagnóstico geralmente é feito antes dos 2 anos de idade.
O comprometimento da musculatura proximal é maior que a musculatura distal. Os
membros superiores são acometidos posteriormente. Os pacientes podem apresentar
dificuldades para tossir e eliminar secreções provenientes da traqueia, tremores finos
(miofasciculações), escoliose e contraturas ao longo dos
anos. A expectativa de vida é de 10 a 40 anos.
(3) Amiotrofia tipo 3 ou Doença de Kugelberg-Welander ou Amiotrofia Espinhal Ju-
venil: Manifesta- se após 18 meses de idade. O indivíduo será classificado como tipo
3 se conseguir dar no mínimo 5 passos independentes. Há grande variação clínica.
Alguns portadores podem deambular até 30 a 40 anos, e outros não deambulam mais

12
 Doença A

no final da adolescência.
(4) Amiotrofia tipo 4 ou tipo adulto: Início na idade adulta (após 35 anos) com sintomas insidiosos
e de evolução lenta.
Diagnóstico: além dos achados clínicos e de exames complementares (enzimas séricas, eletromio-
grafia e biópsia muscular), o teste genético pode estabelecer o confirmar diagnóstico. As deleções
no gene SMN1 são detectadas em 98% dos pacientes com tipo 1; 92% dos pacientes com tipo 2I;
e em 88% dos pacientes com tipo 3.
Tratamento: É necessário reabilitação com equipe multidisciplinar (fisioterapia, nutrição, fonote-
rapia, etc.).

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
https://www.mda.org/disease/spinal-muscular-atrophy

Ana Lucia Langer

■ Formada pela Escola ■ Atua na área de ■ Uma das respon-
Paulista de Medicina pacientes neuromus- sáveis pela portaria
(atual UNIFESP) e culares há 25 anos. 1531 que concedeu
especialista em Pe- aos pacientes por-
diatria pela Sociedade tadores de distrofias
Brasileira de Pediatria musculares os
a partir de 1984. cuidados respiratórios
e o Bipap.

13
 Angelman
A síndrome de Angelman (AS), descrita em 1965 por Harry
Angelman, tem sua incidência estimada em 1/10.000 a 1/20.000
nascidos.

C
aracteriza-se por hipotonia, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor,
deficiência intelectual grave, ausência de fala e epilepsia. Outras carac-
terísticas importantes são ataxia, acessos de risos (provocados ou não),
prognatismo, microcefalia, braquicefalia, macrostomia, língua protusa,
dentes pequenos e espaçados e sialorreia. O andar ocorre geralmente entre 3 e 4 anos
de idade e é típico: aos trancos, com a base alargada e os braços fletidos em abdu-
ção. As características comportamentais são muito importantes no diagnóstico de
crianças de pouca idade: elas têm um aspecto feliz e apresentam risadas frequentes
e provocadas por estímulos mínimos. Em associação com as risadas, há a tendência
para abanar as mãos, o que ocorre em momentos de excitação. Os pacientes podem
apresentar ainda hipopigmentação, distúrbios de sono, crises de ausência, hiperati-
vidade, comportamento autista, fascinação por água, barulho e imagens refletidas
em espelho. Williams et al. (2006) estabeleceram um consenso para os critérios de
diagnóstico clínico da AS, que inclui características fenotípicas e comportamentais,
além da história do desenvolvimento. A AS resulta da ausência de expressão do gene
UBE3A, localizado no segmento cromossômico 15q11-q13. Grande parte dos genes
desta região está sob o efeito do imprinting genômico. Quatro classes moleculares
são conhecidas em pacientes com AS: 70-75% dos pacientes apresentam deleção
materna do segmento 15q11-q13, 2-3% são provenientes de dissomia uniparental
paterna do cromossomo 15, cerca de 5% têm um defeito no Centro de Imprinting do
cromossomo materno e, finalmente, 10% apresentam mutação no gene UBE3A. Cer-
ca de 15% dos pacientes com diagnóstico clínico de AS não apresentam mecanismo
genético identificado. Diagnóstico molecular: o primeiro teste genético indicado é o
estudo do padrão de metilação, pois embora ele não identifique o mecanismo gené-
tico responsável pela síndrome, é capaz de fechar o diagnóstico de 80% dos casos
(pacientes com deleção, dissomia uniparental e defeitos no centro de Imprinting). O
teste de metilação não detecta os pacientes portadores de mutação no gene UBE3A,
cujo diagnóstico é feito por meio do sequenciamento direto dos exons codificantes
do gene. A partir de um resultado de padrão de metílação típico para a síndrome de
Angelman, a detecção do mecanismo genético responsável pela doença, por meio do
estudo de microssatélites, MLPA ou FISH é imprescindível para o Aconselhamento

14
 Síndrome A

Genético, uma vez que os casos de deleção e de UPD apresentam risco de recorrência muito bai-
xo (menor que 1%), enquanto que nos casos com microdeleção no centro de Imprinting ou com
mutação no gene UBE3A herdada da mãe, o risco passa a ser de 50%. Até o momento, não existe
um tratamento efetivo específico para a AS. Os tratamentos disponíveis são limitados à melhora
dos sintomas de problemas associados à síndrome, como: refluxo gastroesofágico, distúrbios do
sono, agressividade e epilepsia. São importantes ainda monitoramento de escoliose, terapias para
melhora da coordenação motora, estratégias para comunicação não verbal e orientação antecipada
sobre obesidade na idade adulta (frequente nos grupos sem deleção).

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
http://www.omim.org/entry/105830?search=angelman&highlight=angelman

Monica Castro Varela

■ Graduada em Ciências
Biológicas, mestre e doutora
em Biologia/Genética pela
Universidade de São Paulo.
■ Pós-doc no CEGH-CEL da
Universidade de São Paulo,
com bolsa FUSP, atuando
principalmente em: síndrome
de Angelman, síndrome de
Prader-Willi e sequenciamen-
to de Nova Geração.

15
 Anomalias da Diferenciação
Sexual
Uma criança com ambiguidade genital deve ser sempre vista
como uma emergência médica, já que a determinação do sexo
de criação fica postergada até que se tenha
uma definição mais precisa quanto a esta escolha

U
ma Anomalia da Diferenciação Sexual (ADS) é uma situação em que
o sexo (46,XX ou 46,XY), o sexo gonadal (ovários ou testículos) e o
sexo fenotípico (a aparência masculina ou feminina) não estão de acor-
do. Assim, uma criança com aparência externa feminina, com genitália
feminina, mas um cariótipo 45,X e ovários em fita, ilustra bem que o sexo genético
e o gonadal não estão de acordo e, portanto, trata-se de uma ADS. No entanto, são
os casos que se apresentam com ambiguidade genital (genitália externa atípica) que
acabam sendo diagnosticados precocemente. Uma criança com ambiguidade geni-
tal deve ser sempre vista como uma emergência médica, já que a determinação do
sexo de criação fica postergada até que se tenha uma definição mais precisa quanto
a esta escolha. Em muitos casos, o diagnóstico é feito com rapidez mas, em algu-
mas situações, exames e até mesmo uma abordagem cirúrgica com biópsia gonadal
é necessária para uma correta definição do sexo de criação.
Uma minuciosa história clínica e um cuidadoso exame clínico auxiliam muito
na linha diagnóstica mas, em geral, são necessários exames de laboratório, bioquí-
micos e de imagem para que se chegue ao diagnóstico. Na história, o uso de me-
dicamentos potencialmente virilizantes pela mãe pode induzir a uma virilização
de um feto feminino, que acaba nascendo com ambiguidade genital. Outras vezes,
a mãe viriliza durante a gravidez (luteoma gravídico, por exemplo) e isto acaba
virilizando um feto feminino. Há doenças, como a hiperplasia congênita de suprar-
renais em que o feto produz andrógenos em exagero e, numa menina, novamente
teremos graus variados de virilização. Ao exame físico, o dado mais importante
é a palpação de gônadas. Uma criança com ambiguidade genital sem gônadas
palpáveis é, provavelmente, uma hiperplasia congênita de suprarrenais. Nestes
casos, um cuidado especial deve ser tomado quanto à perda de sal que tais crianças
apresentam, em geral após a primeira ou a segunda semanas de vida. Portanto, o
distúrbio hidroeletrolítico (Na baixo e K alto) acabam ocorrendo quando a criança
já está em casa e, se a família não estiver atenta, a criança pode morrer por choque
hipovolêmico, se não tratada adequadamente. Este é o diagnósico etiológico mais
frequente em crianças com ambiguidade genital.

16
 Malformação A
o

Por outro lado, quando há gônadas palpáveis, geralmente o cariótipo é 46,XY e a gônada é um
testículo (no caso, ADS 46,XY) ou um ovotéstis (em que uma parte da gônada é testículo e outra
parte é ovário), caracterizando um hermafroditismo verdadeiro (ADS ovotesticular). É sempre
importante que tais crianças sejam avaliadas por equipes multidisciplinares, experientes nessa
condição clínica, para que as condutas sejam adequadas.
A família deve ser imediatamente informada da anormalidade genital, antes do registro da
criança e que exames complementares serão necessários para o esclarecimento etiológico do
caso.
O estudo contrastado dos ductos internos (genitograma) pode dar informações quanto à pre-
sença de derivados mullerianos (útero, trompas, terço proximal de vagina) e oferecer ao cirur-
gião elementos para o planejamento cirúrgico. A ultra-sonografia também se tem mostrado útil
para evidenciar a presença de útero e/ou cavidade vaginal, bem como demonstrar gônadas em
situação intra-abdominal, sem no entanto permitir a caracterização do tipo de gônada presente.
Deve-se lembrar, no entanto, que a não identificação de gônadas ao ultra-som não significa,
necessariamente, que tais estruturas não estejam presentes, havendo necessidade, em casos sele-
cionados, de laparotomia exploradora ou laparoscopia para uma completa elucidação das estru-
turas presentes e o consequente planejamento terapêutico.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
www.sbp.com.br/img/documentos/doc_tratamento_anomalias.pdf

Durval Damiani
■ Professor livre-docente ■ Editor senior ■ Membro ■ Presidente
pela USP do International do departamento do Comitê Paulista
■ Chefe da unidade Journal of Pediatric de Endocrinologia de Endocrinologia
de Endocrinologia Endocrinology Pediátrica da Pediátrica
Pediátrica Sociedade Brasileira
do ICR-HC-FMUSP de Pediatria

17
Ataxia Telangiectasia
As manifestações iniciais podem ser percebidas
quando a criança tenta dar os seus primeiros passos
e o envolvimento do sistema nervoso central não é uniforme,
destacando-se a disfunção cerebelar

A
taxia telangiectasia (AT) ou síndrome de Louis-Bar resulta de mutações
que ocorrem no gene ATM, descrito em 1995. Esse é um dos genes res-
ponsáveis por reparos no DNA, portanto, mutações nesse gene facilitam
a instabilidade cromossômica, aumentando inclusive a susceptibilidade
a tumores. A herança genética é autossômica recessiva e, neste contexto, a presença
de consanguinidade pode ser um fator de risco para o aparecimento da doença. Am-
bos os pais portadores apresentam 25% de chance de gerar um filho acometido e um
risco de 50% de que os seus herdeiros sejam portadores da doença.
Os sintomas decorrentes da mutação genética são de caráter progressivo e podem
ser observados nos primeiros anos de vida sendo os comprometimentos imunoló-
gico e neurológico os mais relevantes. Pode haver diversidade na gravidade das
manifestações, sendo que, para alguns, pode haver mais prejuízo na fala, para outros
no sistema locomotor, mas um achado laboratorial comum é a elevação da alfa-
-fetoproteína sérica.
As alterações do sistema nervoso são principalmente motoras e degenerativas.
As manifestações iniciais podem ser percebidas quando a criança tenta dar os seus
primeiros passos e o envolvimento do sistema nervoso central não é uniforme, des-
tacando-se a disfunção cerebelar. Como resultado, a marcha, a postura e o tônus
muscular dos pacientes ficam bastante comprometidos. No início, as crianças conse-
guem caminhar, até mais rapidamente para manter o equilíbrio, mas a ataxia faz com
que os seus passos sejam entrelaçados levando a grandes chances de queda. Com
o progredir da doença, o tônus muscular também se altera e os pacientes usam an-
dadores ou passam a ficar restritos a cadeiras de rodas. Podem ocorrer movimentos
involuntários de braços e mãos. Pacientes com AT apresentam apraxia oculomotora
(incoordenação dos movimentos oculares) o que dificulta a visão. A fala também
pode ficar prejudicada, mais lenta e pastosa, decorrente da disartria. Torna-se difícil
avaliar a cognição destes pacientes, mas em geral ela é preservada assim como a
audição, facilitando o processo de comunicação e aprendizado.
O sistema imunológico é frequentemente comprometido em pacientes com AT,
especialmente a imunidade humoral, responsável pela produção de anticorpos, por-
tanto tornam-se necessários cuidados especiais no diagnóstico e tratamento dos pro-

18
 Síndrome A

cessos infecciosos. Cerca de dois terços dos pacientes com AT apresentam deficiência de imuno-
globulina A (IgA), importante na proteção das mucosas das vias aéreas superiores e do sistema
digestório. Frequentemente há diminuição do número de linfócitos T e a resposta vacinal pode
ficar prejudicada. Para diminuição dos processos infecciosos, pode ser necessária reposição de
gamaglobulina por via endovenosa e antibioticoterapia profilática. Todos os pacientes com AT de-
vem realizar avaliação imunológica periódica e ser orientados, sempre que indicado, a receberem
as vacinas próprias para a idade, com destaque para a gripe e pneumonia (pneumococo).
O estado nutricional dos pacientes deve ser monitorado. As dificuldades na deglutição podem
impedir a adequada ingestão calórica e proteica, além de facilitar a aspiração de alimentos ocasio-
nando complicações respiratórias. Especial atenção deve ser dada ao comprometimento pulmonar
dos pacientes. Todos os pacientes devem realizar avaliações periódicas da função pulmonar, de-
vendo a espirometria ser incluída na monitorização rotineira do paciente. A instabilidade cromos-
sômica gerada pelas mutações no gene ATM pode facilitar o desenvolvimento de neoplasias. Entre
10 a 30% dos pacientes poderão apresentar algum tipo de câncer, sendo os linfomas e as leucemias
os mais frequentes. Recomenda-se fortemente evitar a exposição à radiação, portanto só se devem
realizar exames que envolvam esta tecnologia se forem extremamente necessários. É fundamental
adequada vigilância para o diagnóstico precoce e rápido início do tratamento.
A confirmação diagnóstica se faz quando se detectam as mutações do gene ATM em ambos os
alelos. Uma vez confirmado o diagnóstico, uma equipe multidisciplinar deve cuidar do paciente:
imunologistas, neurologistas, nutricionistas, fonoaudiólogos e fisioterapeutas. O paciente deve ser
inserido em programas de reabilitação motora, terapia ocupacional e apoio emocional. Tudo isto
dosado e respeitando os limites do paciente e estrutura familiar.

Para saber mais

www.asbai.org.br/revistas/Vol243/ataxia.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Ana Paula Beltran Moschione

■ Mestre e Doutora em Ciências
pela Faculdade de Medicina
da USP
■ Diretora Secretária
da Associação
Brasileira de Alergia to da Criança, do Hospital
e Imunopatologia das Clínicas,
■ Médica Assistente da Faculdade
da Unidade de Medicina da USP
de Alergia e Imunologia do Institu-

19
b
Bannayan-Riley-Ruvalcaba
O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas, porém,
através de técnicas de biologia molecular,
têm sido encontradas mutações no gene PTEN,
em cerca de 65% dos casos

C
aracteriza-se por macrocefalia, lipomas múltiplos, pólipos intestinais
hamartomatosos, malformações vasculares, máculas pigmentadas no
pênis. Cerca de 50% dos casos apresentam hipotonia e deficiência inte-
lectual moderada a grave. Podem-se observar também alterações mio-
páticas proximais, hiperextensibilidade articular, pectus excavatum e escoliose. A
predisposição para tumores, especialmente de mama, de tireóide e do endométrio
está definida para os casos decorrentes de mutação no gene PTEN.
O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas, porém, através de técnicas
de biologia molecular, têm sido encontradas mutações no gene PTEN, em cerca
de 65% dos casos. Este gene também está relacionado a outros fenótipos, tais
como a doença de Cowden a síndrome de Proteus, síndrome Proteus-like e autis-
mo com macrocefalia.
O seguimento deve ser realizado por uma equipe multidisciplinar (incluindo
estimulação precoce para os casos que apresentam hipotonia). As manifestações
benignas ou malignas são tratadas de forma convencional. Para as lesões mucocu-
tâneas, podem ser utilizados agentes tópicos, curetagem, criocirurgia e ablação a
laser, reservando-se a exérese cirúrgica para os casos de suspeita de malignidade
ou de sintomas significativos, tais como dor e deformidade.
Recomenda-se também o rastreamento para câncer, pelo menos para os casos
relacionados ao gene PTEN: ultrassonografia de tireóide e avaliação dermatoló-
gica anuais, colonoscopia a partir dos 35/40 anos, com frequência dependente do
grau de polipose identificado.
As mulheres devem iniciar a partir de 30 anos o autoexame mensal da mama,
exame de imagem da mama anualmente e ultrassom transvaginal ou biópsia en-
dometrial. Para outros tipos de cânceres diagnosticados em familiares em idade
precoce, deve iniciar-se o rastreio 5 a 10 anos antes da idade do caso mais jovem
da família.
Acredita-se que os pólipos hamartomatosos gastrointestinais (observados em
cerca de 45% dos afetados) não aumentam o risco de câncer colorretal, porém
podem estar associados a sangramento retal e intussucepção.
Quanto ao risco de recorrência, considerando que se trata de uma desordem de

22
 Síndrome
B

etiologia genética, com padrão de herança autossômico dominante, há um risco de 50% para
a prole dos afetados. Ressalta-se que uma grande proporção dos casos representa mutação
nova na família, sendo que para esses casos, o casal tem risco de recorrência semelhante à da
população geral. Quando se identifica a mutação no probando, é possível testar os parentes de
primeiro grau, ainda que assintomáticos, visando orientar a monitoração quanto à predisposi-
ção hereditária do câncer. Conhecer a mutação da família permite também realizar diagnóstico
pré-natal e pré-implantação.

Para saber mais

www.orpha.net
http://www.vidasraras.org.br/site/

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

■ Residência ■ Mestrado em Saúde ■ Presidente da Regional
em Genética Médica Materno-Infantil Norte-Nordeste
pelo Hospital na Universidade Federal da Sociedade Brasileira
de Clínicas de Ribeirão do Maranhão de Genética Médica
Preto/Universidade (2009-2012) (biênio 2011-2013)
de São Paulo
(2005-2008)

23
Biotinidase
Com uma grande variabilidade nas manifestações clínicas
e na idade de apresentação dos sintomas esta patologia
é frequentemente diagnosticada tardiamente

A
Deficiência de Biotinidase (DB) é um erro inato do metabolismo de
herança autossômica recessiva. Na DB, a capacidade de obtenção da
vitamina biotina a partir dos alimentos está prejudicada. Consequen-
temente, o funcionamento das carboxilases que dependem da biotina
como coenzima é afetado. Além disso, a biotina não pode ser reutilizada a partir
das carboxilases quando elas são degradadas (Baumgartner e Suormala, 2000).
Existem duas formas da doença de acordo com a atividade residual da bioti-
nidase: a deficiência total – menos de 10% da média da atividade sérica normal
da biotinidase e a deficiência parcial – 10 a 30% da média da atividade normal.
No mundo, estima-se que a incidência da DB seja de 1 para 60 089 recém-
-nascidos e que as incidências de DB total e parcial sejam semelhantes entre si
(Wolf, 1991). O Brasil parece apresentar uma alta frequência da doença embora
existam poucos estudos sobre esta frequência e os que existem apresentam re-
sultados ainda discrepantes. Neto et al. (2004) descreve uma incidência no país
de 1 para 9000 recém-nascidos enquanto que, no Estado do Paraná, Pinto et al.
(1998) relata 1 por cada 62 500 recém-nascidos e, especificamente, no municí-
pio paranaense de Maringá de 1 para 6843, segundo Luz et al. (2008).
Manifestações neurológicas (hipotonia muscular, letargia, convulsões mioclô-
nicas, ataxia) são os sinais clínicos iniciais mais frequentes. Além disso, sinto-
mas respiratórios (estridor, hiperventilação e apneias) ocorrem com frequência
(Baumgartner et al., 1989). Rash cutâneo e alopécia são achados característicos
da doença, no entanto, eles podem ocorrer mais tardiamente ou até mesmo não
ocorrer em alguns pacientes (Wastell et al., 1988; Wolf et al., 1985; Wolf, 2001).
De modo geral, há uma grande variabilidade nas manifestações clínicas e na
idade de apresentação dos sintomas (do período neonatal até à adolescência)
(Baumgartner et al., 1985; Wolf et al., 1998), o que gera um grande risco de
atraso no diagnóstico (Grunewald et al., 2004). Pacientes com diagnóstico tar-
dio podem apresentar retardo psicomotor, leucoencefalopatia, perda auditiva e
atrofia óptica, que podem ser irreversíveis e, até mesmo, fatais (Ramaekers et
al., 1992; Weber et al., 2004; Wolf et al., 2002).

24
 Deficiência
B

O diagnóstico de DB pode ser realizado a partir da suspeita clínica e confirmado pela medi-
da da atividade da biotinidase no soro (Wolf et al., 1983; Wastell et al., 1984). A detecção de
pacientes ainda assintomáticos pode ser feita por triagem neonatal (teste do pezinho). Nesse
caso, a avaliação da atividade enzimática é realizada em cartão de papel filtro impregnado
com sangue. Quando o resultado for indicativo de DB, a confirmação é dada pela medida no
soro (Heard et al., 1984). É recomendado que o teste seja realizado, ao mesmo tempo, nos
pais do paciente e num indivíduo não relacionado, para auxiliar na interpretação e distinguir
a verdadeira deficiência, de uma diminuição da atividade devido ao transporte ou manipula-
ção da amostra (Cowan et al., 2010).
Após a confirmação do diagnóstico, o tratamento deve ser instituído sem demora, inclusive
para os assintomáticos, pois os pacientes tornam-se deficientes em biotina poucos dias após
o nascimento (Baumgartner et al., 1985). O tratamento consiste em suplementação oral de
biotina livre (disponível em cápsula, comprimido e preparação líquida) ao longo de toda
vida. Todos os indivíduos devem ser tratados, independente do grau da deficiência (total ou
parcial) (Wolf, 2010).
Invariavelmente, os pacientes tratados com biotina apresentam melhoras, embora os pro-
blemas de atrofia óptica, perda auditiva e retardo no desenvolvimento não sejam revertidos
completamente. Além disso, as crianças identificadas por triagem neonatal têm os sintomas
prevenidos com a terapia (Wolf, 2010).

Para saber mais

www.deficienciadabiotinidase.com
http://www.vidasraras.org.br/site/

Ida Vanessa Osvaldo Artigalás Taciane Borsatto

D. Schwartz ■ Médico geneticista ■ Biomédica
■ Programa
de Pós-Graduação
em Genética e
Biologia Molecular,
UFRGS

25
Bloom
A Síndrome de Bloom (SdB), descrita por David Bloom em
1954, caracteriza-se por grave deficiência de crescimento pré e
pós-natal, diminuição do tecido subcutâneo e lesões eritemato-
sas fotossensíveis, “em formato de borboleta”

E
stas aparecem por volta dos dois anos de idade, principalmente sobre
o nariz e bochechas. Pode ocorrer ainda perda de cílios em pálpebras
inferiores e bolhas ou fissuras no lábio inferior, que habitualmente são
bastante incomodas e de difícil tratamento, imunodeficiência, dificul-
dades alimentares, refluxo gastroesofágico, infecções de trato respiratório su-
perior e inferior, infecções de ouvido, obstrução do trato urinário inferior em
homens, doença obstrutiva pulmonar crônica, diabetes mellitus, mielodisplasia e
risco aumentado de aparecimento precoce de neoplasias (estas são as principais
complicações e causa de morte na SdB). O desenvolvimento neuropsicomotor e
cognitivo geralmente não é afetado. Mulheres podem ser férteis, mas usualmente
apresentam falência ovariana precoce e os homens são inférteis.
O diagnóstico é estabelecido com identificação de variantes patogênicas bialé-
licas do gene BLM (15q26 .1) ou, em caso da investigação molecular ser incon-
clusiva, com a identificação do aumento da frequência de trocas de cromátides
irmãs em estudos citogenéticos específicos. Em Judeus Ashkenazi (JA) há uma
variante patogênica comum designada blmAsh (c.2207_2212delinsTAGATTC),
identificada em 97% dos indivíduos com esta ancestralidade.
A avaliação de um paciente recentemente diagnosticado com SdB inclui, além
da história médica pregressa, história familiar e exame físico rotineiro, avaliação
quanto a presença de refluxo gastroesofágico e microaspirações, determinação
da glicemia sanguínea e TSH ao diagnóstico e anualmente, determinação das
concentrações de imunoglobulinas plasmáticas e avaliação do trato urinário. Em
caso de diagnóstico na idade adulta, solicitar colonoscopia ao diagnóstico a cada
um ou dois anos, e sangue oculto nas fezes (teste do Guáiaco) a cada três ou seis
meses, além da indicação de aconselhamento genético em serviço especializado.
É contraindicada a administração de hormônio de crescimento em portadores da
SdB, pois não há aumento significativo na taxa de crescimento, além do aumento
do risco de desenvolvimento de tumores. A exposição solar deve ser evitada. O
tratamento para tumores deve ser personalizado, incluindo redução de dosagem
e duração, dada a hipersensibilidade desses pacientes a danos ao DNA induzidos
quimicamente ou por radiação ionizante.

26
 Síndrome
B

Filhos de mulheres portadores da SdB usualmente são heterozigotos. Entretanto, como aproxi-
madamente 1% dos descendentes de JA são portadores na variante patogênica do gene BLM,
o risco de recorrência de SdB em uma criança fruto da união de uma mulher com SdB e um
homem JA cuja a condição de portador não foi determinada é de 1/200.
Crianças filhas de mulheres com SdB e pai sabidamente portador da variante patogênica do
gene BLM possuem 50% de chance ter a SdB e 50% de chance de ser portador da variante.
A SdB é uma condição geneticamente determinada, rara em todos os grupos étnicos, porém
é menos rara em JA. Seu padrão de herança é autossômico recessivo, portanto, o risco de
recorrência na irmandade, sendo os pais portadores não afetados, é de 25%. Salienta-se que a
determinação quanto aos riscos, identificação de portadores e discussão quanto às possibilida-
des de diagnóstico pré-natal devem ser discutidos anteriormente à gravidez.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1398/

Elaine Lustosa Mendes Salmo Raskin

■ Especialista em
Genética, Médica pela
Universidade Estadual
de Campinas (FCM/
UNICAMP-2012/2015)
e pela Sociedade
Brasileira de Genética
Médica (SBGM-
2015), Mestra em
Genética Médica (FCM/
UNICAMP-2016),
Especialista em Revisão
Sistemática e Metanáli-
se pela Universidade de
São Paulo (USP-2016).
■ Formado em Medicina ■ Médico Geneticista
pela Universidade Federal do dos Hospitais Evangélico,
Paraná, Doutor em Genética, Nossa Senhora das Graças
especialista em Pediatria pela e Pequeno Príncipe, em
UFPR e Fellow em Genética Curitiba. Diretor do Centro
Médica pela Universidade de Aconselhamento e Labora-
de Vanderbilt, nos Estados tório Genetika, em Curitiba.
Unidos.
■ Doutor em Genética pela
UFPR e Professor Titular das
Faculdades de Medicina da
PUC-PR, Positivo e Faculdade
Evangélica do Paraná.

27
c
Charge
A síndrome de Charge é uma doença genética caracterizada pela associação de
malformações e déficits neurológicos e sensoriais (visão, audição, olfato e equilí-
brio). O acrônimo compreende as principais manifestações da doença: Coloma
of the eyes, Heart defects, Atresiae choanae, Retardation of growth and develop-
ment, Genitourinary problems, Ear anomalies and/or dafness.

A
s manifestações e gravidade da síndrome são variáveis e o retardo do de-
senvolvimento dos afetados depende, em grande parte, dos déficits sen-
soriais, sobretudo o visual e auditivo, mas também, da existência ou não
de lesões cardíacas e cerebrais.
O coloboma de íris, retina, coroide, disco ou microftalmia está presente em 75 a
90%. O coloboma corioretiniano é típico e predispõe ao descolamento de retina. A
acuidade visual é extremamente variável, cujo espectro vai de grave a leve, e até
próxima do normal.
A atresia/estenose de coanas pode ser uni ou bilateral, óssea ou membranosa em 65%
dos pacientes.
A laringomalácia foi relatada em 40% dos afetados, a traqueomalácia, em 20%; e
a estenose subglótica, em 10%. Contraindica-se a supragloticoplastia pelo risco de
aspiração e de déficits neurológicos.
Uma das principais características da síndrome de Charge é o acometimento múlti-
plo e simultâneo dos órgãos dos sentidos (visão, audição, equilíbrio e olfato) e difi-
culdades respiratórias e alimentares, que dificultam o aprendizado e a avaliação de
capacidades cognitivas (comunicação, linguagem, autonomia e locomoção). Cerca
de 65% dos casos exibem distúrbios do sono e apneia obstrutiva.
A surdez pode ser neurosensorial e condutiva, sendo frequente as otites e a ausência
dos canais semicirculares laterais (presente em mais de 90%). Displasia vestibular/
coclear e a hipoatividade vestibular pode levar a um atraso da marcha, só percebido
a partir dos quatro anos de idade.
Recentemente, detectou-se deficiência imunológica nestes pacientes, que podem ter
participação nas otites de repetição.
O diagnóstico é clínico e a confirmação se faz, na maioria dos casos, pela detecção
de mutações heterozigotas no gene CHD7, localizado no cromossomo 8q12. A au-
sência/hipoplasia dos canais semicirculares está presente na maioria dos pacientes

30
 Síndrome

Para saber mais

http://omim.org/
ehttp://www.vidasraras.org.br/site/
tem um valor altamente preditivo da presença de mutação no CHD7.

Critérios diagnósticos:
Maiores (3C’s)

Típico: 3 >; ou 2 > e 2 <.

Parcial: 2 > e 1 <
Atípica: 2 > mas nenhum <; ou 1 > e 2 <

Coloboma de íris ou coroide e/ou microftalmia

Lilian Maria José Chong Ae Kim
Atresia/estenose de Coanas Albano
■ Especialista em ■ Médica pediatra,

Hipoplasia/aplasia dos Canais semicirculares Genética Médica. médica geneticista,

especialista
■ Doutora pelo
Departamento de em Genética Médica
Menores Pediatria da Faculdade ■ Mestrado, Doutorado
de Medicina da e Livre Docência
Disfunção do romboencéfalo (tronco, VII-XII Universidade de São pelo Departamento
pares e surdez neurosensorial) Paulo. de Pediatria
■ Pesquisadora da da Faculdade
de Medicina
Disfunção hipotálamo-hipofisária (deficiências Unidade de Genética do
da Universidade
do GH e gonadotrofinas) Instituto da Criança do
Hospital das Clínicas da de São Paulo
Faculdade de Medicina ■ Chefe da Unidade
Anormalidades da orelha média e externa da Universidade de São de Genética
Paulo. do Instituto da Criança
Malformação dos órgãos mediastinais (esôfago do Hospital
das Clínicas
e coração) da Faculdade
de Medicina
Deficiência intelectual da Universidade
de São Paulo
Mod.: Verloes, 2005; Hsu et al., 2014

31
Chédiak-Higashi
O quadro clínico inicial consiste de infecções de repetição,
em geral piogênicas, associadas à hipopigmentação.
Em geral, os pacientes apresentam albinismo parcial,
com albinismo oculocutâneo

A
síndrome de Chédiak-Higashi (sCH) é uma doença rara, de herança
autossômica recessiva, caracterizada por albinismo oculocutâneo,
infecções de repetição, sangramentos e manifestações neurológi-
cas progressivas. A causa da doença é uma mutação no gene CHS/
LYST (Lysosomal Trafficking Regulator), localizado no cromossomo 1q42.1-
-q42.2, que codifica uma proteína citosólica do citoesqueleto que regula o ta-
manho e movimento das organelas do lisossoma, resultante da fusão aberrante
dos grânulos azurófilos das células. Isso causa num aumento das vesículas de
origem lisossomal, o que inclui lisossomos, melanossomas e plaquetas. Foram
descritas cerca de 8 mutações neste gene e todas levam à formação de uma
proteína incompleta.
O quadro clínico inicial consiste de infecções de repetição, em geral piogêni-
cas, associadas à hipopigmentação. Em geral, os pacientes apresentam albinismo
parcial, com albinismo oculocutâneo, sendo frequente a queixa de mudanças na
coloração de pele, com clareamento da mesma de forma heterogénea, e cabelos
acinzentados. Essas manifestações chamam bastante a atenção de familiares, em
especial naqueles de cor negra, que percebem a modificação da coloração da pele e
cabelos dos pacientes. Como queixas visuais podem ser referidas fotossensibilida-
de e alterações da acuidade visual. As infecções afetam especialmente o trato res-
piratório e pele, podendo acometer outros sistemas. As manifestações neurológicas
podem ser variadas, com convulsões, ataxia, defeitos sensoriais e progressiva de-
generação neurológica. Cerca de 80% dos casos evoluem com uma fase acelerada,
caracterizada por uma síndrome hemofagocítica com febre, hepatoesplenomegalia,
distúrbios de coagulação, anemia, plaquetopenia e alterações metabólicas, que po-
dem evoluir para óbito.
O diagnóstico pode ser feito pelas manifestações clínicas e pelo esfregaço de san-
gue em lâmina, observando-se grânulos gigantes em polimorfonucleares, hemácias
e plaquetas. A microscopia óptica dos fios de cabelo mostra pigmentos agrupados
e salpicados ao longo do comprimento do fio, em oposição ao padrão normal de
pigmentação fina e difusa.

32
 Síndrome

A Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança do HCFMUSP, em São Paulo, no

Brasil, nos seus 30 anos de atividade recebeu 18 pacientes com sCH, sendo que a principal queixa
era infecções de repetição, em especial respiratórias. Alguns familiares relatavam a mudança de
coloração da pele e cabelos dos pacientes, porém não considerando este achado como patológico.
A idade de admissão preponderante era a de pré-escolares, mas muitos só eram encaminhados na
idade escolar, por ocasião da fase acelerada, evoluindo com elevada mortalidade. Apenas um caso
foi avaliado durante o período neonatal, sendo a paciente irmã de um paciente em seguimento.
Mais recentemente, após divulgação de sinais de alerta para Imunodeficiências Primárias, ob-
servamos um encaminhamento mais precoce dos casos, permitindo indicação de Transplante de
Células Hematopoéticas (TCH), logo após o diagnóstico.
O tratamento consiste na prescrição de antibióticos para evitar as infecções de repetição, mas
estes não evitam as complicações da sCH, tais como: sangramentos, fase acelerada e degenera-
ção neurológica. A indicação do TCH a pacientes com sCH tem mostrado sucesso no controle
das complicações hematológicas e imunológicas, devendo ser indicado precocemente, antes do
desenvolvimento da fase acelerada, pois aqueles que já a desenvolveram apresentam maior mor-
talidade. Para controle da fase acelerada, podem ser utilizados quimioterápicos como o etoposide,
corticosteróides e, se necessário, antimicrobianos e imunoglobulina endovenosa. Aconselhamento
familiar é de fundamental importância, alertando os pais para a probabilidade de novos casos da
doença em familiares.

Para saber mais

www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/2873/sindrome-de-chediak-
higashi-relato-de-caso-e-revisao-de-literatura
http://www.vidasraras.org.br/site/

Cristina Miuki Abe Jacob

■ Professora Associada ■ Chefe da Unidade ■ Associada
do Departamento de Alergia e do Departamento de
de Pediatria Imunologia do Instituto Pediatria da Faculdade
da Faculdade de da Criança do de Medicina
Medicina-Universidade Hospital das Clínicas da Universidade
São Paulo-Brasil da Faculdade de de São Paulo
Medicina-Universidade
São Paulo-Brasil

33
Cistinose
Cistinose é uma doença sistêmica de origem genética, com herança autossômica recessi-
va na qual, por comprometimento da hidrólise ácida intra-lisossomal, há acúmulo intra-
-lisossomal de cistina em diversas células do organismo na forma de cristais birrefrin-
gentes, retangulares e hexagonais. Ocorre em cerca de 1 :100.000 a 1:200.000 nascidos
vivos. O gene causador da doença foi mapeado no cromossomo 17p13 e denominado de
CTNS, sendo constituído por 12 exons e apresenta mais de 80 mutações identificadas.

H
á três formas de cistinose, a cistinose nefropática, de acometimento pre-
coce, a forma juvenil, de acometimento mais tardio, e a forma ocular,
na qual o comprometimento ocular não se acompanha de alterações sis-
têmicas de doença.
As manifestações da forma nefropática iniciam-se por volta de 6 a 18 meses de ida-
de, com deficiência de ganho pondero- estatural, episódios de febre e desidratação,
poliúria e polidipsia consequentes aos distúrbios hidroeletrolíticos secundários à
disfunção do túbulo proximal, que caracterizam a síndrome de Fanconi. A cistino-
se é a causa mais frequente de síndrome de Fanconi na infância. Evolutivamente
ocorre comprometimento glomerular, sendo que por volta de 10 anos de idade as
crianças sem acesso à medicação específica já necessitam, em geral, de terapêutica
de substituição renal.
O envolvimento ocular ocorre já ao final do 1º ano de vida, manifestando-se inicial-
mente por fotofobia, podendo-se identificar cristais de cistina na córnea ou conjun-
tiva dos pacientes acometidos.
Por volta de 5 a 10 anos de idade desenvolve-se hipotireoidismo por depósito dos
cristais de cistina na glândula tireoide, com necessidade de reposição hormonal
definitiva. O depósito de cristais nas glândulas sudoríparas determina, desde os
primeiros anos, uma má-adaptação ao calor. A anemia é uma ocorrência frequente
e se deve à alteração na síntese de eritropoietina, impregnação da medula óssea
pelos cristais e mais tardiamente, hemólise por hiperesplenismo, decorrente do aco-
metimento hepático da doença. As queixas digestivas são frequentes e precoces,
caracterizadas por anorexia, vômitos e náuseas e, mais tardiamente, dificuldade
de deglutição e engasgamento. Manifestações tardias da doença, a partir da se-
gunda década da vida, decorrem da deposição disseminada de cristais de cistina e
insuficiência hepática e pancitopenia; disfunção pancreática exócrina e endócrina
e comprometimento do sistema nervoso central, com alterações na marcha e no
sensório que tem como substrato, atrofia cerebral. As manifestações laboratoriais
mais comuns são glicosúria sem hiperglicemia, hiperaminoacidúria, diminuição na
reabsorção tubular de fosfato, acidose metabólica proximal; proteinúria de baixo
peso molecular, microalbuminúria, hiperexcreção de ácido úrico e hipercalciúria,

34
 Doença
Doença

acompanhados de graus variáveis de comprometimento do ritmo de filtração glomerular.

O exame oftalmológico com lâmpada de fenda possibilita a visualização dos cristais de cistina na
córnea e conjuntiva e, em casos mais avançados, também na íris. O mielograma permite a visua-
lização dos cristais de cistina em aspirado de medula óssea através da luz polarizada. Este exame
é mais invasivo e só está indicado naqueles casos com forte suspeita, exame oftalmológico nega-
tivo, na ausência de acesso à medida do conteúdo intracelular de cistina ou a exame genético.A
medida do conteúdo intracelular de cistina é um método diagnóstico e de controle terapêutico
específico da doença, direto e útil e pode ser feito em leucócitos e fibroblastos. A concentração de
cistina em indivíduos normais não portadores da doença é inferior a 0,2 ng ½ cistina/mg de pro-
teína. Nos portadores sãos é de cerca de 1 ng ½ cistina/mg de proteína e nos doentes apresenta-se
acima de 2 ng ½ cistina/mg de proteína. Os pacientes adequadamente tratados com medicação
específica (bitartarato de cisteamina) devem manter níveis de até 1 ng ½ cistina /mg de proteína. A
cistina pode também ser dosada em vilo coriônico para viabilizar o diagnóstico pré-natal a partir
de 8 a 10 semanas de vida intrauterina.
O tratamento da cistinose consiste na reposição dos elementos perdidos na urina, proporcionando
correção dos distúrbios hidroeletrolíticos, ácidos básicos e do metabolismo ósseo, assim como na
reposição hormonal no caso de acometimento de glândulas endócrinas. Indica-se a terapêutica de
substituição renal em caso de evolução para doença renal crônica avançada.
O tratamento específico da cistinose utiliza o bitartarato de Cisteamina, por via oral, uma droga
órfã que age rompendo a ponte de enxofre que une as duas cisteínas, que formam a molécula de
cistina, deixando-as na forma livre. Uma das cisteínas forma um complexo com a cisteamina que
consegue deixar o lisossomo pelo carreador da lisina. Os benefícios da utilização de cisteami-
na em longo prazo ocorrem principalmente em sua introdução precoce. Verifica-se melhora da
síndrome de Fanconi e do crescimento pondero-estatural, retardo na evolução para doença renal
crônica terminal e minimização do acometimento extra-renal da doença. O colírio de cisteamina
constitui-se na terapêutica de suporte para minimização do acometimento ocular da doença, cujo
controle exige aplicação tópica de medicação.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
http://www.cystinosiscentral.org/
Vera H. Koch
■ Chefe da Unidade de Ne-
frologia Pediátrica do Instituto
da Criança- HCFMUSP
■ Supervisora do Programa
de Residência Médica do
Departamento de Pediatria-
FMUSP ■ Secretaria Geral da Asso-
■ Coordenadora da ciação Latino-americana de
COREME-FMUSP e Prrogra- Nefrologia Pediátrica
ma de Doenças Raras do
Departamento de Pediatria-
FMUSP

35
Complexo
Esclerose Tuberosa
O fenótipo do CET é bastante variável tanto em gravidade, como no tipo de sinal
ou sintoma

O
complexo Esclerose Tuberosa (CET) é uma síndrome neurocutânea,
caracterizada pela formação de hamartomas em múltiplos órgãos.
A incidência é 1 para 6000 nascidos vivos e a prevalência, 4-5
por 100 000 indivíduos. A transmissão é autossômica dominante,
mas 70% dos casos é mutação de novo.
O CET deve-se a mutação no gene TSC1 ou no TSC2. As mutações ocorrem em
80% dos indivíduos afetados sendo que nos restantes ocorre mosaicismo somático.
TSC1 e TSC2 são supressores tumorais. O TSC1 produz a proteína hamartina
e o TSC2 a tuberina. O complexo hamartina-tuberina inibe o alvo da
rapamicina, em mamíferos (mTor), que sem esta inibição ativa a S6 quinase e
consequentemente a proliferação e crescimento celular.
O fenótipo do CET é bastante variável tanto em gravidade, como no tipo de
sinal ou sintoma. Os sintomas mais comuns dizem respeito à pele, com manchas
hipocrômicas, manchas café com leite entre outras, ao sistema nervoso com
epilepsia, distúrbio cognitivo e do comportamento decorrentes de lesões como
tuber, nódulo subependimário e astrocitoma de células gigantes (SEGA), ao rim
com angiolipoma benigno ou maligno, cistos, carcinoma de células renais e
linfangioleiomiomatose, ao coração, rabdomioma cardíaco cujo diagnóstico por
vezes é pré-natal. Lesões podem ocorrer ainda no pulmão, globo ocular, fígado,
sistema digestivo, dentes e unhas.
Vários são os exames indicados no CET e, como as lesões são progressivas,
muitos devem ser repetidos. Recomenda-se teste do desenvolvimento neuropsico-
motor no diagnóstico e na entrada na escola, sendo repetido se necessário.
Recomenda-se ainda a avaliação oftalmológica, no diagnóstico e repetida se
indicada, eletroencefalograma, se ocorrerem crises epilépticas, repetido quando
necessário, eletrocardiograma, no diagnóstico e repetido se necessário, ultrassono-
grafia de vias urinárias no diagnóstico e a cada 1-3 anos, tomografia e Ressonância
Magnética do crânio, no diagnóstico e a cada 1-3 anos e tomografia de
tórax, em mulheres na idade adulta, repetida se necessário.
O diagnóstico do CET pode ser:
Definitivo: se estiverem presentes dois ou mais critérios maiores ou, um critério

36
 Complexo

maior e dois menores;

– Provável: um critério maior e um menor;
– Possível: um critério maior ou dois menores.
São critérios maiores tuber cortical, fibroangioma facial, máculas hipomelanóticas
(≥3), angiolipoma renal, placa de Shagreen, nódulo subependimário,
SEGA, fibroma peri ungueal ou ungueal não traumático, LAM, hamartomas
nodulares retinianos múltiplos. São fatores menores múltiplas pintas, distribuídas
aleatoriamente no esmalte dentário, pólipos renais hamartomatosos, linha de
migração radial na substância branca cerebral, fibroma na gengiva, hamartoma
não renal, mancha acrômica na retina, lesão de pele em confete e cistos renais
múltiplos.
O tratamento do CET depende dos sinais e sintomas presentes. Nas lesões
faciais pode-se utilizar ácido retinóico, por via oral, e tratamentos locais. Nas lesões tumorais, o
tratamento geralmente é cirúrgico O LAM não tem tratamento sendo, em casos extremos, indi-
cado o transplante pulmonar. O rabdomioma cardíaco por razões desconhecidas, é o único tumor
que costuma regredir espontaneamente.
Mais recentemente, tem-se utilizado medicações inibidoras da cadeia mTOR, especialmente para
o SEGA.
Em resumo, o CTE é uma doença multissistêmica, devastante, progressiva, de difícil tratamento
que exige equipe multidisciplinar e seguimento por toda a vida.

Para saber mais

www.cdlsbrasil.org
http://www.cystinosiscentral.org/

Maria Luiza Ótima

■ Doutora em Neurologia ■ Pesquisadora Clínica em
■ Médica Supervisora do Epilepsia.
serviço de Neurologia Infantil
do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo.

37
Cornélia de Lange
Desordem multissistêmica com expressão variável,
marcada por um dismorfismo facial característico
e graus variáveis de déficit intelectual

E
sta síndrome genética é caracterizada por deficiência intelectual, face
característica, baixa estatura e anomalias de membros com mutação
identificada nos genes NIPBL. SMC1A ou SMC3. As características
craniofaciais são presença de sinofre, cílios longos, filtro proeminen-
te e longo, ponte nasal alargada e deprimida, queixo quadrado ou pequeno,
palato alto, dentes esparsados ou oligodontia e canto da boca virado para baixo.
Os portadores de Cornélia de Lange apresentam déficit ponderoestatural, mi-
crocefalia, déficit intelectual, atraso neurológico e dificuldade de aprendizado.
Quanto ao comportamento, estes doentes apresentam déficit de atenção/hi-
peratividade, distúrbio obsessivo-compulsivo, ansiedade, agressividade, auto-
-mutilação e comportamento autista.
A estrutura musculoesquelético desses doentes revela-se através do defeito
de redução com ausência de antebraços ou oligodactilia, mãos e pés pequenos,
clinodactilia do 5.º dedo, prega palmar anormal, cabeça do radio anormal ou
com luxação, 1.º metacarpo curto ou proximal, joanete, sindactilia parcial 2,3
de dedos dos pés, escoliose, pectus excavatum e luxação de quadril.
Habitualmente, estes doentes manifestam ptose, blefarite/malformação de
ducto lacrimal, miopia superior a seis dióptrias, malformação ocular ou pigmen-
tação peripapilar, surdez, convulsão, cutis marmorata, hisurtismo e hipoplasia
de mamilos. A doença poderá ainda afectar outros sistemas traduzindo-se em
malformação do trato gastrointestinal, hérnia diafragmática, refluxo gastroeso-
fágico, fissura palatal, cardiopatia congênita, micropênis, hipospádia, criptor-
quidia e malformação do trato urinário.
Recomenda-se o aconselhamento genético para os casais que tenham filhos com

38
 Síndrome

Cornélia de Lange. Aos doentes, recomendam-se medidas antropométricas a cada 6-12 meses,
investigação do refluxo gastroesofágico, estimulação precoce, avaliação odontológica anual, que
pode requerer sedação, limpeza dental a cada 3 meses, avaliação de malformações internas, através
de exames de imagem, cirurgia para criptorquidia e hipospádia entre os 6-18 meses, densitometria
óssea, em caso de osteopenia ou osteoporose e fisioterapia motora para prevenção de contraturas.

Para saber mais

www.cdlsbrasil.org
http://www.vidasraras.org.br/site/

Erlane Marques
■ Médica geneticista ■ Coordenadora da Associação Brasileira de
da Secretaria da Genética Médica Cearense de Pediatria
de Saúde do Estado na Estácio-FMJ Doenças e de Genética
do Ceará ■ Médica voluntária Genéticas Médica,
■ Titular da Sociedade mestre pela FMUSP

39
Costello
A síndrome de Costello é uma doença monogênica rara,
do grupo das síndromes neurcardioofaciocutâneas ou RASopatias

A
síndrome carateriza-se pela presença, no período gestacional, de poli-
drâmnio e as crianças afetadas nascem hidrópicas, com um peso acima
do normal. Evoluem com um déficit de crescimento e dificuldade im-
portante para ganhar peso. Apresentam hipotonia, macrocefalia absolu-
ta ou relativa e dismorfismos faciais, com fronte ampla, inclinação para baixo das
fendas palpebrais, hipertelorismo ocular, boca grande, com lábios grossos e proemi-
nentes, orelhas baixo-implantadas e posteriorizadas, com dobramento exacerbado
da porção superior da hélice, muitas das características semelhantes às encontradas
na síndrome de Noonan. O envolvimento ectodérmico abrange cabelos crespos e
esparsos, excesso de pele no dorso das mãos e pés, pregas palmares e plantares pro-
fundas, hiperpigmentação e papilomas periorificiais. A maioria dos afetados apre-
senta alterações cardíacas, como a miocardipatia hipertrófica e arritmias. Alterações
musculoesqueléticas, como hiperextensibilidade articular com desvio ulnar das
mãos e anomalias do sistema nervoso central, especialmente na região da fossa pos-
terior, com crescimento cerebelar exacerbado, assim como deficiência intelectual.
A base genética da síndrome de Costello foi delineada recentemente. Mutações
missense em heterozigose no gene HRAS, o qual faz parte da via RAS/MAPK, a
mesma via envolvida na síndrome de Noonan, são responsáveis pela quase totalida-
de dos casos. Uma mutação específica, a p.G12S é a mais encontrada nos afetados
(90%).
Mutações somáticas nos genes da família RAS são uma causa frequente de dife-
rentes neoplasias. Mutações germinativas no gene HRAS encontradas na síndrome
de Costello sobrepõem com as encontradas em neoplasias, o que confere um risco
aumentado para o desenvolvimento de tumores na síndrome, na ordem de 17%. Os
principais tumores observados são os neuroblastomas, rabdomiossarcomas e carci-
nomas de bexiga.
A síndrome de Costello apresenta um padrão de herança mendeliano, autossômi-
co dominante. A grande maioria dos casos são esporádicos, mas a recorrência da
síndrome em pais não afetados já foi descrita, indicativo de mosaicismo gonadal,
o que confere um risco maior de recorrência para pais não afetados em relação ao

40
 Síndrome

risco populacional.
No período neonatal, os pacientes devem ser monitorados para hipoglicemia. Na lactância, a
dificuldade alimentar muitas vezes requer o uso de sonda nasogástrica e, algumas vezes, gastros-
tomia. Os problemas cardíacos devem ser acompanhados e, algumas vezes, as arritmias podem
ser de difícil controle. Atenção especial deve ser dada ao risco aumentado para neoplasias e, por
esta razão, um protocolo de triagem foi elaborado, consistindo na realização de ultrassonografia
abdominal a cada 3 a 6 meses, até a idade de 8 a 10 anos e urina tipo I anual para pesquisa de
hematúria, com início aos 10 anos. O benefício do uso de hormônio de crescimento na síndrome
ainda é controverso.

Para saber mais

www.centrodegenomas.com.br/m504/testes_geneticos/sindrome_de_costello
http://www.vidasraras.org.br/site/

Débora Bértola
■ Mestre e Doutora ■ Geneticista Médica
pela Faculdade na Unidade de Genética
de Medicina do Instituto
da Universidade da Criança do Hospital
de São Paulo das Clínicas
da Faculdade
de Medicina
da Universidade
de São Paulo
e do Centro
de Estudos do Genoma
Humano do Instituto
de Biociências
da Universidade
de São Paulo

41
Cri-Du-Chat
A síndrome de Cri-du-Chat, descrita na década de 60, é conhecida como a sín-
drome do "miado do gato" pela característica clínica principal do choro lembrar
o miado do gato em recém nascidos e bebês

T
ambém conhecida como síndrome da deleção 5p- (5p menos), é uma doen-
ça cromossômica resultante da perda de material genético localizado na
região do braço curto (p) do cromossomo 5. Crianças com esta condição
apresentam atraso no desenvolvimento global, geralmente de moderado
a grave; tamanho pequeno da cabeça (microcefalia) e um baixo peso ao nascer. As
alterações fenotípicas se alteram ao longo da vida. No bebe é frequente a presença
de um rosto com aspecto arredondado e um marcante epicanto ocular (pregas epi-
cânticas); queixo retraído (micrognatia); e, orelhas de baixa implantação. No indiví-
duo mais velho, o rosto fica mais alongado, a boca fica maior (macrostomia) sendo
frequente a presença de escoliose nos adultos. O comprometimento na aquisição da
linguagem é marcante (OMIM, 2017).
Esta síndrome ocorre em 1 em 20.000 a 50.000 recém-nascidos sendo encontrada
em pessoas de todas as origens étnicas.
O tamanho da perda cromossômica pode variar entre os indivíduos afetados (FIGU-
RA 1a). Os estudos correlacionando o fenótipo (clínica) ao cariótipo sugerem que
deleções (perdas) genéticas maiores (DI I-III; FIGURA 2) tendem a resultar em uma
incapacidade intelectual mais acentuada; juntamente ao atraso no desenvolvimento
psicomotor quando comparadas a deleções menores. Atualmente, com os exames
citogenéticos moleculares de alta resolução, denominado CGH-array, o fenótipo na
síndrome de Cri-du-chat tem sido dissecado com grande precisão correlacionando
este fenótipo aos diferentes segmentos do braço curto do cromossomo 5. Os sinais
e sintomas da síndrome de cri-du-chat estão relacionados com a perda de múltiplos
genes localizados no braço curto do cromossomo 5 (Espirito Santo e cols, 2016).
Os estudos genéticos pioneiros realizados por Zhang e cols (2005) utilizando a téc-
nica CGH-array em 94 pacientes com a síndrome de Cri-du-chat cuidadosamente
avaliados quanto a presença do choro característico, atraso na fala, face dismórfica e
graus diferentes de déficit intelectual (DI) permitiram delinear quatro áreas no braço
curto do cromossomo 5 de acordo com a menor região de sobreposição cromossô-
mica entre os pacientes (FIGURA 1b). Levando em consideração somente os indi-
víduos com deleções simples de 5p (67 perdas terminais e 12 perdas intercalares)
localizaram uma região de 1,5 Mb em 5p15.31 relacionado ao choro característico,

42
 Síndrome

o déficit de linguagem a uma região de 3,2 Mb em 5p15,32-15,33, as alterações faciais à região de

2,4 Mb em 5p15.2-15.31; e, no caso do DI,três regiões foram delimitadas (DI I-III). DI I a região
de 1.2 Mb em 5p15.31; DI II em 5p15.2-15.1, e, DI III à região 5p14.3-13.3. É de se notar que a
ausência de uma pequena região em 5p é suficiente para o DI tornando-se maior quanto maior o
envolvimento das três regiões DI.
A maioria dos casos de síndrome de cri-du-chat não é herdada. A deleção ocorre mais frequente-
mente como um evento aleatório (ao acaso) durante a formação das células germinativas (óvulo
ou esperma). As pessoas afetadas geralmente não têm história da doença em sua família. Contudo,
o estudo genético dos pais deverá ser sempre recomendado, pois cerca de 12% das pessoas com
síndrome de Cri-du-chat a anormalidade cromossômica é herdada de um dos progenitores. Nesses
casos, o progenitor possui um rearranjo cromossômico dito balanceado decorrente de uma trans-
locação envolvendo a região crítica da síndrome de Cri du chat (OMIM, 2017).
Do ponto de vista do manejo clínico, geralmente os bebes e crianças com 5p- não apresentam
defeitos congênitos. Uma excelente revisão clínica, genética e prognóstica de indivíduos com a
síndrome de cri-du-chat pode ser encontrada em Espirito Santo e cols (2016).

Para saber mais

https://www.portalcriduchat.com.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

Juan C. Llerena Jr
■ Médico Geneticista Instituto Nacional
■ Centro de Genética Fernandes Figueira
Médica & Centro – Fiocruz – Rio de
de Referência para Janeiro
Doenças Raras do

43
d
Deficiência Múltipla de
Sulfatases
A Deficiência Múltipla de Sulfatases (DMS) (OMIM #272200) é um erro inato
do metabolismo extremamente raro de herança autossômica recessiva. O defeito
enzimático atinge toda a família das sulfatases levando ao acúmulo de sulfátides,
glicosaminoglicans sulfatados, esfingolípides e sulfato-esteróides.

A
DMS é causada por mutações no gene SUMF1 (Sulfatase Modifying Fac-
tor 1) que codifica uma enzima responsável pela modificação pós-trans-
lacional e atividade catalítica da família das sulfatases. Essas incluem 17
sulfatases e oito delas estão associadas a doenças metabólicas que levam
a danos celulares devido ao acúmulo de diversos compostos sulfatados. As sulfatases
possuem um resíduo de cisteína em seu sítio ativo que é convertido em C-alfa-for-
milglicina (FGly) no processo de pós-tradução. Essa conversão é catalisada pela en-
zima geradora de formilglicina (FGE), que é crucial para a atividade metabólica das
sulfatases, pois a FGly participa diretamente da clivagem dos compostos sulfatados.
Quadro clínico: Os pacientes apresentam achados multissistêmicos de oito doenças
metabólicas, cada uma delas causadas pela deficiência de uma única sulfatase, sendo
seis enzimas lisossomais, e duas sulfatases não-lisossomais. A deficiência das sul-
fatases lisossomais corresponde a cinco tipos de Mucopolissacaridoses (MPS): II
(deficiência de idurinato-2-sulfatase), IIIA (deficiência de sulfamidase), IIID (glico-
samino-6-sulfatase), IVA (deficiência de galactose-6-sulfatase) e VI (deficiência da
arilsulfatase B); e a Leucodistrofia Metacromática (deficiência de arilsulfatase A),
decorrente do acúmulo de sulfolipídios.
A deficiência das enzimas não lisossomais levam à Ictiose ligada ao X (deficiência
de arilsulfatase C) pelo acúmulo de esteroide sulfato, e à Condrodisplasia Punctata
ligada ao X (deficiência de arilsulfatase E).
Em suma, os pacientes com DMS apresentam uma combinação de achados clínicos
da Leucodistrofia Metacromática e vários tipos de MPS: degeneração neurocognitiva,
anomalias esqueléticas, organomegalias e ictiose. As DMS podem ser classificadas
conforme idade de início: (1) forma neonatal grave (0 a 2 anos)- achados clínicos
variáveis e semelhantes a MPS com evolução a óbito no primeiro ano de vida; (2)
forma infantil tardia (0 a 2 anos) - inclui a maioria dos casos; assemelha-se a pacien-
tes com a forma infantil da leucodistrofia metacromática com perda progressiva das
capacidades cognitivas e motoras, além de alterações esqueléticas. Há também uma
forma mais leve com início após 2 anos.(3) forma juvenil (2 a 4 anos): A forma mais

46
 Doença
Doença

leve é a mais frequente; sendo que os pacientes apresentam dismorfismos faciais, organomegalia,
cardiopatia e neurodegeneração menos grave. Há relatos de raros casos com início tardio na infân-
cia e progressão lenta.
Diagnóstico: Os pacientes apresentam mucopolissacaridúria e sulfatidúria, além disso a DMS
pode ser confirmada pela determinação da atividade de várias sulfatases nos leucócitos, além da
análise de mutações no gene SUMF1.
Tratamento: Suporte com equipe multidisciplinar. Não há terapêutica específica ainda.
Observações adicionais: Em parceria entre o Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da Uni-
versidade Federal do Pará e o Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre,
foi diagnosticado o segundo caso de DMS no Brasil. Essa parceria entre serviços especializados
mostra a importância do diagnóstico precoce, possibilitando aconselhamento genético adequado
à família.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Luiz Santana
■ Professor Asso- Universidade Federal ta Região
ciado do Instituto de do Pará (UFPA) ■ Graduado em Bio-
Ciências Biológicas e ■ Vice-Presidente do medicina pela UFPA,
Chefe do Laboratório Conselho Regional Mestrado e Doutorado
de Erros Inatos do de Biomedicina- Quar- em Bioquímica pela
Metabolismo da UFRGS

47
Deficiência de Ornitina
Transcarbamilase - OTC
A deficiência enzima ornitina carbamoiltransferase (OTC) é um Erro Inato do
Metabolismo do ciclo da uréia. A principal função do ciclo da ureia é eliminar
o excedente de amônia produzida pelo metabolismo de produtos nitrogenados
(proteínas) e a sínteses de citrulina e arginina (aminoácidos essências na forma-
ção de proteínas).

A
deficiência de OTC é uma doença rara, grave e afeta predominantemente
meninos. A sua herança genética é ligada ao cromossomo X, portanto as
meninas, apesar de manifestarem algum tipo de sintoma, geralmente são
mais brandos ou mesmo ausentes. A frequência estimada é de 1:25000
recém-nascidos. Muitos casos ainda não são corretamente diagnosticados.
A forma de apresentação mais clássica (65% dos casos) a manifestação é no período
neonatal podendo ser rapidamente fatal caso não seja reconhecido e tratado adequa-
damente. Os bebês afetados apresentam um intervalo livre de sintomas e nas pri-
meiras 24 a 72 horas iniciam com recusa alimentar, pouca sucção, vômitos, letargia,
sonolência, apatia, hiperventilação (respiração rápida e profunda) progredindo para
um quadro de convulsões e coma (eletroencefalograma lentificado). O quadro é de
uma grave encefalopatia.
Nas formas infantis (lactente e pré-escolar), ocorre crises de vômitos, recusa alimen-
tar (principalmente de proteínas), sonolência, ataxia (incoordenação motora), sinais
de hiperventilação, alucinações, transtornos comportamentais. Este quadro pode ser
intermitente e desencadeado por alguma infecção (febre) ou mesmo ingestão exces-
siva de proteína (carne, leite, ovos)
Nas formas juvenis e adultas ocorrem crises de incoordenação motora, intolerância a
proteína, distúrbios comportamentais, crises de enxaqueca e convusões.
Quando há uma suspeita clínica, o diagnóstico é através da dosagem da amônia no
sangue. Normalmente, nos indivíduos afetados, a amônia é muito elevada (acima de
200 μmol/L) - hiperamonemia. Contudo, para a conclusão diagnóstica são necessá-
rios exames bioquímicos específicos como a dosagem de aminoácidos plasmáticos
que mostra o aumento da glutamina, alanina e redução significativa da citrulina e
a dosagem do ácido orótico na urina com presença muito elevado na fase aguda. A
análise genética molecular por sequenciamento do gene OTC complementa o diag-
nóstico e posteriormente auxilia no aconselhamento genético da família e no diag-
nóstico pré-natal. A existência de uma história familiar compatível com uma doença

48
 Doença
Doença

ligada ao X é altamente sugestiva desta patologia, principalmente em bebes com quadro de coma
e encefalopatia sem causa estabelecida.
O tratamento consiste numa dieta de restrição de proteínas adequada ao nível de tolerância de cada
doente. Normalmente é necessário a utilização de uma formula metabólica especifica com limita-
ção de proteína para cada faixa etária. Também é necessário a suplementação com os aminoácidos
arginina e citrulina. O uso do benzoato de sódio ou fenilbutirato de sódio está indicado para todas
as formas, pois promovem a depuração da amônia, desintoxicando os individuos afetados. Algu-
mas formas graves podem ser tratadas com sucesso através de transplante hepático.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
Carolina Fischinger Moura de Souza
■ Atual presidente da Socie-
dade Brasileira de Genética
Médica.
■ Médica Geneticista do Ser-
viço de Genética Médica
do Hospital de Clinicas de
Porto Alegre, Rio Grande
do Sul (RS), Brasil.
■ Mestre e Doutora em Ge-
nética e Biologia Molecular
em 2005. Especialista em
Genética Médica, Genética
Bioquímica e Patologia
Clinica pela AMB.
■ Coordenadora do SIEM
– Serviço de Informação
Sobre Erros Inatos do Glicogenoses. Doenças li-
Metabolismo, Hospital de sossômicas perquisa clinica
Clinicas de Porto Alegre. em genética humana.
■ Atuando nas seguintes ■ Co-autora de varios artigos
áreas: Genética Clinica, na área de erros inatos do
erros Inatos do Meta- metabolism e neurogené-
bolismo, Neurogenética, tica. Revisora de revistas
Doenças Neuromusculares, cientificas internacionais.

49
Deleção do braço curto
do cromossomo 5
Choro fraco semelhante a um miado de gato,
microcefalia, face redonda com hipertelorismo,
retardo de crescimento e desenvolvimento

A
Deleção do braço curto do cromossomo 5 ou síndrome Cri-Du-Chat foi
originalmente descrita em 1963 por Lejeune, na França, e recebe esse
nome pelo fato dos seus portadores possuírem um choro semelhante ao
miado de um gato. Isso ocorre devido às anormalidades da laringe e da
epiglote, especialmente quando bebês. Os afetados também apresentam hipotonia,
microcefalia, hipertelorismo ocular, inclinação palpebral para baixo, epicanto, ore-
lhas mal formadas e de implantação baixa, defeitos cardíacos (30 a 50%), dedos
longos e retardo de crescimento e desenvolvimento.
A deficiência intelectual é acentuada e as crianças necessitam de uma educação
especial precoce e um ambiente de apoio familiar. As habilidades motoras finas
são atrasadas, embora algumas crianças estejam conseguindo aprender a escrever.
As crianças afetadas, frequentemente, têm um caminhar desajeitado, dificuldade
no treinamento do controle de suas necessidades fisiológicas e um sono agitado,
que melhora com a idade. Muitas crianças podem ter problemas de comportamento
como hiperatividade, auto-agressividade e possuem obsessões com determinados
objetos.
A estimativa é de que esta síndrome afete de 1:15 000 a 1:50 000 nados vivos.
Esta síndrome é resultante de uma deleção parcial do braço curto do cromossomo
5. A região crítica para o choro característico situa-se na região 5p15.3. No estudo
de 24 crianças atendidas no Instituto da Criança (HC-FMUSP), o tamanho dessa
deleção variou de 16 a 40 Mb, envolvendo a região 5p13 e 5p terminal. Não houve
diferença no quadro clínico das crianças estudadas com diferentes tamanhos de
deleção.
Esta deleção ocorre de novo em 85% dos casos portanto, na maioria das ve-
zes, não é herdada dos pais e, em 15% dos casos, se originam de uma segregação
anormal de uma translocação parental. Estes casos são causados pela translocação
equilibrada nos cromossomos de um dos pais. As pessoas com translocações equi-
libradas são normais porque nenhum material genético foi perdido, assim, prova-
velmente não saberão que são portadores até que tenham uma criança afetada na
família.

50
 Síndrome

A detecção da deleção do braço curto do cromossomo 5 pelo exame de cariótipo com banda
G ou pelo FISH (hibridação in-situ por fluorescência) confirma o diagnóstico da síndrome. Em
seguida, deve ser indicado o estudo de cariótipo dos pais para detectar uma possível translocação
equilibrada. Se o resultado do cariótipo dos pais for normal, a deleção é de novo e o risco de
recorrência para a futura prole será menor que 1%.
Observou-se um melhor desempenho intelectual dos pacientes estimulados no ambiente fa-
miliar, em relação aos institucionalizados, evidenciando que eles dispõem de um potencial que
pode ser ampliado.
Inicialmente, a maioria dos pacientes apresenta muita dificuldade na fala, mas metade dos pa-
cientes acima de 10 anos de idade consegue uma aquisição de vocabulário e sentenças adequadas
para uma comunicação.
A escoliose é uma complicação frequente na evolução da síndrome que deve ser acompanhada.
Foi criado o Núcleo de Aconselhamento de Pesquisa Cri du Chat
www.portalcriduchat.com.br por iniciativa da avó de um paciente afetado, para dar apoio e orien-
tação às famílias.

Para saber mais

www.ghente.org/ciencia/genetica/cri-du-chat.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Chong Ae Kim
■ Médica pediatra, médica geneticista, da Faculdade das Clínicas
especialista de Medicina da Faculdade
em Genética Médica da Universidade de Medicina
■ Mestrado, Doutorado de São Paulo da Universidade
e Livre Docência ■ Chefe da Unidade de São Paulo
pelo Departamento de Genética
de Pediatria do Instituto da Criança do Hospital

51
DiGeorge
É considerada como a microdeleção cromossômica humana mais comum, detec-
tada em 1:3000-1:4000 nascidos vivos, em estudos na Europa e EUA. O diagnósti-
co é baseado no quadro clínico, radiológico, na avaliação
da imunocompetência e na citogenética clássica e molecular

E
sta síndrome foi descrita pela primeira vez, na década de 1960, pelo endo-
crinologista Ângelo DiGeorge, que demonstrou a correlação entre a falta
de glândulas paratireoides e a ausência de timo numa criança com infec-
ções recorrentes. Depois, ele observou que as crianças com síndrome de
DiGeorge (SDG) apresentavam também determinados tipos de cardiopatias congê-
nitas. A SDG, velocardiofacial e de anomalias faciais e conotruncais, inicialmente
consideradas como diferentes síndromes, atualmente, são classificadas como sendo
variações de um mesmo espectro clínico, com sobreposição de fenótipos e expres-
sividade variável. Considera-se que essas condições constituem um único espectro
clínico e que a classificação diagnóstica depende da idade de apresentação e da mani-
festação clínica predominante. Embora cada fenótipo mantenha o seu nome estabele-
cido, atualmente, prefere-se o uso do termo síndrome da deleção 22q11.2.
É considerada como a microdeleção cromossômica humana mais comum, detec-
tada em 1:3000-1:4000 nascidos vivos, em estudos na Europa e EUA. Hoje, sabe-se
que a deleção 22q11 ocorre com frequência superior à previamente estimada, mas
dados precisos sobre a incidência são desconhecidos. A SDG é causada por uma mi-
crodeleção da banda q11.2 do cromossomo 22, evidenciada em estudos citogenéticos
e moleculares. A perda genômica em 22q resulta em um fenótipo clínico complexo
que inclui:
Malformações cardíacas: em cerca de 80% dos casos. Os defeitos conotruncais são
uma importante característica presente na deleção 22q11.2. Estima-se que 5% dos pa-
cientes com cardiopatias congênitas apresentem a DGS ou suas variantes;
Anormalidades do desenvolvimento do timo: a hipoplasia tímica com diferentes graus
de acometimento é observada em mais de 80% dos casos, sendo sua principal mani-
festação a redução do número de células T periféricas, propiciando um aumento do
risco do aparecimento de infeções por patógenos de baixa virulência ou oportunistas
e de doenças auto-imunes;
Anormalidades das paratireóides: em 50 a 60% dos pacientes, pode ocorrer hipocalce-
mia, causando convulsões de difícil controle e tetania no período neonatal;
Anomalias craniofaciais: incluem hipertelorismo, orelhas com baixa implantação e

52
 Síndrome

redobradas, com angulação proeminente e protuberantes, fissuras palpebrais pequenas, inclinação

anti-mongólica dos olhos, deformidade labial, arcada palatina elevada, fenda labial e/ou palatina
total/parcial, micrognatia, úvula bífida, ponta do nariz bulbosa e depressão infranasal curta;
Retardo de desenvolvimento, manifestações neurológicas e comportamentais: descrevendo-se
retardo de fala, autismo e outros distúrbios neuropsiquiátricos. Estima-se que até 5% das crian-
ças possam apresentar retardo de desenvolvimento neuropsicomotor.
O diagnóstico é baseado no quadro clínico, radiológico, na avaliação da imunocompetência e na
citogenética clássica e molecular. Para o diagnóstico clínico, é muito importante a anamnese deta-
lhada, visando em especial a consanguinidade na família e a susceptibilidade a infecções e doenças
auto-imunes e reações anômalas a vacinas, entre outros dados. A ausência da imagem típica do timo
no Raio-X, Tomografia e Ressonância Nuclear Magnética do tórax não pode ser usada para diag-
nóstico de atimia. É necessária a avaliação da função tímica através da quantificação dos TRECs
(thymic recente emigrant cells) em sangue periférico. A avaliação da imunocompetência deve ser
realizada nas crianças com deleção 22q11.2, através da análise do leucograma que evidencia linfo-
citopenia persistente, imunofenotipagem de linfócitos T e suas subpopulações, linfócitos B e célu-
las NK por citometria de fluxo, dosagem de IgG, IgM, IgA e IgG séricas, determinação de títulos
de anticorpos séricos para antígenos vacinais (anti-sarampo, tétano, hepatite B e polissacarídeo
do S. pneumoniae). Na avaliação citogenética é realizada a técnica de cultura de linfócitos, FISH
(fluorescent in situ hybridization) e MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification).
No manejo da criança portadora da SDG é necessária a atuação simultânea e conjunta da equi-
pe multidisciplinar, geralmente composta por pediatra, geneticista, cardiologista, endocrinolo-
gista, neurologista, cirurgião plástico, psicólogo e fonoaudiólogo. O prognóstico desta síndrome
é extremamente variável, dependendo da gravidade dos sintomas apresentados.

Para saber mais

http://emedicine.medscape.com/article/886526-overview
http://www.vidasraras.org.br/site/

Marcília Sierro Grassi

■ Médica Neonatologista
do Instituto da Criança
do Hospital
das Clínicas
da Faculdade
de Medicina da USP

53
Displasia Diastrófica
Trata-se de doença genética que afeta o crescimento e desenvolvimento esqueléti-
co, de herança autossômica recessiva (OMIM#222600), caracterizada por mi-
cromelia importante, artrogripose de grandes articulações e cifoescoliose tóraco-
-lombar progressiva.

P
ertencente ao grupo IV (distúrbios de sulfatação) da classificação atual de
displasias esqueléticas (DE), está associada a mutações em heterozigose
composta no gene DTDST (SLC26A2). Este gene codifica um transportador
de sulfato expressado nos condrócitos. Quando não funcionante, resulta em
hipossulfatação de proteoglicanos da matriz cartilaginosa, desidratação dos condróci-
tos e, por consequência, desorganização da ossificação endocondral. A DD é alélica a
formas com fenótipo mais leve como a displasia epifisária múltipla AR, ou até mes-
mo letais, como a acondrogênese do tipo IB, configurando um espectro fenotípico.
Os sinais cardinais, como o pé torto congênito (equino-varo) bilateral, polegar “do
caroneiro” por hipoplasia do 1º metacarpo e encurtamento rizomélico dos membros
é identificável por volta da 20a semana de gestação por USG morfológico. Diferente
de outras formas de DE, o crânio é proporcional, com dismorfismos discretos. Com-
plicações respiratórias neonatais são comuns e atribuíveis ao tórax curto, em alguns
casos com hipoplasia pulmonar e traqueomalácia. Metade dos casos apresenta fenda
palatina, que requer correção nos primeiros anos de vida. A voz é descrita como fina
por alterações da laringe e traquéia. O inchaço do pavilhão auditivo externo, mais
especifiamente na anti-hélix, é comum nas primeiras semanas. Normalmente não se
recomenda punção, mas sim compressas mornas locais. Os achados radiográficos tí-
picos são: cifose cervical neonatal, ossificação incompleta das vértebras torácicas
altas, clefts vertebrais torácicos e lombares, tórax curto e estreito, ílios hipoplásicos
com acetábulos rasos, encurtamento dos ossos longos com alargamento metafisário,
fêmur distal arredondado com as patelas fragmentadas e mãos típicas com desvio
ulnar dos dígitos, hipoplasia do 1º metacarpo e presença de sinfalangismo. Compli-
cações ortopédicas são a principal preocupação médica ao longo da infância e vida
adulta, exigindo acompanhamento multiprofissional. Contraturas em flexão associa-
das ao encurtamento e pouca flexibilidade dos tendões, resultam em artrose precoce
de quadris e joelhos por volta dos 20 anos. O pé torto congênito do diastrófico é
considerado desafiador para a correção cirúrgica, geralmente recidivando e exigindo

54
 Doença
Doença

múltiplos procedimentos. Deformidades da coluna vertebral estão sempre presentes. A cifose cer-
vical neonatal geralmente desaparece nos primeiros anos de vida. Entretanto recomenda-se cuida-
do durante procedimentos que exijam hiperflexão ou hiperextensão, como na IOT. Cifoescoliose
tóraco-lombar progressiva associada ao estreitamento do canal espinhal é a principal causa de
complicações neurológicas na vida adulta e deve ser acompanhada por um cirurgião de coluna
experiente. O desenvolvimento intelectual é normal. Por fim, faz-se necessário o aconselhamento
genético dos casais jovens após o 1º filho acometido.

Para saber mais

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1350/
http://www.vidasraras.org.br/site/
Wagner Antonio da Rosa Baratela

■ Médico geneti- Médica ■ Pesquisador ■ Coordenador

cista pela FMRP ■ Fellow em ortope- da Unidade de do Laboratório
– USP dia pediátrica pela Genética Médica de Genética
■ Especialista pela Thomas Jefferson – Departamento Molecular do
Sociedade Brasi- University de Pediatria da Fleury Medicina e
leira de Genética FMUSP. Saúde.

55
Distrofia Muscular de
Duchenne
A Distrofia Muscularde Duchenne (DMD) é uma doença muscular progressiva
de herança recessiva ligada ao X.

A
incidência é de 1:3500 nativivos do sexo masculino, sendo a mais fre-
quente das distrofias musculares.
Etiologia: A DMD é causada por mutações no gene da distrofina (llócus
Xp21.2-p21.1) que codifica a distrofina (proteína da membrana da célula
muscular). As principais mutações no gene DMD são: (1) deleção de 1 ou mais exons
- 65%; (2) duplicação de 1 ou mais exons – 7 a 10%; (3) outras mutações (deleções
ou inserções pequenas, alterações no sítio de splicing, mutações de ponto,etc.)-
25 a 35%.
Quadro clínico:O espectro leve da DMD inclui pacientes assinptomáticos com au-
mento na CK sérica, e cãibras musculares com mioglobinúria. O espectro grave in-
clui doença muscular progressiva classificada como DMD ou Distrofia de Becker,
no qual a musculatura esquelética é mais acometida, e denomina-se miocardiopatia
associada a DMD quando o coração é primariamente acometido.
Os meninos podem apresentar atraso na deambulação, hipertrofia da panturrilha, difi-
culdade em correr, saltar ou subir escadas; caem facilmente e tendem a andar na pon-
ta dos pés. Um dos sinais clássicos da DMD é o sinal de Gowers, no qual o paciente
utiliza as mãos e braços para escalar seu corpo quando necessita assumir posição
vertical. Esse achado decorre da fraqueza dos quadris e dos músculos da coxa. Os
pacientes podem apresentar atraso da linguagem.
Os pacientes necessitam de cadeira de rodas aproximadamente aos 13 anos. A mio-
cardiopatia geralmente ocorre após 18 anos. Poucos pacientes sobrevivem além de
30 anos, sendo as complicações respiratórias e cardíacas as causas de óbito.
Diagnóstico: As dosagens séricas elevadas da creatinoquinase (CK) é screening para
diagnóstico. As enzimas hepáticas (TGP e TGO) séricas também estão aumentadas,
pois estão presentes no tecido muscular. Dois testes, imunocitoquímica e immuno-
blotting para distrofina são utilizados para determinar a presença da distrofina. O tes-
te genético para detecção de mutações no gene DMD pode estabelecer o diagnóstico
de DMD. Se houver confirmação molecular, a biópsia muscular não será necessária.
Tratamento: Os corticosteróides retardam o declínio na força muscular e função mo-
tora, as alterações cardíacas, respiratórias e ortopédicas, como a escoliose. Indica-se

56
 Doença
Doença

suplementação de cálcio e vitamina D. Incia-se cardioproteção precoce com inibidores da enzima

de conversão, betabloqueadores e inibidores da aldosterona.O acompanhamento deve ser feito por
eletrocardiograma, holter, ecocardiograma e ressonância nuclear magnética do coração.Para trata-
mento da restrição ventilatória indicam-se espirômetros de incentivo, exercícios de air-stacking;
manobras manuais ou mecânicas (aparelhos de auxílio à tosse); suporte ventilatório, inicialmente
no período noturno e posteriormente nas 24 horas do dia. Os pacientes necessitam de equipe mul-
tidiscuplinar de reabilitação incluindo fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, fonoaudiólogos,
psicoterapeutas, etc.
Aconselhamento genético:O risco para a irmandade do indivíduo acometido depende do estado
de portador da mãe. Se a mãe do propósito for portadora de mutações no gene DMD, o risco de
transmissão é de 50%. Os meninos que herdarem a mesma variante serão acometidos; e as meninas
podem ou não desenvolver miocardiopatia..

Para saber mais

http://www.treat-nmd.eu/diagnosis-andmanagement-of-DMD/
http://www.acadim.com.br/
http://www.vidasraras.org.br/site/
Ana Lucia Langer
■ Formada pela Escola ■ Atua na área de ■ Uma das respon-
Paulista de Medicina pacientes neuromus- sáveis pela portaria
(atual UNIFESP) e culares há 25 anos. 1531 que concedeu
especialista em Pe- aos pacientes por-
diatria pela Sociedade tadores de distrofias
Brasileira de Pediatria musculares os
a partir de 1984. cuidados respiratórios
e o Bipap.

57
Doença de Sandhoff
As Doenças de Depósito Lisossômico (DDL) são representadas por mais de 50
erros inatos do metabolismo causados por acúmulos de macromoléculas devido
à deficiência parcial ou total de enzimas lisossomais específicas e podem ser
agrupadas em mucolipidoses, mucopolissacaridoses e esfingolipidoses.

A
Doença de Sandhoff (OMIM: 268800) é uma esfingolipidose com padrão
de herança autossômica recessiva causada por mutações no gene HEXB,
resultando na deficiência das enzimas beta-hexosaminidase A e beta-He-
xosaminidase B. A deficiência enzimática leva ao acúmulo lisossômico
de gangliosídeos GM2, especialmente no sistema nervoso central. A prevalência na
população europeia é estimada em 1 :130.000, considerada uma doença genética
ultrarrara. O quadro clínico da Doença de Sandhoff é muito semelhante ao obser-
vado na Doença de Tay-Sach, podendo se apresentar de três formas: forma clássica
infantil, que se manifesta a partir de 3 a 5 meses de vida, com a presença de regres-
são do desenvolvimento neuropsicomotor, flacidez muscular, cegueira, convulsões
e mancha vermelho-cereja na retina. O prognóstico geralmente é fatal, levando o
paciente a óbito antes de completar 4 anos de vida; forma juvenil, que se manifesta
entre 3 a 10 anos de vida, com comprometimento da fala, ataxia cerebelar e deterio-
ração progressiva gradual da função cognitiva, porém, nessa forma da doença não há
comprometimento visual; forma adulta tardia, que apresenta uma relevante heteroge-
neidade fenotípica, desde sintomas semelhantes aos observados nas ataxias espino-
cereberales à atrofia muscular espinhal e distonia. Medidas terapêuticas são restritas
a cuidados de suporte para a manutenção da nutrição, hidratação adequada, controle
de doenças infecciosas e controle das convulsões. No momento não há nenhuma te-
rapia específica que evite a progressão ou reverta as manifestações clínicas da Doen-
ça de Sandhoff. O diagnóstico depende do histórico clínico, achados em exames
físicos, exames histopatológicos, determinação bioquímica ou biópsia de material. O
diagnóstico bioquímico é realizado pela mensuração das atividades enzimáticas das
enzimas hexosaminidases A e B. A identificação de mutações patogênicas no gene
HEXB pode ser importante no aconselhamento genético para a família.
,o Brasil, há poucos casos diagnosticados de Doença de Sandhoff. Em uma parceria

58
 Doença
Doença

entre o Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da Universidade Federal do Pará (centro

regional de referência para o diagnóstico laboratorial de DDL) e o Serviço de Genética Médica
do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (centro latino-americano de referência para o diagnóstico
de DDL), foi possível realizar o diagnóstico bioquímico do primeiro caso de Doença de Sandhoff
(Forma Infantil) na Região Norte. O paciente foi encaminhado por uma médica geneticista do
Hospital Universitário Bettina Ferro de Souza (UFPA).
Apesar de muitas DDL, como a Doença de Sandhoff, não apresentarem um bom prognóstico, essa
experiência da parceria de serviços especializados demonstra a importância do diagnóstico preco-
ce de DDL, crucial para monitoramento, tratamento e aconselhamento genético para as famílias
em riscos.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Luiz Santana
■ Professor Asso- Universidade Federal ta Região
ciado do Instituto de do Pará (UFPA) ■ Graduado em Bio-
Ciências Biológicas e ■ Vice-Presidente do medicina pela UFPA,
Chefe do Laboratório Conselho Regional Mestrado e Doutorado
de Erros Inatos do de Biomedicina- Quar- em Bioquímica pela
Metabolismo da UFRGS

59
Dravet
O diagnóstico da sD é molecular, pela demonstração
da mutação de novo do gene SCN1A que codifica
o canal de sódio voltagem dependente tipo I
e está presente em 70 a 80% dos casos

A
síndrome de Dravet (sD) é considerada, segundo a classificação propos-
ta pela Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), uma encefalopatia
epiléptica, definida como uma condição em que as anormalidades epi-
leptiformes por si só contribuem para o caráter progressivo da disfunção
cerebral. Ocorre em crianças, previamente hígidas, que apresentam estado de mal
epiléptico febril ao redor dos 6 meses de vida, com crises hemiclônicas ou genera-
lizadas. Nos 6 meses seguintes, a criança tem novos episódios de crises febris, que
podem ocorrer a cada 1 ou 2 meses, envolvendo ora um dimídio ora o outro, podendo
ser prolongadas. Entre 1 e 4 anos de vida, surgem outros tipos de crises, como as
mioclônicas, ausências atípicas, parciais complexas e, mais raramente, as crises atô-
nicas. No primeiro ano de vida, o desenvolvimento neurológico apresenta-se normal,
havendo uma estagnação das aquisições motoras e cognitivas a partir do segundo ano
de vida e, posteriormente, uma regressão das aquisições, principalmente nos casos
que apresentam estados de mal epiléptico repetidos. Com o crescimento da criança,
surgem a ataxia e os sinais piramidais. Na idade adulta, metade dos pacientes apre-
senta crises parciais complexas ou tônico-clônicas generalizadas, com predomínio
noturno e, mais raramente, crises mioclônicas, ausências atípicas e crises atônicas.
O eletrencefalograma (EEG) interictal e ictal na sD não é específico. O EEG
tende a ser normal nos dois primeiros anos de vida. Surgem, então, complexos
ponta-onda generalizados e descargas multifocais, além de resposta fotossensivel,
sendo frequentes as crises epilépticas unilaterais, com alternância do lado. Em
alguns pacientes, as crises mioclônicas, o estado de mal epiléptico e a fotossensibi-
lidade ocorrem mais tardiamente ou estão ausentes e o EEG tem poucas descargas
interictais. Estes pacientes tendem a ter uma evolução menos grave da doença. A
ressonância de encéfalo geralmente é normal ou mostra alterações inespecíficas,
como discreta atrofia difusa.
O diagnóstico da sD é molecular, pela demonstração da mutação "de novo" do
gene SCN1A que codifica o canal de sódio voltagem dependente tipo I e está presen-
te em 70 a 80% dos casos. Existem várias mutações descritas até ao momento, não
havendo um fenótipo específico relacionado com cada mutação. Acredita-se que a

60
 Síndrome

perda da função do gene SCN1A seja responsável, tanto pela ocorrência de crises epilépticas fre-
quentes, quanto pelo envolvimento cognitivo.
As crises são geralmente refratárias ao tratamento medicamentoso. A primeira opção de trata-
mento é o ácido valpróico e benzodiazepínicos. Outras opções de tratamento são: topiramato, leve-
tiracetam, brometos e a dieta cetogênica, usados como tratamento adjuntivo. O Stiripentol é a única
droga que demonstrou eficácia quando combinada ao ácido valpróico e ao clobazam em estudos
duplo-cegos, devido ao seu efeito sobre a neurotransmissão gabaérgica. Lamotrigina, carbamazepi-
na e fenobarbital podem piorar as crises e devem ser evitados.
A sensibilidade à febre ou a variações de temperatura persistem duran-
te todo o curso da sD, mas o seu impacto sobre a frequência e severidade das cri-
ses é maior na infância, sendo as crises epilépticas, particularmente as crises mio-
clônicas, ausências atípicas e crises parciais complexas, menos frequentes em adultos. O EEG,
embora mantenha um padrão interictal e ictal heterogêneo, tem uma tendência ao desaparecimen-
to da fotossensibilidade. Com o passar dos anos, sinais cerebelares como ataxia, disartria, tremor
de intenção e alterações da motilidade ocular vão-se tornando mais proeminentes. A marcha está
marcadamente comprometida, sendo agravada por alterações ortopédicas como cifose, cifoesco-
liose, pé caído ou pé em garra. O retardo mental tem instalação progressiva, sendo mais evidente
a partir do segundo ano do diagnóstico, e evolui para um comprometimento moderado a severo,
com dificuldades de linguagem e alterações de personalidade, que podem ter caráter autístico ou
psicótico. A maioria dos pacientes adultos é dependente para os cuidados de vida diários.
Os pacientes com sD podem ser encaminhados para os serviços de referência no tratamento da
epilepsia do SUS.

Para saber mais

www.ninds.nih.gov
http://www.vidasraras.org.br/site/

Vera Cristina Terra

■ Neurologista Hospital das Clínicas
e Neurofisiologista da Faculdade
Clínica. de Medicina
Foi Coordenadora de Ribeirão Preto –
do Serviço de Universidade
Cirurgia de Epilepsia de São Paulo
na Infância do

61
e
Edwards
A trissomia do cromossomo 18 é a segunda aneuploidia dos autossomos após a
trissomia 21.

A
prevalência ao nascimento é de 1,5: 10.000 (ao nascimento 1 M:1,8 F e,
após 3 meses, 1 M:2,9 F).
Etiologia: 80% dos casos de síndrome de Edwards são devidos à trissomia
completa do cromossomo 18; 10% dos casos apresentam aneuploidia dupla,
têm uma translocação envolvendo o cromossomo 18, resultando em trissomia parcial
desse cromossomo. Os 10% restantes são mosaicos com linhagens celulares normais e
trissomia 18. A idade materna encontra-se aumentada (média: 32,5 anos).
Quadro clínico: Os RN apresentam baixo peso ao nascimento, hipoplasia da muscula-
tura esquelética, sucção débil, crises de cianose, tremores e convulsões na 1 a semana
de vida. Evoluem com grande dificuldade de desenvolvimento e crescimento, hipoto-
nia inicial seguida de hipertonia. Choro e sucção são débeis, e devido dificuldade para
alimentação, há necessidade frequente de sonda nasogástrica.
Os pacientes apresentam dolicocefalia, micrognatia, orelhas displásicas de implanta-
ção baixa (faun-like ears), mãos fechadas e com sobreposição do 2 o sobre o 3 o e do 5
o sobre o 4 o dedo; pés em aspecto de mata-borrão. Apresentam pescoço é curto, tórax
infundibiliforme, esterno curto, hérnia inguinal e umbilical.
Ocorrem malformações em múltiplos órgãos: - SNC (30%): microcefalia, hipoplasia
do cerebelo, heterotopias na substância branca cerebelar e anomalias do corpo caloso.
- Cardiovasculares (85%): CIV (75-100%), anomalias valvares, PCA, CIA, cardiopa-
tias complexas; artéria umbilical única (50%).
- Sistema digestivo: atresia de esôfago com fístula traqueoesofágica, divertículo de
Meckel e malrotação intestinal.
- Sistema urogenital: anomalias renais (57%) - rim em ferradura, rins policísticos ou
hipoplásicos, hidronefrose e duplicação ureteral. Nos meninos, a anomalia mais fre-
quente é a criptorquidia e, nas meninas, a hipoplasia dos ovários.
- Sistema Ocular: microftalmia, opacificação corneana e coloboma de íris.

64
 Síndrome
Síndrome

Diagnóstico: cariótipo com banda G (50 metáfases).

Aconselhamento genético: O risco de recorrência da trissomia 18 livre e da trissomia 18 mosaico é
inferior a 1%.
Prognóstico: condição grave, incapacitante e os raros sobreviventes apresentam déficit de crescimen-
to acentuado e deficiência mental profunda. O geneticista deve realizar o aconselhamento genético.
O RN com trissomia 18 deve ser considerado como um paciente com prognóstico bastante reservado,
e não deve ser submetido a procedimentos invasivos. A instituição de tratamentos intensivos e cirúr-
gicos deve ser discutida abertamente com os pais, baseada no conhecimento da história natural da
trissomia 18.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Sofia Mizuho Miura Sugayama

■ Médica Geneticista e Pediatria-Instituto da -Técnica da Linha
Pediatra- Assistente Criança-Hospital das Rara-Brasil
e Pesquisadora Clínicas-Faculdade ■ Médica Geneticista
do ITACI (Instituto de Medicina da e Pediatra voluntária
de Tratamento de Universidade de São da Associação
Câncer Infantil) - Paulo Rubinstein-Taybi do
Departamento de ■ Consultora científico- Brasil (ARTS)

65
Ehlers-Danlos
A síndrome de Ehlers-Danlos é classificada em tipos de acordo
com seus quadros clínicos e genes envolvidos. A prevalência
estimada de todos os tipos é de 1:10 000 a 1:25 000

A
síndrome de Ehlers-Danlos é uma doença do tecido conjuntivo carac-
terizada por hipermobilidade articular, pele hiperextensível e anorma-
lidade na cicatrização. A pele é flácida e elástica, demonstrando hipe-
rextensibilidade marcante. As cicatrizes de feridas ficam alargadas,
com aspecto papiráceo, principalmente em joelhos e cotovelos. Devido à hiper-
mobilidade articular, os pacientes podem relatar frequentes luxações, que são em
geral facilmente reduzidas por eles próprios. Alguns pacientes podem referir dor
crônica. Também podem ocorrer prolapso de valva mitral ou tricúspide, dilatação
da raiz da aorta e ruptura espontânea de grandes artérias. As manifestações de fra-
gilidade tecidual são observadas em vários órgãos, podendo ocorrer insuficiência
cervical na gestação, hérnias umbilicais, inguinais ou incisionais e prolapso retal.
Podem ocorrer perfurações intestinais ao exame de colonoscopia, assim como rup-
tura ocular a pequenos traumas.
A síndrome de Ehlers-Danlos é classificada em tipos de acordo com seus qua-
dros clínicos e genes envolvidos. A prevalência estimada de todos os tipos é de
1:10 000 a 1:25 000.
A síndrome de Ehlers-Danlos Tipo Clássica é de herança autossômica dominante
e os genes presentes são o COL5A1, COL5A2 ou COL1A1. Os principais sintomas
são: pele hiperextensível, cicatrizes papiráceas, hipermobilidade articular e fragili-
dade tecidual. A do Tipo Hipermobilidade tem como genes presentes o COL3A1 e o
TNXB. Os principais sintomas são pele hiperextensível, hipermobilidade articular
generalizada e dor crônica. No Tipo Vascular, os genes presentes são o COL3A1
e os principais sintomas são pele fina, translúcida, fragilidade ou ruptura arterial /
intestinal / uterina, equimoses e face característica. Já o Tipo Cifoescoliose, é de
herança autossômica recessiva, e tem presente apenas o gene PLOD1 que lhe con-
fere sintomas de frouxidão ligamentar generalizada, hipotonia neonatal, escoliose
progressiva, fragilidade de estruturas oculares e habitus marfanoides. O Tipo Artro-
calásia é de herança autossômica dominante e os genes presentes são COL1A1 ou
COL1A2. Os principais sintomas são hipermobilidade articular generalizada, com

66
 Síndrome
Síndrome

luxações recorrentes, luxação congênita do quadril, hipotonia, cifoescoliose e cicatrizes atróficas.

O Tipo Dermatosparaxis é de herança autossômica recessiva e tem presente apenas o gene ADA-
MTS2 que lhe confere sintomas de fragilidade cutânea grave, pele redundante, equimoses, rup-
tura prematura de membranas fetais e grandes hérnias. Nos restantes tipos a herança é variável,
algumas ligadas ao X, e os sintomas são periodontite, aspecto progeroide, musculocontratural,
entre outros.
Para o diagnóstico, o quadro clínico do paciente direciona para a classificação dos tipos da
síndrome de Ehlers-Danlos e, quando possível e disponível, exame molecular para pesquisa de
mutação no gene em questão pode ser solicitado para confirmação diagnóstica.
Alguns pacientes necessitam de uso de anti-inflamatórios ou analgésicos para as dores articu-
lares crônicas e cuidado especial de grandes feridas. Esportes de contato e ácido acetilsalicílico
devem ser evitados. Os casos com prolapso de válvulas cardíacas ou dilatação da raiz da aorta
devem ser seguidos com ecocardiogamas anuais ou a critério do cardiologista. A gestação de
mulheres com a síndrome de Ehlers-Danlos deve ser acompanhada em pré-natal de alto risco. O
risco de recorrência depende do tipo diagnosticado (alguns tipos são autossômicos dominantes,
outros recessivos e outros ainda são ligados ao cromossomo X).

Para saber mais

http://sedbrasil.wixsite.com/home
http://www.vidasraras.org.br/site/

Rachel Sayuri Honjo

■ Médica pediatra, ■ Possui Mestrado,
médica geneticista, Doutorado e Livre
especialista Docência
em Genética Médica pelo Departamento
de Pediatria
da Faculdade
de Medicina
da Universidade
de São Paulo

67
Esclerose Sistêmica
A esclerose sistêmica (ES) é uma doença reumatológica caracterizada por sinto-
mas relacionados a duas situações importantes: fibrose (que causa o endureci-
mento da pele e dos órgãos internos) e alterações vasculares (que podem variar
do fenômeno de Raynaud à presença de múltiplas úlceras isquêmicas). Descrita
como doença restrita à pele a partir de 1754, somente na última década passou
a ter novos critérios diagnósticos (2013) bem como recomendações específi-
cas (2009-2013) para seu tratamento, que a caracterizam como uma doença
sistêmica de múltiplas faces e que pode requerer a atuação conjunta de várias
especialidades.

A
comete preferencialmente mulheres (80 a 90% dos casos), iniciando-
-se geralmente entre 30 e 50 anos, numa fase ainda produtiva da vida
destes pacientes. A causa da esclerose sistêmica ainda não é comple-
tamente conhecida, mas acredita-se numa predisposição genética; em-
bora a maioria dos casos tenha um “fator gatilho” desconhecido, alguns fatores
ambientais podem estar envolvidos, como solventes orgânicos (tolueno, benzeno,
cloreto de polivinil e tricloroetileno, entre outros), sílica (em mineiros de carvão e
trabalhadores em pedreiras), silicone (próteses mamárias rotas) e o uso de drogas
(inibidores do apetite, L-triptofano, bleomicina).
Sua principal manifestação clínica é o espessamento da pele, inicialmente em face
e extremidades (mãos e pés), que pode, em alguns casos, evoluir para espessamen-
to difuso da pele, acometendo tronco e membros. A chamada “garra esclerodérmi-
ca”, uma contração dos dedos das mãos, pode ocorrer em um terço dos pacientes,
notadamente quando não são tratados precocemente.
Mas a manifestação clínica que mais comumente é a primeira a ser referida pelos
pacientes esclerodérmicos é o fenômeno de Raynaud, que é uma vasoconstrição
reflexa das extremidades associada às temperaturas frias e à tensão emocional.
Clinicamente, os pacientes se queixam de que seus dedos ficam muito pálidos ou
arroxeados quando expostos ao frio, muitas vezes necessitando o uso de luvas para
aquecer as extremidades. Os pacientes com esclerose sistêmica com fenômeno
de Raynaud moderado a grave podem cursar com microulcerações freqüentes nas
pontas dos dedos e até evoluir para gangrena de extremidades caso não tenham sua
doença controlada. Modernamente, tem se observado que 10 a 20% dos pacientes
com esclerose sistêmica não desenvolvem fibrose da pele; por isto, a cuidadosa
avaliação clínica dos pacientes com fenômeno de Raynaud auxilia bastante no
diagnóstico precoce destes pacientes.

68
 Doença
Doença

O acometimento dos órgãos internos é freqüente na esclerose sistêmica. O órgão interno mais E
comumente acometido é o esôfago; 60 a 80% dos pacientes se queixam de azia intensa e dificul-
dade para engolir (os alimentos muitas vezes “entalam”), sintomas associados a um refluxo gas-
troesofágico associado ao retardo na movimentação na musculatura do esôfago, evidenciados
em exame radiológico contrastado. Em menor proporção (menos de 10%) e mais tardiamente no
quadro clínico da doença, existe o acometimento do intestino, associado a diarréia significativa.
Outro órgão frequentemente envolvido na esclerose sistêmica é o pulmão. Dentre as manifes-
tações pulmonares, que representam a causa mais comum de óbito do paciente esclerodérmico,
existe a fibrose pulmonar e a hipertensão pulmonar. Ambas cursam com falta de ar progressiva
aos esforços. Como tanto a fibrose quanto a hipertensão pulmonar podem ser diagnosticados
precocemente, exames subsidiários como a prova de função pulmonar, a tomografia compu-
tadorizada de alta resolução de tórax, o ecocardiograma com Doppler e, quando necessário, o
cateterismo cardíaco são frequentemente solicitados no acompanhamento dos pacientes com
esclerose sistêmica.
Outros acometimentos, como o cardíaco (menos de 20%) e o renal (menos de 10%) são bem
mais raros, e costumam ocorrer somente em pacientes com acometimento de pele mais extenso.
O tratamento da esclerose sistêmica normalmente é realizado por vários medicamentos, devido
aos inúmeros acometimentos clínicos da doença. O uso de drogas imunossupressoras é preco-
nizado nos pacientes com acometimento extenso de pele e de órgão internos, enquanto também
são utilizadas drogas anti-fibróticas (mais específicas para o espessamento da pele), vasoativas
(para melhorar a circulação) e pró-cinéticas (para melhorar a motilidade do tubo digestivo).
O prognóstico e o tratamento da ES vão depender da extensão e do tipo de órgãos afetados. A
pesquisa ativa da doença em pacientes com estigmas iniciais tem colaborado para um diagnós-
tico precoce, indispensável para se iniciar tratamento específico nas fases iniciais da doença,
colaborando para uma significativa melhora do prognóstico da ES.

Para saber mais

www.abrapes.org.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

PERCIVAL DEGRAVA SAMPAIO-BARROS

■ Assistente-Doutor Comissão de Escle- de Esclerose ■ Membro Fundador e
da Disciplina de rose Sistêmica da Sistêmica da Liga Presidente do Con-
Reumatologia da Fa- Sociedade Brasileira Panamericana selho Científico da
culdade de Medicina de Reumatologia de Associações Associação Brasilei-
da Universidade de (2010-2014). de Reumatologia ra de Pacientes com
São Paulo. ■ Coordenador do (PANLAR) (2006- Esclerose Sistêmica
■ Presidente da Grupo de Estudos 2014). (ABRAPES).

69
Esclerose Tuberosa
As manifestações clínicas não estão presentes na totalidade desde o nascimento,
vão surgindo ao longo da vida, e existe uma grande variabilidade clínica, inclusi-
ve entre membros da mesma família.

O
Complexo Esclerose Tuberosa (CET) é uma doença hereditária que se
manifesta com alterações neurológicas, lesões cutânea e o desenvol-
vimento de hamartomas, tumor benigno, em vários órgãos, inclusive
no sistema nervoso central; é conhecida como uma síndrome neurocu-
tânea, descrita pela primeira vez em 1880. É um distúrbio sistêmico de herança
autossômica dominante, causada pela mutação de um dos genes TSC1 ou TSC2.
Patologicamente, esclerose tuberosa é uma desordem de migração, proliferação
e diferenciação celular que ocorre em fase embrionária precoce. Não há predi-
leção pelo sexo ou grupos étnicos. A incidência estimada é de um a cada 6000 a
10000 indivíduos. As manifestações clínicas podem estar presentes desde o nasci-
mento e evoluem durante a infância, adolescência e vida adulta. Clinicamente se
caracterizam por manifestações cutâneas (máculas hipocromicas, angiofibromas
faciais, manchas shagreen e fibromas ungueais), as manifestações neurológicas
são heterogêneas (epilepsia refratária, em especial os espasmos infantis, displasias
corticais, nódulos subependimais e astrocitomas de células gigantes, déficit cogni-
tivo, alterações comportamentais desde hiperatividade até transtorno do espectro
autista); manifestações renais (angiomiolipomas e cistos renais); manifestações
cardíacas (Rabdomioma, arritmias), manifestações oftalmológicas (Hamartoma de
retina). Existem ainda manifestações pulmonares (linfangioleiomiomatose), ma-
nifestações gástricas (pólipos hamartomatosos no reto), e manifestações muscu-
loesqueléticas (cistos ósseos) e odontológicas (pequenas depressões do esmalte
dentário, fibromas gengivais, hiperplasia de gengivas e lesões pseudocísticas da
mandíbula). O diagnóstico inicialmente é clínico com história clínica, exame físi-
co e neurológico, história familiar e observação dos familiares de primeiro grau.
Existem alguns critérios diagnósticos revistos pela Tuberous Sclerosis Alliance e
pelo National Institutes of Health desde 1998 e recomendados até hoje, são divi-
didos em critérios Major e Minor, os quais servem como triagem clínica. Consi-
dera-se definitivo o diagnóstico de Esclerose Tuberosa (ET) na presença de dois
critérios major ou um major e dois minor. O diagnóstico é provável na presença
de um critério major e um minor. A ET é considerada possível na presença de
um critério major ou dois ou critérios minor. A partir da suspeita deve-se lançar

70
 Doença
Doença

mão de exames direcionados como a Ressonância nuclear magnética de encéfalo (RNME), na

busca de displasias e túbers, e o eletroencefalograma (EEG), principalmente na presença de
crises convulsivas. A epilepsia costuma ser uma constante, em geral, apresenta-se com crises
de difícil controle, as quais necessitam de manejo adequado e urgente, principalmente diante
dos espasmos infantis, que são considerados uma encefalopatia epilética, e que nesses casos a
medicação de escolha deve ser a vigabatrina, medicação de alto custo, porém, amparada por lei
para distribuição gratuita pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Em alguns casos, o tratamento ci-
rúrgico está indicado. Outra condição que necessita de intervenção medicamentosa e de terapia
comportamental é o transtorno do espectro autista. É de suma importância o rastreio dos demais
sistemas, onde possa haver manifestações da doença, principalmente o cardíaco, renal, pulmo-
nar e oftalmológico. O seguimento clínico com rastreios periódicos, terapias medicamentosas e
intervenções com terapias comportamentais, apoio pedagógicos e a inclusão desses pacientes em
atividades sociais promove um melhor desenvolvimento e melhora a qualidade de vida. O uso
de inibidores mTOR, como terapia alvo, já está reconhecida como tratamento para astrocitoma
subependimário de células gigantes. Esses inibidores produzem imunossupressão e deve-se estar
atento para o risco de infecção e o uso de vacinas com vírus atenuados. Os pacientes com ET e
suas famílias devem receber o aconselhamento genético, assim como tratamento e manejo por
Dados gerais   Formação   Atuação   Projetos   Produções   Educação e Popularização de C & T   Eventos   Orient
equipe multidisciplinar.
Bancas   +
Para saber mais
http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/afinitor.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Raimunda Helena Ferreira Feio
Dra. Helena Feio
■ Formada em UNESPBotucatu. dica especialista do
Medicina pela ■ Curso de atualização Hospital Universitário
Endereço para acessar este CV: http://lattes.cnpq.br/4130709139956506
Universidade Federal em Medicina do Bettina Ferro da
do Pará (1994), Sono pela fundação Universidade Federal
Última atualização do currículo em 10/02/2016
com especialização AFIP Instituto do do Pará.
em Neuropediatria Sono de São Paulo.
pela Universidade
Estatual Paulista ■ Atualmente é me-

Formada  em  Medicina  pela  Universidade  Federal  do  Pará  (1994),  com  especialização  em
Neuropediatria  pela  Universidade  Estatual  Paulista  UNESP­Botucatu.  Curso  de  atualização  em
71São  Paulo.  Atualmente  é  medic
Medicina  do  Sono  pela  fundação  AFIP  ­  Instituto  do  Sono  de 
especialista  do  Hospital  Universitário  Bettina  Ferro  da  Universidade  Federal  do  Pará.  Tem
experiência  na  área  de  Neuropediatria,  com  ênfase  em  Desenvolvimento  infantil,  Epilepsia, 
Espinha Bífida
Apesar dos procedimentos médicos padrão,
os indivíduos afetados apresentam risco para
uma série de deficiências físicas e de desenvolvimento

A
Espinha Bífida é a patologia mais comum entre os defeitos de fecha-
mento do tubo neural (DFTN). Este grupo de defeitos envolve a falha
de fusão do tubo neural (estrutura embrionária que dá origem ao cé-
rebro e a medula espinhal) durante a quarta semana de embriogênese
humana.
Um amplo espectro clínico é observado, desde DFTN abertos, como formação
de bolsa contendo meninges (meningocele) ou medula espinhal e meninges (mie-
lomeningocele) até DFTN fechados, como Espinha Bífida oculta. Estas alterações
são mais comuns na porção lombar e sacral da coluna vertebral, afetando em geral
2 a 3 vértebras. A intensidade dos sinais clínicos varia conforme o nível e a ex-
tensão das lesões. Apesar dos procedimentos médicos padrão, os indivíduos afeta-
dos apresentam risco para uma série de deficiências físicas e de desenvolvimento
(inervação anormal abaixo do nível da lesão, vários graus de fraqueza muscular e
limitação sensorial, bexiga neurogênica, incontinência urinária e fecal, hidrocefa-
lia, deficiência intelectual variável), além de maior mortalidade.
A incidência dos DFTN é de cerca de 1,05 para cada 1000 nativivos, de acordo
com o Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas. No
entanto, as taxas apresentam variação geográfica, temporal, segundo disponibili-
dade de diagnóstico pré-natal e possibilidade de interrupção eletiva da gestação.
Aproximadamente 70% dos DFTN são defeitos isolados e apresentam herança
multifatorial. Evidências do envolvimento de fatores genéticos são observados atra-
vés da associação com síndromes genéticas conhecidas, tais como trissomias 13 e
18, rearranjos cromossômicos, vários distúrbios de um único gene e pela história
familiar (levando a um risco empírico de recorrência de 2-5% estimado para os
irmãos - 50 vezes maior, comparado à população geral).
Entre os fatores ambientais que estão associados com risco aumentado de
DFTN, encontram-se as exposições a teratógenos como a diabetes materna des-
controlada (2-10 vezes), obesidade materna (1,5-3,5 vezes), hipertermia materna
(até 2 vezes), alguns compostos farmacêuticos como drogas antiepilépticas duran-

72
 Defeitos do tubo neural

te os primeiros meses de gravidez (Valproato, risco de 10 a 20 vezes) e, antagonistas do ácido

fólico, tais como Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, além de Trimetoprim, Triantereno e
Primidona.
Ademais, foi verificado o efeito protetor da suplementação materna periconcepcional de áci-
do fólico, tendo sido demonstrado que a dose de 4 mg/dia reduz a incidência de DFTN em até
75%. Logo são potencialmente evitáveis, tendo justificado políticas públicas de saúde, incluin-
do campanhas educativas e programas de fortificação de alimentos.
O diagnóstico pré-natal pode ser realizado através da ecografia fetal e também pela elevação
da alfafetoproteína. São necessários pronto tratamento (incluindo as cirurgias reparadoras) e
seguimento com equipe multiprofissional. Por ser um defeito isolado ou parte de uma síndrome
reconhecível, recomenda-se investigação adequada para o tratamento e aconselhamento genético
apropriados.

Para saber mais

www.news-medical.net/health/Spina-Bifida.aspx
http://www.vidasraras.org.br/site/

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

■ Residência em ■ Mestrado em Saúde ■ Presidente da
Genética Médica Materno-Infantil da Regional Norte-
pelo Hospital de Universidade Federal -Nordeste
Clínicas do Maranhão da Sociedade
de Ribeirão Preto/ (2009-2012). Brasileira de Gené-
Universidade tica Médica (biênio
de São Paulo 2011-2013).
(2005-2008)

73
f
Fabry
O quadro clínico é variável e progressivo, com acometimento de
múltiplos órgãos. A forma clássica geralmente tem seu início na infância
ou adolescência, com crises periódicas de acroparestesia, aparecimento de lesões
cutâneas vasculares, hipohidrose e distúrbios gastrointestinais

A
doença de Fabry é uma doença geneticamente determinada, ligada ao
cromossomo X. É causada pela deficiência de uma enzima lisossomal, a
alfa-galactosidase A (alfa-GAL A). Mutações no gene GLA, localizado
no cromossomo Xq22, são responsáveis por essa deficiência, sendo des-
critas mais de 600 mutações nesse gene até o momento. As mutações descritas po-
dem ser missense, nonsense e inserção ou seleção de único aminoácido. As mutações
são privadas em sua maioria, ou seja, particulares daquela família.
A redução de atividade da alfa-GAL A resulta no acúmulo progressivo de metabó-
litos (glicoesfingoglicolipídeos), em especial o globotriaosilceramida 3 (Gb3), em
células de diferentes tecidos e órgãos. A incidência da doença, na população geral,
foi estimada em 1:117 000, embora possa estar subestimada.
O quadro clínico é variável e progressivo, com acometimento de múltiplos órgãos.
A forma clássica geralmente tem o seu início na infância ou adolescência, com crises
periódicas de acroparestesia, aparecimento de lesões cutâneas vasculares, hipohidrose
e distúrbios gastrointestinais. Deterioração gradual da função renal até à fase final
da doença renal ocorre, geralmente, em homens entre a terceira e a quinta década de
vida. É nessa fase, ainda, que os homens podem desenvolver doença cardiovascular
e/ou cerebrovascular. Já as mulheres heterozigotas, em geral, apresentam manifesta-
ções clínicas mais leves e um início mais tardio. Os sinais e sintomas que aparecem mais
tardiamente estão associados à falência de órgãos e à morte prematura dos portadores .
A doença de Fabry é de natureza progressiva. A confirmação do diagnóstico é
realizada pela demonstração dos níveis reduzidos ou indetectáveis da atividade
da enzima alfa-GAL no plasma, soro ou leucócitos, em homens. Nas mulheres, a
atividade enzimática pode estar normal, reduzida ou indetectável, sendo o diag-
nóstico então firmado pelo estudo molecular do gene GLA. A dosagem do Gb3
urinário ou plasmático complementa o estudo bioquímico do paciente, mas pode
não se encontrar elevado em algumas situações, como no sexo feminino e em pa-
cientes portadores da mutação N215S. Após o diagnóstico, é fundamental o estudo
dos demais familiares que se encontram em risco de serem portadores da doença.
Na maioria das doenças ligadas ao cromossomo X, as mulheres heterozigotas são
assintomáticas. Entretanto, diversos estudos demonstram que a maioria das mulhe-

76
 Doença
Doença

res heterozigotas apresentam características da doença. As mulheres costumam manifestar mais

tardiamente os sintomas com uma progressão mais lenta e maior variabilidade fenotípica. A varia-
ção de manifestações clínicas em mulheres heterozigotas é atribuída, em parte, à inativação alea-
tória do cromossomo X. Manifestações leves incluem a característica córnea verticillata (70%-
90%), acroparestesia (50%-90%), angioqueratomas e hipoidrose (10%-50%). Manifestações mais
graves incluem hipertrofia ventricular esquerda, isquemia miocárdica, arritmias cardíacas, ata-
ques de isquemia transitória, acidente vascular cerebral e doença renal terminal. A qualidade de
vida dessas pacientes também é reduzida.
A expectativa de vida dos pacientes, tanto do sexo masculino quanto do sexo feminino, encontra-
-se reduzida quando comparada à média da população geral. A causa mais comum de morte entre
ambos os sexos foi doença cardiovascular, seguida de doença cerebrovascular, quando o manejo da
doença renal é adequado.
O atual manejo da doença de Fabry consiste no tratamento sintomático das manifestações clíni-
cas de cada paciente, associado à terapia de reposição enzimática (TRE), visando à suplementação
da enzima alfa-galactosidase A. Duas terapias foram aprovadas pela ANVISA no Brasil: agalsida-
se alfa (Replagal, Shire Human Genetic Therapies Inc) e agalsidase beta (Fabrazyme, Genzyme
Inc). A TRE mostrou-se efetiva e segura no tratamento da doença em homens, mulheres e crianças
afetados pela doença de Fabry. Diversos estudos clínicos demonstraram melhora de diferentes
parâmetros relacionados à doença, incluindo concentração de Gb3 em níveis urinários e plasmáti-
cos, dor neuropática, qualidade de vida, estrutura e função cardíaca e renal.

Para saber mais

www.mdsaude.com/2010/02/doenca-de-fabry.html
http://www.vidasraras.org.br/site/

Dra Isabel Furquim

■ Graduação em Casa de São Paulo Paulo (2010)
Medicina pela Facul- (2007) ■ Especialista em
dade de Medicina ■ Especialização em Pediatria e Genética
de Marília (2004) Genética Médica Medica
■ Residência médica pela Faculdade
em Pediatria pela de Medicina da
Irmandade da Santa Universidade de São

77
Fenilcetonúria
O diagnóstico clínico da Fenilcetonúria é difícil porque a criança
começa a apresentar atraso no desenvolvimento neuropsicomotor.
Assim, o diagnóstico laboratorial, através da triagem neonatal,
é de extrema importância

A
PKU, ou Fenilcetonúria, foi inicialmente descrita em 1934 pelo médico
norueguês Asbjorn Fölling. Este foi o primeiro erro inato do metabolismo
a ser oficialmente associado à presença de deficiência mental.
A FAL é um aminoácido essencial e indispensável à síntese protéica
em tecidos de mamíferos. Apenas uma proporção de sua ingesta normal é usada para
a síntese de proteínas. A maior parte é oxidada, primariamente, em tirosina (TIR) e
uma porção menor em outros metabólitos, primariamente, o ácido fenilpirúvico. A
FAL é convertida em TIR pela enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) tendo como
cofator a tetraidrobiopterina (BH4). O cofator BH4 é reciclado para a função como
um catalisador na enzima de hidroxilação, uma rota que requer a ação da proteína
de estimulação da PAH. A reação de hidroxilação da L-Fenilalanina (L-Fal) envolve
quantidades eqüimoleculares de L-Fal, BH4 e oxigênio, sendo os produtos tirosina,
didrobiopterina quinonóide (qBH2) e água. A didrobiopterina redutase (DHPR) é
a enzima que catalisa a regeneração do BH4. Essa reação é dependente de NADH.
A FAL é convertida, por descarboxilação e transaminação, a metabólitos que são
livremente excretados. O bloqueio da rota principal de catabolismo da fenilalanina
provoca acúmulo desta e de seus metabólitos (fenilpiruvato, fenilactato, fenilacetato)
no sangue e demais tecidos.
O diagnóstico clínico da doença é difícil, porque a criança começa a apresentar
atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, associado ou não à convulsão e outras
anormalidades, apenas por volta do 3.° ao 6.° mês de idade. Pela dificuldade do diag-
nóstico clinico precoce, o diagnóstico laboratorial através da triagem neonatal é de ex-
trema importância. No Brasil, a triagem pode ser feita tanto em laboratórios privados,
como no sistema público de saúde.
O teste de triagem neonatal deve ser coletado após as primeiras 48 horas de vida, ou
seja, após o início da alimentação com proteínas. Os resultados alterados devem ser
confirmados em uma segunda coleta, através de amostra em papel filtro, soro, sangue
total ou urina (de acordo com a metodologia empregada no laboratório especializado).
Os casos confirmados devem então ser encaminhados para tratamento e investigações
adicionais em serviços de referência.
O diagnóstico é feito pela detecção de altos níveis sanguíneos de FAL, preferen-

78
 Doença
Doença

cialmente através de métodos quantitativos como a análise fluorimétrica, método enzimático e a F

espectrometria de massa in tandem.
A hiperfenilalaninemia é definida por níveis plasmáticos de FAL acima de 120μM/l (2mg/dl).
Também pode ser definida como a razão fenilalanina/tirosina sangüínea persistentemente maior do
que três (a variação normal para concentrações sangüíneas sendo: a de fenilalanina 0,58 a 2 mg/dl
ou 35 a 120μM/l e a de tirosina 0,67 a 2,2 mg/dl ou 40 a 130μM/l). Por este motivo, recomenda-se
dosagem simultânea de tirosina.
Podemos classificar as hiperfenilalaninemias em Fenilcetonúria clássica ou Hiperfenilalaninemia
maligna, Fenilcetonúria leve, persistente benigna, transitória ou materna. Existe ainda a Deficiência
de Tetrahidrobiopterina (BH4), determinada pela deficiência do co-fator BH4, necessário para a ati-
vação da PAH. Nestes pacientes observamos deficiência mental grave, convulsões, irritabilidade e
sinais do tipo parkinsonismo. Como o co-fator BH4 é também necessário para a conversão da tirosina
em dihidroxifenilalanina e de triptofano em 5-hidroxitriptofano, precursores da dopamina, as mani-
festações clínicas são mais graves do que na Fenilcetonúria clássica, e não são corrigidas apenas pela
restrição dietética da fenilalanina.
O tratamento para PKU, inicialmente inexistente, foi determinado em 1953 por um médico ale-
mão na universidade de Birminghan, que introduziu uma terapia dietética com baixos teores de
fenilalanina, utilizada até hoje.
Na atualidade, vive-se um momento “efervescente” nas pesquisas com PKU, com surgimento
de novas alternativas terapêuticas, permitindo elevar a atividade residual da PAH, ou mesmo, ter
sua função substituída, alternativas que permitem reduzir a entrada da FAL excessiva no cérebro.
Estas possibilidades talvez permitam a liberação de alguns pacientes de sua restrição dietética. Es-
tes avanços servem como pano de fundo para a pesquisa atual e futura, e talvez permitam corrigir
os defeitos enzimáticos em PKU. Certamente ainda mais avanços estarão presentes num futuro
próximo.

Para saber mais

www.safe.org.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

Paula R. Vargas
■ Médica Université René ■ Assessora Técnica da Sociedade Neonatal do Estado
Endocrinologista Descartes, do Programa Brasileira de Triagem do Rio Grande
Pediátrica – Mestre Paris, França Nacional de Triagem Neonatal – Gestão do Sul – Hospital
pela UNIFESP ■ Médica Assistente Neonatal 2011/2012 Materno Infantil
■ Fellow de Pacientes do Ministério da ■ Coordenadora do Presidente Vargas
em Endocrinologia com Fenilcetonúria Saúde Serviço de Refe-
Pediátrica da desde 1985 ■ Presidente rência em Triagem

79
Fibrodisplasia Ossificante
Progressiva
Na evolução da doença, ocorre uma rigidez progressiva
do pescoço e da coluna, assim como anquilose extra-articular,
trazendo grave restrição da mobilidade

A
Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP) é uma afecção caracte-
rizada por ossificação de tecidos diferentes do esqueleto (ossificação
heterotópica, OH), em surtos, com início na infância e de forma pro-
gressiva e acumulativa. Os pacientes apresentam um sinal clínico ao
nascimento que é muito significativo para o diagnóstico: uma malformação bilateral
do hálux, que é reduzido de tamanho e desviado em valgo.
As tumorações em partes moles surgem como saliências na musculatura do pes-
coço e dorso, local mais frequente, usualmente após sinais flogísticos no local, e em
seguida se transformam para consistência óssea. Posteriormente, outros segmentos
do corpo são acometidos. Os fatores que favorecem um surto de OH são: injeções
intramusculares, infecções virais, trauma de partes moles, trauma cirúrgico, blo-
queios anestésicos e tração prolongada das articulações. O músculo liso e cardíaco,
língua, diafragma, músculos orbitários e da movimentação ocular são poupados de
OH. As tumorações podem ser confundidas principalmente com tumores muscu-
loesqueléticos, resultando em procedimentos propedêuticos ou de tratamento que
são invasivos e pioram o quadro. Observa-se que, no final da fase de crescimento,
os surtos de OH espontâneos se atenuam, mas podem continuar ocorrendo após
traumas.
Outros aspectos presentes na FOP são: perda auditiva condutiva leve na adoles-
cência (50% dos casos), encurtamento do 1.º metacarpo ou da falange proximal do
polegar (50%), anomalias em coluna cervical (80%), osteocondromas, principal-
mente na porção medial da tíbia proximal (90%), colos femorais curtos e alargados
(70%), clinodactilia e/ou encurtamento do 5.º quirodáctilo (50%). A única alteração
laboratorial é o aumento da fosfatase alcalina nos surtos de OH. A frequência de
fraturas não está aumentada na FOP. Na forma clássica de FOP, não ocorre compro-
metimento cognitivo e/ou baixa estatura.
Na evolução da doença, ocorre uma rigidez progressiva do pescoço e da colu-
na, assim como anquilose extra-articular, trazendo grave restrição da mobilidade.
Dentre as complicações, muitos pacientes desenvolvem restrição para abertura da
mandíbula, resultando em dificuldade para alimentação e higiene bucal.
O diagnóstico pode ser feito clinicamente com auxílio de radiografias, ou pela da

80
 Doença
Doença

identificação da uma mutação de ponto recorrente (c.617G>A, p.R206H) no gene ACVR1 (quase
todos os casos) na forma clássica. Estima-se uma prevalência de 1 afetado para cada 2 milhões de
indivíduos. A herança é autossômica dominante, sendo quase todos os casos esporádicos.
Até o momento, não há nenhuma terapia disponível que possa prevenir os surtos de OH. Consi-
dera-se a recomendação de base teórica para o uso de inibidores de leucotrieno (montelucaste). Nos
surtos agudos, recomenda-se o uso de prednisona na dose de 2 mg/kg/dia, via oral, por 4 dias, assim
que haja a percepção de tumorações (preferencialmente nas primeiras 24 horas). Após o corticoide,
deve ser utilizado outro anti-inflamatório não-esteroidal por, no máximo, 10 dias.
As medidas preventivas continuam sendo as mais significativas. Evitar uso de injeções intramus-
culares e ter cuidados rigorosos com a higiene bucal. Não realizar a tração prolongada da articula-
ção temporomandibular no tratamento dentário, prevenir quedas e traumas e evitar procedimentos
cirúrgicos, além da profilaxia vacinal para influenza e pneumococos.
No Brasil, não há centros de atendimento dedicados a FOP e os pacientes devem ser acompanha-
dos em hospitais terciários por equipe multidisciplinar. Os familiares podem obter mais informa-
ções pela associação FOP Brasil, ligada a uma rede de apoio internacional (IFOPA).

Para saber mais

www.scielo.br/pdf/rb/v38n1/23370.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Daniel Rocha de Carvalho

■ Residência ■ Especialista ■ Médico Geneticista mental, doenças
em Genética Médi- em Genética Médica da Rede SARAH neurogenéticas,
ca, pelo Hospital pela AMB de Hospitais malformações
das Clínicas ■ Doutorado de Reabilitação, congênitas e
de Ribeirão Preto pela Universidade com experiência displasias ósseas
(USP) de Brasília na área de retardo

81
Fibrose pulmonar idiopática
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença crônica, em geral progressi-
va, caracterizada por deposição anormal de matriz extracelular resultando em
extenso remodelamento pulmonar.

N
ão existem estudos de prevalência e incidência no Brasil. Tendo por base
estudos internacionais e a distribuição por idade da população brasileira,
estima-se que existam entre 12 e 15.000 casos de FPI no Brasil.(1) Em
um estudo brasileiro de 120 pacientes seguidos por longo tempo a me-
diana de sobrevida foi de 43 meses. (2)
Patogenia
Há anos atrás, aceitava-se que as doenças intersticiais em geral, resultariam de uma
inflamação alveolar (“alveolite”), seguida de deposição de colágeno (”fibrose”), po-
rém o uso de medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores se mostrou ine-
ficaz no tratamento da FPI. Embora este mecanismo se aplique a diversas doenças
pulmonares difusas, na FPI a inflamação tem papel secundário. (3)
Apresentação clínica e diagnóstica
A FPI é rara antes dos 50 anos de idade, a média de idade situando-se em torno de 70
anos. A doença é mais frequente em homens fumantes ou ex-fumantes (em torno de
2/3 dos casos). Os sintomas habituais são dispneia progressiva e tosse. Estertores são
audíveis nas bases pulmonares em mais de 90% dos casos, e podem ser confundidos
com sons audíveis em pneumonias e insuficiência cardíaca.
A prova de função pulmonar mostra o padrão clássico de doença restritiva, com
redução da difusão do CO.
Os critérios diagnósticos para a FPI incluem (4):
1.Exclusão de outras doenças intersticiais Exposição para possível pneumonia de
hipersensibilidade é o dado mais relevante no Brasil (mofo, contato com pássaros).
2.Presença na TCAR de padrão típico de pneumonia intersticial usual com aspecto
em favo de mel nas bases pulmonares.
3.Em casos em que a tomografia não é típica, há necessidade de biópsia pulmonar
A mortalidade intra-hospitalar da biópsia pulmonar cirúrgica eletiva é <2%. Sugere-
-se que as biópsias sejam revistas por patologistas especializados, e uma discussão
multidisciplinar seja realizada nos casos mais complexos.

82
 Doença
Doença

Tratamento
1.Geral
A tosse em certos pacientes é proeminente e codeína pode ser tentada. A dispneia pode ser aliviada
com oxigenoterapia, quando a PaO2 estiver reduzida. A reabilitação pulmonar com exercícios me-
lhora a distância caminhada em 6 minutos e a dispneia. (5) Os exercícios podem ser mantidos em
casa, com uso de O2. Depressão e ansiedade são comuns na FPI, e o uso de ansiolíticos e antide-
pressivos deve ser liberal. Não há risco de depressão respiratória.
Doença do refluxo gastroesofageano é comum na FPI, e pacientes sintomáticos devem ser tratados.
Transplante pulmonar deve ser indicado em pacientes com idade inferior a 65 anos, sem contraindi-
cações e com doença progressiva. Dados diversos, especialmente os derivados dos testes de função
pulmonar seriados, permitem estimar a fase na qual a doença se encontra e a sobrevida, e a eventual
indicação de transplante.
2.Tratamento farmacológico específico
Nos últimos anos dois medicamentos antifibróticos se mostraram efetivos na FPI- a pirfenidona e o
nintedanibe. (6,7) Nenhum estudo comparou diretamente estes agentes, mas os resultados são bas-
tante semelhantes Existe redução da perda da capacidade pulmonar, em média à metade. O tempo
de sobrevida é prolongado. Ambos são usados por via oral. Estas duas medicações foram aprovadas
pela ANVISA no Brasil, mas têm custo elevado.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Carlos Alberto de Castro Pereira

■ Doutor Em Pneumo-
logia UNIFESP-SP.
Coordenador do
Grupo de Assistência
e Pesquisa em
Doenças Intersticiais,
UNIFESP-SP.

83
Fibrose Cística
A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética multissistêmica de herança autos-
sômica recessiva que acomete o epitélio do trato respiratório, pâncreas, intestino,
sistema hepato-biliar, glândulas sudoríparas e vasos deferentes no sexo masculino.

A
FC é causada por mutações no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembra-
ne Condutance Regulator) (locus 7q31.2) que codifica a proteína CFTR,
que funciona como um canal de cloro, responsável pela regulação do vo-
lume líquido nas células epiteliais. A incidência é de 1:3000 nativivos no
mundo. Nos Estados brasileiros nos quais há triagem neonatal há mais de 10 anos, a
incidência é de 1: 9500 nativivos. A mutação mais frequente (>70%) é a deleção de
uma fenilalanina no códon 508 do gene CFTR (deltaF508). Foram detectadas mais
de 2000 mutações, as quais causam efeitos variáveis na função da CFTR levando a
ampla variabilidade fenotípica. Há seis classes de mutações CFTR: as classes I, II,
III e VI são consideradas mais graves e associadas à expressão fenotípica típica e
pior prognóstico, havendo pouca ou nenhuma proteína CFTR na membrana plasmá-
tica. As mutações das classes IV e V geram fenótipos mais leves, com perda parcial
da atividade CFTR.
DIAGNÓSTICO: Na triagem neonatal quantifica-se a IRT (tripsina imunorreativa),
que é precursora da enzima pancreática. A coleta da primeira IRT deve ser realizada
entre o 3º e 7º dias de vida. De acordo a Secretaria de Saúde do Estado de São Pau-
lo, se IRT> 80 ng/mL, uma nova amostra deve ser colhida entre o 16º e o 30º dias
de vida. Se na segunda amostra o valor do IRT> 70 ng/mL, indica-se a dosagem de
cloro no suor.
Quadro clínico: (1) manifestações gastrointestinais: íleo meconial (ao nascimento
em 15-20%); insuficiência pancreática até o final do primeiro ano; doença hepáti-
ca (2,5% na primeira década de vida; 27%-35% até os 18 anos de idade); (2) ma-
nifestações respiratórias: deterioração pulmonar progressiva devido a retenção de
muco com obstrução das vias aéreas, bronquiectasias, infecção bacteriana crônica
e sinusite crônica. A Pseudomonas aeruginosa é o patógeno mais associado à perda
progressiva da função pulmonar e pior prognóstico; (3) distúrbios hidroeletrolíticos:
hiponatremia, hipocalemia, hipocloremia e hiperbicarbonatemia; frequentes antes
dos dois anos de idade , podendo ser crônico ou subagudo, esse último decorrente de
calor excessivo, vômitos, suor excessivo, diarréia e infecção pulmonar. Os pacientes
podem apresentar vômitos, desidratação, inapetência e/ou déficit-pôndero-estatural.
(4) infertilidade masculina (>95%): devido a hipoplasia ou agenesia dos dutos defe-
rentes e da vesícula seminal que podem ser unilaterais ou bilaterais. O desenvolvi-
mento testicular e a espermatogênese geralmente estão preservadas.
TRATAMENTO: Suplementação de enzimas pancreáticas e reposição de vitaminas
lipossolúveis em altas doses diárias. Em regiões de clima quente, pode ser necessário

84
 Doença
Doença

reposição diária de 2 mEq/kg/dia de sódio. Indica-se diariamente fisioterapia respiratória associada

à fluidificação do muco. Como fluidificantes efetivos são utilizadas solução salina hipertônica a 7%
e a Alfa-dornase. Os antibióticos inalatórios, orais e endovenosos e a Alfa-dornase são responsáveis
pela melhora da expectativa de vida após a década de 90. F
Para saber mais
http://acamrj.org.br/ www.unidospelavida.org.br
www.abram.org.br www.vidasraras.org.br

Tabela 1. Critérios diagnósticos para a FC: são necessários pelo menos, um dado positivo da primeira coluna
e um da segunda coluna para confirmação (adaptado de Borowitz et al, 2009).

*GI: gastrointestinais 1 DOS ABAIXO ASSOCIADOS A

Sinais • Bronco-sinuso-pneumopatia crônica Aumento do cloro no suor
fenotípicos • Anormalidades GI* ou nutricionais ou
• Síndromes de perda de sal
• Anormalidades urogenitais masc.
ou
História • História de FC num irmão ou 2 mutações associadas à FC
familiar parente próximo
ou ou
Triagem • Teste de triagem positivo Anormalidade no transporte
nasal de íons
Ieda Regina Lopes Del Ciampo Lidia Alice Gomes M M Torres
■ Professora Adjunta-A, Doutora e Mestre em ■ Responsável pelo Puericultura e Pedia-
Área de Saúde da Saúde da Criança e serviço de Pneumo- tria da Faculdade de
Criança e do Adoles- do Adolescente, USP logia Pediátrica da Medicina de Ribeirão
cente do Curso de Ribeirão Preto. FMRP-USP Preto - USP
Medicina da Universi- ■ Residência Médica,
dade Federal de São ■ Mestre e doutora ■ Membro do Grupo
Pediatria Geral e em Pediatria pelo Brasileiro de Estudos
Carlos-UFSCar. Gastroenterologia Departamento de em Fibrose Cística
■ Médica Assistente, Pediátrica, HC-
Gastroenterologia Pe- -FMRP-USP.
diátrica, HCFMP-USP.

Maria Inez Machado Fernandes Regina Sawamura

■ Professora Associada rologia, Hepatologia e ■ Professora Doutora de São Paulo, Divisão
do Departamento de Nutrição Pediátrica do do Departamento de de Gastroenterolo-
Puericultura e Pediatria Hospital das Clínicas. Puericultura e Pedia- gia e Hepatologia
da Faculdade de ■ Coordenadora do tria da Faculdade de Pediátrica do Hospital
Medicina de Ribeirão Ambulatório Multi- Medicina de Ribeirão das Clínicas.
Preto da Universidade disciplinar de Fibrose Preto, Universidade
de São Paulo (USP), Cística do Hospital das
Divisão de Gastroente- Clínicas da FMRP-USP

85
g
Gangliosidose GD1
A gangliosidose GM1 é uma doença lisossomal e pode ser classificada em três
formas.

O
tipo 1, ou forma infantil, é caracterizada pelo início dos sintomas antes de
um ano de idade, com progressiva disfunção do sistema nervoso central,
levando à espasticidade, perda auditiva, perda visual, com mácula ver-
melho-cereja ao exame de fundoscopia, postura em descerebração, além
de hepatoesplenomegalia e displasia esquelética. A expectativa de vida é em torno
de dois a três anos. O tipo 2 pode ser dividido em formas infantil tardia e juvenil.
Na forma infantil tardia, os sintomas iniciam entre um e três anos de vida, com uma
expectativa de vida de cinco a dez anos. Na forma juvenil, os sintomas iniciam entre
três e dez anos de vida, com a parada da aquisição de marcos do desenvolvimento e
posterior regressão neurológica lenta. Indivíduos com o tipo 2 podem ou não apre-
sentar displasia esquelética. Indivíduos com o tipo 3 apresentam sintomas a partir da
segunda ou terceira década de vida que se caracterizam por sinais extrapiramidais,
alteração de marcha e cardiomiopatia, podendo apresentar comprometimento cogni-
tivo em fases mais avançadas da doença. Devido a esses sintomas, muitas vezes são
confundidos com pacientes com doença de Parkinson.
O diagnóstico é baseado na baixa ou nula atividade da enzima beta galactosidase em
leucócitos ou fibroblastos. O percentual de atividade residual geralmente se corre-
laciona com o fenótipo. Por exemplo, indivíduos com a forma infantil apresentam
atividade enzimática praticamente nula, enquanto indivíduos com a forma adulta
apresentam entre 5-10% de atividade residual. O diagnóstico molecular baseia-se na
detecção de variantes bialélicas no gene GLB1, já tendo sido descritas mais de 150
variantes genéticas, no entanto, não há uma boa correlação genótipo-fenótipo visto
que a maioria dos indivíduos afetados é heterozigoto composto. A gangliosidose
GM1 tem uma incidência estimada em um a cada 100.000 a 300.000 nascidos vivos
em todo o mundo, sendo a forma infantil a mais comum. Interessante ressaltar que a
incidência estimada no Brasil é de um a cada 17.000 nascidos vivos, em sua maioria
do tipo 1 (infantil), sendo uma das maiores incidências mundiais. No Japão, a forma
adulta é a mais prevalente, podendo esse fato estar relacionado ao efeito fundador ou
ao maior conhecimento da doença pelos médicos japoneses.

88
 Doença
Doença

Atualmente, o tratamento para indivíduos com gangliosidose GM1 é de suporte e visa prover ade-
quado ganho calórico e nutricional, além de a qualidade de vida dos pacientes poder ser incremen-
tada quando o cuidado é provido por médicos especialistas em genética, cardiologia, neurologia,
ortopedia, dentre outros. Por exemplo, os melhores resultados cirúrgicos são obtidos em centros
em que cirurgiões e anestesistas tem experiência no cuidado de pacientes com doenças lisosso-
mais. Está indicado o acompanhamento com terapia ocupacional para otimizar as atividades de
vida diária, além de fisioterapia para otimizar a marcha, mobilidade e conforto, incluindo o uso de
órteses. Não há tratamentos específicos aprovados pelo FDA, EMA ou ANVISA, porém, há proto-
colos promissores em fase pré-clínica, envolvendo chaperonas farmacológicas e terapia gênica.

Para saber mais

https://ntsad.org/index.php/the-diseases/gm-1
http://www.vidasraras.org.br/site/

Roberto Giugliani Filippo Vairo

■ Geneticista, especialista
■ Professor Titular do de Genética Humana
em Genética Médica
Departamento de Ge- e Médica
pela Sociedade
nética da Universidade ■ Vice-Presidente da Brasileira de Genética
Federal do Rio Grande Sociedade Latino- Médica
do Sul -Americana de Erros
■ Mestre em Ciências
■ Pesquisador I A do Inatos do Metabolismo
Médicas: Medicina
CNPq e Coordenador e Triagem Neonatal
pela UFRGS
do Instituto Nacional ■ Editor-chefe do
de Ciência e Tec- Journal of Inborn
nologia de Genética Errors of Metabolism
Médica Populacional and Screening
(INAGEMP) e da Es-
cola Latino-Americana

89
Gaucher
Hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia,
dor óssea, osteopenia e retardo de crescimento,
são manifestações clínicas comuns aos doentes de Gaucher

A
doença de Gaucher (DG) é a mais frequente das doenças lisossômicas,
com incidência internacional estimada em 1:57 000 nascidos vivos.
Porém, em judeus Ashkenazi, a incidência chega a 1 em cada 400. É
causada pela presença de mutações patogênicas em ambos os alelos do
gene GBA, que codifica a enzima glicocerebrosidase, responsável pela hidrólise
de glicocerebrosídeo em glicose e ceramida. Como consequência, há acúmulo de
glicocerebrosídeo nos macrófagos, principalmente no baço, fígado, medula óssea
e pulmão, fazendo da Gaucher uma doença multissistêmica, com ampla heteroge-
neidade fenotípica.
Classicamente, a Gaucher é dividida em três formas principais, no entanto, há
uma gama de achados que se sobrepõem entre as formas. A tipo I é a forma mais
prevalente e a que ocorre com maior frequência na população de judeus Ashkenazi.
As tipo II e III são menos comuns e ocorrem em todas as etnias. O tipo I distingue-
-se do tipo II e III pelo não envolvimento do sistema nervoso central, embora al-
guns estudos documentem a presença de manifestações neurológicas, geralmente
sutis e diferentes daquelas observadas nos tipos II ou III, em pacientes com tipo I.
Pacientes com Gaucher que apresentam envolvimento neurológico clássico (DG
neuronopática) são designados como tipo II ou tipo III, de acordo com a natureza –
aguda (tipo II) ou crônica (tipo III) – da apresentação clínica.
Algumas manifestações clínicas são comuns a pacientes com os três tipos de
DG como hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, dor óssea, osteopenia
e retardo de crescimento. As manifestações mais comuns das formas neuronopá-
ticas são atraso do desenvolvimento, estrabismo, paralisia do olhar horizontal,
demência progressiva, ataxia e mioclonias (tipo III) e hidropsia fetal não imune,
icterícia colestática e ictiose congênita (tipo II). A Gaucher parece ser fator de
risco para o desenvolvimento de outras comorbidades como doença de Parkinson
e Mieloma Múltiplo.
O diagnóstico definitivo de Gaucher requer confirmação da atividade deficiente
da glicocerebrosidase em leucócitos ou fibroblastos, preferencialmente associada
ao aumento da enzima quitotriosidase em plasma (esse último critério não é obri-

90
 Doença
Doença

gatório, uma vez que 6% dos indivíduos apresentam atividade reduzida da quitotriosidase). In-
divíduos com suspeita clínica e níveis enzimáticos não característicos, ou que foram testados
somente por meio de papel-filtro, requerem confirmação do diagnóstico por meio da análise
molecular do gene GBA.
O tratamento de escolha para a Gaucher é a terapia de reposição enzimática (TRE), realizada
por meio de aplicação endovenosa de enzima recombinante, a cada 15 dias (duas vezes por
mês). Existem atualmente três enzimas recombinantes: a imiglucerase, a alfavelaglicerase e a
alfataliglicerase. Tais enzimas parecem ser similares em termos de eficácia, mas apresentam di-
ferenças em termos de segurança (embora a maioria dos pacientes não venha a apresentar efeitos
adversos graves qualquer que seja o produto utilizado). Existe, também, a terapia de redução de
substrato (TRS) com miglustate, de administração oral, que visa a diminuir a síntese do glico-
cerebrosídeo. De acordo com a literatura, a escolha da estratégia de tratamento a ser utilizada, e
também da dose da enzima a ser aplicada, deve ser individualizada e baseada nas manifestações
clínicas dos pacientes – é fundamental que o paciente seja constantemente monitorado a fim de
ser identificado o seu esquema ótimo de tratamento. Outros tratamentos estão em desenvolvi-
mento e representam uma perspectiva futura de tratamento, incluindo o uso de chaperonas a te-
rapia génica e o transplante de células-tronco. Eventualmente esses novos tratamentos poderão
ser utilizados de forma complementar à TER ou à TRS.

Para saber mais

www.mayoclinic.com/health/gauchers-disease/DS00972
http://www.vidasraras.org.br/site/

Ida Vanessa D. Schwartz Filippo Vairo

■ Programa ■ Geneticista, especialista
de Pós-Graduação em Genética Médica
em Genética e Biologia pela Sociedade
Molecular, UFRGS Brasileira de Genética
■ Laboratório BRAIN, Médica
Centro de Pesquisa ■ Mestre em Ciências
Experimental, HCPA Médicas: Medicina
pela UFRGS

91
GIST
Os tumores estromais gastrointestinais – GIST – são sarcomas
que expressam a proteína KIT em mais de 95% dos casos

O
s sarcomas do aparelho digestivos são entidades raras e cursavam
invariavelmente para o óbito, poucos meses após o diagnóstico. A
cirurgia era a única forma de tratamento resumindo-se a tanto a
ressecções amplas da lesão primária (envolvendo outros órgãos)
e nas recidivas. A quimioterapia e radioterapia, isoladas ou associadas, pouco
contribuíam para aumentar o tempo livre de doença. As taxas de resposta não
excediam os 5%.
Com a incorporação dos conhecimentos da imunohistoquímica e da biologia
molecular identificou-se um tipo específico entre os sarcomas do trato digestivo
que expressa uma proteína específica identificada pelo CD 117, denominada KIT.
Essa caracterização permitiu uma nova classificação em 1999 proposta por Hirota
e colaboradores. Portanto, hoje os tumores estromais gastrointestinais – GIST –
são sarcomas que expressam a proteína KIT em mais de 95% dos casos. Com essa
ideia, vários pesquisadores estão recuperando casos anteriores a 1999 e realizan-
do o estudo imunohistoquímico e, consequentemente, um número significativo
de casos de leiomioblastomas, leiomiossarcomas, schwanomas e outros sarcomas
migraram para GIST. Mas qual é a real importância prática desta “nova doença”.
Em 2002, houve um grande avanço na terapia oncológica destes tumores. A iden-
tificação da KIT e o consequente conhecimento de que o receptor transmembrana
tirosino- quinase era parte fundamental no processo de divisão celular permitiram,
quase que acidentalmente, a utilização de uma terapia específica, via oral, de blo-
queio da atividade desenfreada dessa tirosino-quinase. A droga alvo denominada
Mesilato de Imatinibe mudou a história desta afecção.
Os estudo iniciais demonstraram uma taxa de resposta de 85%. Em tempo recorde
esta nova arma contra os GIST foi aprovada para uso clínico pelo F.D.A. Hoje,os
GIST podem ser tratados de forma neoadjuvante, nos casos de tumores grandes
e irressecáveis, ou de forma complementar e até adjuvante e mostram uma signi-
ficativa melhora no tempo de progressão tumoral. Consequentemente, a sobrevi-
vência, mesmo dos casos de doença metastástica, aumentou significativamente

92
 Sarcomas
Doença
Sarcomas

(de 6 meses para, até 6 anos). Infelizmente, a utilização do Mesilato de Imatinibe noutros
tumores que são KIT positivo não apresentaram os mesmos resultados e a melhor explica-
ção seria a de que, provavelmente, essa proteína transmembrana não participa diretamente
no processo neoplásico. A expectativa na era Imatinibe é entender melhor os mecanismos
de resistência e de mutação das células tumorais do GIST, pois já se encontram casos
que apresentam resistência inicial ou adquirida com o tratamento. Mesmo assim, a con-
tribuição do Mesilato de Imatinibe já vez história na medicina com sua forma de atuação
específica (terapia alvo) e direcionada, acarretando poucos efeitos colaterais para uma
droga quimioterápica e tendo a via oral uma forma tranquila de administração. Portanto,
os tumores estromais gastrointestinais de expressão KIT é uma classificação deste sarcoma
específico e uma nova forma de tratamento oncológico.

Para saber mais

www.huc.min-saude.pt/imagiologia/biblio_data/RB_Tumores_Estroma_
Gastrointestinal_GIST.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Laercio Gomes Lourenço

■ Professor Adjunto, ■ Vice-presidente da Serviço de Cirurgia
Chefe do Grupo de Associação Brasileira Geral, Gastro e
Esôfago, Estômago de Câncer Gástrico. Proctologia do
e Duodeno da Dis- ■ Fellow da Baylor Hospital do Rim
ciplina de Gastroen- College of Medicine, e Hipertensão -
terologia Cirúrgica, Houston, Texas. Fundação Oswaldo
Departamento de Ramos - UNIFESP.
Cirurgia - UNIFESP ■ Coordenador do

93
Glaucoma Pediátrico
Glaucoma pediátrico abrange diversas entidades fisiopatológicas, é caracteriza-
do pela presença de pressão intraocular (PIO) elevada, que representa um fator
de risco para lesão do nervo óptico e perda de campo visual subseqüentes.

O
GCP apresenta incidência geral de 1 para cada 10.000 nascimentos,
podendo variar entre populações e continentes. (Sarfarazi et al, 2003).
A maioria dos casos de GCP (75%) é bilateral, mais de 80% dos casos
manifesta-se clinicamente no primeiro ano de vida, dos quais 25% são
diagnosticados no período neonatal e 60% nos primeiros 6 meses de vida.
Em um estudo realizado no Departamento de Oftalmologia do Hospital das Clínicas
– FMUSP no setor de visão subnormal, a principal causa de baixa visão encontrada
foi o Glaucoma Congênito Primário (30,6%). Outro estudo retrospectivo sobre as
causas de baixa visão em crianças realizado por Kara-José et al., o glaucoma congê-
nito foi uma importante causa de perda visual. Estas evidências mostram que apesar
de ser uma doença rara, a incidência geral é de um para cada 10.000 nascimentos. O
glaucoma congênito é uma doença que o diagnóstico precoce e o rápido tratamento
pelo oftalmologista vão influenciar no melhor prognóstico visual do paciente e pre-
venção à cegueira infantil. Por isto, a importância do encaminhamento pelo pediatra
e oftalmologista geral em reconhecer e encaminhar o caso, com suspeita de glauco-
ma congênito, logo que possível ao especialista.
A etiologia molecular de Glaucoma Congênito Primário (GCP) é apenas parcial-
mente compreendida, pois apenas alguns genes responsáveis por GCP foram identi-
ficados. As mutações no CYP1B1, que codifica uma enzima citocromo P450, são a
causa mais comum de GCP autossômico recessivo em todo o mundo, representando
até 87% dos casos familiares em algumas populações consanguíneas, mas apenas
25% -27% nas populações com etnia heterogênea. Recentemente foram identificadas
mutações TEK em pacientes com PCG, que provavelmente, estão sujeitos à doença
e são transmitidos em um padrão autossômico dominante com expressividade variá-
vel.
A tríade sintomática classicamente descrita no glaucoma congênito primário é cons-
tituída por fotofobia, epífora e blefaroespasmo. Para fins de diagnóstico, buftalmo
(aumento do globo ocular) com edema de córnea, escavação do nervo óptico e au-
mento da pressão intraocular são claras evidências de glaucoma pediátrico. Outros
sintomas relevantes são: Fotofobia, dobras lineares na membrana de Descemet da

94
 Doença
Doença

G
córnea, geralmente no sentido horizontal ou concêntrico ao limbo (Estrias de Haab), miopia e am-
bliopia anisometropia.
O tratamento do glaucoma congênito primário é cirúrgico e deve ser realizado logo após o diag-
nóstico. O bom prognóstico está relacionado com o início tardio dos sintomas e a precocidade do
tratamento cirúrgico.
As opções de tratamento cirúrgico incluem, inicialmente, a trabeculotomia ou a goniotomia, com
taxas de sucesso semelhantes.
A trabeculotomia ou a goniotomia podem ser repetidas em áreas não operadas para adquirir con-
trole dos níveis pressóricos. No caso de falência, realiza-se a trabeculectomia com metabólito. Os
tubos de drenagens e procedimentos ciclodestrutivos são reservados a casos refratários.

O tratamento clínico é coadjuvante no glaucoma pediátrico, e pode ser realizado com beta-blo-
queadores, inibidores da anidrase carbônica (tópico e oral) e análogos da prostaglandinas. Os alfa-2
agonistas são menos utilizados devido toxicidade sistêmica principalmente em crianças abaixo de
dois anos de idade. Os beta-bloqueadores é o tratamento padrão no tratamento congênito. Devido
a efeitos colaterais cardio respiratórios, a oclusão do ponto lacrimal deve ser orientada aos pais.
Também existem estudos comprovando a eficácia dos inibidores da anidrase carbônica. Deve-se ter
cuidado quando utilizado via oral em crianças pelo risco de acidose metabólica. Recentemente tem
aumentado o uso dos análogos de prostaglandinas. A resposta ao tratamento com análogos da pros-
taglandinas é maior em pacientes com idade mais avançada e no Glaucoma Juvenil. Por último,
deve-se lembrar que o paciente com diagnóstico de glaucoma congênito nunca recebe alta, pois o
descontrole da doença pode ocorrer mesmo após vários anos de níveis pressóricos adequados.

Dra Simone Finzi

■ Médica especialista em
Oftalmologia pela Santa Casa -SP,
especializou-se em Glaucoma no
New England Eye Center, Boston –
EUA e Genética Ocular no Wilmer
Eye Institute - Johns Hopkins
Hospital (U.S. News America’s Best
Hospitals)
■ Completou seu doutorado em
2003 na UNIFESP, recebendo o
título de PhD em Oftalmologia.
Chefe do setor de Genética Ocular
, responsável pelo diagnóstico e
aconselhamento genéticos das
doenças oculares hereditárias no
Hospital das Clínicas – FMUSP
■ Membro da Sociedade Brasileira
de Glaucoma, Sociedade Brasileira
de Lentes de Contato, Córnea e
Refratometria, Colégio Brasileiro de
Oftalmologia.

95
Glicogenoses Hepáticas
As Glicogenoses constituem um grupo de doenças hereditárias, nas quais ocorre
defeito na atividade das enzimas responsáveis pelo armazenamento ou liberação do
glicogênio. A Glicogenose pode ser hepática (acomete somente o fígado), musculares
(acomete somente o músculo) e as hepáticas e musculares. Há grande heterogeneidade
genética e variabilidade clínica. Na Tabela 1 constam os tipos de glicogenoses hepáticas
, enzimas deficientes, padrões de herança, genes responsáveis e os principais achados
clínicos. Neste capitulo vamos abordar as glicogenoses hepáticas

A
incidência estimada é de 1:20.000 a 1:25.000 nativivos. As formas mais
comuns são tipos I, II, III e, entre os tipos com acometimento hepático, os
mais comuns são tipo I, III e IX. Não há dados brasileiros de incidência,
sendo subestimada pela falta de acesso aos métodos diagnósticos. Sugere-

Tipo (MIM) Enzima deficiente Gene Herança Manifestações clinicas

0,forma Glicogênio sinta- GYS2 AR Hipoglicemia cetótica ao
hepática se (hepática) jejum, hiperglicemia, hiper-
(240600) lactacidemia e hiperlipide-
mia pós-prandial. Ausência
de hepatomegalia.
Ia Glicose-6-fosfatase G6PC AR Hipoglicemia, hepatomega-
(232200) lia, retardo do crescimento,
acidose lática, hiperurice-
mia e hiperlipidemia
Ib Transportador de SLC37A4 AR Idem Ia, acompanhando
(232220) Glicose-6-fosfato de neutropenia (infecções
recorrentes, doença infla-
matória intestinal)
IIIa e IIIb Enzima desramifica- AGL AR Hepatomegalia, hipogli-
(232400 dora de glicogênio cemia cetótica; retardo
de crescimento, hiperlipi-
demia, elevação da AST
e ALT, CPK. Fraqueza
muscular e cardiomiopatia
ocorrem no subtipo IIIa
IV Enzima ramificadora GBE1 AR Hepatomegalia, retardo do
(232500) de glicogênio crescimento e cirrose

VI Glicogênio fosforila- PYGL AR Hepatomegalia, retardo do cres-

(232700) se hepática cimento, hipoglicemia, hiperlipi-
demia e hipercetose leves

96
 Doença
Doença

IXa1 e IXa2 Fosforilase quinase PHKA2 LXR Hepatomegalia, hipoglicemia cetótica ao je-
(306000) (subunidade alfa) jum, retardo do crescimento, elevação de AST/
ALT e hiperlipidemia leves

IXb Fosforilase quinase PHKB AR Semelhante IXa

(261750) (subunidade beta) G
IXc Fosforilase quinase PHKG2 AR Semelhante IXa e cirrose hepática
(613027) (subunidade gama)

XI Transportador de GLUT2 AR Hipoglicemiabaixa estatura, raquitismo e

(227810) glicose-2 abdome protuberante devido ao aumento do
tamanho do fígado e rins

AR=autossômica recessiva; LXR= ligada ao X recessiva

Fontes:(Kishnani et al 2010; Hicks et al 2011; Dagli et al 2012; Bali et al 2013; Chen et al 2015; Kishnani et al 2014)
-se que os tipos mais frequentes são tipos I e o III. (941 caracteres)
Quadro clínico: A hipoglicemia é a principal manifestação, podendo causar grave risco de vida,
pois o cérebro, musculo, coração necessitam de muita energia proveniente da glicose. Os sintomas
da hipoglicemia agudaincluem fome, tremores, irritabilidade, sudorese fria, fadiga constante, sono-
lência, perda de consciência podendo evoluir para convulsão. Cronicamente podem surgir nódulos
no fígado e nefromegalia pelo acúmulo de glicogênio não metabolizado.
Glicogenose tipo Ia (ou doença de Von Gierke): é causada pela deficiência da enzima Glicose-6-
-fosfatase (G6Pase), que se expressa principalmente no fígado, rins e intestino. Os pacientes apre-
sentam face de boneca, hepatomegalia, diarreia crônica, esteatose hepática e déficit de crescimento.
Os exames laboratoriais demonstram hipoglicemia, hiperlactatemia, hipercolesterolemia, hipertri-
gliceridemia e hiperuricemia. A maioria dos pacientes pode ser diagnosticada por meio de testes
bioquímicos e genéticos (análise de mutações no gene G6PC).
Glicogenose tipo Ib é causada por uma alteração no transportador de glicose-6-fosfato (G6PT),
sendo menos frequente que o tipo Ia. Os sintomas podem estar presentes ao nascimento ou nas
primeiras semanas de vida, sendo mais comum a hepatomegalia ou convulsão associada à hipo-
glicemia aos 3 – 4 meses de vida. Além das manifestações da glicogenose Ia, os pacientes podem
apresentar neutropenia, infecções de repetição, anemia e doença inflamatória intestinal (Crohn
Like). O diagnóstico pode ser estabelecido pela análise da enzima medida no fígado (atualmente
pouco realizada) ou pela pesquisa de mutações nos genes SLC37A4 (Ib).
Tratamento: Alimentação frequente com alimentos que mantenham níveis normais de glicemia evi-
tando deposito de glicogênio no fígado, como amido de milho cru a cada 3-6 horas dependendo de
cada caso e tolerância ao jejum. A dieta deve ter exclusão de sacarose, frutose e lactose. Indica-se
suplementação com vitaminas B, C e D. Os pacientes que não seguem a dieta corretamente podem
evoluir com tumores, litíase renal, proteinúria e déficit de crescimento.
Para saber mais
http://www.vidasraras.org.br/site/ *Carolina Fischinger Moura de Souza

97
Granulomatosa Crônica
A suspeita clínica da dGC se faz especialmente em meninos
com infecções graves de início precoce (antes do primeiro ano de vida)
e que atingem a pele, pulmões, órgãos internos e ossos
com tendência à formação de abscessos

A
doença Granulomatosa Crônica (dGC) é uma imunodeficiência primária
rara, com incidência próxima de 1/200 000 -1/250 000 nascidos vivos
por ano, onde o defeito básico encontra-se nos leucócitos (neutrófilos,
monócitos e macrófagos - fagócitos), que apresentam função fagocitária
deficiente. Estas células são essenciais na resposta inicial da imunidade inata contra
infecções e agressões. Os fagócitos dos pacientes com dGC, apesar de número nor-
mal, apresentam defeito em sua ação microbicida, pelo defeito na produção de ânion
superóxido e metabólitos, especialmente o peróxido de hidrogênio. Os pacientes po-
dem sofrer infecções bacterianas e/ou por fungos com risco de vida e apresentam
também tendência à formação de granulomas em vários tecidos.
Os primeiros casos foram descritos em meninos e relacionados ao cromossomo
X, correspondendo a 2/3 dos casos, sendo descritos como uma doença ligada ao
cromossomo X, que corresponde ao defeito na proteína gp91-phox. Hoje são re-
conhecidos outros quatro defeitos moleculares nos genes autossômicos recessivos
(p22-phox, p47-phox, p67-phox e 40-phox) que correspondem a 1/3 dos casos de
dGC, tanto em meninas como em meninos. São descritos mais de 400 mutações na
dGC, o que explica a variedade de formas clínicas mais leves (formas autossômicas
recesssivas (AR) ou formas mais graves (ligadas ao X).
A suspeita clínica da dGC se faz especialmente em meninos com infecções graves
de início precoce (antes do primeiro ano de vida) e que atingem a pele, pulmões, ór-
gãos internos e ossos com tendência à formação de abscessos. Os agentes infecciosos
mais frequentes são os Staphylococcus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia
e fungos (em especial o Aspergillus) entre outros. Abscessos no fígado podem ocor-
rer em até 35% dos casos e merecem atenção especial em relação à sua drenagem
cirúrgica e uso de antibióticos por tempo prolongado.
O diagnóstico da dGC baseia-se no estudo da função dos fagócitos que se encontra
reduzida na sua capacidade de produzir radicais de oxigênio sendo usados o teste de
redução do corante NBT (nitroblue tetrazolium) e o teste de redução da di-hidroro-
damina (DHR) pela citometria de fluxo.
A busca ativa de processos infecciosos nos pacientes com dGC deve ser sempre
realizada em pacientes com febre e com alteração nas provas de fase ativa (VHS e

98
 Doença
Doença

PCR elevados) e o seu tratamento precoce deve ser agressivo com antibióticos e/ou anti-fúngicos
pela via endovenosa, de forma prolongada. Estão indicados como profiláticos o Sulfametoxazol- G
-Trimetoprim (SMZ-TMP) na dose de 5mg/Kg/dia de trimethoprim e o Itraconazole na dose de
100mg/dia em menores do que 13 anos e 200mg/dia em maiores de 13 anos ou > 50Kg. Essa con-
duta profilática modificou o prognóstico e a evolução dos pacientes com dGC, com melhora dos
processos infecciosos.
Outros achados frequentes na dGC incluem complicações inflamatórias crônicas na pele, intesti-
nais e genitourinárias, especialmente doença inflamatória intestinal e granulomas em vários órgãos,
muitas vezes tratados com baixas doses de corticosteroides via oral (prednisona -1mg/kg/dia por 1-2
semanas), com manutenção de doses menores por 1-2 meses. O transplante de células hematopoé-
ticas tem sido utilizado em diversos centros e considerado curativo na dGC, com maior sucesso em
crianças, podendo apresentar bons resultados em até 90% dos casos.
Um estudo que descreveu 429 pacientes com dGC na Europa, entre 1954 e 2002, mostrou que a
idade média do óbito foi de 37,8 anos nos casos ligados ao X e de 49,6 anos nos casos AR, sendo
as pneumonias complicadas e a sepse as causas mais comuns de óbito.
A alimentação deve priorizar alimentos cozidos e dieta laxante para evitar abscessos periretais.
Na higiene corporal, é importante promover e lavagem cuidadosa de ferimentos com água e sabão,
além do uso de água oxigenada para evitar infecções. Deve ser proibido manusear a terra e jardi-
nagem com adubos orgânicos nos pacientes com dGC, além de evitar nadar em piscinas aquecidas
ou águas salobras pela possibilidade de aspiração do Aspergillus. Cuidados gerais como promover
vacinação de rotina com vacina de vírus vivos atenuados e influenza e contraindicar a vacinação da
BCG também são pontos importantes do tratamento dos pacientes com DGC.

Para saber mais

www.scielo.br/
http://www.vidasraras.org.br/site/

António Carlos Pastorino

■ Graduado em Medicina pela
Universidade de São Paulo e Mestre
em Pediatria pela Universidade de São
Paulo e Doutorado em Ciências
■ Assistente da Unidade de Alergia e
Imunologia do Dept. de Pediatria da
Faculdade de Medicina da USP nos seguintes temas: criança,
■ Doutorado pelo Dept.cde Pediatria adolescente, asma, imunodeficiências
da FMUSP e alergias
■ Assistente da Unidade de Alergia e
■ Experiência na área de Medicina,
com ênfase em Pediatria, Alergia e Imunologia do Dept. de Pediatria –
Imunologia atuando, principalmente, HCFMUSP - São Paulo

99
h
Hemoglobinúria
Paroxística Noturna
A HPN é resultado da expansão clonal, na medula óssea,
de células-tronco hematopoiéticas que apresentam
mutações somáticas

A
Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma doença rara, po-
tencialmente fatal, progressivamente debilitante e caracterizada pela
hemólise crônica e descontrolada e pela ativação plaquetária, me-
diadas pelo complemento. Estes eventos estão associados a um risco
significativo de mortalidade precoce, trombose fatal e baixa qualidade de vida.
35% dos pacientes com HPN morriam em 5 anos do diagnóstico, mesmo quando
recebendo medidas de suporte ótimas, sendo a trombose a principal causa de
morte. Outras complicações graves e potencialmente fatais da doença incluem
doença renal crônica, hipertensão pulmonar, dispneia, dor torácica, dores abdo-
minais e fadiga independente da anemia.
A HPN é resultado da expansão clonal, na medula óssea, de células-tronco
hematopoiéticas que apresentam mutações somáticas no gene fosfatidilinositol
glicano classe A (PIG-A), ligado ao cromossomo X, levando a uma deficiência
em proteínas ancoradas pelo glicosilfosfatidilinositol (PA-GPI), CD55 e CD59,
que regulam a atividade do complemento na superfície celular. A deficiência
ou a falta dos PA-GPI nas células sanguíneas leva à ativação do complemen-
to e hemólise descontroladas. O tamanho do clone (quantidade de células sem
expressão de PA-GPI) parece ter pouca influência sobre o nível ou o tipo das
complicações que os pacientes individuais apresentam.
A citometria de fluxo com leucócitos e hemácias é o método diagnóstico de
escolha, e devem ser pesquisados pacientes dos grupos de risco: falências medu-
lares (anemia aplástica e mielodisplasia), anemia hemolítica coombs negativo,
citopenia e trombose sem explicação, hemoglobinúria e os fatores prognósticos
podem ser úteis no direcionamento das estratégias de control. Até recentemente,
a HPN era inadequadamente controlada por meio de tratamentos de suporte e pa-
liativos (transfusões e uso de anticoagulantes), mas esses tratamentos não eram
eficientes, como demonstrado pela mortalidade de 30% a 50% dos pacientes
10 anos após o diagnóstico. O transplante de medula óssea e a terapia imunos-
supressora são considerados opções em alguns pacientes com disfunção muito

102
 Doença
Doença

H
grave da medula óssea.
Uma nova abordagem é a administração de Eculizumabe, um inibidor do complemento
terminal, que leva a uma inibição rápida e prolongada do complemento e da hemólise, me-
dida por reduções significativas dos níveis de lactato desidrogenase (LDH) em uma semana
e que é prolongada por oito anos de tratamento. Esta redução levou à melhora dramática da
morbidade clínica e das complicações potencialmente fatais. A eficácia clínica e a segurança
de Eculizumabe foram demonstradas em três estudos principais com 195 pacientes com HPN
e em seus prolongamentos, e em outros estudos. Portanto, a HPN é uma doença insidiosa e
potencialmente fatal e as estratégias de bloqueio do complemento abrem uma perspectiva
nova no manejo dos pacientes portadores de tão grave enfermidade.

Para saber mais

www.scielo.br/pdf/ramb/v56n2/a22v56n2.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Rodrigo Pavani
■ Medicina pela ■ Doutorado em ■ Hematologia
UFTM (Universidade Hematologia pela do Hospital
Federal do Triângulo UNIFESP (Universi- Prof. Edmundo
Mineiro), residência dade Federal de São Vasconcelos,
em Hematologia- Paulo), São Paulo
-Hemoterapia em Hemoglobinuria
pela UFTM Paroxistica Noturna
(HPN)

103
Hiperplasia Congênita de
Supra-Renal
A hiperplasia congênita de supra-renal (HCSR) constitui um grupo de
doenças genéticas de herança autossômica recessiva na qual, a deficiência de
enzimas da via metabólica do cortisol impede sua formação em quantidade
adequada para promover a retroinibição do Hormônio Adrenocorticotrófico
Hipofisário (ACTH).

O
aumento do ACTH leva ao acúmulo dos precursores imediatamente
anteriores ao bloqueio enzimático, e dependendo do ponto de blo-
queio, leva à formação de compostos virilizantes. A forma mais co-
mum da HCSR é devido à deficiência da enzima 21- hidroxilase (21-
OH), que promove a conversão de 17-hidróxi-progesterona (17OHP) a 11-desóxi
cortisol. O acúmulo da 17OHP desvia a síntese para compostos androgênicos, e
ocorre virilização intra-útero.
QUADRO CLÍNICO: há 3 formas:
(1) clássica não perdedora de sal: o defeito enzimático prejudica somente a via
produtora de cortisol e poupa a via mineralocorticóide (virilizante simples).
(2) clássica, perdedora de sal: é a forma mais grave, na qual, além da viriliza-
ção, ocorre deficiência de mineralocorticóides, causando desidratações hipona-
trêmicas graves, podendo levar a choque hipovolêmico e óbito. A virilização de
fetos femininos é uma das causas mais frequentes de natvivos com ambiguidade
genital. Nos meninos, o quadro de virilização não chama a atenção. Se a criança
não for perdedora de sal, pode não ser diagnosticada, exceto quando apresenta
pubarca precoce.
(3) não clássica: o defeito enzimático é mais discreto e os sintomas ocorrem ao
redor do quarto ano de vida, com pilificação pubiana (diagnóstico diferencial
das pubarcas precoces).
A incidência da HCSR é de 1:5.000 a 15.000 nativivos (forma clássica) na po-
pulação caucasiana; e 1% (forma não clássica).
INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA: A 17OH-progesterona é dosada em sangue
colhido no papel de filtro no teste de triagem neonatal, permitindo o diagnóstico
precoce, especialmente das formas graves, perdedoras de sal, com risco de vida.
O diagnóstico pode ser confirmado pela pesquisa de mutações no gene CYP21,
que codifica a 21-OH. As mutações incluem deleções, grandes conversões gêni-
cas ou mutações de ponto. Há boa correlação genótipo/fenótipo.

104
 Doença
Doença

H
TRATAMENTO: Reposição com glicocorticóides (nas formas clássicas virilizantes simples,
e em alguns casos da forma não clássica) e mineralocorticóides (nas formas clássicas per-
dedoras de sal). O glicocorticóide de eleição é a hidrocortisona, administrada na dose de 10
a 15mg/m2, via oral, dividida em três doses. Quando se associa um mineralocorticóide, a
medicação usada é a 9-alfa-flúor-hidrocortisona em doses que variam de 0,05 a 0,2mg/dia,
associada a suplementação de sódio. Nos pacientes em que ocorreu descompensação com
risco de choque hipovolêmico, o tratamento além da reposição de volume, consiste em do-
ses mais elevadas de hidrocortisona (50-100mg/m2, via endovenosa) e mineralocorticóides.
Muitas vezes, é necessária a correção prévia do sódio, que pode estar perigosamente baixo

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Durval Damiani
■ Professor livre-docente ■ Editor senior ■ Membro ■ Presidente
pela USP do International do departamento do Comitê Paulista
■ Chefe da unidade Journal of Pediatric de Endocrinologia de Endocrinologia
de Endocrinologia Endocrinology Pediátrica da Pediátrica
Pediátrica Sociedade Brasileira
do ICR-HC-FMUSP de Pediatria

105
Hipocalémia Hipertensiva
Recessiva
A Hipocalémia Hipertensiva Recessiva ou AME é causado por
mutações inativadoras em homozigose ou em heterozigose composta
e os pacientes apresentam concentrações baixas ou normais
de aldosterona e baixos níveis de atividade de renina plasmática

A
Hipocalémia Hipertensiva Recessiva ou excesso aparente de mineralocor-
ticóides (AME) ou síndrome de Ulick é uma forma rara de pseudo hi-
peraldosteronismo autossômico recessivo. Até o presente, menos de 100
casos foram relatados. O AME é caracterizado por baixo peso ao nascer,
poliúria e polidipsia, atraso de crescimento, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e
hipocalemia graves, alcalose metabólica e, frequentemente, nefrocalcinose. Apesar do
quadro clínico sugerir uma síndrome de excesso de mineralocorticóides, os pacientes
apresentam concentrações baixas ou normais de aldosterona e baixos níveis de ativi-
dade de renina plasmática. A doença manifesta-se nos primeiros anos de vida e foram
descritos casos de acidente vascular cerebral (AVC) antes dos 10 anos de idade em
crianças não tratadas.
O AME é causado por mutações inativadoras em homozigose ou em heterozigose
composta no gene que codifica a enzima 11β-hydroxiesteroide desidrogenase do tipo 2
(11β-HSD2, gene HSD11B2) no cromossomo 16q22. Esta enzima é responsável pela
conversão de cortisol em cortisona e está presente, principalmente, em tecidos-alvo dos
mineralocorticóides como os rins, tecido vascular e cérebro. O cortisol pode agir como
estimulante do receptor do mineralocorticóide (MR) pela sua alta afinidade de ligação
com este receptor, cujo ligante natural é a aldosterona. Em contraste, a cortisona não
apresenta efeitos sobre o MR. Desta forma, a enzima 11β- HSD2 promove, em grande
parte, a especificidade do MR pela aldosterona. A perda da atividade da 11β-HSD2, que
ocorre na AME, ocasiona uma estimulação excessiva do MR pelo cortisol, seguida por
uma expressão aumentada do canal de sódio epitelial (ENaC) e da bomba Na/K-ATPase
no túbulo coletor cortical, resultando em retenção de sódio e perda urinária de potássio.
O diagnóstico de AME é baseado nos achados clínicos, principalmente hiperten-
são arterial e hipocalemia grave nos primeiros anos de vida, associadas a concentra-
ções normais ou baixas de aldosterona e da atividade de renina plasmática. Para a
confirmação diagnóstica, é necessária a comprovação de um aumento importante na
relação cortisol/cortisona plasmáticos, por meio da dosagem de seus metabolitos uri-
nários tetrahidrocortisol e tetrahidrocortisona. Em indivíduos normais, esta relação é
próxima a 1, porém, em indivíduos com AME, esta relação pode variar entre 6 e 33.9
Outra maneira de evidenciar a deficiência de atividade da 11β- HSD2 é a medida de

106
 Síndrome
Síndrome

geração de água triciada no plasma, na presença de [11-3H]-cortisol. No estudo de uma série de 14

indivíduos com AME, a taxa de conversão do cortisol em cortisona foi de 0–6%; já em indivíduos
normais esta taxa de conversão atinge 90–95%. Uma forma mais leve de AME (AME2), em que
os indivíduos apresentam sinais mais leves e relação cortisol/cortisona normal foi descrita. Nestes H
casos, a avaliação do gene HSD11B2 pode confirmar o diagnóstico. A triagem genética para irmãos
de pacientes com AME é indicada logo após o nascimento, sendo que os portadores de mutações no
gene HSD11B2 necessitam de seguimento sistemático para detecção e tratamento precoce da HAS
e/ou das alterações eletrolíticas.
O principal diagnóstico diferencial deve ser feito com a síndrome de Liddle, uma forma de pseudo
hiperaldosteronismo, caracterizada por HAS e hipocalemia causadas por mutações ativadoras dos
genes codificadores das subunidades do canal ENaC. Outros diagnósticos diferenciais devem ser
feitos com HAS de causa renal e, bem menos frequente no nosso meio, com intoxicação por alcaçuz.
O tratamento consiste numa dieta pobre em sódio, associada a uso de diuréticos poupadores de
potássio e suplementação de potássio. Entre os diuréticos poupadores de potássio, a espironolactona
pode ser usada para bloquear o MR e pode ser associada a baixas doses de tiazídicos para o controle
da pressão arterial e redução da hipercalciúria. Doses elevadas de tiazídicos, entretanto, não devem
ser utilizadas por favorecerem a perda urinária de potássio. Outro diurético poupador de potássio
potencialmente útil no tratamento é a amilorida, fármaco que bloqueia o canal ENaC. Agentes anti-
-hipertensivos como os antagonistas do canal de cálcio podem ser necessários para o controle da
pressão arterial. Uma forma de terapia complementar seria o uso de dexametasona, visando o blo-
queio da secreção de ACTH e supressão do cortisol endógeno. Apesar de apresentar efeito aditivo
no tratamento da HAS, esta terapia apresenta pouco efeito sobre o cortisol urinário e sobre as con-
centrações de cortisona e corticosterona.

Para saber mais

www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=320
http://www.vidasraras.org.br/site/
Sonir R. Antonini Fabio Luiz
■ Médico graduado pela Fernandes Rosa
Universidade Federal
■ Médico graduado
de Santa Maria-RS
pela Faculdade
■ Pós-doutorado de Medicina
na Universidade do Triângulo Mineiro
de Montreal, Canadá
■ Mestrado e Doutorado
■ Orientador de Mestrado em Saúde da Criança
e Doutorado e do Adolescente
na FMRP–USP na FMRP–USP

107
Hipofostasia
A hipofosfatasia (HPP) é um erro inato do metabolismo caracterizada por
defeito na mineralização óssea e/ou dentária com baixa atividade sérica e óssea
da fosfatase alcalina (FA). Há duas formas de herança: autossômica recessiva nas
formas pré-natal (OMIM#241500) e do lactente (OMIM#241510), e autossômi-
ca dominante na forma adulta e na odontohipofosfatasia (OMIM#146300). A
prevalência na Europa das forma grave e moderadamente grave é de 1: 300.000
e 1: 6.370 indivíduos, respectivamente.

A
HPP é causada por mutações no gene ALPL (tissue-nonspecific alkaline
phosphatase) localizado em 1p36, que desempenha papel importante na
mineralização, sendo responsável pela hidrólise do pirofosfato inorgânico.
Há também alteração no metabolismo da vitamina B6.
Quadro clínico: Há seis formas conforme a idade de início das manifestações e gra-
vidade:
(1) pré-natal grave: ausência da mineralização intra-uterina em membros e tórax, cra-
niossinostose e epilepsia responsiva à vitamina B6.
(2) pré-natal benigna: desmineralização intra-uterina dos ossos longos poupando tó-
rax e abdome. Os pacientes evoluem para uma das formas leves do lactente.
(3) lactente: início antes do sexto mês de vida; déficit pôndero-estatural, raquitismo,
craniossinostose, epilepsia responsiva à vitamina B6; e hipercalcemia.
(4) infantil: manifesta-se após seis meses, perda precoce e indolor dos dentes (antes
dos 5 anos), craniossinostose, raquitismo, dor e fraqueza muscular apendicular.
(5) adulta: osteomalácia após 5ª década; fraturas recorrentes e de difícil consolidação,
frauras de metatarsos por estresse, , pseudofraturas femorais, queda dentária, degene-
ração da cartilagem articular e ossificação de ligamentos.
(6) odontohipofosfatasia: perda precoce da dentição primária e/ou cáries graves sem
manifestações esqueléticas.
Diagnóstico: Os achados radiológicos incluem graus variáveis de desmineralização,
alterações metafisárias sugestivas de raquitismo como craniosinostose, “línguas” ra-
diotransparentes em metáfises e osteoesclerose. O principal achado laboratorial é a
redução da FA sérica e correlação inversa com a gravidade da doença. A calcemia e
a fosfatemia estão no limite superior, ou pode haver hipercalcemia e/ou hiperfosfate-
mia, hipercalciúria e nefrocalcinose.
Tratamento: Os pacientes das formas pré-natal e do lactente frequentemente reque-
rem assistência ventilatória. Para correção da hipercalcemia é necessário restrição de

108
 Síndrome
Síndrome

cálcio, hidratação, diuréticos de alça e glicocorticóides. Os aminobisfosfonatos não estão indicados,

pois pioram a mineralização. A administração da fosfatase alcalina humana recombinante (asfotase
alfa) subcutânea em pacientes das formas pré-natal, do lactente e da infância resultaram em melhora
da mineralização. A medicação foi aprovada no Japão, Canadá, Europa e Estados Unidos.
Prognóstico: A forma pré-natal é geralmente fatal. Metade dos pacientes com forma lactente evo-
luem ao óbito por insuficiência respiratória; mas podem melhorar espontaneamente.A forma infantil
melhora após o fechamento da placa de crescimento; contudo pode ocorrer recrudescência na vida
adulta.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Charles Marques Lourenço

■ Médico geneticista ■ Doutorado em para Estudo dos das s ósseas
■ Especialista Neurociências pela Erros Inatos do (ISDS)
em Genética Clínica, Universidade de São Metabolismo ■ Membro do
pela Sociedade Paulo (USP) (SSIEM) e da American College
Brasileira de ■ Membro da Sociedade of Medical Genetics
Genética Médica Sociedade Internacional para and Genomics
Internacional Estudo

109
Huntington
Qualquer descendente de um paciente acometido pela doença
tem 50% de possibilidade de herdar a mesma doença
e todo o portador da mutação virá a apresentar a doença
em algum momento da sua vida

A
doença de Huntington (dH) é uma doença neurodegenerativa here-
ditária que geralmente se manifesta em adultos entre os 30 e os 40
anos de idade. Estima-se que sua prevalência na população Mundial
gire em torno de 10 a 15 casos para cada 100 000 habitantes po-
rém, em algumas regiões de exceção do globo, como em áreas ao redor do lago
Maracaibo na Venezuela e na Escócia, ela ocorre numa frequência até 50 vezes
maior. A dH é transmitida por herança autossômica dominante e a mutação apre-
senta penetrância completa. Dessa forma, qualquer descendente de um paciente
acometido tem 50% de chance de herdar a mesma doença e todo o portador da
mutação virá a apresentar a doença em algum momento da sua vida.
No início dos anos 90, determinou-se que a mutação genética responsável pela
dH seria a expansão de uma sequência repetitiva de trinucleotídeos CAG, presente
normalmente no gene IT15, mais tarde denominado gene da huntingtina, loca-
lizado no cromossomo 4. Os pacientes apresentam 36 ou mais repetições dessa
sequência CAG e, quanto maior o número de repetições, menor a idade de início
da doença. Atualmente, a expansão CAG pode ser facilmente pesquisada em la-
boratórios de análises clínicas e, assim, é possível detectar a mutação até mesmo
naqueles que ainda são assintomáticos.
Os sintomas da doença instalam-se gradativamente e, em geral, os primeiros
sintomas são leves e sutis e caracterizam-se, principalmente, por alterações das
funções cognitivas executivas. Podem surgir ainda manifestações comportamen-
tais como alterações do humor, ansiedade, agressividade e, às vezes, certa apatia
e até mesmo mudanças significativas da personalidade. O aparecimento dos sin-
tomas motores é geralmente responsável por denunciar a doença e confere-lhe a
sua marca característica – a presença de movimentos generalizados coreiformes.
Todos esses sintomas progridem naturalmente e o paciente evolui com perdas
cognitivas cada vez mais graves até desenvolver demência. Os sintomas psiquiá-
tricos podem flutuar com a apresentação de sintomas psicóticos e alterações com-
portamentais. O risco de suicídio é um problema a ser monitorado. Os problemas,
motores desde o início, incluem alterações de marcha e equilíbrio, incoordenação
motora, bradicinesia, distonia, disartria, disfagia, alterações da velocidade e har-
monia dos movimentos oculares sacádicos e de acompanhamento e progridem de

110
 Doença
Doença

H
maneira a causar também importantes problemas funcionais ao paciente. Além das alterações
clínicas descritas, os pacientes com dH apresentam visível atrofia dos núcleos caudados ini-
cialmente e depois de todo o encéfalo, ao exame de Ressonância Magnética do crânio. Não há
outras alterações laboratoriais características. O quadro clínico, em geral, é bastante típico e
muito raramente uma outra doença pode provocar sintomas semelhantes aos da dH.
Quando a dH se inicia muito precocemente, geralmente manifesta-se com um quadro atípico,
com predomínio de sinais parkinsonianos, ou com a presença de mioclonias, epilepsia, ou outras
manifestações.
Não existe um tratamento neuroprotetor capaz de impedir ou arrefecer a progressão dos
sintomas da dH. O tratamento do paciente geralmente requer o apoio de múltiplos profis-
sionais e o uso de drogas sintomáticas. Neurolépticos, Tetrabenazina e Amantadina podem
reduzir os movimentos coreicos. Os neurolépticos também são úteis no manejo de sintomas
comportamentais e psicóticos. Antidepressivos e ansiolíticos podem ser utilizados para tratar
as alterações do humor e ansiedade, e os hipnóticos podem ser necessários para os distúrbios
do sono. Pesquisas atuais concentram esforços em desenvolver terapias neuroprotetoras para
portadores assintomáticos da dH.

Para saber mais

www.abh.org.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

Vitor Tumas
■ Professor
de Neurologia,
Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto
da USP

111
i
Incontinência pigmentar
Doença genética rara (0,7 /100.000 nascimentos) de herança dominante ligada
ao X, em que 97% das afetadas são mulheres e quase sempre é fatal no sexo mas-
culino, levando ao aborto espontâneo na maioria dos casos.

J
á foram descritos cerca de 120 homens afetados.
Sinônimos: Síndrome de Bloch-Sulzberger; Incontinência pigmentar de
Bloch-Siemens; Melanoblastose de Bloch-Sulzberger; Dermatose pigmento-
sa de Siemens-Bloch; Incontinência pigmentar tipo 2 (IP2); IP tipo letal em
homens; Nevus pigmentosus systematicus; Melanosis corii degenerativa; Melano-
blastosis cutis linearis sive systematisata.
Principais sintomas
As lesões de pele apresentam as seguintes fases:
(1) inflamatória ou vesicular com lesões papulares, pústulas e bolhas no pe-
ríodo neonatal e que persiste por semanas a meses, sendo confundida com Her-
pes ou impetigo;
(2) verrucosa, com placas irregulares, lineares, verrugosa geralmente em
membros superiores ou inferiores (mãos e pés) que geralmente aparece em 2-6
semanas e desaparece com 6 meses de idade;
(3) pigmentar em que há pigmentação castanha ou cinza-azulada, em dis-
tribuição em linhas de Blashko ou em “figura chinesa”, surgida na infância e
diminui lentamente até desaparecer na idade adulta;
(4) hipopigmentar ou atrófica em que há máculas lineares hipopigmentadas
em tronco e membros na idade adulta.
Outras alterações
Cutâneas: anomalias em mamilos ou glândula mamária, alopecia, distrofia
das unhas, ceratoacantoma ungueal (ocasional).
Orais: anomalias do palato, anodontia parcial e dentes cônicos.
Neurológicas: microcefalia, convulsões, atraso no desenvolvimento, espasti-
cidade, hidrocefalia, AVC isquêmico, ataxia. As anomalias são graves em 33%
dos casos.
Oftalmológicas: estrabismo, catarata, atrofia óptica, neovascularização ou
descolamento da retina, cegueira, anoftalmia, microftalmia, uveite.
Imunológicas: leucocitose, eosinofilia, mau funcionamento de linfócitos e
neutrófilos.

114
 Doença
Doença

Esqueléticas: costelas supernumerária, sindactilia, hemiatrofia e encurtamento de braços

e pernas.
I
Achados ocasionais: fissura labial, baixa estatura, cardiopatia e pé torto congênito.
Exames para diagnóstico
O diagnóstico é dado a partir das alterações clínicas, porém, pode-se realizar o teste mo-
lecular para detectar a mutação no gene IKBKG (também conhecido como NEMO) ou a
biopsia de pele, que mostra diferentes alterações em cada fase da lesão.
Tratamento
O tratamento é sintomático. Deve-se consultar os especialistas envolvidos como pediatra,
neurologista, dermatologista e odontologista. O geneticista deve fazer o aconselhamento
genético nestes casos.

Para saber mais

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=PT&Expert=464
http://www.vidasraras.org.br/site/

Erlane Marques Ribeiro

■ Graduada em Medicina ■ Neonatologista do
pela UFC, mestre em HGCC, geneticista do
Medicina pela FMUSP e HIAS, presidente do
doutora em Ciências da IPEES, professora coor-
Saúde pela UFRN. denadora da Genética
Médica da Estácio FMJ
(Ceará) e da Faculdade
de Medicina Santa
Maria (Paraíba).

115
Ictiose Lamelar
A maioria dos casos apresenta-se ao nascimento, com bebê colódio,
ou seja, que possui uma membrana translúcida sobre toda a pele,
fina como um pergaminho, mas endurecida, que pode romper-se
logo após o nascimento ou nas primeiras semanas de vida

A
Ictiose Lamelar (IL) é uma doença autossômica recessiva, na maioria
dos casos, pois a herança autossômica dominante também foi descri-
ta em alguns pacientes.
É uma anormalidade na diferenciação epidérmica que leva a uma
descamação alterada, com presença de escamas difusas que variam desde quadros
brandos a extremamente comprometedores da qualidade de vida e que acomete
cerca de 1 em cada 200 000 nascidos-vivos.
Foram identificadas diferentes mutações gênicas, responsáveis pelo quadro de IL,
entre elas, da transglutaminase 1 (TGM1) encontrada no cromossomo 14 (14q11),
ABCA12, CYPAF22, NIPAL4 (ictina), ALOX12B , ALOXE3, PNPLA1.
A maioria dos casos apresenta-se ao nascimento, com bebê colódio. Clinica-
mente, o bebê colódio nasce com uma membrana translúcida sobre toda a pele,
fina como um pergaminho, mas endurecida, que pode romper-se logo após o nas-
cimento ou nas primeiras semanas de vida. Apresenta também ectrópio e eclábio.
Nem todas as crianças que nascem como bebê colódio serão, obrigatoriamente,
portadores de IL. Podem também ser crianças com Eritrodermia Ictiosiforme con-
gênita, Tricotiodistrofia, doença de Gaucher, entre outros.
Na IL, o quadro clínico em geral demonstra a pele com escamas placares, acha-
tadas, poligonais, escuras (na maioria das vezes amarronzadas) e largas. Pode
haver eritema na pele abaixo das descamações, em geral, discreto. Palmas de
mãos e plantas de pés usualmente mostram-se espessadas. Alopecias e distrofias
ungueais podem ocorrer, porém, não são o mais habitual. Hipoidroses moderadas
a severas são vistas. É um quadro exclusivamente cutâneo não havendo alterações
sistêmicas.
Apesar de a pele ser bem espessa, a função de barreira está alterada, com au-
mento da susceptibilidade para infecções bacterianas e fúngicas e perda do equi-
líbrio da passagem transepidérmica de água. Pode haver deficiência em síntese
de vitamina D devendo a mesma ser dosada e reposta, caso seja necessário, bem
como intolerância ao calor.
Uma barreira cutânea defeituosa permite uma absorção maior de substâncias

116
 Doença
Doença

externas que podem ser tóxicas e, por isso, medicamentos tópicos devem ser prescritos com cau-
tela. A conduta frente a um paciente com IL será a tentativa de restauração da barreira cutânea.
I
No bebê colódio, os cuidados em unidades intensivas tornam-se imprescindíveis, sendo neces-
sário mantê-lo em incubadora para garantir adequada temperatura cutânea, prevenção de desidra-
tação e de contaminações bem como cuidado com a mucosa ocular, para preservação contra res-
secamento de córneas. A partir daí, preparações tópicas, humidificantes, hidratantes e emolientes
diárias são fundamentais. Os banhos devem ser rápidos, mornos e com sabonetes neutros e suaves.
Em alguns casos, podem ser usados os retinóides orais se as medidas tópicas não forem suficien-
tes, mesmo logo após o nascimento.
O aconselhamento genético para explicação da origem do quadro e da possibilidade de trans-
missão é necessário.

Para saber mais

www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=64752&lng=PT
http://www.vidasraras.org.br/site/

Samantha Vernaschi Kelmann

■ Formação médica – Faculdade – Instituto da de Dermatologia
e residência de Medicina Criança – Unidade de ■ Membro
nas especialidades de Ribeirão Preto Genética Internacional
de Clínica Médica ■ Frequência ■ Título de Especialista da Academia
e Dermatologia: de Mestrado em Dermatologia, Americana
Universidade na Universidade pela Sociedade de Dermatologia
de São Paulo de São Paulo Brasileira

117
Imunodeficiência
Combinada Grave
A Imunodeficiência Combinada Grave (ICG) é conhecida como SCID - acrôni-
mo de "Severe Combined Immunodeficiency"

É
uma das formas mais graves de imunodeficiência primária (IDP) com
deficiência no desenvolvimento dos linfócitos T, deficiência da função e/
ou número dos linfócitos B e células NK (natural killer). Há comprome-
timento de toda a imunidade adaptativa/adquirida. Contudo, grande parte
da imunidade inata (fagócitos e sistema complemento) está preservada na maioria
das formas de SCID.
Etiologia: Foram identificados mutações em 14 genes, sendo os mais frequentes
IL-2RG (herança ligada ao X), IL7RA, RAG1, ADA, JAK3 (herança autossômica
recessiva). A forma ligada ao X é a mais frequente, com predomínio de meninos
acometidos. A prevalência é de 1:50.000 nativivos. No Brasil estima-se 50 lacten-
tes com SCID/ano, considerando a média anual de 2,5 X106 nascimentos; mas o
número de pacientes diagnosticados é inferior a 10/ano, supondo-se que muitos
evoluam a óbito sem diagnóstico.
Quadro Clínico: Os recém-nascidos nascem a termo com peso e estatura normais,
sem qualquer sinal clínico especial. Contudo, as infecções se manifestam desde os
primeiros meses de vida, incluindo (1) candidíase oral recorrente e persistente; (2)
pneumonias de evolução prolongada sem resposta a antibioticoterapia habitual;
(3) evolução grave de bronquiolite, em especial pelo vírus respiratório sincicial;
(4) diarreia persistente com déficit de ganho de peso. Metade dos lactentes com
SCID evoluem com complicações graves após vacina BCG, com lesão local que
não cicatriza e disseminação da infecção. Os achados laboratoriais consistem em
linfocitopenia persistente (<3.000 células/mm3), linfopenia das células T (CD3+) e
suas subpopulações (CD4+ e CD8+); os números de células B (CD19+ ou CD20+)
e NK (CD16+CD56+) podem estar normais ou baixos, dependendo da mutação
genética. A imagem tímica não é visualizada na radiografia do tórax.
Na síndrome de Omenn, que é uma das formas de SCID, o lactente apresenta eri-
tema e descamação de pele (the red baby), hepatoesplenomegalia, além de diarréia
de difícil controle.

Resumindo, os sinais de alerta para SCID são: (1) infecções graves, persistentes
ou recorrentes; (2) reação anômala à BCG; (3) ausência de imagem tímica; (4)

118
 Doença
Doença

linfocitopenia (os valores normais para lactentes são mais elevados do que em crianças maiores
e adultos. Como a BCG é administrada compulsoriamente no Brasil nos primeiros dias de vida,
recomenda-se perguntar se há casos de IDPs (ou mortes precoces por infecção) na família, e
I
consanguinidade entre os progenitores; e na dúvida, adiar a vacinação.
Diagnóstico: Os estudos de triagem neonatal nos Estados Unidos (2008) e mais recentemente em
países da Europa revelaram que a SCID pode ser detectada por meio qRT-PCR (PCR quantitativo
em tempo real) onde se identifica os TRECs (Thymic Recent Emigrant Cells). Este exame está
disponível no Brasil somente em serviços privados.
Tratamento: O transplante de células-tronco hematopoiéticas de medula óssea ou sangue de cor-
dão umbilical representa a única expectativa de sobrevivência para crianças com SCID. Há su-
cesso em 85-90%, inclusive no Brasil, quando realizados precocemente e sem complicações in-
fecciosas graves. Há protocolos de terapia gênica na deficiência da adenosino-deaminase (ADA)
e na forma ligada ao X.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Magda Carneiro Sampaio

■ Professora Titular do ■ Entre 1994 e 2005,
Depto. de Pediatria foi Professora Titular
da Faculdade de de Imunologia do
Medicina da USP Instituto de Ciências
(FMUSP) e atual Biomédicas da USP
Diretora do Instituto – Universidade de
da Criança do Hos- São Paulo.
pital das Clínicas da
FMUSP.

119
Imunodeficiências
Primárias
Cerca de 300 doenças compõem hoje o grupo das Imunodeficiências Primárias
(IDPs), a maior parte das quais representada por defeitos monogênicos, ou seja,
decorrem da mutação de um único gene e têm caráter de transmissão autossô-
mico recessivo.

A
s Imunodeficiências Primárias (IDPs) constituem um grupo grande,
clinicamente heterogêneo de cerca de 180 diferentes doenças, número
que cresce a cada dia com a descrição de novos defeitos. Como grupo,
estima-se que as IDPs acometam 1 em cada 1200 pessoas na população
geral, de acordo com estudos epidemiológicos recentes realizados nos EUA. Isola-
damente, porém, as IDPs são todas doenças raras, com exceção da Deficiência Sele-
tiva da Imunoglobulina A (DIgA). Por outro lado, estima-se que 1:10 000 nascidos
vivos apresente uma IDP grave, que precisa ser identificada e tratada rapidamente,
para garantir a sobrevivência da criança afetada. Em grande parte desses casos, a
única forma de tratamento é o transplante de células hematopoiéticas (TCH), que
podem ser oriundas de medula óssea ou do cordão umbilical. A detecção de algumas
formas de IDPs graves através do “teste do pezinho” já começou a ser implantada
nos EUA.
A maior parte das IDPs é representada por defeitos monogênicos, ou seja, de-
correm da mutação de um único gene e têm caráter de transmissão autossômico
recessivo. Entre as IDPs graves, existem várias doenças ligadas ao cromossomo X,
afetando, assim, apenas meninos, que representam 3/4 dos casos diagnosticados
abaixo dos 2 anos de vida no Instituto da Criança (Hospital das Clínicas da Facul-
dade de Medicina da USP).
A grande susceptibilidade às infecções (infecções de repetição, muito graves ou
por germes de baixa patogenicidade) representa a característica comum a quase
todas as IDPs, e por isso mesmo, é o principal motivo de suspeita e de encaminha-
mento para centros de referência.
As formas mais comuns de IDPs são as Deficiências de Anticorpos. Em algumas
deficiências graves de anticorpos, o tratamento regular com preparações de ga-
maglobulina endovenosas ou subcutâneas é, em geral, muito eficaz na prevenção
de infecções. Adultos com deficiências de anticorpos com frequência apresentam
complicações autoimunes, sobretudo plaquetopenia e anemia hemolítica. Aliás, as
manifestações de autoimunidade representam o segundo tipo de achado clínico
mais comum nas IDPs.

120
 Doença
Doença

Nas IDPs combinadas, tanto os linfócitos T como os B são deficientes em função e, em geral,
também em número. Aqui as entidades que exigem maior atenção são as Imunodeficiências Com-
binadas Graves (em inglês SCID, Severe Combined Immunodeficiency) do lactente. A vacinação
com BCG representa um enorme risco para os afetados por SCIDs.
As Deficiências de Fagócitos, elementos fundamentais na defesa anti-infecciosa representados
I
pelos neutrófilos e pelo sistema monócito-macrófago, tais como o defeito mais comum, a Doença
Granulomatosa Crônica, controlada parcialmente com antibioticoterapia contínua e para a qual o
TCH também constitui uma alternativa para os casos mais graves. As Deficiências de proteínas
do Sistema Complemento levam a uma grande susceptibilidade a infecções bacterianas e carac-
teristicamente por germes do tipo Neisseriae, representando assim os portadores de meningite
meningocócica de repetição um grupo a ser investigado para esses defeitos. Outro grupo de risco
são crianças e adolescentes com Lúpus Eritematoso Sistêmico. Existe um grupo de síndromes
genéticas que cursa com imunodeficiência (ID) associada e são, por isso, chamadas de Síndromes
Bem Definidas com ID. Mais recentemente, foi reconhecido o grupo das IDPs com Imunodes-
regulação, em que a entidade que merece maior atenção é a chamada síndrome Hemofagocítica
(HLH). O TCH representa hoje a única terapêutica eficaz para as HLH de caráter familiar.
As síndromes Autoinflamatórias (também chamadas de febres periódicas) são hoje classifica-
das como IDPs e representam, como a próprio nome diz, uma série de defeitos caracterizados
pela inflamação exagerada na ausência de infecção.
O 8.º grupo de IDPs é constituído pelos Defeitos da Imunidade Inata, em que a Candidíase Mu-
cocutânea Crônica representa a doença mais comum. No nosso país, existem vários Centros de
Referência, para os quais doentes com suspeita de IDP podem ser referidos por seus médicos, de
preferência escolhendo o mais próximo de sua residência.

Para saber mais

www.imunopediatria.org.br/download/10sinais.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/
Magda Carneiro Sampaio
■ Professora Titular do da Criança do Hospi- de Imunologia do
Depto. de Pediatria tal das Clínicas da Instituto de Ciências
da Faculdade de FMUSP. Biomédicas da USP
Medicina da USP ■ Entre 1994 e 2005, – Universidade de
(FMUSP) e atual foi Professora Titular São Paulo.
Diretora do Instituto

121
Insensibilidade
congênita à dor
Estas crianças costumam ser hipotônicas ao nascimento,
há atraso das aquisições motoras, período em que surgem
lesões tais como fraturas e penetração de objetos,
sem que a criança esboce reação

A
insensibilidade congênita à dor é a incapacidade de percepção do estímulo
doloroso resultante de anormalidade do sistema nervoso periférico, en-
quanto a indiferença congênita à dor resulta de anormalidade localizada
fora deste sistema. A neuropatia hereditária sensitivo-autonômica tipo IV
ou insensibilidade congênita à dor com anidrose é uma condição autossômica recessi-
va, de início precoce, causada por mutações no gene NTRK1. Estas crianças costumam
ser hipotônicas ao nascimento, há atraso das aquisições motoras, período em que sur-
gem lesões tais como fraturas e penetração de objetos, sem que a criança esboce reação.
Não há choro com a retirada de sangue ou injecão intramuscular. Quando a dentição
se inicia, é comum um processo de automutilação em lábios e língua. Mutilações são
também frequentes em mãos e pés. A sensação térmica está comprometida, podendo
estar ausente, e o controle da temperatura corporal é ruim, não havendo respostas fisio-
lógicas à temperatura do ambiente, nem mesmo com sudorese, que está ausente. Febre
episódica é comum e cerca de 20% dos afetados falecem por hiperpirexia. Há, ainda,
ausência lacrimejamento. Comprometimento intelectual é parte do quadro (QI ~ 60), o
que só colabora para a má evolução da doença, já que não há percepção da importância
do autocuidado. Os reflexos profundos e a força muscular estão poupados. O estudo
da condução é normal, mas a resposta simpática da pele está ausente. Não há resposta
à prova da histamina, ao mecolil e à pilocarpina. A biópsia neural mostra ausência das
fibras não mielinizadas e acentuada redução das fibras pouco mielinizadas. As glându-
las sudoríparas estão desnervadas.

122
 Neuropatia
Doença
Neuropatia

A insensibilidade congênita à dor do tipo V é também uma doença de herança autossômica re-
cessiva causada por mutações no gene NGF-ß, na qual há acentuado comprometimento das sen-
sibilidades dolorosa e térmica, enquanto a sudorese é normal ou diminuída. O desenvolvimento
de ulcerações mutilantes e de juntas de Charcot é frequente. Retardo mental leve está muitas
vezes associado. Parece haver um envelhecimento precoce destas pessoas.
Não existindo tratamento efectivo, a ação principal é a prevenção e o tratamento precoce dos
ferimentos e, no tipo V, um controle efetivo da temperatura corporal.

Para saber mais

www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=64752&lng=PT
http://www.vidasraras.org.br/site/

Wilson Marques Júnior

■ Professor Associado ■ Mestrado, doutorado ■ Especializacão em Univ. São Paulo, e Neurogenética no
de Neurologia da e livre-docência pela Neuropatias Periféri- pela Medical School Institute of Neurolo-
Faculdade de Me- Faculdade de Me- cas e Neurofisiologia in New Orleans, gy, Queen Square, e
dicina de Ribeirão dicina de Ribeirão Clínica no Hospital Louisiana State Royal Free Hospital,
Preto, Preto, Unive. de São das Clínicas da Fa- University Londres, Reino
Univ. São Paulo Paulo culdade de Medicina ■ Pós-doutorado em Unido
de Ribeirão Preto,

123
j
Jarcho-Levin
É definido como um DSV múltiplo com envolvimento de costelas,
que se caracteriza clinicamente por uma desproporção corporal
com tronco e pescoço curtos, leve escoliose, geralmente não progressiva, e tórax
usualmente simétrico

G
enericamente, as anomalias de segmentação ou defeitos de segmenta-
ção vertebral (DSV) podem estar presentes em quadros clínicos com
envolvimento quase exclusivo de vértebras e costelas e cujo padrão de
herança é autossômico recessivo ou associados a outros quadros sindrô-
micos. Entre os primeiros, reconhecem-se atualmente dois fenótipos, ambos decor-
rentes de mutações em genes relacionados à somitogênese. Um deles, a disostose
espôndilo-torácica (DST), corresponde a um DSV grave, de alta mortalidade, ca-
racterizado por rigidez e encurtamento do pescoço, grave encurtamento da coluna,
principalmente do segmento torácico, e fusão posterior de costelas levando a uma
aparência da caixa torácica tipo crab-like que resulta em restrição torácica impor-
tante e insuficiência respiratória. O outro, a disostose espôndilo-costal (DEC), é
definido como um DSV múltiplo com envolvimento de costelas, que se caracteriza
clinicamente por uma desproporção corporal com tronco e pescoço curtos, leve
escoliose, geralmente não progressiva, e tórax usualmente simétrico. Radiologi-
camente, esse fenótipo inclui segmentação anômala de todas ou de, pelo menos,
10 vértebras contíguas, escoliose, desalinhamento de um número de costelas e, às
vezes, fusões intercostais ou redução no número, porém guardando uma simetria da
caixa torácica. Fazendo parte do fenótipo da DEC se reconhece atualmente quatro
subtipos, cada um associado a um gene distinto e com algum padrão clínico carac-
terístico:
DEC-1 – está associada a mutações no gene DLL3 em mais de 80% dos pacien-
tes com esse subtipo. Embora todas as características radiológicas descritas acima
estejam presentes, chama a atenção o padrão irregular dos corpos vertebrais, ora
arredondado ora ovóide (pebble beach sign) que tende a desaparecer com a idade;
DEC-2 – associado a mutações no MESP2 em 50-70% dos casos. Radiologi-
camente, o envolvimento da coluna é generalizado, porém com maior compro-
metimento cervical e torácico. Mutações mais graves no mesmo gene (MESP2)
causa um fenótipo mais grave, acima descrito como DST. A DEC-2 corresponde

126
 Síndrome
Síndrome

ao fenótipo descrito inicialmente por Jarcho e Levin;

DEC-3 – nesse tipo, mutações são encontradas no LFNG, porém não se sabe com que frequên-
cia. O DSV aparece de forma mais grave ao longo de toda a coluna; J
DEC-4 – nesse tipo, cujo fenótipo também é considerado mais grave se assemelhando ao qua-
dro da DST, as mutações são descritas no HES7.
De uma maneira geral, aos quadros de DSC não se associam outros defeitos. Os poucos relatos
mostram apenas que, nos meninos, esse DSV pode estar associado à hérnia inguinal com mais
frequência.
As recomendações de manejo clínico e tratamento devem observar a função respiratória, pre-
sença/gravidade de escoliose e pesquisa de hérnia inguinal nos meninos. Por último, recomen-
da-se a avaliação genético-clínica para fins de aconselhamento genético.

Para saber mais

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
http://www.vidasraras.org.br/site/

Denise Pontes Cavalcanti

■ Especialista de Genética Médica (UNICAMP) tal há 20 anos
em Genética Médica da Faculdade de ■ Criou e coordena ■ Criou e coordena
■ Professora Associa- Ciências Médicas, o Programa um grupo de Displa-
da do Departamento Universidade Esta- de Genética Perina- sias Esqueléticas
dual de Campinas

127
Jeune
Doença de padrão de herança autossômico recessivo
caracterizada por baixa estatura pré ou pós-natal, desproporcional,
com membros curtos, mãos curtas e polidactilia,
geralmente nos quatro membros, podem estar presentes

D
oença descrita em 1955 por Jeune e colaboradores como “distrofia to-
rácica asfixiante de caráter familial”. Tem padrão de herança autos-
sômico recessivo, é geneticamente heterogênea e está no grupo das
ciliopatias, com acometimento multissistêmico.
Os pacientes têm o tórax curto, em forma de sino, ou estreito e alongado. Depen-
dendo do grau de estreitamento torácico, a mortalidade precoce por insuficiência
respiratória é alta, nos casos graves. Infecções pulmonares tendem a ser recorren-
tes. Com o passar dos anos, o quadro pulmonar tende a melhorar. Baixa estatura
pré ou pós-natal, desproporcional, com membros curtos, mãos curtas e polidactilia,
geralmente nos quatro membros, podem estar presentes. Anormalidades microscó-
picas no fígado e nos rins aparecem progressivamente com a idade. Glomeruloes-
clerose e doença cística renal, evoluindo para insuficiência renal, e doença fibro-
cística do fígado e do pâncreas são descritas. Outros problemas que podem ocorrer
são má-absorção intestinal, retinitis pigmentosa e aplasia da retina.
O diagnóstico é clinico e radiológico. Deve ser solicitada radiografia de corpo
inteiro do recém-nascido. O tórax é estreito e em forma de sino, com costelas ho-
rizontalizadas e junções costocondrais irregulares. No quadril, observam-se asas
ilíacas hipoplásicas e quadradas, teto acetabular em tridente, com esporão nas bor-
das inferiores das incisuras isquiáticas e ossificação precoce da cabeça do fêmur.
Membros curtos em relação ao tronco e braquidactilia podem ser observados, com
metáfises e epífises irregulares. Se houver polidactilia, geralmente é nas mãos e nos
pés. Casos leves podem ser diagnosticados por radiografia de tórax.
A suspeita diagnóstica pode ser confirmada por ultrassonografia fetal no pré-
-natal, a partir do segundo trimestre de gestação.
A prevenção e tratamento das infecções respiratórias são fundamentais para os
pacientes com síndrome de Jeune. A ventilação mecânica é frequentemente ne-
cessária nos casos mais graves após o nascimento ou na insuficiência respiratória

128
 Doença
Doença

resultante de infecções pulmonares recorrentes. Hipóxia e hipercarbia em meio ambiente refle-

tem doença pulmonar restritiva grave. Muitos pacientes que sobrevivem na infância começam
a ter desenvolvimento torácico normal. Existe também a possibilidade de expansão torácica J
cirúrgica.
As crianças podem ficar hipertensas por disfunção renal, que deve ser periodicamente inves-
tigada. Exames de urina, por exemplo, podem revelar alterações como hematúria e proteinúria.
A biópsia renal poderá ser indicada.
Os pais de uma criança afetada têm o risco de recorrência de 25% em cada nova gestação do
casal.

Para saber mais

www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-75262003000400010&script=sci_arttext
http://www.vidasraras.org.br/site/

Eugênia Ribeiro Valadares

■ Graduação de Mainz, Alemanha (1994) Laboratorial
em Medicina – (1993) ■ Especializações ■ Professora Associa-
UFMG (1984) ■ Pós-doutorado em Pediatria, da da Faculdade
■ Doutorado na Universidade Genética Médica e de Medicina –
na Universidade de Viena, Áustria Genética Bioquímica UFMG (1990-atual)

129
Joubert
Na síndrome de Joubert a presença do sinal do dente molar,
hipotonia, ataxia e alterações de cognição e de comportamento
são os mais frequentemente observados

E
m 1969, Marie Joubert e os seus colaboradores descreveram uma sín-
drome autossômica recessiva, em quatro irmãos canadenses que apre-
sentavam hipotonia, ataxia, movimentos oculares anormais e hiperpneia
e/ou apneia, hoje conhecida como síndrome de Joubert. Posteriormente
outros autores descreveram a presença de graus variáveis de hipoplasia do vermis
cerebelar e várias outras alterações em pacientes afetados, com prognóstico variá-
vel. Em 1997, já na era da Ressonância Magnética, o sinal característico do “dente
molar” foi descrito pela investigadora, referindo-se ao aspecto alongado e espesso
dos pedúnculos cerebelares superiores, a uma fossa interpeduncular profunda e a
hipoplasia ou a aplasia do vermis cerebelar. Este sinal, foi então, observado em
outros pacientes com achados fenotípicos variados noutros órgãos que incluíam
os rins, globos oculares, fígado e as extremidades. A prevalência estimada para a
síndrome é de 1 para 100 000 a 1 para 300 000 pessoas.
Sete anos após a descrição do sinal do dente molar, os primeiros genes causado-
res da síndrome foram identificados: NPHP1 e AHI1 e logo outros foram definidos
RPGRIP1L, TMEM67/MKS3, ARL13B, e CC2D2A. Esses genes e o produto dos
mesmos foram associados à função de uma organela ciliar/corpo basal, uma estru-
tura presente em vários tipos celulares, incluindo células epiteliais dos túbulos re-
nais, fotorreceptores retineanos, condrócitos, fibroblastos e neurônios, relacionada
com diversos processos celulares, fazendo com que a síndrome de Joubert fosse
expandida para um grupo de doenças denominado de ciliopatias.
Dentre sinais e sintomas presentes na síndrome de Joubert e doenças relaciona-
das, a presença do sinal do dente molar, hipotonia, ataxia e alterações de cognição e
de comportamento são os mais frequentemente observados. Além do sinal do dente
molar, outras alterações encefálicas foram já descritas, como agenesia do corpo
caloso, encefalocele, cistos da fossa posterior, hidrocefalia, heterotopias corticais
e polimicrogiria. Movimentos oculares anormais estão uniformemente presentes,
em graus variáveis de acometimento. Também podem ocorrer alterações ocula-
res relacionados a distrofia da retina e colobomas corioretineanos. A doença renal

130
 Síndrome
Síndrome

na síndrome varia desde a nefronoftise de início na infância ou doença cística renal de início
mais tardio, sobrepondo com a síndrome de Meckel. O acometimento hepático observado na
síndrome de COACH (hipoplasia do vermis cerebelar, oligofrenia, ataxia, colobomas e fibrose J
hepática) um subtipo da síndrome de Joubert pode ter graus variáveis de manifestação, desde a
ausência de sintomas ou a presença de leve aumento sanguíneo das transaminases hepáticas ou,
mais frequentemente, sinais ou achados em exames de imagem de hipertensão portal por fibrose
hepática. Polidactilia também é observada em muitas ciliopatias.
O manejo clínico desses pacientes inclui a avaliação oftalmológica anual, assim como exames
de urina, ultrassom renal e hepático, dosagens séricas para seguimento das transaminases, ureia
e creatinina e, se necessário, tratamento precoce de possíveis complicações. Monitorização tam-
bém deve ser realizada para a possibilidade de apneia obstrutiva ou de causa central.

Para saber mais

www.ninds.nih.gov/disorders/joubert/joubert.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Gustavo Novelino Simão

■ Médico Assistente ■ Médico Radiologista
do setor de da CEDIRP
Neurorradiologia
do Hospital
das Clínicas da Fa-
culdade de Medicina
de Ribeirão Preto,
da Universidade
de São Paulo

131
Jervell Lange-Nielsen
Doença de herança autossômica recessiva caracterizada
por perda auditiva congênita profunda bilateral e defeito
na condução elétrica cardíaca, com intervalo QT longo ao
eletrocardiograma.

A
síndrome de Jervell-Lange-Nielsen (SJLN) é uma doença de herança
autossômica recessiva caracterizada por surdez profunda bilateral con-
gênita e defeito na condução elétrica cardíaca, com intervalo QT longo
no eletrocardiograma (ECG).
A prevalência varia conforme a população estudada, de 1:200.000 (Suécia e No-
ruega) a 1:1.000.000 nativivos; acomete igualmente homens e mulheres, porém nas
mulheres o quadro clínico é mais leve.
Etiologia: ASJLN é causada por mutações nos genes KCNQ1 (mais de 90% dos
casos) ou KCNE1. Ambos codificam proteínas reguladoras dos canais iônicos do
coração e da cóclea, onde realizam movimentos das partículas eletricamente car-
regadas (Na, K), gerando impulsos elétricos necessários para o funcionamento do
coração e da audição.
Quadro clínico: Os sintomas surgem precocemente; metade dos indivíduos aco-
metidos apresentam alterações antes dos 3 anos. A surdez neurossensorial bilateral
está presente desde o nascimento. Geralmente é severa a profunda, mas afeta com
maior intensidade as frequências agudas. A gravidade dos sintomas cardíacos é he-
terogênea. A característica principal é o intervalo QT longo (> 500ms) acompanha-
do de episódios de taquicardia ventricular polimórfica do tipo torsade de pointes e
fibrilação ventricular, que ocorrem principalmente na infância. Cianose pode estar
presente em crianças menores. Os episódios de síncope são recorrentes, e podem
resultar em parada cardíaca e morte súbita. Podem ser desencadeadas por frio,
stress, atividade física, excitação, ou ocorrer sem nenhum fator desencadeante.
Esses sintomas frequentemente são confundidos com crises epiléticas. A gravidade
e a frequência dos episódios melhoraram com a idade. Mais da metade das crianças
não tratadas podem evoluir ao óbito antes de 15 anos de idade.
Diagnóstico: É estabelecido pela presença da surdez congênita associada ao in-
tervalo QT longo no ECG, e pode ser confirmado pelo teste genético, no qual
variantes patogênicas bialélicas no gene KCNQ1 ou no gene KCNE1 devem ser

132
 Doença
Doença

analisadas. Recomenda-se o sequenciamento do gene KCNQ1, seguida de análise de deleções/

duplicações se não forem detectadas variantes pelo método inicial. Se uma ou nenhuma variante
patogênica for identificada no gene KCNQ1, pode se prosseguir com o sequenciamento do gene J
KCNE1.
Tratamento: Está indicado implante coclear, uso de beta bloqueador para o tratamento da ta-
quiarritmia e evitar situações de risco (competições, brinquedos radicais, mergulho em água
fria, etc). O implante do cardioversor desfibrilador implantável (CDI) é indicado em pacientes
que já apresentaram parada cardíaca, ou que apresentam síncopes recorrentes apesar do uso de
betabloqueadores. Entretanto, a experiência clínica com implante de cardioversor automático em
crianças com esta síndrome é limitada. Por ser uma doença potencialmente fatal, o ECG deve ser
realizado quando há surdez neurossensorial de etiologia desconhecida, associada a episódios de
síncope ou morte súbita de parentes durante a infância / adolescência.

Para saber mais

www.orphanet
http://www.vidasraras.org.br/site/

Ana Paula Fiuza Funicello Dualibi

■ Médica otorrinolarin- UNIFESP e Foniatria ■ Coordenadora dos
gologista. pela AMB. ambulatórios de ORL
■ Especialista em ■ Doutora em Ciências Pediátrica e Foniatria
Otorrinolaringologia da Saúde pela – Hospital de Otor-
Pediátrica pela UNIFESP. rinolaringologia de
Sorocaba – BOS.

133
k
Kabuki
O espectro fenotípico desta síndrome é definido
por cinco manifestações cardinais: face peculiar,
anomalias esqueléticas, padrão dermatoglífico típico,
deficiência intelectual e deficiência de crescimento pós-natal

A
síndrome Kabuki (sK) (MIM# 147920) é uma síndrome malforma-
tiva rara caracterizada por face dismórfica distinta, deficiência de
crescimento de início pós-natal, dismorfias menores, padrões der-
matoglíficos incomuns, anomalias viscerais e esqueléticas, deficiên-
cia imunológica e deficiência intelectual de leve a moderada. A prevalência foi
estimada em 1/32 000 na população japonesa, mas acredita-se que esteja sub-
diagnosticada, devido ao pouco conhecimento do espectro clínico da síndrome.
Não se observa diferença entre sexos e a maioria dos casos é esporádica, mas há
descrição de famílias com comprovada transmissão autossômica dominante. A
aparência facial peculiar sugeriu a denominação “kabuki” pela semelhança com
a maquiagem usada pelos atores do teatro tradicional japonês Kabuki.
O espectro fenotípico é definido por cinco manifestações cardinais: (1) face
peculiar (100%) com fendas palpebrais alongadas, cílios longos e eversão da pál-
pebra inferior, orelhas proeminentes e grandes com o pavilhão simplificado e
ponta do nariz voltada para baixo com columela curta; (2) anomalias esqueléticas
(92%) variando desde braquidactilia do 5.° dedo, até malformação dos corpos
vertebrais (hemi-vértebras; escoliose); (3) padrão dermatoglífico típico com au-
mento numérico das presilhas ulnares, ausência dos trirádios c e/ou d, persistên-
cia da almofada digital fetal e padrões hipotenares (93%); (4) deficiência intelec-
tual de leve a moderada (92%); (5) deficiência de crescimento pós-natal (83%).
Outros achados são variáveis e podem incluir: malformação cardíaca (31%), mi-
crocefalia, telarca precoce em meninas (23%), fenda palatina e/ou labial, esclera
azulada, nevo hiperpigmentado, hirsutismo, malformação de vias urinárias, criptor-
quidia, micropênis, hérnia umbilical, vício de rotação intestinal, hérnia inguinal,
atresia anal, fístula reto-vaginal, anomalias dentárias, fossetas labiais, dificuldades
alimentares, hipogamaglobulinemia e infecções recorrentes.
O diagnóstico é baseado nos achados clínicos e principalmente no fenótipo
facial, sendo assim “gestáltico”, independente da etnia.
Em 2010, o gene responsável pela doença foi detectado por meio de sequencia-
mento exômico em pacientes com sK, quando foram detectadas mutações no gene

136
 Síndrome
Síndrome

MLL2, localizado no cromossomo 12, em 12q13.12. Outros trabalhos confirmaram mutações

no mesmo gene, encontradas em 72-75% dos indivíduos afetados.
Outras alterações moleculares estão sendo investigadas, pois uma expressiva proporção de
pacientes com sK permanece sem diagnóstico etiológico comprovado, sugerindo a presença de
heterogeneidade genética, com outros genes associados à síndrome.
Os pacientes com sK necessitam de atendimento multiprofissional individualizado visando
K
suporte às comorbidades relacionadas. Os serviços de Genética Médica atuam dentro deste con-
texto, auxiliando na confirmação diagnóstica, na programação de seguimento com protocolo
clínico específico e no aconselhamento genético à família.

Para saber mais

www.omim.org/entry/147920
http://www.vidasraras.org.br/site/

Vera de Freitas Ayres Meloni

■ Especialista ■ Médica Geneticista
em Pediatria Clínica e Preceptora
e Genética Médica da residência
em Genética
Médica do Centro
de Genética Médica
da Universidade
Federal de São Paulo
- Escola Paulista
de Medicina

137
Kawasaki
A doença de Kawasaki é auto-limitada, os sinais
e sintomas evoluem num período médio de 10 dias
e depois há resolução, na maioria das crianças

A
doença de Kawasaki (dK) é uma vasculite sistêmica, de etiologia
desconhecida, que se manifesta com quadro de febre, exantema, con-
juntivite, alterações da mucosa oral e das extremidades, linfadenopa-
tia cervical e, em algumas crianças, dilatação ou aneurismas de coro-
nárias e outras artérias. Acomete principalmente crianças menores de cinco anos
de idade (85% dos casos), mais frequentemente meninos. A incidência anual
varia de nove a 32,5 casos por 100 000 crianças menores de 5 anos, de acordo
com a população estudada. A doença é mais prevalente e mais grave em crianças
de origem asiática. Embora seja uma doença aguda, pode evoluir com sequelas
cardíacas importantes (dilatação, aneurisma coronariano, infarto do miocárdio)
caso não seja diagnosticada e tratada precocemente.
A doença é auto-limitada, os sinais e sintomas evoluem num período médio de
10 dias e depois há resolução, na maioria das crianças. No entanto, aneurismas
ou ectasias de artérias coronarianas ocorrem em 15 a 25% dos casos não tratados
e o seu desenvolvimento costuma ser clinicamente silencioso. O tratamento com
altas doses de imunoglobulina intravenosa nos primeiros 10 dias do início da
febre reduz o risco dessas complicações.
A presença de febre persistente, por pelo menos cinco dias, sem causa definida,
associada a quatro ou mais dos seguintes critérios, são características preponde-
rantes à definição do diagnóstico para a doença de Kawasaki:
Alterações de extremidades (fase aguda: eritema palmar ou plantar
e/ou edema de mãos ou pés e/ou fase subaguda com descamação periungueal
nos dedos das mãos ou dos pés ou de região perineal);
Exantema polimorfo, inespecífico;
Conjuntivite bilateral não purulenta;
Alteração de lábios ou cavidade oral: eritema labial, fissuras labiais,
língua em framboesa, enantema de mucosa orofaríngea;
Linfoadenopatia cervical, maior que 1,5 cm de diâmetro, usualmente unilateral.
Na presença de febre e envolvimento coronariano, detectado pelo ecocardiogra-
ma, menos do que quatro dos outros critérios é suficiente para o diagnóstico.

138
 Doença
Doença

Na fase aguda da doença, o hemograma mostra anemia, leucocitose com neutrofilia e des-
vio à esquerda e trombocitose (após a primeira semana da doença) e o VHS e PCR estão
aumentados. A avaliação cardiológica, por meio do ecocardiograma, está indicada em todos
os casos para identificar ectasias ou aneurismas coronarianos.
O tratamento consiste na administração de imunoglobulina intravenosa, (IgIV) em uma
única dose (2g/kg/dose), até o décimo dia de febre, preferencialmente entre o 5.º e o 7.º dia.
K
Além disso, deve utilizar-se aspirina (AAS) em doses altas (anti-inflamatórias) de 80-100
mg/kg/dia até que a criança permaneça sem febre, durante 48h, altura em que esta dose deve
ser reduzida para 3-5 mg/kg/dia (dose anti-agregante plaquetária).
O atendimento dos pacientes com dK é feito pelo especialista em Reumatologia Pediátrica.
Existem centros de Reumatologia Pediátrica em vários estados do Brasil. No portal da So-
ciedade Brasileira de Reumatologia existem informações detalhadas sobre cada um deles.

Para saber mais

www.reumatologia.com.br/index.asp?Pagina=reumatologia/servicos.asp
http://www.vidasraras.org.br/site/

Virginia Paes Leme Ferriani

■ Professora associada e Reumatologia tal das Clínicas
do Departamento Pediátrica da Faculdade
de Puericultura ■ Responsável de Medicina
e Pediatria pelo Programa de Ribeirão Preto,
■ Chefe do Serviço de Residência da Universidade
de Imunologia, em Reumatologia de São Paulo
Alergia Pediátrica, do Hospi-

139
Kimura
A doença de Kawasaki é auto-limitada, os sinais
e sintomas evoluem num período médio de 10 dias
e depois há resolução, na maioria das crianças

A
doença de Kimura (DK) é uma doença inflamatória crônica de etiolo-
gia incerta. Apresenta-se como uma massa nodular bem definida ou,
como uma lesão em placa de limites imprecisos, em geral na região
subcutânea, indolor, com predileção pela região da cabeça e pescoço.
Rotineiramente envolve as glândulas salivares maiores e linfonodos regionais. A
maioria dos casos de DK foi descrita em indivíduos asiáticos, do sexo masculino,
durante a segunda e terceira décadas de vida. Do ponto de vista histológico, a
lesão é caracterizada por intensa infiltração de eosinófilos e uma grande proli-
feração de pequenos vasos sanguíneos. Laboratorialmente demonstra-se eosino-
filia e elevação de imunoglobulina E (IgE) no sangue periférico. As opções de
tratamento da DK incluem a excisão cirúrgica das massas, a terapia com esteroi-
des e a radioterapia, esta última utilizada como alternativa de recorrência local
após excisão cirúrgica.
Não há relato, até o momento, de transformação maligna na DK. A principal
preocupação terapêutica é a recorrência da doença, que ocorre entre 17% e 44%
dos pacientes e parece ser mais frequente quando associada aos seguintes fato-
res: duração da doença superior a cinco anos, envolvimento bilateral ou lesões
multifocais fora da região das glândulas salivares, diâmetro da lesão maior que 3
cm, lesão de limites mal definidos, contagem de eosinófilos no sangue superior
a 20%, e IgE sérica acima de 10,000 IU/ml.
Alta prevalência de nefropatia em doença de Kimura tem sido relatada (16% dos
casos), 78% dos casos apresentam proteinúria/ síndrome nefrótica de patogênese
pouco esclarecida. Na maioria dos pacientes a proteinúria se manifesta simul-
taneamente ou posteriormente ao aparecimento das lesões cutâneas, enquanto
vários casos têm sido relatados nos quais a proteinúria se desenvolve anos antes
do aparecimento de lesões na pele. Os padrões histológicos mais comuns de
doença renal são glomerulonefrite membranosa, a glomerulonefrite proliferativa
mesangial, doença de lesões mínimas e a glomerulosclerose focal e segmentar.
Embora não se compreenda bem a patogênese da DK, a participação do sistema

140
 Doença
Doença

imune é muito sugestiva. Especula-se que infecções virais ou toxinas poderiam estimular a
liberação de linfocinas pelas células T levando a alterações na imunorregulação ou induzindo
hipersensibilidade tipo 1 mediada por IgE . Estes estímulos imunológicos poderiam levar
tanto à formação das massas características da DK como às manifestações renais associadas.
O tratamento padrão para a doença de Kimura é a corticoterapia oral. A ação do corticoide
reconhecida como moduladora da produção de linfocinas e da produção de linfócitos T, mos-
K
tra-se eficaz na DK , tanto para o controle das massas como da nefropatia. Verifica-se, no
entanto, que a suspensão do corticoide frequentemente resulta em reincidência da doença.

Para saber mais

www.reumatologia.com.br/index.asp?Pagina=reumatologia/servicos.asp
http://www.vidasraras.org.br/site/

Vera H. Koch
■ Chefe da Unidade de Ne-
frologia Pediátrica do Instituto
da Criança- HCFMUSP
■ Supervisora do Programa
de Residência Médica do
Departamento de Pediatria-
FMUSP ■ Secretaria Geral da Asso-
■ Coordenadora da ciação Latino-americana de
COREME-FMUSP e Prrogra- Nefrologia Pediátrica
ma de Doenças Raras do
Departamento de Pediatria-
FMUSP

141
Klinefelter
Os sinais clínicos da síndrome são sutis e dependem
da idade do paciente. Nos primeiros anos de vida,
a síndrome pode ser identificada pelo cariótipo quando
da investigação de hipospádia, micropenis ou criptorquidia

A
síndrome de Klinefelter refere-se a um grupo de anomalias cromos-
sômicas em que há a presença de um cromossomo X extranumerá-
rio, em cariótipo masculino normal, 46,XY.
A aneuploidia XXY, em 70% dos casos, é a anomalia mais comum
dos cromossomos sexuais, com uma frequência de 1:500 indivíduos e se cons-
titui na forma mais comum de hipogonadismo masculino - incidência de 1:1000
na população masculina. As variantes da síndrome de Klinefelter são muito me-
nos frequentes: 48,XXYY e 48,XXXY com incidência de 1 por 50 000 nascidos-
-vivos, do sexo masculino. Algumas formas de mosaicismo têm sido descritas
Os sinais clínicos da síndrome são sutis e dependem da idade do paciente. Ao
nascimento, geralmente o exame físico é normal. Nesse período, ou nos primei-
ros anos de vida, a síndrome pode ser identificada pelo cariótipo quando da in-
vestigação de hipospádia, micropenis ou criptorquidia. Pode ainda ser observada
uma limitação de supinação e pronação dos antebraços.
Em idade escolar, o paciente pode apresentar atraso da linguagem, proble-
mas de aprendizagem ou do comportamento. Em idade puberal, o diagnóstico
pode ser sugerido pelo desenvolvimento pubertário atrasado ou incompleto, gi-
necomastia, testículos pequenos e hábito eunucóide. A alta estatura em geral é
observada a partir dos 5 anos de idade e o adulto atinge uma estatura elevada,
com pernas e braços longos. A infertilidade ou o câncer de mama direcionam ao
diagnóstico no adulto. O grau de comprometimento mental e físico depende do
número de cromossomos X extra.
A análise cromossômica em sangue periférico (cariótipo) com a identificação
de pelo menos um cromossomo X extra em um cariótipo 46,XY confirma o diag-
nóstico. As tecnologias aplicadas à medicina fetal têm possibilitado o diagnóstico
mais frequente e precoce da síndrome de Klinefelter, através da análise de amnió-
citos ou de células vilocoriais, através do cariótipo ou PCR (Reação em Cadeia
de Polimerase), ou FISH (Hibridação In Situ Fluorescente). Em idade puberal e
em adultos, há um hipogonadismo hipergonadotrófico com elevação de FSH e LH
e estradiol e níveis de testosterona baixos ou em limite mínimo de normalidade.

142
 Síndrome
Síndrome

Nem todos os pacientes 47,XXY necessitam de reposição com testosterona (via intramuscu-
lar ou sob a forma de gel ou patch cutâneo) a partir da idade puberal. A dose de testosterona
deverá ser suficiente para manter concentrações séricas normais de testosterona, estradiol,
FSH, LH e deve promover o desenvolvimento de pêlos corporais, engrossamento da voz,
aumento da massa muscular, da densidade óssea e do tamanho do pênis. A ginecomastia pode
não regredir com o tratamento hormonal, sendo necessário o tratamento cirúrgico.
K
A valvulopatia da aorta, ruptura de aneurismas, câncer de mama, Leucemia, Linfoma, tu-
mores de células germinativas, doenças auto-imunes. Osteoporose, diabetes mellitus e ti-
reoiodopatias são doenças associadas à síndrome de Klinefelter.
O risco de recorrência não é maior do que o observado na população geral. Sabe-se, no entanto,
que a probabilidade de não-disjunção do cromossomo X aumenta com a idade materna.

Para saber mais

www.orpha,net
http://www.vidasraras.org.br/site/

Paula Frassinetti Vasconcelos de Medeiros

■ Professora ■ Doutorada ■ Responsável ■ Título de especialista
de Genética Médica em Genética Médica pelo serviço em Pediatria
– curso de Medicina na Université de Genética Médica e em Genética
da Universidade Louis Pasteur – do Hospital Médica
Federal de Campina França Universitário Alcides
Grande (UFCG) Carneiro – UFCG

143
Klippel-Trenaunay
A síndrome de Klippel-Trenaunay (KTS) é uma combinação
de malformações vasculares de baixo fluxo (capilar, venosa e
linfática) associada ao crescimento excessivo de tecidos moles
e ósseo, comprometendo geralmente o membro inferior.

A
s complicações podem incluir sangramento, celulite, trombose ve-
nosa, embolia pulmonar, vesícula linfática, ulceração, escoliose
vertebral, anormalidades da marcha, lesão articular e dor crônica.
Anormalidades associadas, tais como macrodactilia, linfedema, ou o
envolvimento dos órgãos abdominais e pélvicos também podem ocorrer.
A mutação somática do gene PIK3CA está envolvida em um grupo de condições
estreitamente relacionadas que seriam KTS, cravo, M-CM, FAVA. Um teste po-
sitivo para tal mutação, pode confirmar o diagnóstico da KTS, enquanto que um
resultado negativo não a exclui. A descoberta do gene PIK3CA como a causa de
KTS trouxe possibilidade de tratamento. Inibidores de PI3K e mTOR estão sen-
do investigados e utilizados. Avaliações com Tomografia Axial Computadoriza-
da e ressonância magnética e Doppler colorido são úteis para determinar as re-
percussões da síndrome e a melhor forma de manejo das alterações vasculares.
O tratamento geralmente é conservador e multidisciplinar. Como regra geral,
é importante uma abordagem terapêutica precoce, para que lesões que poten-
cialmente levam à grande morbidade, sejam preventivamente caracterizadas e
tratadas. Utilizam-se faixas/meias compressivas ou outras medidas equivalentes
para auxiliar no tratamento das alterações circulatórias e proteger o membro.
Ensaios clínicos recentes com Sirolimus provaram ser úteis em alguns casos. A
terapia com laser pode reduzir ou eliminar manchas “vinho do porto” e ajudar
a controlar vesículas linfáticas. Os procedimentos cirúrgicos podem ser neces-
sários para diminuir tecido em excesso, para excisar veias ectásicas ou para
corrigir o crescimento desigual nos membros (fixação da epífise), por exemplo.
A gestão interdisciplinar abrangente deve incluir cuidado psicológico para tra-

144
 Síndrome
Síndrome

balhar na criança e sua família em questões relacionadas a adaptação e enfrentamento das re-
percussões apresentadas. A assistência social deve orientar as famílias quanto aos benefícios
K
sociais e acesso ao tratamento. O apoio a estas famílias pode ser fornecido também através de
organizações de base comunitária, associações ou grupos de apoio.

Para saber mais

https://k-t.org/about-kt/what-is-kts
http://www.vidasraras.org.br/site/

Isabel C. Neves de Souza

■ Professora Adjunto ■ Médica do Hospital
da Faculdade Universitário Bettina
de Medicina da Ferro de Souza.
Universidade Federal ■ Doutora em Medicina
do Pará. pela UNIFESP.

145
l
Li-Fraumeni
A síndrome de Li-Fraumeni (LFS, OMIM # 151623) é uma
síndrome de predisposição hereditária ao câncer de caráter
autossômico dominante.

É
caracterizada pelo alto risco para o desenvolvimento de diversos tipos de
tumores malignos tais como câncer de mama na pré-menopausa, sarcoma
de partes moles e osteosarcoma, tumores do sistema nervoso central e
adrenocorticais. Outros tipos de tumores são frequentes na LFS como o
câncer de pulmão, colorretal e tireoide. A LFS é uma síndrome de alta penetrância,
com risco cumulativo de câncer de 50% aos 40 anos e de até 90% aos 60 anos.
O diagnóstico clínico da LFS é definido a partir do paciente índice ou probando que
apresentou sarcoma antes dos 45 anos, além de um parente de 1° grau com cân-
cer antes dos 45 anos e outro parente de 1° ou 2° com câncer antes dos 45 anos ou
sarcoma em qualquer idade. Famílias que não apresentam a expressão completa do
fenótipo clássico são denominadas Li-Fraumeni like (LFL). A LFL é definida pelo
probando com um tumor do espectro LFS (câncer de mama na pré-menopausa, sar-
coma de partes moles, osteossarcoma, tumor de sistema nervoso central, carcinoma
adrenocortical) antes dos 45 anos e: pelo menos 1 parente de 1o ou 2o grau com
tumor do espectro LFS antes dos 56 anos ou com múltiplos tumores ou probando
com múltiplos tumores sendo dois do espectro LFS (o primeiro diagnóstico antes de
46 anos) ou carcinoma adrenocortical, tumor de plexo coróide, rabdomiossarcoma
anaplásico embrionário, independente da história familiar ou câncer de mama antes
dos 31 anos.
Mutações germinativas no gene supressor de tumor TP53 foram encontradas em
aproximadamente 77% dos pacientes com a LFS e entre 40% a 20% com LFL. A
prevalência estimada da LFS nos Estados Unidos e na Europa é de aproximadamen-
te 1 :5.000 indivíduos (Laloo et al., 2003 ). No Brasil, há uma alta prevalência da
síndrome devido à presença da mutação fundadora p.R337H TP53, que está presen-
te em 0,3% da população do Sul do Brasil.
Até o momento não existem terapias específicas para pacientes portadores da LFS.

148
 Síndrome
Síndrome

O uso de radioterapia no tratamento do câncer em portadores deve ser evitado devido à evidências
que indicam o aumento de risco para o desenvolvimento de novos tumores primários. Estratégias
clínicas de manejo de risco são necessárias para reduzir a morbidade e a mortalidade da LFS. O
rastreamento indicado para pacientes com LFS é o protocolo de Toronto, que inclui a Ressonân-
cia Magnética de corpo inteiro e de cérebro, ultrassonografia abdominal, exames bioquímicos,
colonoscopia em adultos e ressonância magnética das mamas em mulheres. Neste estudo, dos
pacientes que optaram por não ser rastreados, apenas 21% ainda estavam vivos após 5 anos. No
grupo que seguiu o Protocolo de Toronto, 100% ainda estavam vivos após 5 anos. O protocolo de L
Toronto foi o primeiro a evidenciar benefício de sobrevida na detecção precoce de malignidades
em portadores da LFS.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Maria Isabel Achatz

■ Médica formada pela UNIFESP do departamento de Oncogenética rio de Oncogenética
pela Faculdade ■ Mestre em Oncolo- de Oncogenética da Sociedade Bra- Molecular
de Medicina da gia pela Fundação do Hospital sileira de Genética ■ Orientadora
Fundação do ABC Antônio Prudente A.C. Camargo Clínica da pós-graduação
■ Especialização ■ Diretora ■ Coordenadora ■ Cientista assistente da Fundação
em Genética Médica do departamento no CIPE no laborató- Antônio Prudente

149
Linfohistiocitose
Hemofagocítica
A Linfohistiocitose hemofagocítica – HLH (do inglês - hemophagocytic
Lymphohistiocytosis) é uma síndrome rara, agressiva e com risco de vida
onde se observa uma ativação imunológica exagerada. Ocorre predomi-
nantemente em crianças até os 18meses, sem predomínio entre os sexos,
mas pode ocorrer inclusive em adultos.

N
ão se trata de doença oncológica, mas ocorre um processo inflamatório
generalizado com destruição tecidual, que muito se assemelha à sepse,
mas sem detecção de agentes infecciosos e com falta de reposta aos
tratamentos convencionais. O termo HLH se refere a um conjunto de
patologias que podem ser divididas em formas primárias ou hereditárias e formas
adquiridas.
As alterações imunológicas na HLH incluem o envolvimento de células imunológi-
cas importantes como os linfócitos natural killer (NK), os T citotóxicos (LTC) e os
macrófagos. Os NK e os LTC estão comprometidos em suas funções de promover
a eliminação dos tecidos lesados ou infectados e os próprios macrófagos que estão
ativados e secretando expressivas quantidades de citocinas capazes de lesar e provo-
car danos nos tecidos, evento conhecido como “tempestade de citocinas”. A falta de
função das células NK e LTC ocorre por defeitos genéticos exatamente nas proteases
(perforinas) envolvidas no processo de morte celular conhecida como apoptose.
As formas primárias correspondem a 25% de todos os casos de HLH e são de apre-
sentação mais precoce e grave e que requerem, na maioria dos casos, o transplante
de células hematopoiéticas. Ocorrem em 1:50.000 a 1:100.000 nascidos vivos e já
foram descritos vários genes responsáveis, entre eles os mais frequentes são: PRF1
(gene da perforina na HLH familiar tipo 2 – FHL2, com 20-37% dos casos familia-
res), UNC13D (gene da Munc13-4 na FHL3, com 20-30%), STXBP2 (gene da sin-
taxina da FHL5, com 5-20% dos casos). Na forma familiar também estão incluídos
os casos de Imunodeficiências primárias que desenvolvem síndrome hemofagocíti-
ca precocemente, como a Síndrome de Chediak-Higashi (mutação no gene CHS1/
LYST em 2% casos descritos) e a síndrome de Griscelli tipo 2 (RAB27 em 5% ca-
sos) e cuja característica clínica mais evidente são as alterações pigmentares como
o albinismo parcial e os cabelos prateados. Outras imunodeficiências mais raras que
podem cursar com HLH são a Doença Linfoproliferativa ligada ao X (XLP), Defeito
no canal de Magnésio associada a Imunodeficiência ligada ao X (XMEN), Deficiên-
cia da quinase de células T induzida pela IL-2 (Deficiência de ITK), Deficiência do
CD27, todas elas muito relacionadas ao vírus Epstein-Barr.

150
 Síndrome
Síndrome

As formas secundárias da HLH correspondem aos casos onde não se encontram as mutações
descritas nas formas familiares e cujos desencadeantes podem ser infecções virais, doenças au-
toimunes ou neoplasias. Nesse grupo está incluída a Síndrome de ativação Macrofágica, termo
que se utiliza para denominar a HLH desencadeada por doenças reumatológicas, em especial na
artrite idiopática juvenil.
Os desencadeantes mais frequentes da HLH são as infecções virais, especialmente o vírus Eps-
tein-Barr, mas já foram descritos casos associados ao vírus do HIV ou Dengue, Leishmaniose
visceral, síndrome de Kawasaki, Doença Granulomatosa crônica, infecções graves, entre outros.
Os achados clínicos da HLH estão associados ao seu envolvimento multisistêmico e podem mi-
metizar doenças infecciosas, febre de origem indeterminada, hepatite, encefalite, mau estado
geral, entre outros, sem diferenças entre os tipos genéticos. A hepatomegalia e esplenomegalia L
são os achados mais frequentes (até 95-97%), seguidos pela febre (93%), linfonodomegalia, sin-
tomas neurológicos e rash cutâneo em 1/3 dos casos e achados correspondentes às doenças de
base envolvidas. O laboratório pode apresentar citopenias (até 80% dos casos), elevados níveis de
ferritina (> 500�g/dl), hipertrigliceridemia (> 265mg/dl em jejum), hipofibrinogenemia (<1,5g/
dl), presença de hemofagocitose na medula óssea, líquor ou linfonodos, redução na atividade das
células NK e aumento dos níveis séricos de CD25. O diagnóstico de HLH deve ser pensado sem-
pre que 5 de 8 critérios clínico-laboratoriais forem preenchidos pelos critérios definidos em 2004
(Henter et al, 2007) ou pelo estudo genético.
O tratamento com imunossupressores deve ser iniciado precocemente, incluindo dexametasona,
ciclosporina, etoposide e quando necessário, gamaglobulina endovenosa, além do tratamento da
doença de base nos casos secundários. A possibilidade de HLH primária deve indicar o estudo
genético precoce e o transplante de células hematopoiéticas.
Para saber mais
http://www.vidasraras.org.br/site/

ANTONO CARLOS PASTORINO

■ Mestre e Doutor em Departamento de ■ Membro da
Ciências pela Facul- Pediatria, Instituto da Sociedade Brasileira
dade de Medicina Criança do Hospital de Pediatria (SBP)
da Universidade de das Clínicas da Fa- e da Associação
São Paulo culdade de Medicina Brasileira de Alergia
■ Chefe da Unidade de da Universidade de e Imunopatologia
Alergia e Imunologia, São Paulo. (ASBAI).

151
Lipodistrofias
Lipodistrofias são um grupo heterogêneo de enfermidadesque acometem o
tecido adiposo, caracterizadas por perda seletiva e de extensão variável dos
depósitos de gordura corporal, que cursam com resistência à insulina, dia-
betes mellitus, hipertrigliceridemia, esteatose hepática, síndrome dos ovários
policísticos, acanthosis nigricans e hipertensão arterial. São classificadas em
lipodistrofias herdadas e adquiridas,e caracterizadas de acordo com a extensão
e distribuição da perda de gordura, idade de surgimento das manifestações
clínicas, e bases moleculares. Quanto à extensão do acometimento, as lipodis-
trofias podem ser generalizadas, envolvendo praticamente todos os depósitos
de gordura corporal; parciais, afetando principalmente as extremidades; ou
localizadasem áreas limitadas do corpo.

A
s lipodistrofias herdadas podem se expressar ao nascimento, como a li-
podistrofia generalizada congênita (LGC) e na síndrome progeróide neo-
natal, ou mais tardiamente, como na lipodistrofia parcial familiar e na
displasia mandibuloacral. As formas herdadas podem ser autossômicas
dominantes ou recessivas ou podem resultar de mutações de novoem heterozigose.
Dentre as formas adquiridas, a mais prevalente é a lipodistrofia associada à infecção
peloHIV (relacionada ao tratamento antirretroviral e à infecção pelo HIV per si) e
se caracteriza por lipoatrofia e/ou lipohipertrofia, resistência à insulina, diabetes e
dislipidemia. Outrasformas de lipodistrofia adquiridasão raras e cursam com perda
progressiva de tecido adiposo corporal com surgimento em idade variável e compli-
cações metabólicas, geralmente associadas a alterações autoimunes.
A gravidade das complicações está associada à extensão da perda de gordura corpo-
ral, sendo as formas generalizadas aquelas de maior comprometimento metabólico.
Na LGC, que expressa o comprometimento do tecido adiposo ao nascimento, obser-
va-se anormalidades precoces no metabolismo de lipídeos e carboidratos, resistên-
cia à insulina grave, além de crescimento acelerado e avanço da idade óssea. Nessa
e em outras formas generalizadas, observa-sehiperfagia, decorrente dos níveis muito
baixos de leptina.
O diagnóstico de lipodistrofia é baseado no fenótipo clinico- acometimento do teci-
do adiposo–associado a comorbidades metabólicas, sendo oestudodo genótipo mais
especifico (nas formas não adquiridas), embora ainda pouco disponível clinicamen-

152
 Síndrome
Síndrome

te. História familiar edeconsanguinidadesãoimportantes.

O tratamento das lipodistrofias baseia-sena abordagem dasmanifestações metabólicas e suas
complicações, devendo ser individualizada de acordo com o acometimento. Não obstante, estilo
de vida saudável, nutrição balanceada comteor reduzido de gorduras e atividade física regular
sãosempre recomendados. O tratamento farmacológico poderá incluirsensibilizadores de insulina
e outros agentes antihiperglicemiantes oudrogas hipolipemiantes, quando indicados.Recentemen-
te(2014) foi aprovada nos EUAa metreleptinapara lipodistrofia generalizada, contudo não está
ainda disponível no Brasil.Procedimentos estéticos podem ser benéficos em casos específicos. L
O prognóstico está relacionado com a extensão do acometimento e a gravidade do quadro. Em
geral, indivíduos com formas mais graves apresentam morbimortalidade precoce, principalmente
por agravamento das complicações metabólicas, insuficiência hepática, pancreatite (secundária
a hipertrigliceridemia), diabetes de difícil controle e suas complicações, aterosclerose prematura
ou processos infecciosos graves.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Renan Magalhães Montenegro Junior

■ Endocrinologista, ■ Professor Associado ■ Pesquisador CNPq, Departamento de para Estudos de
titulado pela da Faculdade INCT de Obesidade Lípides da SBEM Lipodistrofias Her-
Sociedade Brasileira de Medicina da e Diabetes ■ Coordenador do dadas e Adquiridas
de Endocrinologia e Universidade Federal ■ Vice-Presidente do Grupo Brasileiro (BRAZLIPO)
Metabologia (SBEM) do Ceará

153
Lowe
As manifestações clínicas são percebidas logo ao nascimento,
com catarata congênita densa, hipotonia de origem central,
atraso global do desenvolvimento psicomotor (DNPM),
de moderado a grave

A
síndrome de Lowe (SL), também conhecida como síndrome óculo cé-
rebro renal (OCR), caracteriza-se clinicamente por envolver alterações
no sistema nervoso central, olhos e rins. A herança é ligada ao X, por-
tanto a maioria dos afetados são meninos. As mulheres portadoras po-
dem ser assintomáticas ou apresentar um quadro leve da doença.
As manifestações clínicas são percebidas logo ao nascimento, com catarata
congênita densa, hipotonia de origem central, atraso global do desenvolvimento
psicomotor (DNPM), de moderado a grave. No primeiro ano de vida, os meninos
afetados têm disfunção tubular renal proximal, do tipo Fanconi Renal, levando à
perda progressiva de bicarbonato, acidose tubular renal, hipofosfatemia, fosfatúria,
aminoáciduria, proteinúria e raquitismo. A síndrome de Fanconi geralmente não é
aparente nos primeiros meses de vida, mas os sintomas torna-se evidentes entre 6
e os 12 meses. A lesão tubular renal crônica associa-se a uma glomeruloesclerose,
resultando em insuficiência renal crônica lenta e progressiva, após os 10 anos de
idade.
O fenótipo é característico devido à catarata, ao aspecto de desnutrição crônica,
ao grave atraso do desenvolvimento psicomotor com alguns movimentos repetiti-
vos de mãos e problemas comportamentais. Há variabilidade fenotípica e alguns
pacientes são calmos e afetuosos. Além da catarata, 50% dos meninos afetados
apresentam glaucoma que compromete ainda mais a capacidade visual.
A SL é causada pela atividade reduzida da enzima inositol-5-fosfatase, devido a
mutação no gene OCRL. O diagnóstico é basicamente clínico pelos sinais clássicos
de catarata congênita, síndrome de Fanconi Renal, atraso do DNPM. O diagnóstico
definitivo deve ser estabelecido pela demonstração de atividade (<10% do normal)
reduzida de polifosfato, inositol-5-fosfatase, em fibroblastos cultivados. Este tipo
de teste não é acessível em nosso meio. O teste genético molecular detecta mu-
tações no gene OCRL, em cerca de 95% dos homens afetados, e uma proporção
similar de mulheres portadoras.
Não existe tratamento específico para a SL. O objetivo do tratamento consiste em

154
 Síndrome
Síndrome

melhorar a evolução clínica dos pacientes, minimizar as complicações inerentes à doença e retardar
a evolução para doença renal terminal. Acidose metabólica, distúrbios eletrolíticos e raquitismo
devem ser corrigidos e as patologias oculares devem ser tratadas cirurgicamente. A catarata deve
ser operada precocemente, bem como os cuidados em relação à possibilidade de desenvolvimento
de glaucoma. Os aspectos nutricionais são muito importantes. Muitos casos necessitam de sonda
naso-gastrica ou gastrostomia preventiva. O uso de medicações para controle dos sintomas neuro-
lógicos deve ser avaliado, caso a caso.
É necessário enfatizar a importância do diagnóstico precoce e do aconselhamento genético das L
famílias e detecção de portadoras em risco de terem filhos afetados. Os pacientes necessitam
manter acompanhamento multidisciplinar com nefrologista, neurologista, oftalmologista, pedia-
tra, clínico geral, nutricionista, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, geneticista entre outros.

Para saber mais

www.scielo.br/scielo.php?pid=S0101-28002010000200011&script=sci_arttext
http://www.vidasraras.org.br/site/

Carolina Fischinger Moura de Souza

■ Atual presidente da Socie-
dade Brasileira de Genética
Médica.
■ Médica Geneticista do Ser-
viço de Genética Médica
do Hospital de Clinicas de
Porto Alegre, Rio Grande
do Sul (RS), Brasil.
■ Mestre e Doutora em Ge-
nética e Biologia Molecular
em 2005. Especialista em
Genética Médica, Genética
Bioquímica e Patologia
Clinica pela AMB.
■ Coordenadora do SIEM
– Serviço de Informação
Sobre Erros Inatos do Glicogenoses. Doenças li-
Metabolismo, Hospital de sossômicas perquisa clinica
Clinicas de Porto Alegre. em genética humana.
■ Atuando nas seguintes ■ Co-autora de varios artigos
áreas: Genética Clinica, na área de erros inatos do
erros Inatos do Meta- metabolism e neurogené-
bolismo, Neurogenética, tica. Revisora de revistas
Doenças Neuromusculares, cientificas internacionais.

155
m
m
Machado-Joseph
A doença é sempre progressiva, levando ao óbito num período médio
de 10 anos, sendo os extremos de 1 a aproximadamente 20 anos.
Sua prevalência varia de acordo com o país/região,
mas é a AEC mais comum na maioria dos países

A
doença de Machado-Joseph (dMJ) ou Ataxia Espinocerebelar do tipo
3 (AEC 3) é uma doença neurodegenerativa progressiva, de heran-
ça autossômica dominante, cuja principal manifestação é a incoor-
denação motora resultante do comprometimento do cerebelo e das
suas vias, resultando em ataxia da marcha, membros, movimentos oculares, fala
e deglutição. Trata-se de uma doença clinicamente complexa, podendo ocorrer
síndrome cortiço-espinhal (síndrome piramidal), síndrome extra-piramidal, retra-
ção palpebral, nistagmo, alentecimento dos movimentos sacádicos, oftalmoplegia,
fasciculações, neuropatia e amiotrofia.
Classicamente, existem 3 subtipos reconhecidos; no subtipo 1 o início é precoce
(±24,3 anos), associando-se síndrome cortico espinhal (espasticidade, hiperrefle-
xia, fraqueza) e distonia; no subtipo 2, o inicio é intermediário (±40,5 anos) e
predominam as manifestações cerebelares; no subtipo 3, o início é mais tardio
(±46,7 anos) e há neuropatia periférica. Adicionalmente, outros subtipos foram
propostos: no subtipo 4, ter-se-ia síndrome parkinsoniana associada às manifes-
tações cerebelares, neuropatia e/ou amiotrofia distal; no subtipo 5 a apresentacão
seria a de uma paraparesia espástica, sem manifestações cerebelares e no subtipo
6 haveria uma síndrome cerebelar pura.
A doença é sempre progressiva, levando ao óbito num período médio de 10 anos,
sendo os extremos de 1 a aproximadamente 20 anos. Sua prevalência varia de acordo
com o país/região, mas é a AEC mais comum na maioria dos países. O gene res-
ponsável, denominado de ATXN3 foi mapeado no braço longo do cromossomo 14
(14q24-q32) e codifica a proteína ataxina 3, que se expressa em praticamente todos
os tecidos. A mutação responsável corresponde a uma expansão de uma sequência
de repetições CAG, que codificam o aminoácido glutamina. Os alelos normais apre-
sentam de 12 a 44 expansões CAG, enquanto os alelos patogênicos tem de 61 a 87
trincas CAG, determinando um traço poliglutamínico que é tóxico aos neurônios.
Expansões intermediárias podem ocorrer. Em geral, quanto maior é o tamanho da ex-
pansão, mais precoce é o inicio (fenômeno da antecipação), sendo ainda mais grave

158
 Doença
Doença

e rapidamente evolutiva a doença.

A AEC 3 é especialmente frequente em Portugal, Brasil, Alemanha, Japão, China e Taiwan.
Em estudos populacionais brasileiros, a prevalência da AEC 3 variou de 21,7% a 92%, em es-
tudos de diferentes regiões e com diferentes metodologias. O diagnóstico de um paciente com
AEC 3 depende, essencialmente, do reconhecimento de se tratar de uma AEC de herança au-
tossômica dominante. O teste genético define a etiologia em praticamente 100% dos casos, ha-
vendo preocupação apenas quando a expansão é muito grande, o que pode levar a dificuldades
na amplificação do alelo expandido. A Ressonância Magnética do encéfalo mostra, tipicamente,
uma atrofia pontocerebelar e a eletromiografia caracteriza uma neuropatia sensitivo-motora de
predomínio sensitivo ou uma amiotrofia espinhal distal. Mioquimias podem estar presentes nos M
músculos faciais. O tratamento de suporte, embora muitos ensaios clínicos estejam em anda-
mento.

Para saber mais

www.abahe.org.br/artigo/artigo_inteligente.php?uid=55
http://www.vidasraras.org.br/site/

Wilson Marques Júnior

■ Professor associado Faculdade de Me- Clínica, University
de Neurologia da dicina de Ribeirão no Hospital das Clí- ■ Pós-doutorado
Faculdade de Me- Preto, Unive. de São nicas da Faculdade em Neurogenética
dicina de Ribeirão Paulo de Medicina no Institute
Preto, ■ Especializacão de Ribeirão Preto, of Neurology, Queen
Univ. São Paulo em Neuropatias Univ. São Paulo, e Square, e Royal Free
■ Mestrado, doutorado Periféricas e pela Medical School Hospital, Londres,
e livre-docência pela Neurofisiologia in New Orleans, Reino Unido
Louisiana State

159
Marateaux-Lamy
Pacientes com Maroteaux-Lamy, ou MPS VI,
são saudáveis ao nascimento e não aparentam sinais de afecção
por uma doença de armazenamento lisossômico. Muitos, inclusive,
apresentam crescimento acelerado no primeiro ano de vida

M
ucopolissacaridose tipo VI (MPS VI), também conhecida como sín-
drome de Maroteaux-Lamy, é uma enfermidade lisossomal de caráter
progressivo, causada pela deficiência da enzima N-acetilgalactosamina
4-sulfatase (também conhecida como arilsulfatase B). Essa enzima é
codificada pelo gene ARSB e as suas mutações levam à deficiência enzimática e, con-
sequentemente, ao acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs).
O principal GAG que se acumula é o dermatan sulfato. O acúmulo progressivo
desse GAG, decorrente da deficiência da arilsulfatase B, leva a uma doença de cará-
ter multissistêmico, com aumento expressivo do dermatan sulfato no sistema ósteo-
-esquelético, válvulas cardíacas, córnea, fígado, baço e inclusive pulmão. Como não
há acúmulo importante do dermatan no sistema nervoso central, pacientes com MPS
VI, ao contrário de outras MPS, apresentam intelecto preservado, embora haja casos
em que os pacientes podem ter deficiência intelectual, decorrente de sequela de uma
hidrocefalia não corrigida, por exemplo.
Pacientes com MPS VI são saudáveis ao nascimento mas, progressivamente, exi-
bem sinais de déficit de crescimento. O diagnóstico, no entanto, é muitas vezes tardio,
sendo feito em geral apenas quando a criança já apresenta sinais de acometimento
multissistêmico, com a presença de organomegalia, opacificação de córnea e fácies
infiltrado. Usualmente, os primeiros sintomas da doença são infecções de vias aéreas
superiores de repetição e/o otite média crônica recorrente. As contraturas articulares
já se tornam evidentes nos primeiros anos de vida, particularmente a mão em garra
(claw hand). Outros sinais clínicos comuns são macrocefalia, macroglossia, aspecto
facial infiltrado, córnea opacificada, hernia umbilical e inguinal.
Envolvimento do sistema ósteo-esquelético é comum nos pacientes com MPS VI e
são frequentes várias alterações ósseas e articulares, como as contraturas em grandes
e pequenas articulações, o que limita a mobilidade desses pacientes. Radiologica-
mente, descreve-se a presença de dysostosis multiplex (disostose óssea múltipla), um
termo que se refere a alterações ósseas múltiplas, decorrente do acúmulo progressivo
do dermatan sulfato.
Pacientes com MPS VI também apresentam frequentemente complicações do siste-
ma nervoso, tanto periférico quanto central. Síndrome do Túnel do Carpo (STC) é um

160
 Síndrome
Síndrome

achado comum nestes pacientes, apresentando-se com sensação de parestesias ou mesmo pontadas
em mãos e pés. Também fraqueza motora pode estar presente. Estreitamento do canal medular (este-
nose medular) , particularmente da porção cervical, é outro achado comum nos pacientes com MPS
VI e deve ser cuidadosamente avaliado, já que a progressão da estenose pode levar à compressão
medular e alterações motoras, importantes nos pacientes. Também é importante o acompanhamento
quanto a sinais de hidrocefalia, outra complicação que pode estar presente em alguns pacientes e que
pode requerer intervenção cirúrgica.
Outros problemas de saúde comuns em pacientes com MPS VI envolvem perda auditiva (geral-
mente condutiva, decorrente das otites médias de repetição), opacificação da córnea, valvulopatia
cardíaca (especialmente envolvendo as válvulas aórtica e mitral), hipertensão pulmonar, alterações
dentárias, além da síndrome da apneia do sono (SAOS), essa última, inclusive, pode levar alguns
pacientes com MPS VI a necessitarem do uso de CPAB ou BiPAP. Em virtude disso, o paciente bene-
ficia sobremaneira de um acompanhamento médico multidisciplinar.
Com o advento da Terapia de Reposição Enzimática (TRE), abriu-se um novo capítulo no trata-
mento da MPS VI. O uso da enzima recombinante N-acetilgalactosamina 4-sulfatase, rhASB (gal- M
sulfase, Naglazyme®), em pacientes com a síndrome de Maroteaux-Lamy evidenciou melhoras
clínicas nesses pacientes a partir de vários estudos realizados (Wraith JE 2007; Harmatz el al 2004;
Harmatz et al 2005; Harmatz el al 2006). Estudos a longo prazo, porém, ainda são importantes para
se verificar o impacto da TRE na expectativa de vida desses pacientes.
A MPS VI é uma enfermidade rara, com uma incidência variável em diferentes populações,variando
de 1:250 000 a 1:600 000. Há, porém, uma incidência maior dessa MPS em Portugal e também
no Brasil, em comparação com outros países do mundo, onde ela é bem mais rara. Por se tratar de
uma enfermidade de herança autossômica recessiva, existe risco de 25% de recorrência da doença
em outras gestações, sendo indicado o aconselhamento genético.

Para saber mais

www.maroteaux-lamy.com
http://www.vidasraras.org.br/site/
Charles Marques Lourenço
■ Médico geneticista ■ Doutorado em para Estudo dos das s ósseas
■ Especialista Neurociências pela Erros Inatos do (ISDS)
em Genética Clínica, Universidade de São Metabolismo ■ Membro do
pela Sociedade Paulo (USP) (SSIEM) e da American College
Brasileira de ■ Membro da Sociedade of Medical Genetics
Genética Médica Sociedade Internacional para and Genomics
Internacional Estudo

161
Marfan
Os pacientes afetados pela doença beneficiam
de diagnóstico precoce, com o objetivo de minimizar
os riscos cardiovasculares e evitar complicações
nos demais sistemas envolvidos

A
síndrome de Marfan é uma patologia do tecido conjuntivo com trans-
missão autossômica dominante e expressividade variável, sem predi-
leção por raça ou sexo, que mostra uma prevalência de 1/5000 indi-
víduos.
As principais manifestações clínicas da síndrome encontram-se no sistema es-
quelético (crescimento excessivo dos ossos, hipermobilidade articular, escoliose
e deformidade torácica), ocular (ectopia lentis ou luxação do cristalino, miopia e
descolamento de retina) e cardiovascular (prolapso da válvula mitral e/ou envol-
vimento de outras válvulas cardíacas, dilatação e aneurisma dissecante da aorta).
São também observados frouxidão ligamentar, pés planos, hipotrofia muscular,
estrias na pele e pneumotórax espontâneo.
Os sinais maiores, como a dilatação da aorta e a luxação do cristalino, são con-
siderados fundamentais para o diagnóstico, assim como a determinação de uma
mutação em um dos genes responsáveis pela doença.
O gene FBN1 foi localizado na região cromossômica 15q21. É um dos maiores
genes relacionados com doenças humanas e é responsável por, aproximadamente,
90% dos casos de Síndrome de Marfan. Cerca de 1000 mutações foram descober-
tas, porém não existe relação bem estabelecida com uma determinada mutação e
a gravidade do quadro clínico. Mais recentemente, foram identificadas mutações
nos genes TGFBR1 e TGFBR2. Essas últimas estão relacionadas também a uma
diversidade de quadros clínicos que se assemelham à síndrome de Marfan.
Os pacientes afetados pela doença se beneficiam de diagnóstico precoce, com
o objetivo de minimizar os riscos cardiovasculares e evitar complicações nos de-
mais sistemas envolvidos. Atualmente, é possível monitorizar o diâmetro da aorta
e instituir o uso de medicamentos que diminuam a frequência cardíaca e o risco
de dilatação da aorta. Também se preconiza o acompanhamento oftalmológico,
a fim de estabelecer o tratamento da miopia, luxação do cristalino e prevenir o
descolamento de retina.
O seguimento com o ortopedista para tratamento das alterações esqueléticas,

162
 Síndrome
Síndrome

como a escoliose, pé plano e deformidade de tórax, é fundamental para a qualidade de vida do

doente.
Mais recentemente, é indicado também o seguimento com o endocrinologista, a fim de antecipar
a puberdade e limitar o crescimento excessivo dos ossos.
Os exercícios físicos são limitados, já que diminuir a frequência cardíaca e o impacto no glo-
bo ocular são fundamentais para amenizar complicações clínicas.
Também é necessária a avaliação genética adequada e continuada, uma vez que, dependendo
da idade do paciente, a abordagem muda, chegando finalmente ao planejamento familiar e ao
estabelecimento de riscos reprodutivos.
O tratamento conjunto estabelecido pelo Grupo de Estudos e a Associação de pacientes por- M
tadores da Síndrome de Marfan tem sido um elo extremamente eficaz para aprimorar a suspeita
e diagnóstico clínico e melhorar o intercâmbio de informações entre portadores, familiares e
diversos especialistas que cuidam de pacientes com esta doença.

Para saber mais

www.marfan.com.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

Ana Beatriz Alvarez Perez

■ Graduação Hospital do Servidor ■ Mestrado em Gené- dora na UNIFESP/ ■ Professora Afiliada
em Medicina Público Estadual tica, UNIFESP EPM, com atuação da Disciplina de
pela Faculdade ■ Residência ■ Doutoramento na área assistencial Genética, do Dep.
de Ciências Médicas em Genética Clínica em Medicina, e pesquisa no de Morfologia e Ge-
de Santos pelo Hospital UNIFESP Centro de Genética nética, da UNIFESP
■ Residência do Servidor Público Médica (UNIFESP/
■ Médica e pesquisa- EPM)
em Pediatria pelo Estadual

163
Mielofibrose Primária
Em 25% dos casos, o diagnóstico é feito em pacientes
totalmente assintomáticos, sendo o transplante
de medula óssea a alternativa adequada
para pacientes jovens e de alto risco

M
ielofibrose primária ou Metaplasia Mielóide Agnogênica é uma
doença hematológica maligna, crônica, caracterizada por espleno-
megalia, um quadro leucoeritroblástico no sangue periférico, pre-
sença de hemácias em lágrima, vários graus de fibrose medular e
hematopoese extramedular.
A incidência estimada é de 0,5 a 1,33 casos por 100 000 habitantes/ano. A idade
média ao diagnóstico é de 60 anos (50 a 69 anos) e a sobrevida é de 54%, em 3
anos. Os homens são ligeiramente mais afetados do que as mulheres mas, na forma
infantil, esta relação inverte-se.
No Japão, esta doença era considerada rara. No entanto, a sua incidência é 18
vezes maior na região da explosão atômica, em Hiroshima, mostrando relação com
radiação ionizante. A exposição crônica a derivados de benzeno também é associa-
da ao desenvolvimento de Mielofibrose.
Vários estudos mostram que a proliferação hematopoética neoplásica que ocor-
re na Mielofibrose é de natureza clonal. No entanto, a fibrose medular representa
uma reação secundária não neoplásica, relacionada à proliferação hematopoética.
A representação da fibrose como epifenômeno nesta doença fica claramente de-
monstrada na reversibilidade da fibrose em pacientes submetidos a quimioterapia,
interferon ou transplante de medula óssea.
A hematopoese extramedular, geralmente inefetiva, está sempre presente no fí-
gado e baço, contribuindo para a hepatosplenomegalia descrita nestes pacientes.
Focos de produção podem ser encontrados na supra-renal, rins, gânglios, bexiga,
mamas, pulmões e outros locais.
Quando existe hematopoese extramedular no sistema nervoso, podem-se obser-
var hemorragia subdural, delírios, aumento da pressão liquórica, coma e alterações
motoras e sensoriais diversas. Derrames pleural e pericárdico podem ocorrer por
produção extramedular em serosas. Após esplenectomia, a hematopoese hepática
pode piorar levando à insuficiência desse órgão. Cerca de 50% dos casos expres-
sam mutação do gene JAK2. Em 25% dos casos, o diagnóstico é feito em pacientes
totalmente assintomáticos.
O diagnóstico de Mielofibrose pós-ET ou pós-PV exige documentação completa

164
 Doença
Doença

de um diagnóstico morfológico prévio de PV ou ET, respectivamente.

A média de sobrevida é de 5 a 6 anos e as causas principais de óbito são transformação para Leu-
cemia aguda, falência medular, trombose e hipertensão portal.
Nos pacientes assintomáticos, a conduta deve ser observacional. O transplante de medula óssea
é a única medida curativa porém, não está estabelecido o melhor momento para sua realização
durante o curso da doença.
A anemia pode ser manipulada com o uso de eritropoetina ou andrógenos. Nos casos com
anemia hemolítica, os corticosteróides são úteis. Em crianças, altas doses de cortisona auxiliam
também no controle da Mielofibrose.
Agentes alquilantes, hidroxiuréia e interferon-alfa são empregados no controle de sintomas como
febre, dor óssea, perda de peso e sudorese, diminuição do tamanho do fígado, baço e das conta-
gens leucocitárias e plaquetárias. Radioterapia pode ser útil em aumentos expressivos de baço ou
para controle da dor, tumores extramedulares, serosites e áreas focais de dor óssea (periostites ou
osteólises). Mas geralmente, a perda de resposta é rápida. A esplenectomia, com altos índices de
morbimortalidade (9%), deve ser reservada para condições especiais como aumento expressivo de M
baço e dor local, excessiva necessidade transfusional, trombocitopenia importante ou hipertensão
portal. O uso de Talidomida em baixas doses, combinada ou não a corticosteróides, revilimid (le-
nalidomida), interferon peguilado ou mesmo mesilato de imatinibe, em casos selecionados, podem
auxiliar no controle de pacientes com Mielofibrose. Os inibidores de Jak 2 parecem ser úteis para
diminuição do baço e controle de sintomas. O ruxolitinibe é o inibidor mais utilizado, pois já foi
liberado para uso nos Estados Unidos. No Brasil já está disponível para comercialização. Já possui
registro na Anvisa, preço na CMED e está passível de entrar no rol da ANS dos planos de saúde em
2018No conceito atual de classificação por risco com base nos níveis de hemoglobina ≥ 10g/
dL, presença ou não de blastos no sangue periférico, leucopenia ou leucocitose, o transplante de
medula óssea passa a ser alternativa adequada para pacientes jovens e de alto risco.

Para saber mais

www.laleukemianet.org/pbr/2_Leukemia/25_MPN/MPN_01.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/
Nelson Hamerschlak
■ Médico formado Hematologia Transplante de São Paulo ■ Coordenador
pela Escola Paulista e Hemoterapia de Medula Óssea ■ Ex fellow do Instituto Einstein
de Medicina ■ Título de especia- ■ Doutor em da Cornell University de Oncologia
■ Especialista em lidade com área Imunologia pela Medical College e Hematologia
Clínica Médica, de atuação em Universidade

165
Morquio
Os primeiros sinais e sintomas clínicos da síndrome de Morquio
ou MPS IV tornam-se nítidos durante os primeiros anos da infância.
Indivíduos afetados desenvolvem diversas alterações ósseas

I
nicialmente relatada por Osler, em 1898, a síndrome de Morquio ou Mucopo-
lissacaridose tipo IV (MPS IV) apenas foi descrita como uma displasia óssea
sui generis em 1919. Somente em 1963, porém, é que foi reconhecida como
parte de um grupo de doenças lisossômicas conhecido como Mucopolissaca-
ridoses.
A síndrome de Morquio divide-se em dois tipos principais: tipos A (MPS IV-A) e
B (MPS IV-B). No tipo IV-A, o defeito enzimático básico é a deficiência de uma en-
zima conhecida como N-acetil-galactosamina-6-sulfatase, causada por mutações no
gene GALNS, mapeado no cromossomo 16q24.3. No tipo IV-B, ocorre a deficiência
da enzima β–galactosidase – essa enzima é codificada pelo gene GLB1, localizado
no cromossomo 3p21.33. É importante destacar que mutações nesse mesmo gene
podem causar um outro grupo de doenças lisossômicas bastante diverso da MPS IV,
conhecido como gangliosidoses GM1.
Em ambos os tipos, a função dessas enzimas é participar da via metabólica de
degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs). No caso da MPS IV, o principal GAG
envolvido é o queratan sulfato (KS). A N-acetil-galactosamina-6-sulfatase também
é importante na degradação do condroitin-6-sulfato (CS). O queratan sulfato é pre-
dominantemente encontrado em cartilagens e na córnea, o que explica os achados
clínicos nos pacientes com síndrome de Morquio. Como não há quantidades impor-
tantes desse GAG no cérebro, não se observa alteração intelectual em pacientes com
MPS IV, ao contrário do que ocorre em outras MPS (como a II e III) em que ocorre
acúmulo de grandes quantidades de heparan sulfato no sistema nervoso central.
Os primeiros sinais e sintomas clínicos da MPS IV tornam-se nítidos durante os
primeiros anos da infância. Indivíduos afetados desenvolvem diversas alterações ós-
seas como baixa estatura, joelhos valgos, anormalidades das costelas, tórax (pectus
carinatum), coluna vertebral, quadris e punhos. Comparados a pacientes com outras
formas de MPS, pacientes com a síndrome de Morquio tendem a ter maior envolvi-
mento da coluna, com surgimento de escoliose, cifose e giba.
Radiologicamente, platispondilia é um achado comum. A hipoplasia do odontoide
é outro achado radiológico importante que ajuda no processo diagnóstico de um
paciente com MPS IV. A hipoplasia do odontoide pode levar ao mau alinhamento
da coluna cervical o que pode causar, por sua vez, compressão medular ou dano à

166
 Síndrome
Síndrome

medula cervical. Infelizmente, a progressão da compressão medula pode ocasionar tetraplegia ou

mesmo óbito, sendo uma complicação importante na síndrome de Morquio e que deve ser constan-
temente monitorizada.
Pacientes com MPS VI também devem ser cuidadosamente avaliados quanto à parte respiratória,
pois as alterações da caixa torácica que desenvolvem em combinação com as alterações da coluna
podem ocasionar dificuldades respiratórias, além de deixá-los mais susceptíveis a infecções de vias
aéreas superiores e paradas respiratórias durante o sono (apneia do sono).
Opacificação da cornea é um achado comum em pacientes com MPS IV, o que pode levar a di-
ficuldades visuais, sendo importante avaliação periódica com o oftalmologista. Otites medias de
repetição são comuns e contribuem para a perda auditiva que esses pacientes podem apresentar.
Outros achados comuns em pacientes com MPS IV são alterações do esmalte dentário, valvulopatia
cardíaca, hernias inguinais e umbilicais. Alguns pacientes podem ter também leve hepatomegalia.
Em virtude do caráter multissistêmico dessa enfermidade, os pacientes com MPS IV devem ser
acompanhados por uma equipe multidisciplinar, com ênfase em reabilitação e prevenção de compli-
cações secundárias às alterações progressivas que os pacientes apresentam. M
A MPS IV é uma enfermidade rara, com uma incidência variável em diferentes populações, indo
desde de 1:40 000 até 1:263 000. Por ser uma enfermidade de herança autossômica recessiva, há
risco de 25% em outras gestações do casal, sendo importante que a família de um paciente com MPS
IV tenha acesso ao aconselhamento genético.
Recentemente, houve início de estudo de fase III para uma terapia de reposição enzimática (TRE)
para MPS IV-A. A possilidade de TRE abre uma nova história no seguimento dos pacientes com Mor-
quio e há uma grande expectativa da comunidade científica e dos pacientes quanto aos resultados que
virão desse ensaio clínico.

Para saber mais

www.morquio.org
http://www.vidasraras.org.br/site/
Charles Marques Lourenço
■ Médico geneticista Genética Médica ■ Membro da (SSIEM) e da ■ Membro do
■ Especialista ■ Doutorado em Sociedade Sociedade American College
em Genética Clínica, Neurociências pela Internacional Internacional para of Medical Genetics
pela Sociedade Universidade de São para Estudo dos Estudo and Genomics
Brasileira de Paulo (USP) Erros Inatos do das Displasias
Metabolismo ósseas (ISDS)

167
Miopatia Distal Udd
Classicamente, as miopatias são caracterizadas por fraqueza muscular
proximal. Entretanto, há um grupo de enfermidades que têm em comum
comprometimento muscular predominantemente distal (Miopatias
Distais – MD).

A
Miopatia Distal Udd, também denominada Distrofia Muscular Tibial
(DMT), uma das formas de MD, foi descrita pela primeira vez em 1993,
em 66 indivíduos finlandes1 . Estima-se que a prevalência da doença
na Finlândia gire em torno de 8 /100.000 habitantes, sendo considera-
da a doença muscular mais frequente no país. Entretanto existem relatos de casos
em outras localidades, dentre elas França, Suécia, Alemanha, Espanha e Itália, em
descendentes ou não de famílias finlandesas. Trata-se de uma doença genética, de
caráter autossômico dominante, ocasionada por uma mutação no gene TTN, no
locus 2q31, porção c-terminal da proteína sarcomérica Titina, responsável por man-
ter a integridade do sistema de contratilidade muscular. Usualmente, os primeiros
sintomas ocorrem entre os 35-40 anos de idade e se caracterizam por fraqueza que
afeta a musculatura tibial anterior, resultando em dificuldade na dorsiflexão dos
pés, de instalação lenta, progressiva e assimétrica, sem alterações sensitivas ou nos
reflexos dos músculos afetados. Em sua evolução, a fraqueza atinge os músculos
extensores longos do hálux e, em alguns casos, a musculatura proximal dos mem-
bros inferiores. Porém, raramente o paciente perde a capacidade de deambular. Na
DMT, eventualmente, a musculatura de braços e mãos é afetada, além de não haver
doença cardíaca concomitante. Outro achado importante é a preservação dos mús-
culos extensores curtos dos dígitos, fato que ajuda diferenciá-la das neuropatias.
São úteis no seu diagnóstico os seguintes exames: dosagem de enzimas musculares,
eletroneuromiografia, biópsia muscular no sítio afetado, ressonância magnética dos
músculos dos membros inferiores e teste genético. A dosagem de creatinoquinase
se encontra discretamente elevada (até 4 vezes); a eletroneuromiografia nos mús-
culos afetados evidencia potenciais de unidade motora com baixa amplitude e curta
duração; a ressonância magnética dos músculos, no início dos sintomas, evidencia
lipossubstituição do músculo tibial anterior e, após 10-15 anos de doença, pode-se
observar lesões nos músculos extensores longos dos dedos, tendões dos glúteos
médios e nos tensores da fáscia lata ; a biópsia muscular tem como característica
marcante da doença a presença de Rimmed Vacuoles, sendo incomuns áreas de ne-

168
 Doença
Doença

crose mesmo em casos tardios. A testagem genética para mutações do gene TTN dá o diagnóstico
de certeza para doença, sendo esperadas mutações tipo inserções, deleções e mutações pontuais,
estas últimas vistas em portadores sem descendência finlandesa. A mutação fundadora finlande-
sa (FINmai) está localizada no último exon 363(Mex6). Até o momento não existe tratamento
curativo para o quadro, não sendo registrados ensaios clínicos medicamentosos. São indicados
aconselhamento genético e terapias de reabilitação.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
Paula Santos de Souza  Acary Souza Bulle Oliveira
■ Pós-graduanda da ■ Graduação em Universidade
Disciplina de Neurologia Medicina pela Federal de São
– UNIFESP/EPM Universidade Paulo(1988);
Federal de São ■ Doutorado pela
Paulo (1981); Universidade
■ Residência Médica Federal de São
em Neurologia Paulo(1990);
pela Universidade ■ Pós-doutorado pela
Federal de São Columbia University
Paulo(1984); (1992).
■ Mestrado pela

169
Mucopolissacaridoses
As MPS caracterizam-se por engrossamento progressivo das feições,
opacificação de córneas, infecções de vias aéreas de repetição,
aumento do fígado e baço, acometimento de válvulas cardíacas,
rigidez / anomalias articulares e alterações no crescimento, entre outras

A
s Mucopolissacaridoses (MPS) são doenças genéticas que fazem parte
do grupo dos erros inatos do metabolismo (EIM). São causadas pela
deficiência de enzimas lisossômicas especificas, que afetam o cata-
bolismo dos glicosaminoglicanos (GAGs). Os GAGs não degradados
acumulam-se nas células de vários órgãos e sistemas, enquanto que o excesso é
excretado na urina do paciente afetado. Tal acúmulo levará a um quadro multissis-
têmico e progressivo, com uma série de sinais e sintomas que podem incluir o com-
prometimento dos ossos e articulações, das vias respiratórias, do sistema cardiovas-
cular e de muitos outros órgãos e tecidos, incluindo, em alguns casos, as funções
cognitivas. Características comuns às MPS são o engrossamento progressivo das
feições, opacificação de córneas, infecções de vias aéreas de repetição, aumento do
fígado e baço, acometimento de válvulas cardíacas, rigidez / anomalias articulares
e alterações no crescimento, entre outras. Como a maioria dos EIM, as MPS são
herdadas em caráter autossômico recessivo, exceto a MPS II (Hunter), com herança
ligada ao cromossomo X. A incidência das MPS varia de 1,9 a 4,5 casos em 100 000
nascimentos.
Apesar da primeira descrição em 1917, as bases bioquímicas das MPS só foram
elucidadas entre as décadas de 50 e 60. Mais tarde foram identificadas as bases
moleculares e os subtipos. 11 defeitos enzimáticos causam sete tipos diferentes
de MPS: MPS I (Hurler/Scheie), MPS II (Hunter), MPS III-A, III-B, III-C, III-
-D (Sanfilippo A,B,C,D), MPS IV-A, IV-B (Morquio A,B), MPS VI (Maroteaux-
-Lamy), MPS VII (Sly) e MPS IX. Importante também ressaltar que nem sempre o
quadro clinico é idêntico num mesmo tipo de MPS, havendo formas mais graves e
mais leves do espectro. A base principal para o diagnóstico é a suspeita clínica, ge-
ralmente aventada devido à combinação de vários sinais/sintomas. Diante da sus-
peita, testes específicos precisam ser solicitados para confirmação de MPS. Testes
de triagem urinários podem indicar a excreção de GAGs; avaliação mais especifica
dos GAGs urinários (em dosagem quantitativa e avaliação qualitativa dos tipos de
GAGs excretados) pode sugerir fortemente a MPS e apontar para tipos específicos.
A confirmação diagnóstica, no entanto, é dada pela dosagem da atividade da en-
zima deficiente em laboratórios de referência, que pode ser efetuada em plasma,

170
 Doença
Doença

leucócitos, tecidos ou até em papel filtro (casos específicos).

Antes dos avanços da biotecnologia e possibilidades especificas de terapia, o tratamento das
MPS tinha como único foco a antecipação e prevenção de complicações, com suporte multidis-
ciplinar, aspecto ainda fundamental no manejo desse grupo. A partir da década de 80, o trans-
plante de medula óssea/células tronco hematopoiéticas foi proposto como tratamento das MPS,
sendo hoje recomendado primordialmente para formas graves de MPS I (Hurler) diagnosticadas
precocemente. Na década de 90, novo desenvolvimento, focado em terapias direcionadas para
a restauração da atividade da enzima deficiente, fez com que a Terapia de Reposição Enzimá-
tica (TRE) pudesse tornar-se uma realidade. Tal estratégia terapêutica já está disponível para
uso clínico nas MPS I, II e VI e na fase final de desenvolvimento para o tipo IV-A. A TRE é M
administrada por via intravenosa, em infusão de 3-4 horas, semanalmente, e vem modificando a
historia natural da doença em grande parte dos pacientes tratados. Outras estratégias terapêuticas
em investigação incluem o tratamento da MPS III-A e do déficit cognitivo na MPS II, através
de administração da enzima diretamente no sistema nervoso central, além de estratégias visando
a inibição da síntese de GAGs ou do resgate da atividade enzimática com moléculas pequenas.
Cabe ressaltar que, até ao momento, mesmo para os tipos nos quais a TRE está disponível, tal
terapia deve ser considerada parte do tratamento, sendo de grande importância o diagnóstico pre-
coce e o manejo adequado das manifestações multissistêmicas das MPS, visando ganhos ainda
maiores na qualidade de vida.

Para saber mais

www.ufrgs.br/redempsbrasil/index.php
http://www.vidasraras.org.br/site/

Dafne Dain Gandelman Horovitz

■ Médica Geneticista ■ Principais áreas
do Instituto Nacional de atuação: defeitos congênitos,
de Saúde da Mulher, aconselhamento
da Criança genético, genética pré-natal,
e do Adolescente Fernandes novos tratamentos
Figueira/Fiocruz – Rio de e políticas públicas
Janeiro em saúde
para doenças raras

171
n
Neurofibromatose tipo 1
A neurofibromatose tipo 1 (NF1) ou doença de von Recklinghausen é uma
das doenças genéticas mais comuns, afetando 1 /3.000 - 4.000 indivíduos.

T
em um modo de transmissão autossômico dominante e a penetrância é
praticamente completa aos 5 anos de idade. O gene NF1, que é respon-
sável pela doença, está localizado no braço longo do cromossoma 17
(17q11.2). É um gene supressor tumoral, que codifica uma proteína ci-
toplasmática: a neurofibromina. Mutações associadas à doença estão distribuídas
por todo o gene e são habitualmente específicas de cada família. A frequência de
mutações novas é particularmente alta e quase metade dos casos é esporádica.
A NF1 é caracterizada por uma grande variabilidade de expressividade clínica,
mesmo dentro de cada família. São necessários dois dos seguintes sete critérios
para estabelecer o diagnóstico de NF1:
• manchas café com leite (nas crianças – 5 ou mais MCCL de pelo menos 0.5mm,
nos adultos – 6 ou mais MCCL de pelo menos 1.5mm em seu maior diâmetro);
• efélides axilares ou inguinais;
• 2 ou mais neurofibromas cutâneos de qualquer tipo ou um neurofibroma plexi-
forme;
• 2 ou mais nódulos de Lisch (hamartomas da íris);
• displasia da asa do esfenóide ou redução da espessura do córtex dos ossos lon-
gos, ou pseudo-artrose;
• glioma óptico;
• um familiar em primeiro grau afetado.
A grande variação da expressividade clínica, o risco de neoplasias e a evolução
imprevisível da doença indica um seguimento regular dos pacientes com NF1 com
especialistas. Este acompanhamento é, sobretudo, clínico e deverá ser adaptado

174
 Doença
Doença

à idade do paciente, de modo a assegurar identificação e tratamento precoce das complicações:

dificuldades de aprendizagem, glioma óptico agressivo, escoliose evolutiva, hipertensão arterial
(por estenose da artéria renal ou feocromocitoma), crescimento dos neurofibromas, neoplasias,
entre outros.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/ N

Cristina Netto MD, PhD

■ Médica Geneticista, possui Grande do Sul (1997) Grande do Sul (2004) atuação principalmente
mestrado em Ciências ■ Doutorado em Ciências ■ Médica Geneticista do nos seguintes áreas:
Biológicas (Bioquímica) pela Biológicas (Bioquímica) pela Hospital de Clínicas de Porto Oncogenética e Erros Inatos
Universidade Federal do Rio Universidade Federal do Rio Alegre, pesquisadora com do metabolismo.

Patricia Ashton-Prolla MD, PhD

■ Graduada em Medicina
(1992) e doutora em
Ciências Biológicas
(Bioquimica) pela
Universidade Federal do Rio
Grande do Sul (1999)
■ Residência no Serviço de
Genética Médica do Hospital
de Clínicas de Porto Alegre
de 1993 a 1995
■ Fellow em genética clínica
(1995-1997) e em genética
clínica molecular (1997-
1999) no Departamento
de Genética do Mount Sinai
School of Medicine de Nova
Iorque, Estados Unidos
■ Pós-doutorado (CNPq) no
Serviço de Genética Médica
do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre na área de
oncogenética
■ Coordenadora do Grupo de
Pesquisa e Pós-Graduação
do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre, professora
adjunta do Departamento
de Genética da UFRGS
e professora do núcleo
permanente dos Programas
de Pós-Graduação em
Genética e Biologia Molecular
e Medicina: Ciências Médicas
na mesma Universidade

175
Niemann-Pick tipo C
A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC),
ao contrário dos tipos A/B, é causada não por uma deficiência
de uma enzima lisossomal, mas sim por um defeito
de transporte intralisossomal do colesterol

D
escrita inicialmente em 1914 pelo pediatra alemão Albert Niemann a
partir de um caso de uma criança com comprometimento do sistema
nervoso central e esplenomegalia, e posteriormente pelo patologista
alemão Ludwig Pick (em 1927), a compreensão da fisiopatologia da
doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) só foi possível em 1984, quando o Dr. Pen-
tchev e os seus colegas descobriram a ligação entre a NPC e as anormalidades no
trânsito intracelular de lipídios.
Duas proteínas são essenciais ao transporte do colesterol para fora do lisossomo:
NPC1 e NPC2. Mutações em qualquer um dos genes codificadores dessas duas
proteínas levam o indivíduo a ser afetado pela NPC. Ainda há muitas dúvidas sobre
como essas proteínas atuam, mas evidências laboratoriais sugerem que ambas tra-
balham em conjunto para libertar o colesterol de dentro do lisossomo. Quando uma
dessas proteínas não funciona adequadamente, ocorre a acumulação do colesterol
dentro do lisossomo, “disparando” um cascata de eventos que leva ao acúmulo de
glicoesfingolipídios, à alteração do metabolismo do cálcio intracelular e à apoptose
celular. Esse acúmulo de glicoesfingolipídios ocupa um papel importante no pro-
cesso de neurodegeneração, similar ao que ocorre em outras neurolipidoses.
Os sintomas principais de NPC são hepatomegalia, esplenomegalia, icterícia
(particularmente nos primeiros meses de vida), além dos sinais neurológicos, tais
como paralisia do olhar vertical supranuclear, ataxia, distonia, disartria ou ainda
outros sinais extrapiramidais (como tremores, parkinsonismo). A paralisia do olhar
vertical supranuclear é altamente sugestiva de NPC. Alterações ao nível do fígado
ou do baço nos primeiros meses de vida são também muito sugestivas de NPC.
Alguns trabalhos sugerem que a NPC pode ser uma causa genética frequente de
colestase prolongada no primeiro ano de vida. O diagnóstico é confirmado por teste
citoquímico (teste de Filipin) ou pela análise molecular dos genes NPC1 e NPC2.
Os sintomas neurológicos, na maior parte das vezes, manifestam-se entre os 4 e
os 10 anos de idade, mas podem começar mais precocemente ou até depois dos 60
anos de idade. O envolvimento neurológico é proeminente e independente do visce-

176
 Doença
Doença

ral, e está correlacionado com a gravidade da doença e seu caráter debilitante e fatal. Ainda não
há cura para esta enfermidade porém, recentemente, foi aprovado na Europa, Canadá e Brasil,
o uso de um iminoaçúcar conhecido como Miglustat como terapia modificadora da doença (Te-
rapia de Redução de Substrato, TRS). Este medicamento diminui o acúmulo de glicoesfingolí-
pidios e aparenta modular também o metabolismo do cálcio intracelular, porém não interfere no
evento primário da doença, o acúmulo de colesterol no lisossomo.
O paciente com NPC deve ser seguido por uma equipe multidisciplinar, com ênfase em reabi-
litação e a família do paciente deve ter acesso a aconselhamento genético, pois trata-se de uma
enfermidade recessiva com risco de 25% em futuras gestações do casal.

N
Para saber mais
www.niemannpickbrasil.org.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

Charles Marques Lourenço

■ Médico geneticista Genética Médica ■ Membro da (SSIEM) e da ■ Membro do
■ Especialista ■ Doutorado em Sociedade Sociedade American College
em Genética Clínica, Neurociências pela Internacional Internacional para of Medical Genetics
pela Sociedade Universidade de São para Estudo dos Estudo and Genomics
Brasileira de Paulo (USP) Erros Inatos do das Displasias
Metabolismo ósseas (ISDS)

177
Noonan
A maioria dos casos da síndrome de Noonan é isolado nas famílias,
decorrente de uma mutação nova. Nos indivíduos afetados,
como o padrão de herança é autossômico dominante,
há um risco de 50% de transmissão da doença para os descendentes

C
aracteriza-se pela presença de baixa estatura de origem pós-natal; dis-
morfismos faciais (hipertelorismo ocular, ptose palpebral, proptose,
inclinação para baixo das fendas palpebrais, palato alto e má-oclusão
dentária e orelhas posteriorizadas, com dobradura exagerada da porção
superior da hélice), pescoço alado, deformidade esternal e sendo muito comum a
presença de pectus carinatum superiormente e excavatum inferiormente, cardio-
patias congênitas, especialmente a estenose pulmonar valvar e a miocardiopatia
hipertrófica, criptorquidia, anomalias hematológicas e deficiência intelectual, em
geral de grau leve. Deve-se atentar para o fato que o quadro clínico é bastante va-
riável, tanto entre pacientes não aparentados como em indivíduos afetados dentro
da mesma família.
A maioria dos casos da síndrome de Noonan é isolado nas famílias, decorren-
te de uma mutação nova. Nos indivíduos afetados, como o padrão de herança é
autossômico dominante, há um risco de 50% de transmissão da doença para os
descendentes.
A base genética da síndrome começou a ser elucidada recentemente. Diversos
genes da via RAS/MAPK estão envolvidos, demonstrando uma heterogeneidade
genética. O gene principal, responsável por aproximadamente 50% dos casos, é
o gene PTPN11. Essa via de sinalização está envolvida em diversos processos do
desenvolvimento, incluindo a valvulogênese pulmonar. Outros genes envolvidos
na síndrome, em ordem de frequência, são SOS1, RAF1, KRAS. Mais raramen-
te, pode-se encontrar mutações nos genes SHOC2, BRAF, MEK1, NRAS e CBL.
As mutações observadas, em geral, são mutações missense, causando um ganho
de função. O estudo conjunto destes genes permite a confirmação diagnóstica da
síndrome em aproximadamente 60% dos afetados, indicando que outro(s) gene(s)
ainda precisam ser identificados.
Síndromes com uma sobreposição clínica muito grande com a síndrome de Noo-
nan, como a síndrome de Noonan com lentigines (também conhecida como síndro-
me de LEOPARD), cardiofaciocutânea e a síndrome de Costello, são causadas por

178
 Síndrome
Síndrome

genes presentes na mesma via de sinalização e, juntamente com a Neurofibromatose tipo I, são
agora denominadas síndromes neurocardiofaciocutâneas ou RASopatias.
Devido a grande heterogeneidade genética presente na síndrome, o estudo molecular torna-se
complexo. Além disso, não existe uma correlação genótipo-fenótipo bem estabelecida. Estudos
mostram que há uma maior associação da presença de estenose pulmonar valvar em pacientes
com mutações no gene PTPN11 e de miocardiopatia hipertrófica com o gene RAF1. Por outro
lado, pacientes com mutações no gene SOS1 tendem a ter uma menor frequência de baixa esta-
tura e deficiência intelectual e, por outro lado, maior acometimento ectodérmico, caracterizado
por hiperceratose folicular. Com o recente advento da tecnologia do sequenciamento de nova
geração, que permite o estudo conjunto de diversos genes em painel, a confirmação diagnóstica
tende a ser realizada de forma mais rápida.
O tratamento da síndrome dependerá das anomalias apresentadas pelo paciente. A alteração N
que requer maior atenção é a anomalia cardíaca. A estenose pulmonar valvar pode apresentar-se
frequentemente com displasia da valva, o que pode inviabilizar o sucesso da dilatação percutâ-
nea por balão. Para o tratamento do déficit de crescimento, o uso do hormônio de crescimento
tem sido preconizado, embora o seu benefício ainda não seja totalmente claro.

Para saber mais

www.chc.min-saude.pt/servicos/Genetica/noonan.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Débora Bértola
■ Mestre e Doutora Genética do Instituto e do Centro
pela Faculdade da Criança do de Estudos do
de Medicina Hospital das Clínicas Genoma Humano do
da Universidade da Faculdade Instituto
de São Paulo de Medicina de Biociências
■ Geneticista Médica da Universidade da Universidade
na Unidade de de São Paulo de São Paulo

179
o
Opitz G/BBB
As mães dos meninos com síndrome Opitz G/BBB ligada ao X
podem ser heterozigotas. Devem ser avaliadas clinicamente
e podem apresentar como manifestação clínica
hipertelorismo ocular ou telecanto

F
oi descrita, separadamente, pelo Dr. John Opitz como síndrome G e
síndrome BBB, na década de 60. Posteriormente, foi constatado que
era uma entidade única recebendo o nome de síndrome de Opitz G/
BBB.
A síndrome de Opitz G/BBB é caracterizada por defeitos congênitos faciais,
laringo-traqueo-esofágicos, genitais e cardíacos.
A forma mais comum é ligada ao cromossomo X, afetando somente meninos,
sendo em 50% dos casos causada por mutações identificáveis no gene MID1. A
prevalência é em torno de 1 para cada 50 000 a 100 000 meninos. Porém uma for-
ma autossômica dominante está descrita, sem gene identificado até o momento.
As características faciais mais comuns são hipertelorismo ocular, fronte proe-
minente, raiz nasal larga, narinas antevertidas, anomalias de orelhas, microce-
falia, fontanela ampla e/ou sutura metópica proeminente. Em 50% dos casos,
existe fenda labial com ou sem fenda de palato. Outras características são palato
alto, anquiloglossia, hipodontia e dentes de apresentação neonatal.
Os defeitos laringo-traqueo-esofágicos manifestam-se com tosse e engasgos no
momento da alimentação, resultando em pneumonias de repetição por aspiração.
As fendas traqueo-esofágicas e laríngeas são comuns. Caso leves podem apre-
sentar dificuldade de deglutição que melhora com a idade.
Em 90% dos casos, a hipospádia de gravidade variável está presente em me-
ninos na forma ligada ao cromossomo X. Outras características genitais como
criptorquidia e escroto bífido ou hipoplásico também são comuns. Hidronefrose
e refluxo-vesico-ureteral podem estar associados.
Um terço dos indivíduos com a forma ligada ao X apresentam atraso de de-
senvolvimento neuropsicomotor e deficiência intelectual. Apresentam déficit de
atenção, dificuldade de aprendizado e problemas de fala. Malformação cerebral
como agenesia ou hipoplasia de corpo caloso e/ou vermis cerebelar e malforma-
ção de Dandy-Walker estão identificados em 40% dos casos.
Um quinto dos pacientes apresentam malformação cardíaca e anomalias anais
como ânus imperfurado ou ectópico.

182
 Síndrome
Síndrome

O diagnóstico é realizado de acordo com as características clínicas.

As mães dos meninos com síndrome Opitz G/BBB ligada ao X podem ser heterozigotas. De-
vem ser avaliadas clinicamente e podem apresentar como manifestação clínica hipertelorismo
ocular ou telecanto. Nestes casos, o risco de recorrência é de 50% para meninos.
Na forma autossômica dominante, o pai ou a mãe podem apresentar características clínicas
da patologia. Quando um dos pais é afetado, o risco de recorrência é de 50% para meninos ou
meninas.
Está indicado aconselhamento genético.
Casos suspeitos devem ser avaliados por médico geneticista para conclusão diagnóstica. O
tratamento é sintomático, isto é, de acordo com as manifestações clínicas, necessitando a inter-
venção de uma equipe multidisciplinar.

O
Para saber mais
www.scielo.br/pdf/abo/v63n2/v63n2a12.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Têmis Maria Félix

■ Médica geneticista ■ Especialista
do Serviço de em Genética Médica
Genética Médica do pela Sociedade
Hospital Brasileira de Genética
de Clínicas Médica (SBGM)
de Porto Alegre

183
Osteogênese Imperfeita
Apesar das limitações físicas impostas aos pacientes
com formas graves de OI, a sua inteligência
é absolutamente normal, ou mesmo acima da média

A
Osteogênese Imperfeita (OI) é uma doença hereditária do tecido conec-
tivo causada por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2, que resultam
num prejuízo da qualidade ou da quantidade do colágeno tipo 1, que é
a proteína mais abundante do osso. Estas mutações comprometem a es-
trutura do osso, uma vez que o colágeno consiste no material elástico do osso, sobre
o qual os cristais formados a partir do cálcio e fósforo são depositados. Em 1978,
Sillence propôs a classificação da OI em 4 tipos: I, II, III e IV. Excluindo-se o tipo
II (em que a gravidade leva ao óbito fetal ou nos primeiros dias de vida), o tipo III
representa a forma mais grave da doença, manifestando-se por deformidades ósseas
progressivas (em membros superiores e inferiores, e tórax), fraturas recorrentes
(que ao consolidarem resultam em deformidades), dentinogenesis imperfecta (em
que os dentes têm aspecto amarelado e serrilhado), escleras (“branco dos olhos”)
de coloração normal ou azulada e grave comprometimento do crescimento. No tipo
III, as deformidades podem ser observadas já ao nascimento, com intensidade mo-
derada. Neste tipo de OI a gravidade das lesões dos ossos geralmente impede a mo-
vimentação independente dos pacientes ou exige o uso de equipamentos de auxílio
para a deambulação. No tipo IV, o quadro clínico é menos intenso do que no tipo
III, caracterizando-se por deformidades ósseas leves a moderadas, fraturas recor-
rentes, baixa estatura de intensidade variável, dentinogenesis imperfecta, e escleras
de coloração normal ou azulada. Os tipos III e IV são consideradas formas graves
de OI. Por outro lado, o tipo I é o mais leve, tendo como principais características
a estatura normal, membros sem deformidade (ou com deformidade leve), escleras
azuladas e, raramente, dentinogenesis imperfecta. Na OI, pode haver comprometi-
mento da audição, especialmente nos tipos I e III.
Nos últimos anos, novos tipos de OI foram descritos (tipos V, VI, VII e VIII),
representando formas moderadas a graves da doença (com fraturas frequentes, de-
formidades e baixa estatura) e nas quais não há mutações nos genes COL1A1 e
COL1A2. Nos tipos V a VIII, observam-se as seguintes particularidades: no tipo V,
as fraturas podem resultar na formação de calos ósseos proeminentes; no tipo VI, há
diminuição da incorporação de cálcio e fósforo no osso cortical e trabecular (mas
não na placa de crescimento, de forma a não haver sinais de raquitismo) e elevação
da fosfatase alcalina sérica; no tipo VII, as lesões afetam mais intensamente a parte

184
 Doença
Doença

proximal dos ossos longos (úmero e fêmur), caracterizando rizomelia; no tipo VIII há lesões com
aspecto radiológico de “pipoca” nas metáfises e epífises de membros inferiores. A OI é transmitida
de modo autossômico dominante (tipos I, III, IV, V) ou recessivo (tipos VI, VII e VIII), enquanto
que, no tipo II, ambos modos de transmissão são possíveis.
Desde as publicações do professor Glorieux e seus colaboradores em 1998 e 2000, os pacientes
pediátricos com formas graves de OI têm sido tratados com o pamidronato de sódio (PS). O PS é um
medicamento que reduz a atividade dos osteoclastos, células responsáveis pela reabsorção do osso.
O tratamento da OI inclui também a administração por via oral de cálcio (nos pacientes com in-
gestão inadequada de leite e derivados) e vitamina D (nos pacientes com insuficiência ou deficiên-
cia em vitamina D). A fisioterapia tem papel fundamental no tratamento dos pacientes com OI por
possibilitar melhora da massa óssea e do quadro clínico, através da promoção de atividades físicas
que estimulam a formação óssea. Os familiares e pacientes também devem ser orientados quanto
ao uso de medicamentos analgésicos quando da ocorrência de fraturas. A consulta com geneticista é
importante, já que permite aos pais saberem o risco de recorrência da doença em futuras gestações.
Devemos enfatizar que, apesar das limitações físicas impostas aos pacientes com formas graves
de OI, a sua inteligência é absolutamente normal, ou mesmo acima da média. Assim, é inadmissível O
que estas crianças e adolescentes não frequentem a escola, devendo receber o suporte necessário
tanto para o tranporte à unidade de ensino quanto para o acesso à sala de aula.
Para finalizar, é importante que os pais sejam adequadamente orientados e apoiados quando do
nascimento de criança gravemente afetada. Com frequência, a fragilidade dos ossos faz com que os
pais evitem contato físico com o recém-nascido.

Para saber mais

http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/pcdt_osteogenese_imperfeita.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/
Hamilton Cabral de Menezes Filho
■ Mestre em Medicina Pediátrica
pela Faculdade do Instituto da
de Medicina Criança do Hospital
da Universidade das Clínicas
de São Paulo da Faculdade
■ Médico assistente de Medicina
da Unidade da Universidade
de Endocrinologia de São Paulo

185
Osteopetrose
O diagnóstico se faz baseado na clínica e, sobretudo, na avaliação radiológica, na
qual se pode observar: esclerose difusa do esqueleto, defeitos
de modelagem em regiões metafisárias vértebras e falanges com aparência de
“bone-in-bone” e áreas de esclerose focal em base do crânio, pelvis e vértebras

T
ambém conhecida como doença dos ossos de mármore ou de Albers-
-Schönberg, a Osteopetrose compreende um grupo de doenças que se
caracteriza radiologicamente pelo aumento da densidade do esqueleto.
São doenças genéticas raras e determinadas por mutações em, pelo me-
nos, 10 diferentes genes que alteram o desenvolvimento ou a função dos osteo-
clastos. As Osteopetroses são heterogêneas, não apenas do ponto de vista etio-
lógico, como também clínico, variando tanto no modo de apresentação clínica
como na gravidade. Coletivamente, o diagnóstico dessas condições se faz basea-
do na clínica e, sobretudo, na avaliação radiológica, na qual se pode observar:
esclerose difusa do esqueleto, defeitos de modelagem em regiões metafisárias
(ex: metáfise distal do fêmur com forma de frasco de Erlenmeyer), vértebras e
falanges com aparência de “bone-in-bone” e áreas de esclerose focal em base
do crânio, pelvis e vértebras. Além disso, as dosagens séricas da CK-BB (isoen-
zima BB da creatinoquinase) e da TRACP (fosfatase ácida tartarato resistente)
também podem ser usadas para auxiliar o diagnóstico. Por último, a definição
molecular requer a identificação da mutação do gene envolvido. Embora mais de
15 tipos sejam conhecidos, as principais formas de osteoetroses são:
ARO (Osteopetrose maligna AR) – manifesta-se nos primeiros meses de vida e
apresenta alta mortalidade. As manifestações clínicas caracterizam-se por fratu-
ras, pois o osso altamente denso é, contraditoriamente, frágil devido a alterações
na sua microestrutura, predispondo também a Osteomielite. Outras manifesta-
ções são retardo de crescimento, macrocefalia com bossas frontais, estenose de
coanas, deficiências visual e auditiva, paralisia facial, hipocalcemia, que pode
levar a convulsões e alteração da erupção dentária com graves cáries. A compli-
cação mais grave é a supressão da medula óssea por compressão, ocasionando
Pancitopenia. O gene envolvido nessa forma clássica é o TCIRG. Além dessa
forma, variantes da ARO são conhecidas, como a forma neuropática, ARO com
acidose tubular renal e a forma com grave imunodeficiência e alterações ecto-
dérmicas;
ARO intermediária – também de herança autossômica recessiva, esta forma

186
 Doença
Doença

tem início mais tardio (segunda infância) e curso clínico mais leve, com expectativa de vida
normal, na maioria dos casos. Os genes envolvidos são CLCN7 e PLEKHMI.
ADO (Osteopetrose AD) – também conhecida como forma benigna ou doença de Albers-
-Schönberg. As manifestações clínicas e radiológicas costumam aparecer no final da segunda
infância ou na adolescência. Embora sintomas clínicos como anemia e problemas oculares
possam ocorrer nesta forma, as principais manifestações envolvem o sistema esquelético com
fraturas, escoliose, osteoartrite da bacia e osteomielite. O gene envolvido também é o CLCN7.
O tratamento destas condições costuma ser de suporte para as manifestações clínicas pre-
sentes. Transplante de medula óssea pode ser indicado na forma clássica recessiva ARO, bem
como na variante com acidose tubular renal.

Para saber mais O

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
http://www.vidasraras.org.br/site/

Denise Pontes Cavalcanti

■ Especialista de Genética Médica (UNICAMP) há 20 anos
em Genética Médica da Faculdade de ■ Criou e coordena ■ Criou e coordena
■ Professora Associa- Ciências Médicas, o Programa um grupo de Displa-
da do Departamento Universidade Esta- de Genética Perinatal sias Esqueléticas
dual de Campinas

187
Otopalatodigital tipo 1
Alterações auditivas, de palato e em extremidades são
os principais sinais desta doença.

A
Síndrome Otopalatodigital tipo 1 (OPD1) é uma doença rara, que afeta
menos de 1 em cada 100.000 indivíduos. Ela é causada por mutações
no gene FLNA, que determina a produção da proteína Filamina A.
Esta proteína faz parte da rede de filamentos que formam o esqueleto
celular, além de participar de várias funções dento das células. O gene FLNA
está localizado no cromossomo X e esta síndrome tem padrão de herança domi-
nante ligado ao X. Desse modo, a presença de mutação no único cromossomo X
em indivíduos do sexo masculino é suficiente para que os sintomas apareçam.
No entanto, os estes indivíduos transmitem o gene com mutação apenas às suas
filhas. No caso das mulheres, como estas apresentam 2 cromossomos X, o qua-
dro pode ser mais leve, mas a transmissão da mutação pode ocorrer para filhos
dos dois sexos. A ausência de outros casos na família não exclui o diagnóstico, já
que pode existir mutação nova, ou seja, que começou em um indivíduo.
O quadro clínico envolve alterações esqueléticas, destacando-se perda auditi-
va (decorrente de malformações nos ossículos da orelha interna), anomalias do
palato e alterações de dedos (polegares curtos e dedos grandes e espatulados e,
comumente, segundo dedo longo). Entre outros achados clínicos, são descritos
cristas supra-orbitárias proeminentes, fendas palpebrais oblíquas para baixo, hi-
pertelorismo ocular, nariz com base e ponta alargados, hipodontia e oligodontia.
Nas mãos, os polegares são encurtados e com falanges distais hipoplásicas. Nos
pés, observa-se háluces hipoplásicos e separados do segundo artelho, que é lon-
go. Pode haver limitação à extensão de ombros e abdução dos quadris, além de
encurvamento de ossos longos. Não há comprometimento da inteligência.
O diagnóstico é baseado no exame físico e exames radiológicos; a história fami-

188
 Síndrome
Síndrome

lial pode contribuir nos casos com recorrência. O sequenciamento do gene FLNA, para confir-
mação do diagnóstico, é possível, mas ainda não é comum no Brasil. Entretanto, a detecção de
mutação em um indivíduo com a OPD1 facilitaria a detecção de familiares em risco, a partir de
testagem de mutação específica.
O tratamento baseia-se na reabilitação auditiva (prótese auditiva e terapia fonoaudiológica) e
tratamento de complicações ortopédicas.

Para saber mais

Http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=PT&Expert=669 O
http://www.vidasraras.org.br/site/

Vera Lúcia Gil da Silva Lopes

■ Médica Geneticista Ciências Médicas da UNICAMP (2005-
e Professora Titular UNICAMP 2015). Idealizou e
em Genética Clinica ■ Responsável pelo coordena o Projeto
do Departamento Laboratório de Ci- Crânio-Face Brasil
de Genética Médica togenética Humana desde 2003.
da Faculdade de e Citogenômica da

189
p
Paramiloidose
Em 1939, o Prof. Corino de Andrade estudou uma neuropatia periférica
originária da Póvoa do Varzim, em Portugal, denominada "mal
dos pezinhos". A Val 30 met, a mutação de TTR mais comum, é encontrada
no Brasil devido aos laços migratórios da época dos descobrimentos

A
s amiloidoses sistêmicas são um grupo de doenças que se caracterizam
pelo depósito de substância amilóide nos tecidos. A Paramiloidose, tam-
bém conhecida como polineuropatia amiloidótica familiar do tipo I, é
uma amiloidose hereditária ligada à TTR. Estudos epidemiológicos no
norte de Portugal encontraram uma prevalência de 1/1000, mas não existem dados
epidemiológicos precisos sobre a prevalência no Brasil.
A transtirretina (TTR) é uma proteína de estrutura tetramérica, predominantemen-
te sintetizada no fígado, solúvel no plasma, mas instável nos tecidos. A mutação
causa a perda da estabilidade dessa proteína de estrutura tetramérica, com a possi-
bilidade de sua desagregação em monômeros, levando à formação de precursores
que acabarão por se tornar fibrilas amilóides, responsáveis pela deposição tecidual
e disfunção do órgão. Não se conhece ao certo o mecanismo final que leva à lesão
tecidual, mas sabe-se que o stress oxidativo, a resposta inflamatória e a apoptose
estão relacionados.
Os tecidos que mais sofrem lesão com o depósito de substância amiloide são os
nervos periféricos, coração, trato gastrointestinal, rim e olho. O quadro clínico pro-
gride desde uma polineuropatia de fibras finas, acometendo a percepção térmica
precocemente e a percepção da dor, além de disautonomia, até uma polineuropatia
sensitivo e motora completa, com fraqueza, atrofia e perda da capacidade deambu-
latória, numa evolução para óbito, em média, de 10 anos. A cardiopatia também é
marcante, havendo alterações na condução cardíaca precocemente, levando a blo-
queios de condução e arritmias, necessidade de implantação de marca-passo, e, mais
tardiamente, cardiopatia por infiltração miocárdica de amiloide. A função renal é
afetada mais tardiamente e a principal manifestação é a síndrome nefrótica com mi-
croalbuminúria precoce. Já o depósito em fibras autonômicas gastrointestinais leva
à diarréia, náusea, vômito, perda do controle esfincteriano e, consequente ,perda
ponderal importante.
As diferentes mutações do gene da TTR geram diferentes idades de início e diferen-
tes apresentações clínicas. A história clínica detalhada é fundamental ao diagnóstico,
assim como a história familiar. Alterações nos estudos de condução nervosa (eletroneu-
romiografia) verificam-se apenas após o início franco da doença. A biópsia de nervo
periférico ou de outro tecido como a glândula salivar, o tecido subcutâneo ou o reto,
auxiliam no diagnóstico. A caracterização dos depósitos de amilóide, marcados com os

192
 Doença
Doença

anticorpos para TTR nos tecidos, é teoricamente de grande valor diagnóstico.

O tratamento sintomático e multidisciplinar da doença compreende tratamento da dor neuropática,
da hipotensão ortostática, das arritmias cardíacas, da função cardíaca, do controle da manifestações
digestivas e nutricionais, tratamento das infecções urinárias, disfunções sexual e esfincteriana, tra-
tamento das alterações oftalmológicas, tratamento das alterações tróficas, e fisioterapia. Quanto ao
tratamento etiológico o transplante de fígado tem comprovada eficácia, no sentido de reduzir a pro-
gressão da doença e a evolução natural para o estado grabatário e morte.
Algumas drogas capazes de se ligarem à TTR estabilizando-a e evitando sua desagregação e for-
mação dos filamentos amiloides, foram desenvolvidas. Um estudo de fase III foi concluído com a
droga tafamidis e a mesma mostrou-se eficaz em reduzir a progressão do comprometimento neuroló-
gico sensitivo e motor, melhorando a qualidade de vida do paciente e seu estado nutricional, quando
comparada ao grupo tratado por placebo, em pacientes em fase inicial da doença, com a mutação
val30met. O perfil de tolerabilidade foi muito satisfatório.
Entretanto, são aguardados os resultados de estudo com a droga diflusinal, também capaz de esta-
bilizar a TTR em sua forma tetramérica, evitando a deposição amiloide. Esta droga está em teste num
grupo de doentes mais variado que o estudo com o tafamidis, incluindo várias mutações e fenótipos.
Paralelamente, estudos clínicos em fase II avaliam a eficácia de drogas capazes de bloquear a pro-
dução de transtirretina no fígado, através da interferência com o processo de tradução do gene da TTR P
em proteína TTR, interferido com o RNA mensageiro (RNAm) ou através de outro mecanismo de
leitura. Ensaios de fase III com substância capaz de interferir no RNA m e com um oligonucleotídeo
de sentido contrário (ASO) estão previstos para início em 2013/2014.

Para saber mais

www.abpar.org.br
http://www.vidasraras.org.br/site/
Márcia Waddington Cruz
■ Mestre e Doutora em Neurologia Sociedade Brasileira Hospital Universitário
em Medicina pela Pontifícia de Neurofisiologia Clementino Fraga
(Neurologia) pela Universidade Clínica / Associação Filho da UFRJ
Universidade Federal Católica do Rio de Médica Brasileira ■ Responsável pelo
do Rio de Janeiro Janeiro (SBNC/AMB)) Centro de Estudos
(UFRJ) ■ Especialista em ■ Responsável pelo em Paramiloidose
■ Especialista Neurofisiologia setor de doenças Antônio Rodrigues
Clínica pela neuromusculares do de Mello (CEPARM)

193
Patau
Embora a doença seja genética, não é incomum que a primeira
manifestação leve anos para acontecer. A presença de fenômenos
epigenéticos, como infeções virais ou gestação, deflagram
a ativação descontrolada da via alternativa do complemento

A
síndrome de Patau é a terceira aneuploidia dos autossomos. A incidência é
de 1:12 000 nativivos ao nascimento (0,92 M:1 F).
Etiologia: A síndrome de Patau é devido à trissomia 13 livre do cromosso-
mo 13 em 80% dos casos. Cerca de 20% dos casos são resultantes de trans-
locações (maioria translocações D/D). Aproximadamente 5% dos casos de trissomia
13 são mosaicos com uma linhagem celular normal. A trissomia 13 está associada à
idade materna avançada.
Quadro clínico: Os recém-nascidos (RN) apresentam baixo peso ao nascimento devido
ao retardo de crescimento intra-uterino, dificuldade na alimentação, hipotonia, hiper-
tonia, convulsões, crises de apnéia. Evoluem com atraso acentuado de crescimento e
desenvolvimento. As anomalias craniofaciais consistem em microcefalia, ulcerações
no couro cabeludo, hemangiomas capilares na glabela ou na nuca; ausência de sobran-
celhas, orelhas displásicas, membros fletidos, com ou sem sobreposição dos dedos
com aspecto semelhante às mãos dos pacientes com síndrome de Edwards; calcâneo
proeminente e hipoplasia do leito ungueal dos artelhos.
Foram descritos mais de 180 tipos de malformações. Podem apresentar tríade carac-
terística - microftalmia, fenda labial / fenda palatina e polidactilia. A variabilidade das
malformações é a mesma em pacientes com trissomia 13 livre ou por translocação,
contudo, a quantidade e a gravidade dessas malformações são maiores na trissomia
13 livre.
- SNC: holoprosencefalia (70%), arrinencefalia; hipoplasia cerebelar, agenesia do cor-
po caloso e hidrocefalia
- Sistema Ocular: microftalmia, coloboma de íris, catarata, displasia da retina, opaci-
dades corneanas.
- Cardiovasculares (80%): CIV, PCA, CIA, dextrocardia e coartação de aorta.
- Sistema digestivo (50- 80%): malrotação intestinal, anomalias do baço, displasias do
pâncreas e divertículo de Meckel.
- Sistema renal e urinário: rins policísticos, duplicação da pelve renal ou ureter, hidro-
nefrose, hidroureter e artérias renais múltiplas.

194
 Síndrome
Síndrome

- Sistema reprodutivo: nas meninas a disgenesia ovariana é um dos achados mais frequentes, além de
falha de fusão dos dutos müllerianos, útero bicorno e vagina bífida. Nos meninos, a anomalia mais
frequente é a criptorquidia, seguida de hipoplasia do escroto e do pênis, e hipospádia peniana.
Diagnóstico: cariótipo com banda G (50 metáfases).
Aconselhamento genético: O risco de recorrência da trissomia 13 livre e da trissomia 13 mosaico é
inferior a 1%. Nos casos de trissomia 13 por translocação está indicado o estudo cromossômico dos
progenitores para verificar se um deles é portador de translocação equilibrada.
Prognóstico: condição grave, incapacitante e os raros sobreviventes apresentam déficit de cresci-
mento acentuado e deficiência mental profunda. O RN com trissomia 13 deve ser considerado como
paciente com prognóstico bastante reservado, e não deve ser submetido a procedimentos invasivos. A
instituição de tratamentos intensivos e cirúrgicos deve ser discutida abertamente com os pais, baseada
no conhecimento da história natural da trissomia 13.

P
Para saber mais
http://www.vidasraras.org.br/site/

Sofia Mizuho Miura Sugayama

■ Médica Geneticista e Pediatria-Instituto da -Técnica da Linha
Pediatra- Assistente Criança-Hospital das Rara-Brasil
e Pesquisadora Clínicas-Faculdade ■ Médica Geneticista
do ITACI (Instituto de Medicina da e Pediatra voluntária
de Tratamento de Universidade de São da Associação
Câncer Infantil) - Paulo Rubinstein-Taybi do
Departamento de ■ Consultora científico- Brasil (ARTS)

195
Polineuropatias
Imunomediadas
O tratamento deve ser instituído nos primeiros 15 dias da doença
no sentido de evitar a progressão da lesão dos nervos
e é realizado pelo pulso endovenoso de imunoglobulinas
ou por sessões de plasmaférese

A
s polineuropatias imunomediadas incluem a síndrome de Guillan-
-Barré (sGB) ou Polirradiculoneuropatia Desmielinizante Inflamatória
Aguda e a forma crônica denominada Polirradiculoneuropatia Des-
mielinizante Inflamatória Crônica (CIDP), sendo esta última menos
frequente na faixa pediátrica.
Na sGB observa-se fraqueza flácida de início distal e em membros inferiores
e que, progressivamente, afeta os membros superiores, os músculos da face e os
respiratórios. Apresenta perda dos reflexos tendíneos, e a dor piora à movimen-
tação dos membros e, em alguns casos, existem também distúrbios no equilíbrio
e coordenação, movimentação ocular e disautonomia (arritmia cardíaca, aumento
ou queda da pressão arterial). O quadro se instala num período de aproximada-
mente 15 dias (máximo até 30 dias), seguido por um período sem mudanças e,
após recuperação lenta, com duração de alguns meses.
O quadro, na maioria das vezes, é precedido por um quadro infeccioso das vias
aéreas superiores ou diarreico, que antecede em uma semana ou mais o quadro
neurológico. Observa-se inflamação e desmielinização (perda da bainha de mielina
que envolve os nervos) através de um mecanismo onde a bainha de mielina e ou-
tros elementos do nervo são agredidos pelo sistema imune através de linfócitos T,
macrófagos e plasmócitos.
O diagnóstico é realizado pelo quadro clínico, associado a alterações do exame
do líquido cefalorraquidiano (LCR), com aumento das proteínas mas sem elevação
dos leucócitos e estudos da função dos nervos através da Eletroneuromiografia
(ENMG).
A taxa de óbitos está em torno de 2% e decorre de complicações respiratórias e
disautonomias. A maioria dos casos evolui sem sequelas mas, alguns casos, podem
manter algum grau de déficit residual.
O tratamento deve ser instituído nos primeiros 15 dias da doença no sentido
de evitar a progressão da lesão dos nervos e é realizado pelo pulso endovenoso
de imunoglobulinas ou por sessões de plasmaférese. Afora isto podem ser usados

196
 Síndrome
Síndrome

analgésicos para o quadro de dor, cuidados fisioterápicos e tratamento de intercorrências, deven-

do o paciente permanecer numa unidade de cuidados intensivos nesta fase inicial.
A CIDP diferencia-se da sGB pela recorrência de novos surtos da doença, ou pela progressão
do déficit mesmo após o período de 4 semanas do início do quadro. O LCR também evidencia
as mesmas alterações que a sGB e a ENMG mostra um padrão diferente, do tipo crónico. Aqui,
o tratamento baseia-se no uso recorrente de imunoglobulina endovenosa, corticosteroides ou
plasmaférese, ou outros imunossupressores, a depender da resposta clínica.
O seguimento dos pacientes com as Polineuropatias Imunomediadas é realizado pela especiali-
dade de Neurologia. Existem vários hospitais no nosso país que dispõem de meios de diagnóstico
e terapêutica para estas doenças, além de apresentarem condições terapêuticas emergenciais para
a sGB.

Para saber mais

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002632/
http://www.vidasraras.org.br/site/ P

José Albino da Paz

■ Especialista da Faculdade Neuroimunologia –
em Neurologia de Medicina responsável
Infantil da Universidade pelo seguimento
■ Médico assistente de São Paulo dos doentes
do Instituto da ■ Coordenador com diagnóstico
Criança, do Hospital do serviço de Polineuropatias
das Clínicas, ambulatório de Imunomediadas

197
Pompe
Pode-se apresentar, grosso modo, em três formas: a infantil,
a juvenil e a adulta. De fato, não há uma delimitação rigorosa
nessas formas, pois o que se considera é que a doença se manifesta
em forma de um contínuo de expressão clínica

A
s doenças por depósito de glicogênio são erros raros inatos do metabo-
lismo que levam ao acúmulo de glicogênio em vários tecidos. A glico-
genose tipo II (deficiência da maltase ácida lisossomal), mais conhe-
cida como doença de Pompe (MIM 232300), é um doença de depósito
de glicogênio que também se caracteriza por ser uma doença de armazenamento
lisossômico. A causa do depósito de glicogênio é a deficiência da atividade de uma
enzima lisossômica, a alfa 1,4 glicosidade ou maltase ácida, sendo uma doença
transmitida de forma autossômica recessiva. A incidência estimada é de 1 em cada
40 000 nascidos.
A doença pode-se apresentar, grosso modo, em três formas: a infantil, a juvenil
e a adulta. De fato, não há uma delimitação rigorosa nessas formas, pois o que se
considera é que a doença se manifesta em forma de um contínuo de expressão clí-
nica e, não raro, há manifestações da forma juvenil e adulta na mesma irmandade.
Na forma clássica da infância, a deficiência enzimática é praticamente total,
ocorrendo miopatia generalizada e cardiomegalia. É uma doença fatal nos primei-
ros dois anos de vida, sendo que maioria dos pacientes morre antes de completar
o primeiro ano de vida, por insuficiência cardiorrespiratória. Caracteriza-se por
uma progressiva deposição de glicogênio em diferentes tecidos, notadamente no
miocárdio, no músculo esquelético e no fígado. A forma adulta da doença tem evo-
lução mais lenta, a deficiência enzimática é parcial (3 a 30% dos níveis normais).
Nessa forma, observa-se miopatia generalizada, usualmente com comprometimen-
to inicial da musculatura proximal dos membros inferiores e, posteriormente, do
diafragma e da musculatura respiratória acessória, frequentemente culminando
com insuficiência respiratória. A forma juvenil apresenta características interme-
diárias entre as duas formas anteriores.
Atualmente, o tratamento da doença de Pompe é feito através de Terapia de Re-
posição Enzimática (TRE) com a alfa-glicosidase recombinante humana associa-
da a terapias de reabilitação (fisioterapia, fonoaudiologia, terapia ocupacional). A
TRE possibilitou um importante avanço no tratamento desta doença, permitindo a

198
 Doença
Doença

recuperação do quadro muscular cardíaco e esquelético, prolongando a sobrevida dos pacientes

e, consequentemente, diminuindo sua morbi-mortalidade. A precocidade no estabelecimento do
diagnóstico, para início do tratamento, idealmente nos primeiros meses de vida para as formas
infantis, leva a melhores resultados clínicos, pois menor é a chance de ocorrência de lesões
irreversíveis.
O paciente com doença de Pompe deve ter seguimento com equipe multidisciplinar e a famí-
lia do paciente deve ter acesso ao aconselhamento genético, pois trata-se de uma enfermidade
recessiva, com risco de 25% em outras gestações do casal. A doença de Pompe é passível de
estudo por meio da triagem neonatal e, recentemente, um estudo feito em Taiwan demonstrou
a viabilidade do screening neonatal a partir da análise do papel-filtro de recém-nascidos. O
uso do papel-filtro no screening da doença de Pompe pode abrir possibilidade para que haja
estabelecimento da triagem neonatal para essa doença, visto tratar-se de um método rápido e
extremamente prático.

P
Para saber mais
www.worldpompe.org
http://www.vidasraras.org.br/site/

Charles Marques Lourenço

■ Médico geneticista Genética Médica ■ Membro da (SSIEM) e da ■ Membro do
■ Especialista ■ Doutorado em Sociedade Sociedade American College
em Genética Clínica, Neurociências pela Internacional Internacional para of Medical Genetics
pela Sociedade Universidade de São para Estudo dos Estudo and Genomics
Brasileira de Paulo (USP) Erros Inatos do das Displasias
Metabolismo ósseas (ISDS)

199
Porfiria
Eritropoiética Congênita
As manifestações clínicas incluem fotossensibilidade cutânea
com a ocorrência de lesões friáveis e bolhosas em regiões
expostas ao Sol. Ademais, observam-se o espessamento da pele,
hipertricose e alterações hipo ou hiperpigmentares

A
doença de Günther, também conhecida como Porfiria Eritropoiética
Congênita (CEP), foi descrita em 1874 por Schultz. No entanto, Hans
Günther aprofundou os estudos relacionados ao tema e foi o primei-
ro a reconhecer as Porfirias como um erro inato do metabolismo.
As Porfirias estão relacionadas com defeitos na biossíntese do heme, composto
fundamental para a síntese de hemoproteínas, tais como hemoglobina, citocromo
P450, entre outras.
As Porfirias são classificadas como agudas (ataques com sintomas neuroló-
gicos) ou cutâneas (fotosensibilidade cutânea) dependendo das manifestações
clínicas observadas, e como hepáticas ou eritropoiéticas, de acordo com o local
onde os intermediários do metabolismo do heme se acumulam no fígado ou nos
precursores eritróides na medula óssea. São descritos oito diferentes tipos. A CEP
é uma condição de herança autossômica recessiva, associada à atividade deficien-
te da enzima URO-sintase, levando ao acúmulo de porfirinas nos eritrócitos, na
pele, nos ossos e dentes.
As manifestações clínicas incluem fotossensibilidade cutânea com a ocorrência
de lesões friáveis e bolhosas em regiões expostas ao Sol. Ademais, observam-se
o espessamento da pele, hipertricose e alterações hipo ou hiperpigmentares. Os
dentes adquirem coloração amarronzada. A anemia hemolítica pode ser grave e
levar a esplenomegalia. Os sintomas, habitualmente, se iniciam cedo na infância,
embora formas mais brandas tenham sido observadas posteriormente.
O diagnóstico requer dosagem de porfirinas na urina e fezes, estudo de ativida-
de enzimática da URO-sintase ou estudo molecular do gene UROS. Recentemen-
te, uma forma ligada ao X foi associada ao gene GATA1.

200
 Doença
Doença

O tratamento envolve transfusões de sangue, eficazes na redução da produção de porfirinas.

No entanto, tal terapia possui complicações como sobrecarga de ferro, entre outras. É impres-
cindível o controle à exposição da luz do Sol, além de evitar traumas. O transplante de medula
óssea já se demonstrou eficaz e tem sido utilizado em diversas partes do Mundo.

Para saber mais

www.porphyriafoundation.com/about-porphyria/types-of-porphyria/CEP P
http://www.vidasraras.org.br/site/

Angelica Lima
■ Médica formada pelo Instituto FIOCRUZ
pela Universidade Nacional da Saúde ■ Mestre em Saúde
Federal do Estado da Mulher, da Criança
do Rio de Janeiro. da Criança e da Mulher –
■ Residência e do Adolescente INSMCA/FIOCRUZ
em Genética Médica Fernandes Figueira-

201
Picnodisostose
Picnodisostose é uma condição genética de herança autossômica recessiva
causada por mutações no gene CTSK. Este codifica a catepsina K, uma enzima
lisossômica secretada pelos osteoclastos, envolvida no metabolismo das proteí-
nas da matriz óssea, com fundamental papel na remodelação óssea.

A
pesar de rara, um estudo em população brasileira publicado por Araújo
e colaboradores (2016 ), incluiu 39 pacientes (18 famílias do Ceará
e 15 famílias de outras regiões brasileiras). E identificou, dentre as
mutações, uma nova (c.83dupT), cujo estudo de haplótipos indica um
ancestral comum, sugerindo efeito fundador. A maioria dos pacientes estudados
apresentaram mutações em homozigose, particularmente no Ceará (83.3 %, ape-
sar de consanguinidade referida em apenas 33,3%). Enquanto a frequência média
de casamentos consanguíneos no Brasil está estimada em 4,8%; no Nordeste varia
entre 6 a 12%. Contudo em algumas áreas, foram detectadas taxas de consan-
guinidade tão altas quanto 60%. A elevada taxa de endogamia e o relato, em sua
maioria, de ancestralidade do Nordeste brasileiro, sugerem uma dispersão dessas
mutações a partir dessa região brasileira.
Classificada entre as displasias esqueléticas que apresentam aumento de densi-
dade óssea, a Picnodisostose caracteriza-se também por baixa estatura variável
(altura final de 135 a 150 cm), acroosteólise de falanges distais, fragilidade óssea
associada a fraturas espontâneas. Manifestações craniofaciais incluem bossas pa-
rietal e frontal, presença de ossos wormianos, atraso de fechamento de fontanela
anterior, aparência facial peculiar, hipoplasia maxilar, ângulo mandibular obtuso e
anomalias dentárias. As unhas podem ser irregulares e frágeis, braquidactilia com
encurtamento de falanges distais, hipoplasia de clavículas, e menos comumente
também podem ser observadas alterações hematológicas, infecções respiratórias
frequentes e apneia do sono.
O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas e radiológicas supracitadas,
podendo ser confirmadas através de análise molecular para detectar mutações no
gene CTSK. O diagnóstico molecular permite também identificar indivíduos he-
terozigotos, oferecer diagnóstico pré-natal e, mesmo pré-implantação. Dentre os
diagnósticos diferenciais, destacam-se Osteopetrose, Displasia Cleidocraniana e

202
 Doença
Doença

Acroosteólise idiopática.
O tratamento é sintomático, com equipe multiprofissional. Enfatiza-se a importância do uso
personalizado de GH, cujos níveis séricos adequados permitem significativa resposta na altura
final. Ademais, o seguimento ortopédico inclui tratamento adequado das fraturas. O acompa-
nhamento odontológico visa prevenção de cáries devido ao risco de osteomielite mandibular, e
também a monitoração de outras alterações, como dentes supranumerários, oligodontia, altera-
ção de esmalte e maloclusão. A expectativa de vida, bem como 0 desenvolvimento cognitivo e
sexual estão dentro do padrão normal.

Para saber mais

http://www.orpha.net/ P
http://www.vidasraras.org.br/site/

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

■ Residência (2005-2008) ■ Presidente da Regio-
em Genética Médica ■ Mestrado em Saúde nal Norte-Nordeste
pelo Hospital Materno-Infantil da Sociedade
de Clínicas de na Universidade Fe- Brasileira de Gené-
Ribeirão Preto/ deral do Maranhão tica Médica (biênio
Universidade (2009-2012) 2011-2013)
de São Paulo

203
 Prader-Willi
A síndrome de Prader-Willi (SPW) é considerada uma doença genética de he-
rança autossômica dominante caracterizada por múltiplas manifestações clíni-
cas, incluindo hipotonia neonatal, obesidade, deficiência mental, baixa estatura,
hipogonadismo hipogonadotrófico e mãos e pés pequenos.

É
causada pela deleção ou disrrupção de um ou mais genes localizados
na região 15q11.2-q13 paterna (70%), dissomia uniparental materna
(20%), defeitos de imprinting e rearranjos complexos. A prevalência é
de 1:10.000 a 1:30.000 nativivos sem predomínio de sexo ou etnia.
Quadro clínico: movimentos fetais reduzidos, hipotonia neonatal (10,7% dos lac-
tentes hipotônicos); déficit ponderal no primeiro ano de vida, sinais de hipogo-
nadismo hipogonadismo hipogonadotrófico, como criptorquidia e micropênis. Os
dismorfismos faciais característicos incluem olhos amendoados, boca pequena e
lábio superior inclinado para baixo. A maioria dos pacientes apresenta deficiência
cognitiva leve a moderada; ocasionalmente alguns apresentam microcefalia, epi-
lepsia e disartria. A obesidade manifesta-se aproximadamente aos cinco anos de
idade, com hiperfagia, compulsão alimentar grave levando o paciente a cometer
furtos de comidas ou dinheiro, e ingestão de alimentos descartados no lixo ou
para animais. A causa desta hiperfagia permanece incerta. Há várias alterações
endocrinológicas: diabetes mellitus; baixa estatura (estatura média de 155 cm nos
homens, e 148 cm nas mulheres); hipotireoidismo congênito ou adquirido; in-
suficiência adrenal decorrente de disfunção hipotalâmica generalizada. Há risco
maior de osteoporose devido a deficiência de GH ou esteróides sexuais. A apnéia
do sono é causa de morte súbita nos pacientes decorrentes da hipotonia ou hiper-
trofia tonsilar.
Diagnóstico: Há um consenso de critérios clínicos para suspeita diagnóstica da
SPW, no qual menores de três anos devem ter 5 pontos (pelo menos 4 pontos de
critérios maiores) e maiores de três anos, 8 pontos (pelo menos 5 pontos de crité-
rios maiores), respectivamente.

CRITÉRIOS MAIORES (1 PONTO CADA) CRITÉRIOS MENORES (0,5 PONTO CADA)

1- hipotonia neonatal/infantil e sução débil 1- Movimentação fetal diminuída e letargia infantil

2- Problemas de alimentação e dificuldade 2- Problemas comportamentais

de ganho ponderal na infância

3- Ganho de peso de 1 a 6 anos, obesidade, 3- Apneia do sono

hiperfagia

204
 Doença
Doença

4- Dismorfismos faciais característicos 4- Baixa estatura para o padrão familiar

5- Genitália pequena, puberdade atrasada e
insuficiente
6- Desenvolvimento atrasado, disabilidade
intelectual
aos 15 anos
5- Hipopigmentação para o padrão familiar
6- Mãos e pés pequenos para a altura
7- Mãos estreitas, borda ulnar reta

8 – Esotropia, miopia

9- Saliva espessa e viscosa

10- Alterações na articulação da fala

11- Escoriações de pele

O estudo do padrão de metilação da região 15q11.2 detecta mais de 99% dos pacientes com
SPW. Outras técnicas como FISH e PCR podem diagnosticar o restante.
Tratamento: A maior preocupação é o controle da obesidade e suas consequências metabóli-
cas, sendo um grande desafio para todos os profissionais de saúde e familiares envolvidos nos
cuidados do paciente. O hormônio do crescimento recombinante humano (rhGH) está indicado
para melhora do tônus muscular, melhora cognitiva e controle de peso. Podem ocorrer crises
adrenais no início do tratamento com rhGH em pacientes com insuficiência adernal incipiente,
devido ao aumento do metabolismo periférico de cortisol. O rhGH está contra- indicado em P
casos de apneia do sono (aumenta risco de morte súbita). A reposição de testosterona pode me-
lhorar o hipogonadismo. Os pacientes necessitam de reabilitação com equipe multidisciplinar
para estimulação precoce. A polissonografia é importante para avaliação da necessidade de
suporte ventilatório.

Para saber mais

https://www.spwbrasil.com/associacao
http://www.vidasraras.org.br/site/
Wallace Sales Gaspar
nfantil ■ Residência médica em
pediatria pelo Hospital
Copa D'Or, Instituto D'Or de
Ensino e Pesquisa - RJ
■ Residência médica em
endocrinologia pediátrica
pelo Hospital Universitário
Pedro Ernesto, UERJ - RJ
Paulo Ferrez Collett-Solberg
■ Membro do Comite de
Endocrinologia Pediátrica da
Sociedade de Pediatria do
Estado do Rio de Janeiro
- SOPERJ
■ Membro de Departamento
de Endocrinologia Pediátrica
da Sociedade Brasileira de
Pediatria - SBP
■ Professor Adjunto da
Disciplina de Endocrinologia
da Faculdade de Ciência
Médicas da Universidade do
Estado do Rio de Janeiro -
FCM/UERJ

205
Púrpura Trombocitopênica
Imunológica
A Púrpura Trombocitopênica Imunológica (PTI) é uma doença rara causada
pela destruição precoce das plaquetas por anticorpos do próprio indivíduo,
sendo conhecida como uma patologia auto-imune.

A
causa da PTI é a formação de anticorpos (Ac) antiplaquetas que levam
a retirada precoce da circulação pelo baço. Este desequilíbrio imuno-
lógico pode ser decorrente de alterações em linfócitos B, produtores
destes Ac, ou em linfócitos T, responsáveis pelo controle dos linfócitos
B. Outro mecanismo identificado é a compensação da falha de trombopoietina
(TPO) na produção das plaquetas pelos megacariócitos.
A incidência é de 1:10.000 indivíduos, sendo mais frequente nas mulheres em
idade fértil do que nos homens. As crianças podem apresentar uma forma aguda e
auto-limitada de PTI, em geral decorrente de um quadro infeccioso viral.
Quadro Clínico: Os sintomas surgem quando a queda do número de plaquetas
compromete o processo de coagulação do sangue a ponto de provocar sangramen-
tos. Podem ocorrer surgimento repentino de petéquias nas pernas; equimoses na
pele, gengivorragia, epistaxe, menorragia, hematúria ou sangramentos no trato
gastrointestinal. Apesar de frequentes, essas hemorragias pequenas não oferecem
risco imediato ao paciente. Hematúria, enterorragia ou sangramentos no siste-
ma nervoso central são mais graves e oferecem maior risco de complicação ou
de vida ao paciente, devendo ser imediatamente tratadas. Muitos pacientes des-
crevem também sensação de cansaço. Nas crianças a PTI geralmente apresenta
curso limitado e pode melhorar espontaneamente. Nos adultos, porém a evolução
da doença é crônica e há necessidade de terapias sequenciais Quaisquer outros
sintomas ou sinais clínicos como febre, artralgia, linfonodomegalias ou espleno-
megalia estão relacionadas a outras causas de plaquetopenias e necessitam inves-
tigação e tratamento diferentes.
Tratamento: O objetivo principal é evitar sangramentos mantendo a contagem
plaquetária acima de 30 x 109/L. As opções iniciais compreendem imunoglobuli-
na humana intravenosa e corticoides para controle da reação auto-imune. Outras

206
 Doença
Doença

medicações incluem aztioprina, dapsona, ciclosporina, eltrombopague, romiplostim. Alguns

pacientes necessitam de esplenectomia. A decisão sobre qual medicação utilizar varia para cada
paciente dependendo do tempo para resposta, tempo de sustentação da resposta e efeitos cola-
terais.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Ana Clara Kneese Nascimento

■ Formada pela Santa Casa de
Misericórdia de São Paulo,
onde trabalha como médica
assistente, responsável pelos
ambulatórios de Doenças
Plaquetárias, Doenças
Mieloproliferativas Crônicas e
Hemofilia. Hematologia e Hemoterapia
■ Médica do Centro de pela Associação Brasileira de
Hematologia de São Paulo. Hematologia e Hemoterapia
Professora convidada da e atualmente membro do
Faculdade de Ciências Comitê de Hemostasia e do
Médicas da Santa Casa de Conselho Deliberativo desta
São Paulo. Especialista em sociedade.

207
q
Querubismo
O termo “querubismo” deve-se à semelhança do fenótipo
dos pacientes com os “querubins” barrocos, imagens de anjos
que povoavam os quadros e esculturas barrocas, bastante populares
na época do século XVII, caracterizados por bochechas salientes

Q
uerubismo é uma enfermidade caracterizada por um aumento progres-
sivo da mandíbula e/ou maxila de início na infância. Nesta doença, o
tecido ósseo mandibular/maxilar é substituído por múltiplos cistos, com-
postos por células estromais fibróticas e células osteoclasto-like. O cres-
cimento mandibular/maxilar é indolor e bilateral, geralmente simétrico. O termo
Querubismo deve-se à semelhança com os querubins barrocos, anjos que povoavam
os quadros e esculturas barrocas, bastante populares na época do século XVII, ca-
racterizados pelas bochechas salientes.
Foi descrito pela primeira vez por Jones em 1933, sendo denominada naquela
ocasião de doença cística multilocular da mandíbula. A frequência desta doença é
desconhecida, havendo cerca de 250 casos descritos na literatura. Alguns autores
sugerem incidência de 1:10 000 nascidos vivos.
Como o fenótipo da doença é bastante variável, podem existir pacientes com
expressão clínica leve, muitas vezes imperceptível. Classicamente, contudo, os
pacientes apresentam os primeiros sintomas entre dois e cinco anos de idade. As
lesões em mandíbula/maxila são lentamente progressivas e tendem a ficar estáveis
após a puberdade (ou mesmo a regredir). Anomalias dentárias (agenesia, perda
dentária precoce) também podem estar presentes em alguns indivíduos. Pacientes
com formas graves de Querubismo podem apresentar problemas de deglutição,
fala, visão e respiração por conta das alterações mandibulares.
O diagnóstico dessa enfermidade baseia-se em critérios clínicos e radiográficos
(presença das áreas multiloculares de contornos bem definidos e de baixa densi-
dade na mandíbula/maxila). A confirmação do diagnóstico clínico pode ser feito
com a análise molecular do gene SH3BP2 (até o momento o único gene implicado
no Querubismo como uma entidade isolada). É importante salientar que o Queru-
bismo pode ser um elemento presente em algumas outra doenças genéticas (como
síndrome de Noonan, síndrome de Ramon com hipertrofia gengival e mesmo em
alguns pacientes com Neurofibromatose tipo I). No caso dos pacientes com Que-
rubismo clássico, em geral inicia-se a análise molecular a partir do exon 9 (em que
se concentram 80% das mutações nesse gene).

210
 Doença
Doença

Por se tratar de um doença de caráter autossômico dominante, o aconselhamento genético é

recomendado, visto o risco de 50% de recorrência em prole de um paciente portador de Querubis-
mo. Muitos casos, no entanto, podem ser decorrentes de mutações novas, sendo ambos os genito-
res não portadores da mutação, apesar de mosaicismo germinativo ser uma possibilidade teórica
para explicar alguns casos de novo.
O tratamento da doença requer uma equipe multidisciplinar (cirurgião craniofacial, odontólogo,
pediatra, oftalmologista, fonoaudiólogo). Enxerto ósseo mandibular e tratamento ortodôntico (in-
clusive com reconstrução mandibular) são condutas que podem ser necessárias, apesar de alguns
grupos defenderem um tratamento mais conservador em alguns pacientes, com vista à regressão
espontânea das lesões em alguns afetados.

Para saber mais

www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=184
http://www.vidasraras.org.br/site/
Q

Charles Marques Lourenço

■ Médico geneticista Genética Médica ■ Membro da (SSIEM) e da ■ Membro do
■ Especialista ■ Doutorado em Sociedade Sociedade American College
em Genética Clínica, Neurociências pela Internacional Internacional para of Medical Genetics
pela Sociedade Universidade de São para Estudo dos Estudo and Genomics
Brasileira de Paulo (USP) Erros Inatos do das Displasias
Metabolismo ósseas (ISDS)

211
r
Refsum
A doença de Refsum é uma desordem autossômica recessiva do metabo-
lismo peroxissomal do ácido fitânico, de caráter progressivo, inicialmente
descrita em 1945.

A
sua ocorrência é rara, com 73 pacientes descritos na literatura desde
1975 (Refsum 1945; Ausboug, Wander 2013; Yoneda 2016).
O ácido fitânico é um ácido graxo de cadeia ramificada presente em di-
versos produtos, como derivados lácteos e carne de ruminantes (Aus-
boug, Wander 2013). A forma mais prevalente da doença ocorre pela deficiência
de fitanoil-CoA hidroxilase, codificada pelo gene PhyH localizado no cromossomo
10p13, responsável por cerca de 90% dos casos. Outra forma descrita, responsável
por cerca de 10% dos casos, se dá pela deficiência de peroxima 7, uma proteína
codificada pelo gene PEX7 localizado no cromossomo 6q22-24, e envolvida na
importação peroxissomal de enzimas como a fitanoil-CoA-hidroxilase (Jansen et
al. 2004).
A doença geralmente inicia-se no final da infância e início da adolescência, com
deterioração progressiva de visão noturna, retinite pigmentosa e anosmia. Após 10
a 15 anos de evolução, pode evoluir com surdez, ataxia, polineuropatia, ictiose e ar-
ritmias cardíacas. Raramente apresentam-se assintomáticos até a vida adulta (Wier-
zbicki et al. 2002). Em 30% dos pacientes descritos há encurtamento de metacarpo
e metarso. De modo geral, há grande variação de apresentação clínica, sendo rara a
presença de todos os sinais e sintomas descritos (Plant et al. 1990).
O aumento de ácido fitânico acima de 200mcmol/L é patognomônico da doença
(Wierzbicki et al. 2002). A confirmação diagnóstica pode ser feita através de pes-
quisa de mutação do gene PHYH ou PEX7. Como alternativa, o estudo da atividade
enzimática de fibroblastos pode ser realizado (Wanders et al. 2001). O tratamento
consiste em restrição de ácido fitânico na dieta, implicando em melhora de diversas
manifestações clínicas, como polineuropatia, ataxia, ictiose e arritmias cardíacas.
Plasmaférese e lipaférese podem ser utilizadas em casos de sintomas graves. No
entanto, essas terapias apresentam efeito incerto na progressão de retinite pigmen-

214
 Doença
Doença

tosa, anosmia e surdez (Wierzbicki et al. 2002). Deve-se evitar jejum e perda súbita de peso
visto que a lipólise libera ácido fitânico ao mobilizar as reservas lipídicas. Caso haja restrição à
dieta enteral, a nutrição parenteral e a fluidoterapia intravenosa devem ser prontamente adotadas
para manter glicemia sérica e prevenir cetose (Wanders et al. 2015). Os pacientes com doença de
Refsum devem realizar acompanhamento periódico com neurologia, dermatologia, oftalmologia
e cardiologia. A dosagem de ácido fitânico deve ser realizada a cada 3 a 6 meses, ou em menor
intervalo em presença de doença aguda ou outras situações que aumentem catabolismo celular
(Wanders et al. 2015; Yoneda 2016).

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Dra. Mara Lucia Schmitz Ferreira Santos Daniel Valle R

■ Médica Neuropedia- ■ Coordenadora do ■ Médico Pediatra pelo Pediatria
tra Hosptal Pequeno Ambulatório de Hospital das Clínicas ■ Residente em Neuro-
Principe EIM-HPP da UFMG, titulado logia Pediátrica pelo
pela Hospital Pequeno
Sociedade Brasileira de Príncipe

215
Rett
A quase totalidade (99,5%) dos casos é de ocorrência esporádica,
com origem na linhagem germinativa paterna. No Brasil
há pelo menos duas casuísticas publicadas de meninas
portadoras desta condição com análise do gene MECP2

A
síndrome de Rett (sR), doença descrita inicialmente pelo médico aus-
tríaco Andreas Rett em 1966 (Rett, 1966), é uma doença neurológica
com herança dominante ligada ao cromossomo X, caracterizada pelo
progressivo comprometimento das funções neurológicas e motoras
após um período de desenvolvimento inicial aparentemente normal. A capacidade
de locomoção e a fala são gradativamente perdidas, assim como o uso intencional
das mãos, que é substituído pelos movimentos estereotipados de “lavar as mãos”
e bater palmas. Sua incidência estimada é de 1:8500 a 1:15 000 nascidas vivas
(Amir et al, 1999; Laurvick et al, 2006). A quase totalidade (99,5%) dos casos é de
ocorrência esporádica, com origem na linhagem germinativa paterna. No Brasil, há
pelo menos duas casuísticas publicadas de meninas portadoras desta condição com
análise do gene MECP2 (Lima et al, 2009; Monnerat et al, 2010).
Na forma clássica, a doença apresenta quatro estágios bem definidos: 1 desacelera-
ção precoce – entre os 6 e os 18 meses; 2 destruição rápida – entre os 2 e os 4 anos;
3 pseudo-estacionário – entre os 4 e os 10 anos; 4 deterioração motora tardia – por
volta dos 10 anos de idade. O desenvolvimento neuropsicomotor nos primeiros seis
a doze meses é tipicamente normal. A desaceleração do perímetro cefálico inicia-se
no primeiro ano de vida (fase 1). Entre os 6 e os 18 meses, as portadoras sofrem uma
estagnação no desenvolvimento, seguida de regressão rápida nas habilidades motoras
e de linguagem. Nesta fase (2), são comuns as crises de gritos e/ou de choro incon-
solável. Outras características que podem ser observadas nesta fase incluem ataques
de pânico, bruxismo, episódios de apnéia e/ou hiperpnéia, convulsões, apraxia, tre-
mores e a perda ou redução do contato ocular. Outros achados que podem aparecer
neste período são a distonia e os distúrbios de mãos e pés. Neste período, a epilepsia
torna-se mais intensa. Também nesta fase a escoliose é um problema comum, que
compromete mais da metade das afetadas (Kerr et al, 2003). O crescimento costuma
ser afetado, sendo que a maioria das meninas apresenta crescimento ponderal e, às
vezes, também de estatura insuficientes. Distúrbios vasomotores, especialmente de
membros inferiores, são comuns. Osteopenia pode ser observada precocemente na
doença e tende a ser mais intensa nas pacientes não ambulatórias. Incidência mais
elevada de prolongamento do intervalo QT corrigido e anormalidades da onda T têm

216
 Síndrome
Síndrome

sido descritas em portadoras desta doença e podem estar associadas à morte súbita, relatada em
algumas pacientes (Guideri et al, 1999). Existem pelo menos cinco formas variantes, ou atípicas,
da doença: 1) forma com predomínio de epilepsia e início do quadro antes dos seis meses de idade,
associada a mutações no gene CDKL5 (Evans et al, 2005; Scala et al, 2005); 2) forma congênita
ou de início precoce, na qual a regressão não é visível, mas os sintomas são clássicos, associada a
mutações no gene FOXG1 (Ariani et al, 2008); 3) forma com regressão tardia e mais gradual que
na forma clássica; 4) forme frustra, na qual a regressão ocorre mais tarde (1-3 anos), o uso das mãos
é parcialmente preservado e as estereotipias manuais são mínimas ou atípicas; 5) forma com fala
preservada, na qual algumas habilidades de comunicação oral são preservadas. No caso das formas
variantes (ou atípicas), os estadios da doença não são bem definidos. Estas formas representam,
aproximadamente, 25% dos casos de síndrome de Rett.
A síndrome de Rett foi descrita em homens com cariótipo 47,XXY (Hoffbuhr et al, 2001; Sch-
wartsman et al, 2001). Mutações em MECP2 em homens com cariótipo normal são raras e estão
associadas à grave encelopatia neonatal com microcefalia e prognóstico reservado (Zeev et al, 2002;
Kankirawatana et al, 2006).
O manejo inclui avaliações que devem ser realizadas no momento do diagnóstico e, regular-
mente: 1.º avaliação do desenvolvimento, crescimento, problemas nutricionais e gastrointes-
tinais; 2.º avaliação do sono e distúrbios respiratórios; 3.º avaliação neurológica e com vídeo
EEG; 4.º avaliação do intervalo QT por ECG e/ou Holter; 5.º avaliação de disfunções autonô-
micas; 6.º avaliação ortopédica e da escoliose. A terapêutica multidisciplinar é fundamental e
inclui: fisioterapia motora e estimulação, terapia fonoaudiológica e de fala, terapia ocupacional,
musicoterapia, nutricionista, hipoterapia, hidroterapia e técnicas de aumento da comunicação.
Terapia farmacológica para a epilepsia, dieta rica em fibras e aporte líquido são também neces-
sários.

Para saber mais

www.rettsyndrome.org/
http://www.vidasraras.org.br/site/ R
Fernando Regla Vargas Leila Schuindt
■ Especialista do Departamento ■ Pesquisador associa- Monnerat
em pediatria e de Genética e do do Programa ■ Graduação
em genética médica, Biologia Molecular de Aconselhamento (Bacharelado) em
doutor em genética da Universidade Genético do Instituto Ciências Biológicas
■ Professor associado Federal do Estado Nacional de Câncer pela Universidade
do Rio de Janeiro do Estado do Rio de
Janeiro (2005)
■ Mestrado Acadêmico
em Biologia Celular
e Molecular pela
Fundação Oswaldo
Cruz

217
Retinoblastoma
Hereditário
A escolha do melhor esquema terapêutico depende
do estágio tumoral, número de focos tumorais
(unifocal, multifocal, bilateral), localização e tamanho
do tumor, presença de implantes vítreos e idade da criança

O
retinoblastoma (RB) (MIM #180200) é um tumor maligno que ocorre
nas células embrionárias da retina. Acomete principalmente crianças
abaixo dos cinco anos. É o mais frequente tumor ocular em crianças
com incidência de 1 para cada 20 000 nascidos vivos. Dados de regis-
tros de base populacional brasileiros indicam que a incidência de retinoblastoma
ajustada para a idade no período de 0 a 4 anos varia de 7 a 24 casos por milhão
(De Camargo et al, 2010).
Os principais modos de apresentação clínica são a leucocoria, presente em 60%
dos casos, e o estrabismo, presente em 20% dos casos. História familiar de retino-
blastoma é observada em aproximadamente 10% dos casos.
O diagnóstico clínico é realizado pelo exame do fundo de olho e confirmada
por métodos de imagem (ultrassonografia, tomografia, Ressonância Magnética).
O tumor pode ser unilateral, em 60% dos casos, com idade média de 24 meses e
40% têm doença bilateral, com idade média de 15 meses. O retinoblastoma é con-
siderado trilateral quando, além do tumor bilateral, é diagnosticado um pinealoma,
tumor das células precursoras da retina, derivadas da placa neuroectodérmica na
glândula pineal. São tumores raros e apresentam comportamento agressivo e de
mau prognóstico.
Os objetivos do tratamento do RB são a preservação: da vida, do olho e da visão.
A escolha do melhor esquema terapêutico depende do estágio tumoral, número de
focos tumorais (unifocal, multifocal, bilateral), localização e tamanho do tumor,
presença de implantes vítreos e idade da criança. As opções terapêuticas incluem
enucleação, crioterapia, fotocoagulação, termoterapia transpupilar com laser, ra-
dioterapia com feixe externo e braquiterapia. Protocolos de quimioterapia sistêmi-
ca ou tópica (subtenoniana, intra-arterial) também constituem opções terapêuticas.
O gene RB1 possui 27 éxons e codifica a proteína nuclear envolvida na regu-
lação da transição G1 → S do ciclo celular. O retinoblastoma ocorre em células
retinianas nas quais ambos os alelos do gene supressor tumoral RB1 sofreram mu-
tações. Portadores de mutações germinativas no gene RB1 apresentam alto risco
para retinoblastoma uni ou bilateral, além de risco na adolescência e vida adulta
para neoplasias extraoculares como os osteossarcomas, sarcomas de partes moles

218
 Doença
Doença

ou melanomas.
O rastreamento de mutações germinativas é realizado através de amplificação por PCR, se-
guida de sequenciamento das regiões codificantes do gene RB1, que detectam até 70% de todas
as mutações. Outros métodos complementares são: MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe
Amplification) e PCR multiplex quantitativo podem detectar grandes e pequenas deleções e
duplicações, responsáveis por 15% das mutações oncogênicas em RB1, análise cromossômica
em linfócitos do sangue periférico que detecta deleções ou rearranjos, presentes em até 1% dos
casos, Hibridização in situ por fluorescência (FISH), genotipagem de marcadores polimórficos.
Mosaicismo somático pode estar presente em até 4,5% dos probandos.
A detecção de segundo tumor ocular em indivíduos com Retinoblastoma ou indivíduos em
alto risco de desenvolver Retinoblastoma deve incluir exame fundoscópico (se necessário sob
anestesia), que deve ser realizado logo após o nascimento e a cada três a quatro semanas no
primeiro ano de vida. A partir daí, realizar exame fundoscópico a cada dois a três meses até os
três anos, seguido de exame ocular semestral até os 12 anos.
Na forma hereditária, o Retinoblastoma é uma doença de transmissão autossômica dominante
e penetrância em torno de 90%. Em cerca de dois terços dos portadores de mutação germina-
tiva patogênica no gene RB1, a mutação é nova, resultando em baixo risco de recorrência para
os pais do probando. O risco de transmissão para a prole do probando é de 50%. Contudo, em
função da possibilidade de mosaicismo somático, descrito repetidas vezes em Retinoblastoma,
o risco pode ser mais alto (Sippel et al, 1998).

Para saber mais

www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/retinoblastoma/patient/page1 R
http://www.vidasraras.org.br/site/

Maria Isabel Achatz

■ Médica formada pela UNIFESP do departamento de Oncogenética rio de Oncogenética
pela Faculdade ■ Mestre em Oncolo- de Oncogenética da Sociedade Bra- Molecular
de Medicina da gia pela Fundação do Hospital sileira de Genética ■ Orientadora
Fundação do ABC Antônio Prudente A.C. Camargo Clínica da pós-graduação
■ Especialização ■ Diretora ■ Coordenadora ■ Cientista assistente da Fundação
em Genética Médica do departamento no CIPE no laborató- Antônio Prudente

219
Rubinstein Taybi
A síndrome de Síndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) (OMIM #180849) é
uma doença genética rara de herança autossômica. A incidência estimada
é de 1: 100.000 a 1: 125.000 nativivos, sem predomínio de sexo ou cor. Na
maioria das famílias, a ocorrência é esporádica, ou seja, os pais não são
acometidos.

A
SRT é causada por mutações nos genes CREBBP (CREB-binding pro-
tein) localizado em 16p13.3 em 50 a 70% dos pacientes; ou no gene
EP300 (E1A-associated protein p300) localizado em 22q13.2, em 5 a
8% dos casos. Até o momento foram descritos mais de 230 mutações
patogênicas no gene CREBBP e 28 mutações no gene EP300.
Quadro clínico: Os pacientes apresentam dismorfismos craniofaciais característi-
cos: microcefalia, fendas palpebrais para baixo, sobrancelhas espessas e arquea-
das, nariz protuso com columela proeminente, micrognatia e sorriso “em careta”
(grimacing smile). Os pacientes apresentam atraso do DNPM, déficit de linguagem
expressiva e deficiência mental. Ocorrem também malformações em múltiplos ór-
gãos:
- anomalias dentárias: hiperdontia, dente neonatal, ápices do dente “em formato de
garra” (talon cusps).
- sistema ocular: coloboma, catarata e glaucoma.
-sistema cardiovascular: PCA, CIA, CIV, coartação de aorta, estenose pulmonar e
defeitos de condução.
- sistema digestivo: refluxo gastro-esofágico, obstipação e megacólon/ doença de
Hirschsprung.
- sistema urogenital: duplicação ureteral, refluxo vésicoureteral, risn em ferradura.
Nos meninos, a anomalia mais frequente é a criptorquidia.
- sistema músculo-esquelético: polegares e/ou háluces curtos e alargados, anoma-
lias pévicas vertebrais.
Além disso, foram descritas alterações endocrinológicas (hipotiroidismo, hipopla-
sia hipofisária, deficiência de hormônio de crescimento) e dematológicas (quelói-
des, pilomatrixoma e paroniquía).
Os aspectos comportamentais na infância incluem personalidade amigável, hipe-
ratividade, labilidade emocional, déficit de atenção, incoordenação motora e com-

220
 Síndrome
Síndrome

portamentos estereotipados. Na adolescência podem apresentar ansiedade, instabilidade do hu-

mor, falta de persistência, agressividade e espectro do transtorno obsessivo-compulsivo.
Diagnóstico: osdismorfismos faciais não são facilmente reconhecidos no período neonatal e na
lactância, tornando-se evidentes na infância. Os polegares e/ou háluces curtos e alargados foram
considerados como critérios diagnósticos da SRT, estando presentes na maioria dos pacientes.
Recentemente, devido a heterogeneidade genética está indicado para a confirmação diagnóstica
o sequenciamento de nova geração (exoma), no qual os dois genes relacionados à SRT podem
ser analisados.
Tratamento: reabilitação com equipe multidisciplinar. Há risco de arritmias cardíacas com dro-
gas cardioativas (atropina, neostigmina e succinilcolina) durante procedimentos anestésicos.
Prognóstico: A maioria dos pacientes sobrevivem até a idade adulta, porém há várias compli-
cações médicas incluindo infecções recorrentes respiratórias devido alterações imunológicas; e
predisposição aumentada a tumores benignos e malignos..

Para saber mais

www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/sindrome-rubinsrein-taybi.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/
Evelyn Quintanilha Vianna
■ Licenciada em do Estado de Genética ■ Programa
Ciências Biológicas - do Rio de Janeiro Médica do Instituto de Pós-Graduação R
UERJ/FFP ■ Aluna de Mestrado - Fernandes Figueiras/ em Genética
■ Professora Docente I Departamento FIOCRUZ do Instituto de Biolo-
gia da UFRJ/CCS

Juan C. Llerena Jr
■ Coordenador do Centro
de Genética Médica
do Instituto Nacional
Fernandes Figueira
– Fundação
Oswaldo Cruz –
Rio de Janeiro

221
RASopatias
As RASopatias constituem um grupo de doenças monogênicas com caracte-
rísticas clínicas semelhantes, decorrentes de mutações germinativas em genes
que compõem a via de sinalização RAS/MAPK. Esta via atua na proliferação,
diferenciação e sobrevivência celular.

A
s seguintes síndromes compõem as RASopatias: síndrome de Noonan
(SN), síndrome de Noonan com múltiplas lentigines, síndrome car-
diofaciocutânea, síndrome de Costello (SC), neurofibromatose tipo I/
síndrome de Legius, síndromes Noonan-like decorrentes de mutações
nos genes SHOC2, CBL e PPP1CB, além da síndrome da malformação capilar e
artério-venosa. Dentre elas, destaca-se a SN por ser a mais prevalente (1 :1.000
e 1:2.500 nascimentos). Caracteriza-se pela presença de baixa estatura pós-natal;
dismorfismos faciais (hipertelorismo ocular, ptose palpebral, proptose, inclinação
ínfero-lateral das fendas palpebrais, palato alto e má-oclusão dentária e orelhas
rodadas posteriormente, com dobradura exagerada da porção superior da hélice);
pescoço alado; deformidade esternal; cardiopatia congênita, sobretudo a estenose
pulmonar valvar e a miocardiopatia hipertrófica; criptorquidia; anomalias hema-
tológicas e deficiência intelectual, em geral de grau leve. Há grande variabilidade
clínica inter e intrafamilial.
A maioria dos casos da SN é isolada nas famílias, decorrente de uma mutação
nova. Nos indivíduos afetados, como o padrão de herança é autossômico domi-
nante, há um risco de 50% de transmissão da doença para os descendentes. Atual-
mente, mais de dez diferentes genes já foram associados à SN: o gene PTPN11,
este responsável por 50% dos casos, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, RRAS, BRAF,
MEK1, RIT1, SOS2, LZTR1, estes dois últimos identificados pelo nosso grupo.
O estudo conjunto destes genes permite a confirmação diagnóstica da síndrome
em aproximadamente 70-80% dos afetados. As mutações observadas, em geral,
são mutações em heterozigose do tipo missense, causando um ganho de função.
Devido à grande heterogeneidade genética presente na síndrome e o fato de não
haver uma correlação genótipo-fenótipo precisa, o estudo molecular torna-se
complexo. Atualmente, pode-se empregar o sequenciamento de nova geração, o
qual permite o estudo conjunto de diversos genes sob a forma de um painel.
O tratamento da síndrome dependerá das anomalias apresentadas pelo paciente.
A alteração que requer maior atenção é a anomalia cardíaca. A avaliação da he-

222
 Doença
Doença

mostasia deve ser realizada no momento do diagnóstico e previamente a procedimentos cirúr-

gicos. Para o tratamento do déficit de crescimento, o uso do hormônio de crescimento pode
ser utilizado, embora ainda não haja um consenso no seu emprego. Uma preocupação recente
entre as RASopatias é a possibilidade de um risco aumentado para câncer, particularmente
observado na SC. Diretrizes de rastreamento para esta síndrome incluem a realização de uma
ultrassonografia abdominal e pélvica a cada 3 a 6 meses, até a idade de 8 a 10 anos e urina tipo
I anualmente, a partir de 10 anos.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Débora Bértola
■ Mestre e Doutora Genética do Instituto de Estudos do
pela Faculdade da Criança do Genoma Humano do
de Medicina Hospital das Clínicas Instituto
da Universidade
de São Paulo
da Faculdade
de Medicina
de Biociências
da Universidade
R
■ Geneticista Médica da Universidade de São Paulo
na Unidade de de São Paulo
e do Centro

223
Riley-Day
A síndrome de Riley-Day ou neuropatia hereditária sensitiva e autonômi-
ca tipo III (ou ainda disautonomia familiar) é uma enfermidade autos-
sômica recessiva determinada pela mutação de ponto do gene IKBKAP/
ELP1 do cromossomo 9, resultando na diminuição da produção da
proteína IKAP ou ELP1 no sistema nervoso central e periférico. Embora
amplamente distribuída em vários tecidos, a proteína codificada tem
um papel importante no desenvolvimento e manutenção dos neurônios
sensitivos e autonômicos. A incidência na população geral é de 1 a 9
indivíduos para cada milhão de nascimentos, enquanto que em judeus
Asquenazis essa proporção cai para 1 :3.700.

D
evido ao grave comprometimento das fibras sensitivas, o sintoma mais
proeminente e marcante é a ausência de sensibilidade à dor. Isto faz
com que os pacientes apresentem grande risco de lesões corporais,
com potencial de complicações e, não raro, são a causa de óbito nestes
pacientes. Outros sintomas decorrentes do comprometimento autonômico incluem
falha na produção lacrimal, crises de vômitos, distúrbios de deglutição, disfunção
gastrintestinal e cardiovascular, sobretudo crises de hipertensão arterial e taqui-
cardia (crises adrenérgicas). Alguns casos de rabdomiólise já foram reportados.
Sinais e sintomas estão presentes desde o nascimento como hipotonia e atraso do
desenvolvimento neuropsicomotor. Ao exame pode ser observada abolição dos
reflexos osteotendíneos e os testes cutâneos de sensibilidade poderão indicar a di-
minuição da sensibilidade cutânea para dor e temperatura. Muitos recém-nascidos
podem apresentar dificuldade para sugar e ganhar peso. As crianças podem apre-
sentar um fenótipo facial sugestivo, com formato triangular e assimetria. Com o
passar do tempo um achado ortopédico comum é a escoliose, além de maior risco
de fraturas. O pulmão é outro órgão frequentemente acometido, devido à disfagia
e microaspirações, resultando em pneumonias de repetição.
O tratamento é puramente sintomático, mas tem uma importância fundamental no
prolongamento da expectativa de vida dos pacientes, bem como na sua qualidade
de vida, reduzindo o risco de lesões e complicações da síndrome. A proteção ao
paciente é fundamental, com um trabalho de educação familiar. Lágrimas artifi-
ciais e medicações antieméticas são mandatórias para se evitar lesões oftalmoló-
gicas e os vômitos recorrentes, reduzindo, assim, o risco de pneumonia aspirativa.
As alterações autonômicas, como hipotensão ortostática, podem ser evitadas com

224
 Síndrome
Síndrome

uma boa ingestão hídrica e as crises adrenérgicas podem ser controladas eficazmente com me-
dicações sintomáticas, como a clonidina.
O prognóstico da síndrome de Riley-Day é geralmente ruim, pois as complicações da doença
podem levar ao óbito de forma precoce. No entanto, com o diagnóstico cada vez mais precoce e
o tratamento de suporte, os sintomas podem ser atenuados e as complicações prevenidas, resul-
tando numa melhor qualidade de vida dos pacientes e familiares.

Para saber mais

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1180/
http://www.vidasraras.org.br/site/
R

Hélio van der Linden Júnio

■ Graduado em neurologia infantil e de Neurologia de

Medicina pela Uni- neurofisiologia pela Goiânia e no Centro
versidade Estadual Universidade de São de Reabilitação Dr.
de Pernambuco Paulo (USP) Henrique Santillo
(UPE) ■ Neurologista (Crer)
■ Especialização em infantil no Instituto

225
s
Seip Berardinelli
A lipodistrofia congênita generalizada ou Síndrome de Seip Berardinelli
(BSCL) é uma doença rara, autossômica recessiva, com uma prevalência
heterogênea, variando desde 1 :200.000 no Líbano até 1:10 milhões nos
Estados Unidos. O primeiro caso foi descrito no Brasil, em 1954, por
Berardinelli e quatro anos depois, Seip, na Noruega, descreveu outros três
pacientes. Atualmente, 500 casos estão reportados na literatura.

E
studos apontam para quatro genes envolvidos, porem 95% dos casos
apresentam mutação em apenas dois: O gene AGPAT2 (BSCL tipo1) e
o gene BSCL2 (Seipin Gene). A mutação BCSL tipo 1 se localiza no
cromossomo 9q34.3 e sua patogênese está associada à deficiência de 1
acilglicerol 3 fosfato aciltransferase 2 , fundamental para biossíntese de glicerol
fosfolipídios e triacilglicerol. Quando estes produtos não são estocados dentro dos
adipócitos, ocorre um acúmulo de gordura em outros órgãos tais como fígado,
baço, coração, pele e músculos, com ausência total de tecido adiposo subcutâneo
intra-abdominal, intratorácico e medula óssea, mas preservando a gordura mecâ-
nica localizadas nas palmas, plantas, periarticular e retro orbitaria. Esta forma se
caracteriza por ser menos agressiva, com menor taxa de retardo mental e miocar-
diopatia hipertrófica quando comparada a forma BSCL tipo 2.
A extensão da perda de gordura determina a severidade metabólica. O déficit de
tecido adiposo e consequentemente da leptina, que é um hormônio produzido nos
adipócitos, parece exercer um papel fundamental na resistência à insulina, no dia-
betes mellitus, na esteatose hepática e na dislipidemia presentes na BSCL.
O diagnóstico de BSCL torna-se muito possível na presença de 3 critérios maiores
ou pela constatação de 2 critérios maiores juntos a 2 ou mais critérios menores.
Critérios maiores: lipoatrofia afetando tronco, membros e face, aparência agrome-
galica, hepatomegalia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina. Critérios me-
nores: miocardiopatia hipertrófica, retardo mental leve a moderado, hirsutismo,
puberdade precoce em meninas e cistos ósseos.
Na história natural da BSCL ocorre um quadro progressivo de dislipidemia com
hipertrigliceridemia acentuada e resistência à insulina culminando com um quadro
de diabetes não cetótico de difícil controle, que se inicia na puberdade.
A abordagem terapêutica resume-se ao controle das complicações crônicas. Re-

228
 Síndrome
Síndrome

centemente tem sido feitos estudos com a leptina para o tratamento das complicações metabóli-
cas associadas à lipodistrofia, tendo em vista a melhora significativa observada nas glicemias, na
hemoglobina glicada, na redução dos triglicerídeos e no volume hepático e menor necessidades
de altas doses de insulina, já que as medicações (sensibilizadoras de insulina e antilipemiantes)
são insuficientes para o controle das severas anormalidades metabólicas. Muitos pacientes são
diagnosticados tardiamente no curso da doença, o que reforça a necessidade de identificar pa-
cientes com esta condição clínica.

Para saber mais

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-magenis-syndrome
http://www.vidasraras.org.br/site/

ANTONIO FERNANDES DE OLIVEIRA FILHO

■ Médico endocrino-
logista da Secretaria
Sociedade Brasileira
de Endocrinologia e
pidemia, lipodistrofia
e obesidade do S
de Saúde do Estado Metabologia. Consórcio Intermu-
da Paraíba. ■ Coordenador do nicipal de Saúde do
■ Membro titular da ambulatório de disli- Estado da Paraíba.

229
Síndrome IPEX
O termo IPEX é um acrônimo para Imunodesregulação, Poliendocrino-
patia e Enteropatia Ligada ao X (Immunodysregulation, Polyendocrino-
pathy, Enteropathy, X-linked - OMIM≠304790).

É
uma doença auto-imune de herança recessiva ligada ao cromossomo X
de início no primeiro ano de vida, muito rara com aproximadamente 150
indivíduos acometidos descritos na literatura.
Etiologia: A IPEX é causada por mutações no gene FOXP3 (mapeado em
Xp11.23) que codifica o fator ativador de transcrição FOXP3, o qual desempenha
papel importante no desenvolvimento tímico e na diferenciação de células T regu-
ladoras (TREGS).
Quadro clínico: A tríade clínica sugere ampla auto-imunidade:
1-Enteropatia: diarréia crônica grave, aquosa ou muco-sanguinolenta com início
nos primeiros meses de vida.
2-Endocrinopatia: diabetes mellitus tipo 1 que manifesta-se no primeiro mês de
vida; doença tireoideana auto-imune (hipo ou hipertireoidismo).
3-Dermatite: mais comumente eczematosa; eritrodermia, dermatite esfoliativa, le-
sões semelhantes a psoríase e pênfigo nodular.
Outras manifestações incluem glomerulonefrite ou nefrite intersticial (50%).
Os pacientes apresentam suscetibilidade alta para infecções graves (septicemia,
meningite, pneumonia, infecções cutâneas, osteomielite), sendo os agentes mais
frequentes enterococos, estafilococos, citomegalovírus e cândida.
Diagnóstico: As alterações laboratoriais incluem vários auto-anticorpos (anti-ilho-
tas de Langerhans, anti-insulina; anti-microssomais, anti-tireoglobulina; anti-mús-
culo liso, anti-enterócito; anti-eritrócitos, anti-neutrófilos, anti-plaquetas); IgE
elevada; anemia, neutropenia, trombocitopenia, eosinofilia; redução de redução de
células TREGS (CD4+CD25+ e FOXP3). As dosagens de IgG e IgM, e comple-
mentos séricos estão normais.
A suspeita diagnóstica pode ser confirmada pelo teste genético. A taxa de detec-
ção de variantes patogênicas pelo método de sequenciamento de todos os exons,
das junções exon-intron e os defeitos no primeiro sítio de poliadenilação do gene
FOXP3 é superior a 95%. Aproximadamente 25% dos meninos com achados clíni-
cos sugestivos apresentam variantes patogênicas no gene FOXP3.

230
 Doença
Doença

Aconselhamento genético: O risco para a irmandade do indivíduo acometido depende do estado

de portador da mãe. Se a mãe do propósito for portadora de variante patogênica no gene FOXP3,
o risco de transmissão é de 50%. Os meninos que herdarem a mesma variante serão acometidos;
e as meninas serão portadoras como a mãe e não serão acometidas.
Tratamento e prognóstico:a maioria dos pacientes evolui ao óbito no primeiro ano de vida, mui-
tas vezes sem diagnóstico. A nutrição parenteral está indicada. As endocrinopatias devem ser
tratadas por medidas convencionais. As infecções devem ser tratadas precocemente com antibio-
ticoterapia de amplo espectro. Podem ser necessárias transfusões de hemácias e plaquetas, fator
estimulante de granulócitos e imunossupressores. O transplante de medula óssea está indicado
com possibilidade de cura dependendo da idade do transplante.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Dr. Pérsio Roxo Júnior

■ Professor Assistente mento de Puericultura Departamento de New Orleans (USA) ■ Presidente do
Doutor do Departa-
mento de Puericultura
e Pediatria da FMRP-
-USP.
Puericultura e Pediatria
da FMRP-USP.
e na Unidade de
Imunologia Pediátrica
Departamento de Aler-
gia e Imunologia da S
e Pediatria da FMRP- ■ Residência médica ■ Fellow na Divisão de e Doenças Infecciosas Sociedade Brasileira
-USP. em Pediatria pelo Alergia e Imunologia e Unidade Regional de de Pediatria.
■ Graduação pela HCFMRP-USP. do Departamento de Transplante de Medula
FMRP-USP. Pediatria da Louisiana Óssea para SCID e
■ Mestre e doutor em Doenças Correlatas da
■ Professor Assistente Saúde da Criança e State University Health
Sciences Center, University of Newcas-
Doutor do Departa- do Adolescente pelo tle upon Tyne (UK).

231
Síndrome Hemolítico
Urêmica Atípica
Embora a doença seja genética, não é incomum que a primeira
manifestação leve anos para acontecer. A presença de fenômenos
epigenéticos, como infeções virais ou gestação, deflagram
a ativação descontrolada da via alternativa do complemento

A
síndrome Hemolítico Urêmica (SHU) é uma microangiopatia trombótica,
caracterizada por anemia hemolítica não imune, plaquetopenia e injúria
renal aguda.
A SHU não-STEC ou atípica (SHUa) ocorre em 5 a 10% dos casos, sem
infecção por shiga-toxina, causada pela ativação contínua da via alternativa do sistema
complemento. Pode ocorrer em qualquer idade e, por apresentar uma causa genética,
surtos de agudização são esperados. Pode ser esporádica ou familiar. O prognóstico é
reservado, com mortalidade de 6,7% em crianças e 0,8% em adultos. Em adultos, a
evolução para doença renal crônica terminal ocorre em 46% dos casos e é preciso ter
alto índice de suspeição para evitar que a doença seja sub-diagnosticada.
O diagnóstico diferencial deve ser feito com outras causas de microangiopatia trom-
bótica: Púrpura Trombocitopência Trombótica (PTT), infecções virais (HIV, BK vírus),
infecção por pneumococo produtor de neuraminidase, doenças do tecidos conectivo,
neoplasias malignas (quimio e radioterapia), drogas (ticlopidina, bleomicina, gencita-
bina, clopidogrel, tacrolimo, ciclosporina), hipertensão maligna e síndrome HELLP.
A SHU atípica é uma doença rara, causada pela ativação contínua do sistema com-
plemento. Recentemente, mutações nos genes que codificam proteínas inibidoras da
via alternativa do complemento foram descobertas.
Embora a doença seja genética, não é incomum que a primeira manifestação leve anos
para acontecer. O surto inicial geralmente é abrupto com palidez, oligúria ou alteração
de coloração da urina e mal estar. Exames iniciais mostram anemia, plaquetopenia (não
necessariamente significativa), elevação de escórias nitrogenadas e creatinina e sedi-
mento urinário com hematúria, proteinúria e, às vezes, leucocitúria. A injúria renal agu-
da é frequentemente dialítica. Cerca de 60% dos pacientes apresentam envolvimento de
outros sistemas: gastrointestinal (diarreia, pancreatite, necrose hepática), neurológico
(estado confusional, convulsões), cardiovascular (insuficiência cardíaca, HAS severa),
hemorragia pulmonar e necrose de extremidades.
Apesar do tratamento de suporte, existe uma alta mortalidade (especialmente em
crianças) e evolução para doença renal crônica terminal, pois, embora a primeira ma-
nifestação seja aguda, a doença é crônica e contínua.
Devido à gravidade e prognóstico reservado, o tratamento deve ser iniciado imedia-

232
 Síndrome
Síndrome

tamente (primeiras 24 horas) mediante suspeita clínica, pois o diagnóstico definitivo é um processo
demorado, muitas vezes feito por exclusão.
Em adultos, a primeira linha de tratamento é plasmaférese. Se a mesma não for disponível, deve
iniciar-se infusão de plasma. Preconiza-se manter o tratamento por dois dias após a remissão comple-
ta. Na prática, observa-se que a resposta hematológica ocorre nas primeiras semanas de tratamento,
porém a recuperação renal é menos notável (podendo ocorrer progressão para doença renal crônica
terminal em quase 50% dos pacientes). Alguns pacientes são resistentes ou tornam-se dependentes de
tratamento com plasma.
Devido à presença de alterações genéticas, o aparecimento de novos surtos pode ocorrer deflagra-
dos por infecções, vacinação, gestação entre outros. Nestes casos, preconiza-se reiniciar o tratamento
com plasma. Os pacientes com mutação MCP (CD46) geralmente não respondem a plasma (fator
ligado à membrana), porém podem apresentar remissão espontânea.
Entretanto, surgiu uma nova droga denominada eculizumab, um anticorpo monoclonal humanizado
que se liga com alta afinidade ao componente C5 da via alternativa. Desta forma, impede a formação
de C5b-9, que é o complexo de ataque à membrana. Estudos multicêntricos internacionais prospecti-
vos (adolescentes e adultos) e retrospectivo (crianças) mostraram recuperação hematológica rápida,
após a primeira infusão. Esta medicação tem indicação precisa, tanto para tratar a doença quanto
para prevenir a recidiva em rins transplantados. Apresenta bom perfil de segurança. A única contra-
-indicação formal é infecção meningocócica e os pacientes devem ser vacinados para meningococo,
de acordo com políticas locais, antes de recebê-la. Além disso, em algumas situações, preoconiza-se
o uso de antibiótico profilático, por seis meses, após início do uso.
O prognóstico do transplante renal nos pacientes com SHUa é ruim, uma vez que a recorrência da
doença no enxerto chega a 80-90% nos casos de mutação em CFH.

Para saber mais S

www.revistanefrologia.com/modules.php?name=articulos&idarticulo=10907&idlangart=ES
http://www.vidasraras.org.br/site/
Lilian Monteiro Pereira
■ Médica nefrologista ■ Doutorado ■ Médica Assistente
pediátrica em Nefrologia da Clínica do Rim
pelo Instituto pela Universidade e Hipertensão,
da Criança de São Paulo Campinas (SP)
do HCFMUSP

233
Síndrome Nefrótica
A Síndrome Nefrótica (SN) é uma condição clínica caracterizada por ede-
ma, hipoalbuminemia, hiperlipidemia e proteinúria glomerular em nível
nefrótico (40 mg /m2/hora, 50mg/kg/dia, relação proteína /creatinina na
primeira amostra de urina da manhã ≥ 2mg/mg creatinina).

A
incidência na faixa etária pediátrica é de 2: 100.000.
Etiologia: Foram identificadas mutações nos genes NPHS1(nefrina),
NPHS2 (podocina) e WT-1. Essas mutações representam 92% das mu-
tações na Síndrome Nefrótica Congênita (SNC), e 79% das mutações
na Síndrome Nefrótica Corticorresistente (SNCR) que seguem herança autossô-
mica recessiva. Menos frequentemente a SN ocorre com padrão de herança au-
tossômica dominante decorrentes de mutações nos genes ACTN4 e TRPC6. A SN
pode ser secundária a infecções (lues congênita, hepatites B e C, HIV), vasculites
e doenças autoimunes (lúpus eritematosos sistêmico); obesidade, redução crítica
da massa renal (nefrectomia subtotal para tumor de Wilms) ou utilização de
medicamentos (pamidronato). A SN também pode ocorrer em várias síndromes
genéticas como na síndrome unha-patela, síndrome de Pierson e displasia imuno-
-óssea de Schimke.
Quadro clínico: Pode ser classificada em: (1) congênita: manifesta-se até 3 meses
de idade; (2) Infantil: manifesta-se de 4 a 12 meses; (3) primária ou idiopática
(SNI): acometimento renal isolado de etiologia desconhecida. A SNI pode ser
classificada de acordo com sensibilidade a corticoterapia em corticossensivel e
corticorresistente. As crianças com SN ativa apresentam risco elevado para in-
fecções virais e bacterianas, fenômenos tromboembólicos e lesão renal aguda. A
biópsia renal está indicada em pacientes corticorresistentes, revelando padrão de
lesões mínimas, proliferação mesangial ou glomeruloesclerose focal e segmentar.
Tratamento: O objetivo é a normalização da proteinúria e a preservação da função
renal. Há relação direta entre o grau de redução da proteinúria e aumento da so-
brevida renal. Os corticosteróides orais são os medicamentos de primeira escolha
para crianças com SNI. Há remissão clínica em 90% das crianças com primo-
-descompensação. Aproximadamente 95% dos pacientes corticossensíveis zeram
a proteinúria após quatro semanas de corticoterapia diária; e 98% deles após oito
semanas. Nos pacientes corticorresistentes associa-se imunossupressores (como

234
 Síndrome
Síndrome

ciclosporina) cuja taxa de sucesso chega a 60% dos casos. Na SN secundária, o tratamento
baseia-se no manejo da doença de base. Na SN associada a síndromes genéticas há corticorresis-
tência, sendo que o tratamento é exclusivamente de suporte.
Desde a introdução de corticosteróides, a mortalidade global de SNI diminuiu consideravel-
mente de mais de 50% para 2-5%. Apesar da melhoria na sobrevida há alta taxa de recorrência
(recidivas em> 60% dos pacientes). A taxa de recaída é elevada após redução ou suspensão
da imunossupressão. A maioria apresenta morbidade relacionada a processos infecciosos. Os
pacientes corticorresistentes que não apresentam remissão após imunossupressores apresentam
prognóstico pior e maior chance de progressão para doença renal terminal.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Vera H. Koch
■ Chefe da Unidade de Ne-
frologia Pediátrica do Instituto
da Criança- HCFMUSP
■ Supervisora do Programa
de Residência Médica do
Departamento de Pediatria-
FMUSP ■ Secretaria Geral da Asso-
S
■ Coordenadora da ciação Latino-americana de
COREME-FMUSP e Prrogra- Nefrologia Pediátrica
ma de Doenças Raras do
Departamento de Pediatria-
FMUSP

235
Smith-Lemli-Opitz
Sindactilia de 2.° e 3.° pododáctilos, alteração de genitália em meninos,
deficiência mental, microcefalia, pregas epicantricas internas,
ptose palpebral, nariz pequeno e micrognatia são algumas
das características mais comuns desta síndrome

A
síndrome de Smith-Lemli-Opitz (sSLO), caracteriza-se pela presença de
múltiplas anomalias congênitas associadas a deficiência mental. sSLO é
classificada como Erro Inato do Metabolismo (EIM) de biossíntese de
colesterol, de herança autossômica recessiva e causada pela deficiência
da enzima delta-7-colesterol-redutase. Esta enzima, codificada pelo gene DHCR7,
quando alterada, acarreta níveis baixos de colesterol e acúmulo de 7-desidrocoleste-
rol (7-DHC) nos tecidos. SSLO tem um amplo espectro fenotípico e uma incidência
que varia entre 1:20 000 e 1:70 000.
As manifestações clínicas mais frequentes encontradas em sSLO são: sindac-
tilia de 2.° e 3.° pododáctilos, alteração de genitália em meninos e deficiência
mental. A face característica inclui microcefalia, frontal estreito, pregas epican-
tricas internas, ptose palpebral, nariz pequeno, narinas antevertidas e microgna-
tia. Estrabismo, catarata, palato alto, arqueado ou fendido e comissuras bucais
voltadas para baixo também são defeitos frequentes no segmento crânio-facial.
O diagnóstico clínico pode ser difícil, pois alguns pacientes apresentam anoma-
lias leves com ou sem deficiência mental, enquanto outros possuem malformações
graves com deficiência mental. Os sinais mais comuns da síndrome, em conjunto
com a face típica, são bons indicadores para formar a hipótese diagnóstica. As
análises bioquímicas de colesterol e 7-DHC por cromatografia gasosa-espectro-
metria de massas ou espectrofotometria no UV são fundamentais para firmar um
diagnóstico definitivo de sSLO. Embora a sSLO seja frequentemente associada a
níveis baixos de colesterol, tais níveis não podem ser utilizados de forma isolada
para confirmar ou excluir um diagnóstico, pois 10% dos pacientes podem possuir
níveis normais. Diagnóstico pré-natal pode ser realizado por dosagem de 7-DHC
em líquido aminiótico e vilosidade coriônica e marcadores no soro podem indicar
gravidez de risco para sSLO, por exemplo, o teste triplo (alfa-fetoproteína, gona-
dotrofina e estriol), pode apresentar padrões similares aos encontrados para Down e
Trissomia 18. A translucência nucal pode apresentar aumento no primeiro trimestre
de gestação.

236
 Síndrome
Síndrome

Até ao momento, mais de 130 mutações foram identificadas no gene DHCR7 e as mutações
IVS81G >C e T93M são as mais comuns no Mundo e também no Brasil, onde 3 mutações
novas foram descritas: M1V, N274K e L317R. Existem 2 tipos de sSLO, o clássico ou tipo I
envolve várias combinações de mutações e o tipo II, muito grave, é associado a homozigose
das IVS81G >C, W151X e R404C.
O tratamento da sSLO envolve a reposição de colesterol, seja por dieta, como a rica em
gema de ovo ou por colesterol farmacêutico. Os benefícios clínicos são voltados para os pro-
blemas comportamentais e de desenvolvimento, incluindo melhora do crescimento e tônus
muscular, diminuição de infecções, da irritabilidade e da fotossensibilidade. O tratamento,
embora não atinja as áreas do cérebro afetadas, melhora a sociabilidade e, consequentemente,
a qualidade de vida dos pacientes.

Para saber mais

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-lemli-opitz-syndrome
http://www.vidasraras.org.br/site/

Fernanda Bertão Scalco

■ Professora adjunta ■ Doutorada em ■ Coordenadora e desenvolvimento
do departamento Genética do LABEIM de métodos para
Bioquímica
Universidade Federal
e pós doutorada
em Biologia
■ Atua em pesquisa, triagem e
acompanhamento
S
diagnóstico
do Rio de Janeiro molecular pela SSLO de EIM

237
Smith Magenis
O quadro de alterações comportamentais
provoca transtornos à família, podendo confundir
com a manifestação de um autismo
ou outra doença psiquiátrica da infância

A
síndrome de Smith-Magenis (SMS) é uma doença caracterizada por re-
tardo mental, anomalias congênitas múltiplas, dismorfias craniofaciais
típicas e distúrbio de comportamento. A doença tem uma incidência
estimada em 1 afetado para 15 mil nascidos-vivos. Trata-se de uma
síndrome causada pela haploinsuficiência do gene RAI1, seja por mutação em he-
terozigose (10% dos casos), ou pela deleção intersticial da região cromossômica
17p11.2 que abrange este gene (90% dos casos).
Diferentes anomalias podem ocorrer na SMS, incluindo malformações cardíacas
e renais. Os pacientes usualmente apresentam hipotonia e déficit pôndero-estatural
no primeiro ano de vida. O aspecto craniofacial, apesar de se modificar com a idade,
caracteriza-se por braquicefalia, rosto alargado, sinofre, olhos encovados, fendas
palpebrais oblíquas para cima, retração da face média, lábio superior evertido com
aspecto em arco e com comissuras bucais para baixo. Braquidactilia, assim como
outras alterações esqueléticas, e problemas oftalmológicos como miopia elevada
também são frequentes.
Na sua evolução, o déficit cognitivo é percebido pelo atraso de linguagem e de
controle de esfíncteres. O quadro de alterações comportamentais provoca trans-
tornos à família, podendo confundir com a manifestação de um autismo ou outra
doença psiquiátrica da infância. A queixa de crises de birras prolongadas ocorre
durante toda a infância. Algumas características comportamentais são peculiares
e podem auxiliar para a suspeita do diagnóstico. Deve ser destacado no fenótipo
comportamental a manifestação de algumas formas de auto-injúria como colo-
car objetos em orifícios do corpo e arrancar as unhas até o sangramento, assim
como alguns movimentos estereotipados como de abraçar o próprio corpo ou de
apertar as mãos contra o tórax na linha média. Na SMS, pode ocorrer distúrbio
do sono e os pais reclamam que a criança acorda durante várias horas durante a
madrugada e permanece sonolenta durante o dia.
O diagnóstico pode ser confirmado por exames que indiquem a microdeleção (FISH,
MLPA, Array-CGH), ou por sequenciamento do gene RAI1. Praticamente quase todos
os casos são "de novo" e o risco de recorrência para os pais é muito baixo.

238
 Síndrome
Síndrome

Não há um tratamento para a SMS, mas devem ser oferecidos vários recursos para o manejo
de agravos provocados pela doença, como o uso de medicamentos para o distúrbio do sono e/ou
o distúrbio comportamental.
Ao diagnóstico, recomenda-se a busca de anomalias associadas por uma avaliação clínica
direcionada e, pelo menos, a realização de ultrassonografia renal, ecocardiograma e uma ava-
liação oftalmológica. Deve ser considerado o acompanhamento clínico regular para averiguar
as diferentes complicações associadas a SMS como, por exemplo, perda auditiva. Recomen-
da-se acompanhamento multidisciplinar com terapias para a estimulação do desenvolvimen-
to, visando a maior independência do afetado e um programa de educação especial.
No Brasil, não há centros de atendimento dedicados a SMS mas, usualmente, os pacientes podem
ser diagnosticados e acompanhados em hospitais terciários.

Para saber mais

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-magenis-syndrome
http://www.vidasraras.org.br/site/

Daniel Rocha de Carvalho

S
■ Residência ■ Especialista ■ Médico Geneticista mental, doenças
em Genética Médi- em Genética Médica da Rede SARAH neurogenéticas,
ca, pelo Hospital pela AMB de Hospitais malformações
das Clínicas ■ Doutorado de Reabilitação, congênitas e
de Ribeirão Preto pela Universidade com experiência displasias ósseas
(USP) de Brasília na área de retardo

239
Sotos
É uma síndrome caracterizada por características faciais distintivas, cresci-
mento excessivo, macrocefalia e graus variáveis de deficiência intelectual.

E
sta síndrome caracteriza-se por uma aparência facial distinta (fronte am-
pla e proeminente, cabelos esparsos na região fronto-temporal, fendas
palpebrais inclinadas para baixo, rubor malar, face alongada e estreita,
queixo proeminente); distúrbio de aprendizagem (atraso precoce no de-
senvolvimento, deficiência intelectual de leve a grave e crescimento excessivo (al-
tura e / ou perímetro cefálico ≥ 2 DP, acima da média). Estas três características
clínicas são consideradas as características cardinais desta síndrome malformativa.
Tem uma incidência estimada de 1 caso para cada 14.000 nascidos vivos.
Outros achados clínicos são frequentes na síndrome de Sotos: problemas compor-
tamentais, idade óssea avançada, anomalias cardíacas, anormalidades cranianas
visualizadas por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, frouxidão
articular/pés planos, pré-eclâmpsia materna, icterícia neonatal, hipotonia, anoma-
lias renais, escoliose e convulsões.
Várias alterações podem estar presentes nesta síndrome numa frequência menor,
contudo, não devem ser negligenciadas. Esforços devem ser feitos visando iden-
tificar as seguintes condições: alterações oculares, deficiência auditiva, alterações
dentárias, constipação, alterações genitais, hérnias (inguinal e umbilical), altera-
ções na pigmentação da pele, refluxo gastresofágico, hemi-hipertrofia, unhas hipo-
plásicas, alterações metabólicas e outras.
A síndrome de Sotos é uma condição genética de padrão de herança autossômico
dominante e é causada por mutação heterozigótica no gene NSD1 ou por uma dele-
ção na região 5q35, onde está localizado o referido gene. Em não japoneses é mais
frequente a mutação, enquanto que em descendentes de japoneses, a microdeleção
é a principal causa. As mutações são, na grande maioria das vezes, esporádicas e,
em apenas, 5% das situações um dos pais é portador da mesma alteração genética.
Os testes genéticos recomendados são: pesquisa de mutações no gene NSD1 pela
técnica de sequenciamento e a pesquisa de microdeleção de 5q35 pela hibridação
fluorescente in situ (FISH) ou outras metodologias para esta finalidade (MLPA ou

240
 Síndrome
Síndrome

array-CGH).
Nos casos suspeitos e confirmados da síndrome de Sotos são recomendadas investigações para
aferir a extensão da enfermidade: verificar alterações cranianas, cardíacas e renais através de cri-
terioso exame clínico e exames de imagem; aferir a pressão arterial; descartar escoliose; analisar
o quadro de dificuldade de aprendizagem, bem como, realizar testagem audiológica, pela fre-
quência que a deficiência auditiva pode ocorrer. Medidas de suporte e seguimento com especia-
listas devem ser estabelecidas se forem encontradas alterações nestas avaliações de seguimento.
É recomendada a avaliação por médico geneticista que pode tanto colaborar para a confirmação
diagnóstica como para o aconselhamento genético aos familiares de indivíduos com a síndrome
de Sotos.

Para saber mais

http://www.orpha.net/
http://www.vidasraras.org.br/site/

Marcial Francis Galera

S
■ Médico Pediatra e Geneticista ■ Professor Adjunto do ■ Membro Titular da Sociedade
■ Mestre e Doutor pela Departamento de Pediatria Brasileira de Genética Médica
UNIFESP da UFMT

241
t
Talassemias
As talassemias são hemoglobinopatias hereditárias causadas por mutações nos
genes que codificam as alfa ou beta globinas das cadeias da hemoglobina.

H
á redução ou ausência total na síntese de uma ou mais cadeias de globi-
na levando a eritropoese ineficaz. São classificadas conforme a cadeia
comprometida, sendo as principais talassemias do tipo alfa (a) e beta
(β).
Etiologia: A talassemia alfa é causada por deleções nos genes que codificam as
cadeias alfa-globínicas, destacando-se: -a3,7, -a4,2,--MED, -a20,5 e --SEA. Pode
ser classificada conforme a expressão gênica: (1) forma assintomática ou portador
silencioso, com perda de um gene (-a /aa); (2) traço talassêmico alfa, no qual há
perda de dois genes (--/aa ou -a/-a); (3) doença da hemoglobina H, na qual um gene
é funcional (--/-a); (4) hidropsia fetal com ausência dos quatro genes (--/--). As
mutações da a-talassemia são originárias de países do Mar Mediterrâneo, sudeste
da Ásia, África e Índia. A β-talassemia é classificada em tipo β+ com cadeias betas
residuais e β0 com ausência da síntese dessas cadeias. Já foram identificadas mais
de 200 mutações, sendo originárias do Mediterrâneo, OrienteMédio, Índia, Ásia
Central, Sul da China, extremo Oriente e norte da África.
Quadro clínico e tratamento:
Na alfa-talassemia há quatro apresentações clínicas: (1) portador silencioso: sem
manifestações; (2) traço talassêmico alfa com anemia discreta e microcitose, (3)
doença da hemoglobina H com anemia moderada a grave; (4) síndrome da hidrop-
sia fetal da hemoglobina Bart’s com anemia grave incompatível com a vida.
Na β-talassemia há três manifestações: (1) talassemia beta ou anemia de Cooley-
em homozigotos β0e β+ ou, raramente em heterozigotos duplos (β0/β+). Há au-
mento da HbF e níveis de HbA2 normais ou elevados. Geralmente a Hb está entre
3,0 e 7g/dL, sendo a anemia microcítica e hipocrômica. Os pacientes necessitam
transfusões regulares e quelantes de ferro; (2) talassemia beta intermediária- de-
finida por classificação mais clínica do que genética ou laboratorial. Os pacientes
apresentam microcitose, hipocromia e reticulocitose. A Hb mantém de 6 a 9 g/dL,
sem transfusões, sendo o parâmetro para diferenciar os dois tipos de talassemias. O
crescimento e o desenvolvimento na infância não estão comprometidos, apesar de
haver palidez, icterícia, esplenomegalia e alterações dos ossos faciais. Há variação

244
 Doença
Doença

clínica desde anemia leve até necessidade de transfusões, embora isso não ocorra nos primeiros
anos de vida; (3) talassemia beta menor- ocorre em heterozigotos β0ou β+. A eletroforese de
Hb demonstra predominância de HbA, níveis elevados de HbA2 e níveis normais ou levemente
elevados de HbF. As formas β0e β+ são indistinguíveis por exame laboratorial de rotina, sendo
indicado teste genético para diferenciar os heterozigotos.
Diagnóstico: O rastreamento das talassemias pode ser realizado pelo teste do pezinho ampliado.
A detecção das mutações pelos testes genéticos são fundamentais para a confirmação. A inves-
tigação das mutações nos centros de referência brasileiros são realizadas conforme a frequência
das mesmas de acordo com a descendência das famílias.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

Greice de Lemos Cardoso Costa Saide Maria Sarmento Trindade

■ Bióloga, mestre e ■ Professora Adjunta ■ Médica hema- Hemoterapia (ABHH)
doutora em Genética da Universidade tologista da e mestranda em T
e Biologia Molecular Federal do Pará. Fundação Centro de Análises Clínicas
pela Universidade Hemoterapia e He- com habilitação em
Federal do Pará. matologia do Estado hematologia pela
do Pará, membro da Universidade Federal
Associação Brasileira do Pará.
de Hematologia e

245
Tay-Sachs
A doença de Tay-Sachs pode ser classificada em formas infantil, juvenil ou
adulta. A forma infantil, ou aguda, se caracteriza por fraqueza progressiva, perda
de marcos motores, déficit de atenção e espasmos em resposta a sons, com início
entre três e seis meses de vida, com evidência progressiva de neurodegeneração
como crises convulsivas, perda visual, espasticidade, eventual incapacidade
total e morte antes dos quatro anos de vida. As formas juvenil (subaguda) e
adulta apresentam sintomas mais tardios, com progressão mais lenta e achados
neurológicos variados, incluindo: distonia progressiva, degeneração espinocere-
belar, doença do neurônio motor e, em alguns indivíduos, uma forma bipolar de
psicose.

O
diagnóstico é baseado na baixa ou nula atividade da enzima beta-hexo-
saminidase A no soro ou leucócitos de um indivíduo sintomático, com
atividade normal ou elevada da enzima beta-hexosaminidase B (indiví-
duos sintomáticos, que possuem deficiência simultânea nas atividades
de beta-hexosaminidase A e B, apresentam a doença de Sandhoff). Geralmente,
atividade mais baixa da enzima prediz um quadro mais grave. O diagnóstico mo-
lecular se baseia na detecção de variantes no gene HEXA, o que auxilia na correta
identificação de indivíduos com pseudodeficiência da enzima beta-hexosaminidase
A (mas que não apresentam a doença de Tay-Sachs) e na confirmação do diagnós-
tico em indivíduos sintomáticos, além de possiblitar o diagnóstico pré-natal e o
aconselhamento genético de familiares em risco.
A doença de Tay-Sachs tem uma incidência estimada em um a cada 200.000 nas-
cidos vivos em todo o mundo, porém, em algumas populações, como a de judeus
Ashkenazi, a incidência pode chegar a um a cada 3.600 nascidos vivos. Mais de
180 variantes no gene HEXA já foram descritas, sendo que em torno de 80% dos
indivíduos afetados de origem Ashkenazi são portadores da mesma variante, asso-
ciada à forma infantil da doença.
Atualmente, o tratamento para indivíduos com a doença de Tay-Sachs é apenas
de suporte e direcionado a prover nutrição e hidratação adequadas, manejo de in-
fecções, proteção de vias aéreas e controle de crises convulsivas. As crises podem
ser tratadas com o uso de antiepilépticos convencionais como benzodiazepinicos,
fenitoína e barbitúricos. Para indivíduos com a forma adulta da doença e que apre-
sentem sintomas psiquiátricos, antipsicóticos ou antidepressivos convencionais
podem ser utilizados, mas a resposta clínica geralmente não é satisfatória. O tra-

246
 Doença
Doença

tamento com lítio e eletroconvulsioterapia já foi reportado como benéfico. O uso de chaperonas
farmacológicas, como a pirimetamina, está em investigação para indivíduos com formas juvenil
e adulta e estão em andamento experimentos com terapia gênica em modelos animais.
Indivíduos com a doença de Tay-Sachs devem ser acompanhados em centros de referência com
equipes multidisciplinares que contêm, preferencialmente, médicos especialistas, fisioterapeu-
tas, nutricionistas, psicólogos, enfermeiros e assistentes sociais. No Brasil, há diversos centros,
especialmente, hospitais universitários, que contam com equipe técnica estruturada para atender
e acompanhar indivíduos com doença de Tay-Sachs e suas famílias.

Para saber mais

https://ntsad.org/index.php/tay-sachs
http://www.vidasraras.org.br/site/

Roberto Giugliani Filippo Vairo

■ Geneticista, especialista
■ Professor Titular do de Genética Humana
e Médica em Genética Médica
Departamento de Ge-
pela Sociedade
nética da Universidade
Federal do Rio Grande
■ Vice-Presidente da
Sociedade Latino-
Brasileira de Genética
Médica
T
do Sul -Americana de Erros
■ Mestre em Ciências
■ Pesquisador I A do Inatos do Metabolismo
e Triagem Neonatal Médicas: Medicina
CNPq e Coordenador
pela UFRGS
do Instituto Nacional ■ Editor-chefe do
de Ciência e Tec- Journal of Inborn
nologia de Genética Errors of Metabolism
Médica Populacional and Screening
(INAGEMP) e da Es-
cola Latino-Americana

247
Tirosinemia tipo I
O tratamento da tirosinemia tornou-se revolucionário após
a introdução da Nitisinona, um inibidor da 4-OH-fenilpiruvato
dioxigenase que bloqueia o acumulo dos metabolitos tóxicos
gerados pelo defeito enzimático de causa genética

A
Tirosinemia tipo I, também denominada Tirosinemia hepato-renal é
causada pela deficiência da enzima Fumarilacetoacetato hidrolase
(MIM 276700). Trata-se de uma doença metabólica hereditária, de pa-
drão de herança autossômico recessivo. A frequência é de aproxima-
damente 1:100 000 nascidos vivos, com uma incidência significativamente maior
em Quebec, no Canadá. O bloqueio enzimático resulta no acumulo de metabólitos
tóxicos com a formação de succinilacetona, maleilacetoacetato e fumarilacetato. A
apresentação clínica pode ser aguda, antes dos 6 meses de vida, levando à falên-
cia hepática grave, vômitos, sangramento, sepse, hipoglicemia, tubulopatia renal
(síndrome Fanconi renal), crises de dor (crises porfíricas), extrema irritabilidade e
hepatomegalia. A forma de apresentação crônica, de manifestação acima de 1 ano,
apresenta-se com hepatomegalia, cirrose, retardo crescimento, raquitismo, hemato-
mas, tubulopatia renal crônica, neuropatia, crises de dor porfírica e adenomas he-
páticos e hepatocarcinoma. Alguns casos podem apresentar cardiomiopatia e ma-
nifestações neurológicas. O diagnóstico é obtido através da dosagem quantitativa
de aminoácidos no sangue, em que os níveis de tirosina e metionina se encontram
aumentados. A análise de ácidos orgânicos na urina pode demonstrar a presença de
succinilacetona e derivados 4-OH-fenilatico, sendo estes os principais marcadores
bioquímicos da doença. Alguns pacientes podem apresentar aumento urinário de
porfirinas e ácido δ-aminolevulinico. Tanto nas formas neonatais e infantis a alfa-
-fetoproteína está aumentada no soro.
O diagnóstico diferencial cursa com outras doenças hepáticas, em particular he-
patite neonatal, defeitos da cadeia respiratória mitocondrial, galactosemia, intole-
rância à frutose e doenças da síntese dos ácidos biliares.
O tratamento da tirosinemia tornou-se revolucionário após a introdução da Niti-
sinona (NTBC) 1(–2) mg/kg, em 2 doses, um inibidor da 4-OH-fenilpiruvato dio-
xigenase que bloqueia o acúmulo dos metabolitos tóxicos gerados pelo defeito
enzimático de causa genética. A resposta clínica é rápida, podendo notar melhora
clínica e laboratorial em 48 horas, após o início da medicação. O tratamento deve
ser continuo e sem interrupção. A dose é individualizada. Além da NTBC, é ne-

248
 Doença
Doença

cessário manter uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina, através do uso de fórmulas meta-
bólicas especificas para tirosinamia. Os valores de tirosina devem ser mantidos entre 200-400
umol/l. O transplante de fígado está indicado somente para os casos de diagnóstico tardia com
lesões hepáticas irreversíveis. O prognóstico da doença tem sido muito bom nos pacientes com
diagnóstico precoce (antes de 1 mês), utilizando nitisinona e dieta restrita em tirosina e fenilala-
nina. A monitorização clínica é necessária, com realização de exames bioquímicos e avaliações
clínicas periódicas com um especialista em doenças metabólicas.

Para saber mais

www.diagnosticoprecoce.org/doencas/Tirosinemia.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Carolina Fischinger Moura de Souza

■ Atual presidente da Socie-
dade Brasileira de Genética
Médica.
■ Médica Geneticista do Ser-
viço de Genética Médica
do Hospital de Clinicas de
Porto Alegre, Rio Grande
do Sul (RS), Brasil.
■ Mestre e Doutora em Ge-
nética e Biologia Molecular
em 2005. Especialista em
Genética Médica, Genética
Bioquímica e Patologia
Clinica pela AMB.
■ Coordenadora do SIEM
– Serviço de Informação
Sobre Erros Inatos do Glicogenoses. Doenças li-
Metabolismo, Hospital de sossômicas perquisa clinica
Clinicas de Porto Alegre. em genética humana.
■ Atuando nas seguintes ■ Co-autora de varios artigos
áreas: Genética Clinica, na área de erros inatos do T
erros Inatos do Meta- metabolism e neurogené-
bolismo, Neurogenética, tica. Revisora de revistas
Doenças Neuromusculares, cientificas internacionais.

249
Tumores
Neuroendócrinos
O tratamento e o prognóstico dos TNE são determinados
pelo sítio primário do tumor, o grau de diferenciação histológica
e a possibilidade de ressecção completa

O
s tumores neuroendócrinos (TNE) são um grupo heterogêneo de
neoplasias com origem em células com diferenciação neuroendocrina.
Ainda que possam surgir em qualquer órgão, os locais mais
comuns de TNE são o trato gastrointestinal. O tratamento e o prognós-
tico dos TNE são determinados pelo sítio primário do tumor, o grau de
diferenciação histológica e a possibilidade de ressecção completa.
Os TNE são classificados de acordo com a localização, funcionalidade, grau
histológico e à hereditariedade. Atualmente, a forma mais utilizada na prática
clinica é a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2010.
Em relação à funcionalidade, os tumores podem ser funcionantes ou não
funcionantes, se há sintomas relacionados à produção de hormônios. Podem
estar associados a síndromes familiares, como a NEM tipo 1 (neoplasia endócrina
múltipla tipo 1), NEM tipo 2 e, mais raramente, síndrome de Von Hippel-
-Lindau.
O diagnóstico dos TNE do tipo G1 e G2 é geralmente tardio, quando o paciente
muitas vezes, já apresenta doença metastática. Os sintomas associados
aos TNE não funcionantes são inexpecíficos, como dor abdominal, perda de
peso e fadiga. As manifestações clínicas associadas aos tumores funcionais são
as seguintes: TNE de ílio, jejuno (síndrome carcinóide) - diarreia, taquicardia, ru-
bor facial (flushing), broncoespasmo;
Gastrinoma - úlceras pépticas múltiplas, dor abdominal e diarreia;
Insulinoma - sintomas de hipoglicemia;
Glucagonoma - tromboses, depressão, eritema migratório necrolítico;
VIPoma - diarreia secretória severa tipo colérica, hipocalemia, acloridria,
acidose metabólica e flushing.
Os TNE G3 são extremamente agressivos: o paciente apresenta perda de
peso, hepatomegalia (por metástases hepáticas), anemia etc.
Na suspeita clínica de TNE, os seguintes exames devem ser realizados:
dosagem de hormônios: biomarcadores como cromogranina A (CgA) sérica, ácido

250
 Neoplasias
Doença
Neoplasias

5-hidróxi-3-indol-acético (5-HIAA) na urina de 24 horas ou hormônio específico, como dosagem

de gastrina na suspeita de gastrinoma;exames gerais de função hepática e renal, hemograma e
eletrólitos; os exames de imagem são fundamentais para determinar a extensão da doença
e a melhor estratégia terapêutica. Estes exames incluem tomografia computadorizada
[TC] ou ressonância nuclear magnética [RNM]) e, se disponível, imagem nuclear funcional (por
exemplo, cintilografia com receptores de somastatina ou octreoscan). Exame anátomo-patológi-
co é o padrão ouro para o diagnóstico.
O laudo deve descrever a diferenciação neuroendócrina, através de imunohistoquímica (marca-
ção positiva para cromogranina e/ou sinaptofisina), grau de diferenciação celular e índice ki67%.
O tratamento dos TNE deve ser feito por equipe especializada. As modalidades terapêuticas dis-
poníveis incluem: conduta expectante, quimioterapia, embolização hepática, hormonioterapia,
terapia com radiosiótopo e até drogas de alvo molecular. Os tumores considerados ressecáveis
devem ser operados, já que esta é a única opção curativa. Já os doentes com tumores avançados
devem ser avaliados por oncologista clínico.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/
www.eloizaquintela.com.br/tumores%20neuroendocrinos-%20carcinoides.df
fb/NETtumorneuroendocrino
Rachel Riechelmann
■ Chefe da Pesquisa do Estado de São
Clínica e Oncologista Paulo. T
Clínico, do Grupo ■ Membro fundador
de Tumores Gastroin- da Latin America
testinais e Tumores Neuroendocrine
Neuroendocrinos, no Tumors Society.
Instituto do Câncer

251
Turner
A síndrome de Turner, ou monossomia do cromossomo X, foi descrita em 1938,
pelo endocrinologista Henry Turner. É uma doença genética que afeta meninas e
ocorre em um a cada 2.500 nascimentos do sexo feminino.

F
az parte do grupo de doenças genéticas denominado cromossomopatias,
pois as pacientes apresentam no cariótipo um cromossomo X a menos.
Portanto, o exame diagnóstico é o cariótipo, que pode ser realizado tan-
to na gestação quanto após o nascimento. Algumas pacientes podem ser
“mosaicos”, ou seja, algumas células possuem 45 cromossomos e outras possuem
46 cromossomos e o nível de mosaicismo pode determinar a gravidade do quadro
clínico da doença. Outras pacientes podem ter deleções parciais do cromossomo X
ou um X em anel.
Na gestação, alguns sinais já podem aparecer ao exame de ultrassonografia: au-
mento da translucência nucal, problemas cardíacos e renais, retardo de crescimento
intrauterino, poliidrâmnio ou oligodrâmnio.
Ao nascimento, é comum o linfedema de mãos e pés, que melhora com a idade. As
características clínicas da síndrome de Turner são: baixa estatura, pescoço curto e
alado, epicanto, ptose palpebral, palato alto, tórax largo, mamilos afastados, cúbito
valgo, unhas hipoplásicas e hiperconvexas, encurtamento de 4.o metacarpos, ner-
vos múltiplos, malformações cardíacas, renais e disgenesia gonadal. A genitália é
feminina. Há também predisposição para otites recorrentes e doenças autoimunes,
incluindo as da tireoide e doença celíaca.
A grande maioria (de 90 a 98%) dos casos de síndrome de Turner evolui para aborto
espontâneo. Por isso, há a hipótese de que para a sobrevida, deve haver algum grau
de mosaicismo, muitas vezes não detectado em um cariótipo de sangue periférico
de rotina. A preocupação é que a segunda linhagem contenha o cromossomo Y, o
que pode predispor ao desenvolvimento de gonadoblastoma. Exames moleculares
específicos podem detectar a presença do cromossomo Y.
O acompanhamento é realizado por médico geneticista, pediatra, cardiologista e,
principalmente, endocrinologista, pois muitas pacientes podem apresentar atraso
da puberdade e/ou amenorreia. A maioria necessita de terapia de reposição hormo-

252
 Síndrome
Síndrome

nal na adolescência. A minoria das meninas com a síndrome de Turner que apresenta puberdade
e menstruação espontânea pode evoluir para falência ovariana precoce. Também devem ter su-
pervisão para risco de hipertensão arterial e dilatação/dissecção da aorta.
O tratamento com hormônio do crescimento (GH) é efetivo para a baixa estatura e deve ser ini-
ciado precocemente. As pessoas com a síndrome de Turner têm inteligência normal, apesar de
ser comum a dificuldade em Matemática. Também é reportado déficit visuo-espacial. A grande
maioria dos casos é esporádica, ou seja, são casos únicos na família.

Para saber mais

http://www.vidasraras.org.br/site/

RACHEL SAYURI HONJO KAWAHIRA

■ Residência em de São Paulo. ■ Doutora em Ciências ■ Médica Assistente
Genética Clínica pela ■ Especialista em pelo Programa de da Unidade de
Faculdade de Me- Genética Médica Pediatria do HC – Genética do ICr –
dicina de Ribeirão FMUSP. HCFMUSP.
Preto – Universidade
pela SBGM.
T

253
u
Ulick
O AME é causado por mutações inativadoras em homozigose
ou em heterozigose composta e os pacientes apresentam
concentrações baixas ou normais de aldosterona e baixos níveis
de atividade de renina plasmática

A
síndrome de Ulick ou excesso aparente de mineralocorticóides
(AME) é uma forma rara de pseudo hiperaldosteronismo autossômico
recessivo. Até o presente, menos de 100 casos foram relatados. O
AME é caracterizado por baixo peso ao nascer, poliúria e polidipsia,
atraso de crescimento, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e hipocalemia graves,
alcalose metabólica e, frequentemente, nefrocalcinose. Apesar do quadro clínico
sugerir uma síndrome de excesso de mineralocorticóides, os pacientes apresentam
concentrações baixas ou normais de aldosterona e baixos níveis de atividade
de renina plasmática. A doença manifesta-se nos primeiros anos de vida e foram
descritos casos de acidente vascular cerebral (AVC) antes dos 10 anos de idade
em crianças não tratadas.
O AME é causado por mutações inativadoras em homozigose ou em heterozigose
composta no gene que codifica a enzima 11β-hydroxiesteroide desidrogenase
do tipo 2 (11β-HSD2, gene HSD11B2) no cromossomo 16q22. Esta enzima é res-
ponsável pela conversão de cortisol em cortisona e está presente, principalmente,
em tecidos-alvo dos mineralocorticóides como os rins, tecido vascular e cérebro.
O cortisol pode agir como estimulante do receptor do mineralocorticóide (MR)
pela sua alta afinidade de ligação com este receptor, cujo ligante natural é a aldos-
terona.
Em contraste, a cortisona não apresenta efeitos sobre o MR. Desta forma, a enzima
11β- HSD2 promove, em grande parte, a especificidade do MR pela aldosterona. A
perda da atividade da 11β-HSD2, que ocorre na AME, ocasiona uma estimulação
excessiva do MR pelo cortisol, seguida por uma expressão aumentada do canal de
sódio epitelial (ENaC) e da bomba Na/K-ATPase no túbulo coletor cortical, resul-
tando em retenção de sódio e perda urinária de potássio.
O diagnóstico de AME é baseado nos achados clínicos, principalmente hipertensão
arterial e hipocalemia grave nos primeiros anos de vida, associadas a concentra-
ções normais ou baixas de aldosterona e da atividade de renina plasmática.
Para a confirmação diagnóstica é necessária a confirmação de um aumento impor-
tante na relação cortisol/cortisona plasmáticos, por meio da dosagem de seus

256
 Síndrome
Síndrome

metabolitos urinários tetrahidrocortisol e tetrahidrocortisona. Em indivíduos normais, esta rela-

ção é próxima a 1, porém, em indivíduos com AME, esta relação pode variar entre 6 e 33.9 Outra
maneira de evidenciar a deficiência de atividade da 11β- HSD2 é a medida de geração de água
triciada no plasma, na presença de [11-3H]-cortisol. No estudo de uma série de 14 indivíduos
com AME, a taxa de conversão do cortisol em cortisona foi de 0–6%; já em indivíduos normais
esta taxa de conversão atinge 90–95%. Uma forma mais leve de AME (AME2), em que os indiví-
duos apresentam sinais mais leves e relação cortisol/cortisona normal foi descrita. Nestes casos,
a avaliação do gene HSD11B2 pode confirmar o diagnóstico.
A triagem genética para irmãos de pacientes com AME é indicada logo após o nascimento, sendo
que os portadores de mutações no gene HSD11B2 necessitam de seguimento sistemático para
detecção e tratamento precoce da HAS e/ou das alterações eletrolíticas.
O principal diagnóstico diferencial deve ser feito com a síndrome de Liddle, uma forma de pseu-
do hiperaldosteronismo, caracterizada por HAS e hipocalemia causadas por mutações ativadoras
dos genes codificadores das subunidades do canal ENaC. Outros diagnósticos diferenciais devem
ser feitos com HAS de causa renal e, bem menos frequente no nosso meio, com intoxicação por
alcaçuz.
O tratamento consiste numa dieta pobre em sódio, associada a uso de diuréticos poupadores de
potássio e suplementação de potássio. Entre os diuréticos poupadores de potássio, a espironolac-
tona pode ser usada para bloquear o MR e pode ser associada a baixas doses de tiazídicos para o
controle da pressão arterial e redução da hipercalciúria. Doses elevadas de tiazídicos, entretanto,
não devem ser utilizadas por favorecerem a perda urinária de potássio. Outro diurético poupador
de potássio potencialmente útil no tratamento é a amilorida, fármaco que bloqueia o canal ENaC.
Agentes anti-hipertensivos como os antagonistas do canal de cálcio podem ser necessários para
o controle da pressão arterial. Uma forma de terapia complementar seria o uso de dexametasona,
visando o bloqueio da secreção de ACTH e supressão do cortisol endógeno. Apesar de apresentar
efeito aditivo no tratamento da HAS, esta terapia apresenta pouco efeito sobre o cortisol urinário
e sobre as concentrações de cortisona e corticosterona.

Para saber mais

www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=320
http://www.vidasraras.org.br/site/
Sonir R. Antonini Fabio Luiz Fernandes Rosa
■ Médico graduado na Universidade ■ Médico graduado ■ Mestrado e Dou- U
pela Universidade de Montreal, Canadá pela Faculdade torado em Saúde
Federal ■ Orientador de Mes- de Medicina da Criança
de Santa Maria-RS trado e Doutorado do Triângulo e do Adolescente
■ Pós-doutorado na FMRP–USP Mineiro na FMRP–USP

257
Unverricht-Lundborg
Também chamada de epilepsia mioclônica báltica,
modernamente conhecida pela sigla EPM1, é causada
por alterações no gene CSTB, localizado no cromossomo 21,
e que codifica a Cistatina B

D
entre as epilepsias mioclônicas progressivas, a doença de Unverricht-
-Lundborg configura-se como a causa isolada mais comum. Descrita
inicialmente por Unverricht (1891) e Lundborg (1903), trata-se de
uma condição neurodegenerativa autossômica recessiva, sendo mais
prevalente entre a população escandinava e do Mediterrâneo ocidental. Também
chamada de epilepsia mioclônica báltica é modernamente conhecida pela sigla
EPM1.
A EPM1 é causada por alterações no gene CSTB, localizado no cromossomo
21, e que codifica a Cistatina B. A mutação mais comum é uma expansão instável
de uma sequência de 12 nucleotídeos na região promotora desse gene, resultando
na redução significativa da expressão de mRNA. Cistatina B é um polipetídeo ini-
bidor de diversas proteases lisossomais, sendo que a ação não-balanceada dessas
enzimas resulta em proteólise, apoptose e ativação glial. A deficiência de Cistatina
B predispõe especialmente os neurônios cerebelares ao stresse oxidativo, sendo
aventada a hipótese de que a disfunção cerebelar seja responsável pelo aumento
da excitabilidade cortical cerebral.
A idade de início geralmente dá-se entre os 6 e os 16 anos, sendo o sintoma
inicial uma crise tônico-clônica generalizada, com desenvolvimento ulterior e pro-
gressivo de mioclônus de origem cortical, ativado pela ação e sensível a estímulos
sensoriais diversos, de predomínio ao amanhecer, que acomete inicialmente as
regiões distais dos membros superiores e, posteriormente, os membros inferiores,
face, língua e laringe. Outros sinais associadas mais tardiamente incluem ataxia,
disartria e tremor de intenção. Observa-se declínio intelectual leve e global ao
longo do tempo, especialmente das funções executivas e de processamento, mas a
cognição é menos comprometida que a motricidade, com preservação do insight e
da orientação auto e alopsíquica.
O eletrencefalograma é caracterizado pela presença de descargas do tipo ponta-
-onda e polipontas generalizados por fotosensibilidade na maioria dos pacientes
(geralmente no início da doença, com remissão ao longo do seu curso natural) e

258
 Doença
Doença

alentecimento da atividade de base, o qual acompanha o declínio cognitivo. Estimulação magné-

tica transcraniana revela redução da inibição intracortical, enquanto potenciais evocados soma-
tossensoriais mostram-se exacerbados. Exames de imagem do encéfalo por Ressonância Mag-
nética podem não ser informativos, ou apenas revelarem alterações atróficas em córtex motor,
tronco cerebral e cerebelo. Achados histopatológicos, quando disponíveis, compreendem altera-
ções degenerativas igualmente inespecíficas.
O comprometimento funcional motor, geralmente, estabiliza a partir da segunda década da
doença, quando a intensidade do mioclônus atinge um platô. A longo prazo, a maioria dos pacien-
tes necessita de auxílio para deambulação ou fica restrita a cadeira-de-rodas. As crises tônico-
-clônicas generalizadas respondem bem ao tratamento sintomático com drogas antiepilépticas,
porém a natureza refratária do mioclônus enseja a polifarmacia – as drogas de escolha são o
valproato de sódio, o clonazepam, o piracetam e o levetiracetam. Topiramato e zonisamida são
opções, enquanto carbamazepina, fenitoína e lamotrigina devem ser evitadas. O uso de N-acetil-
cisteína tem sido advogado como modificador do curso da doença, porém com resultados clínicos
variáveis.

Para saber mais

http://professionals.epilepsy.com/page/syndromes_unverricht.html
http://www.vidasraras.org.br/site/

Rodrigo Fernandes Cury

■ Neurologista de São Paulo nicas da Faculdade
e Neurofisiologista ■ Médico Assistente de Medicina
Clínico pela Faculda- do Laboratório de Ribeirão Preto
de de Medicina de EEG e Sono da Universidade
de Ribeirão Preto
da Universidade
do Hospital das Clí- de São Paulo
U

259
Usher
Em todo o mundo, estudos buscam aperfeiçoar os testes
moleculares para o diagnóstico da síndrome de Usher.
Já foram descritos 11 loci e 9 genes relacionados
com a síndrome de Usher

A
síndrome de Usher (USH) é uma patologia caracterizada por disacu-
sia neurossensorial, retinose pigmentar e disfunção vestibular, com
padrão de herança autossômico recessivo. Pode apresentar-se de três
formas, que se diferenciam pela idade de início dos sintomas e sua
gravidade. Estas são:
Tipo 1: é o mais grave e causa deficiência auditiva profunda congênita,
retinose pigmentar que se inicia na infância e disfunção vestibular;
Tipo 2: é caracterizado por perda congênita moderada a grave da audição, reti-
nose pigmentar após a segunda década de vida e pela resposta vestibular
normal;
Tipo 3: apresenta perda progressiva da audição, visão e disfunção vestibular.
Na síndrome de Usher tipo 1 (USH1), o exame de audiometria mostra ausência
de resposta em todas as frequências ou residual função em baixas frequências.
Nestes casos, o implante coclear pode trazer grande benefício. Crianças com USH1
podem apresentar atraso no desenvolvimento motor devido à disfunção vestibular.
Por apresentar tardiamente os sinais da perda da visão, os pacientes são diagnos-
ticados como portadores de deficiência auditiva não sindrômica na infância, até
o início dos sintomas oculares. A cegueira noturna é frequentemente o primeiro
sintoma a manifestar-se. O exame oftalmológico pode detectar a presença da de-
generação retiniana na infância e, por isso, está indicado para a detecção da USH
em crianças com surdez.
No USH2, a perda da audição apresenta-se de forma congênita, porém menos
intensa que no USH1. O exame de audiometria pode apresentar moderada perda
auditiva, para frequências baixas, até grave perda para altas frequências. Estes
indivíduos, em geral, beneficiam de aparelhos auditivos. Por possuírem função
vestibular normal, estes pacientes apresentam desenvolvimento motor normal. O
diagnóstico de retinose pigmentar é estabelecido em torno da segunda década de
vida, mas o paciente pode iniciar com poucos sintomas alguns anos antes da difi-
culdade visual se tornar evidente.

260
 Síndrome
Síndrome

No USH3 a variação na intensidade dos sintomas, a idade de aparecimento e a piora progressi-

va podem tornar difícil o diagnóstico. Nestes casos, o teste molecular pode elucidar o mecanismo
da doença.
Em todo o mundo, estudos buscam aperfeiçoar os testes moleculares para o diagnóstico da
síndrome de Usher. Já foram descritos 11 loci e 9 genes relacionados com a síndrome de Usher
(Tabela 1). Destes loci, 7 estão relacionados com o USH1, 3 com a USH2 e um com a USH3.
Os tipos 1 e 2 são os mais comuns. Para o diagnóstico molecular do USH, podem ser usadas as
técnicas de microarray, sequenciamento ou sequenciamento de nova geração.
Muitos estudos estão em andamento visando melhorar a visão e a audição dos pacientes. Pró-
teses auditivas e de retina têm evoluído. Conceitos de neuroproteção, controle de dano oxidativo,
terapias farmacológicas baseadas nos conhecimentos da fisiopatogenia da doença além de tera-
pias gênicas (para o gene USH2A) e terapias celulares estão entre esses estudos.

Para saber mais

www.ahimsa.org.br/centro_de_recursos/projeto_horizonte/SINDROME_
DE_USHER_ESTUDO_CLINICO.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Juliana Maria Ferraz Sallum

■ Professora afiliada cina e especialista (Oftalmologia) Oculares do Wilmer em Genética Clínica
do departamento em Oftalmologia na UNIFESP Eye Hospital e na pela SBGC
de Oftalmologia na UNIFESP ■ Fellowship no Centro Johns Hopkins
da UNIFESP ■ Mestra e doutora de Doenças Gené- University
■ Graduada em Medi- em Medicina ticas e Hereditárias ■ Especialista U

261
v
Von Hippel-Lindau
Embora a média da idade ao diagnóstico seja de 40 anos,
os tumores assintomáticos são frequentemente detectados
numa idade mais jovem, mas raramente antes dos 16

A
doença de von Hippel–Lindau (VHL) é autossômica dominante carac-
terizada por uma grande variabilidade fenotípica. Estima-se que tenha
uma incidência de 1 em cada 36 000 nascidos vivos. Os tumores mais
frequentes são os hemangioblastomas (HB) da retina e de sistema ner-
voso central (SNC), o carcinoma de células renais (RCC), o feocromocitoma (FC),
e os tumores pancreáticos e do saco endolinfático (TSEL).
Os critérios de diagnóstico são:
• Com história familiar de VHL (80% dos casos): presença de um único tumor (HB
de retina ou de SNC, RCC, FC, tumor pancreático ou TSEL) em qualquer parente
de risco;
• Sem história familiar de VHL (20%): presença de dois tumores (dois HB ou um
HB e um tumor visceral).
O gene VHL localiza-se na região terminal do braço curto do cromossomo 3
(3p25) e consiste de três éxons, os quais codificam a proteína VHL (pVHL). A prin-
cipal função da pVHL é regular a degradação dos fatores de transcrição HIF-1 e
HIF-2, sob condições normais de oxigênio. Em baixas concentrações de oxigênio,
ou quando a pVHL está ausente ou inativa (como na doença de VHL), HIF-1 e HIF-
2 são estabilizados e ativam genes-alvo responsáveis por vários processos como
angiogênese, proliferação, apoptose e metabolismo. Uma grande variedade de mu-
tações germinativas tem sido descrita em mais de 900 famílias. 30 a 40% dos casos
consistem de deleções de éxons, enquanto que as demais mutações são substituições
de aminoácidos e mutações que provocam uma proteína truncada. A taxa de detec-
ção de mutações é maior que 95%. As famílias com mutações truncadoras ou dele-
ções são classificadas como VHL Tipo 1, e apresentam HB de retina e SNC e RCC,
sendo o FC pouco frequente. Um subgrupo de pacientes (Tipo 1B) apresenta uma
deleção contígua que envolve o gene VHL e o gene HSPC300 e desenvolvem HB,
mas possuem um baixo risco de RCC. Já as famílias com FC são designadas como
Tipo 2 e apresentam mutações de substituição. Os HB dos SNC são as principais
características da doença de VHL e, em cerca de 40% dos casos, a primeira manifes-
tação. Os Angiomas de Retina são a manifestação inicial mais comum da doença de
VHL, sendo múltiplos e bilaterais em cerca da metade dos casos. O risco acumulado

264
 Síndrome
Síndrome

de perda visual é estimado em 55% aos 50 anos. Os RCC são a principal causa de mortalidade na
doença de VHL. Embora o risco de RCC varie em diferentes subtipos da síndrome, nas formas mais
comuns (Tipos 1 e 2B) o risco é de cerca de 70%.
O risco de FC na doença de VHL varia de acordo com o subtipo clínico e a mutação subjacente. A
média da idade ao diagnóstico é de cerca de 30 anos. Os cistos e tumores pancreáticos são relativa-
mente comuns na doença de VHL, a maioria são múltiplos cistos, e raramente prejudicam a função
do pâncreas. Os TSEL bilaterais são considerados patognomônicos da doença de VHL. Embora
geralmente assintomáticos, a manifestação clínica mais frequente é a perda auditiva e ocorre em
média aos 22 anos.
O monitoramento dos indivíduos afetados e dos portadores assintomáticos pode reduzir a mor-
bidade e mortalidade da doença de VHL. Entretanto, o manejo de alguns aspectos da doença, em
particular, de lesões múltiplas do SNC, é muito complexo. Por isso, o cuidado das famílias deve
ser concentrado em centros de referência especializados. O diagnóstico precoce da maioria das
complicações melhora o prognóstico e, assim, todos os pacientes e os parentes de risco devem ser
submetidos a um programa de rastreamento completo, desde a infância, exceto aqueles cujo diag-
nóstico for excluído por teste molecular.
A doença de VHL é uma entidade multissistêmica complexa que requer a participação de diver-
sas especialidades médicas. Coordenar o cuidado médico das famílias pode ser desafiador, porém,
essencial para prevenir a morbidade e mortalidade. Além disso, uma atenção especial deve ser dada
aos aspectos psicossociais das famílias.
No futuro recente, drogas-alvo podem oferecer novas oportunidades terapêuticas para os pacien-
tes, como já é o caso dos inibidores tirosina-quinase no tratamento do FC28. Até o momento, tais
drogas estão sendo avaliadas em alguns ensaios clínicos, obtendo bons resultados preliminares.

Para saber mais

www.vhl.org
http://www.vidasraras.org.br/site/

Israel Gomy
■ Médico geneticista ■ Doutorando do serviço de
e mestre em Oncologia Genética do HC da
em Ciências Médi- pela Fundação Antô- FMRP-USP
cas pela Faculdade
de Medicina
nio Prudente/Hospi-
tal A.C.Camargo
e do Instituto
da Criança
V
de Ribeirão Preto ■ Médico assistente do HC da FMUSP
(FMRP) da USP

265
w
Weissenbacher-Zweymüller
A síndrome de Weissenbacher-Zweymüller (WZ) caracteriza-se clinica-
mente por: condrodisplasia rizomélica, surdez e micrognatia.
Outros nomes: Displasia heterozigota otoespondilomegaepifiseal (OS-
MED), síndrome da condrodisplasia com sequencia de Pierre Robin fetal.

N
ão se sabe ao certo a prevalência da síndrome WZ, mas acredita-se que
esteja presente em < 1.1000.000 nascimentos.
O primeiro paciente foi descrito em 1964, por Weissenbacher and
Zweymuller, com condrodisplasia fetal e síndrome de Pierre Robin,
que apresentou regressão das alterações ósseas e adequado crescimento posterior.
A síndrome WZ (CID Q77.7; OMIN 277610) é uma condrodisplasia rizoméli-
ca caracterizada por retardo de crescimento intrauterino, micrognatia, surdez e
fendas coronais vertebrais. As alterações faciais são: hipertelorismo e protusão
ocular, nariz pequeno rotado superiormente com ponte nasal rasa, hipoplasia da
face média e micrognatia/retrognatia. Os achados de alargamento das epífises e
das metáfises do fêmur e o úmero (“formato de halteres”) são fundamentais para
o diagnóstico.
Outros achados radiológicos descritos: deformidades dos ossos do ísquio e púbis e
alargamento das asas ilíacas. A maioria dos pacientes apresenta uma recuperação
do crescimento durante a infância, a partir dos 2 a 3 anos e, como resultado, os
adultos geralmente não têm baixa estatura, mas permanecem com a surdez e com
o fenótipo facial. Também podem estar associadas às seguintes malformações:
palato fendido, meningocele associada ou não à encefalocele. Alguns pacientes
podem apresentar atraso de desenvolvimento. As alterações oculares e o meca-
nismo de herança parecem ser a chave para o diagnóstico diferencial destes pa-
cientes. Embora os pacientes possam ter miopia, este não é um achado típico nem
defeitos estruturais oculares. A hipoplasia do nervo óptico pode estar presente. Os
achados de estrabismo e vícios de refração são frequentes e os pacientes precoce-
mente devem ser encaminhados para uma avaliação oftalmológica para prevenir
a ambliopia. A herança é autossômica dominante decorrente de mutações no gene
COL11A2 (localizado em 6p21.32) responsável pela produção da cadeia alfa 2 do
colágeno tipo XI. A mutação responsável ocorre em um único par de base, que
converte um códon do aminoácido glicina para um códon de glutamato na posição
955 na cadeia 2 alfa (G955E). A maioria dos casos é decorrente de uma mutação

268
 Síndrome
Síndrome

nova, sendo o primeiro caso naquele núcleo familiar. Se a mãe ou o pai foram afetados, o risco
de recorrência é de 50% para uma futura gestação. Mutações nesse mesmo gene têm sido im-
plicadas na síndrome de Stickler tipo III, OSMED e também à fibrocondrogenese. Para alguns
autores, a síndrome WZ faz parte de um espectro clínico com a síndrome de Stickler a OSMED
e doenças que apresentam o mecanismo de herança autossômica recessiva.
O tratamento é sintomático e pode incluir a indicação de cirurgias e o uso de aparelhos audi-
tivos.

Para saber mais

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=3450
http://www.vidasraras.org.br/site/

Dra. Louise Lapagesse

■ Especialista em e Doutora em do Hospital Infantil
Genética Clínica pela Saúde da Criança Joana de Gusmão.
SBGM e Residência e do adolescente, ■ Professora de
em Genética Médica Universidade Federal Genética Medica
na FFCMPA , Mestre do Rio Grande Ambulatório Materno
em Genética e do Sul. Infantil UNISUL
Biologia Molecular ■ Médica geneticista Tubarão.

269
West
Os espasmos têm início abrupto e evolução gradual,
concentrando-se na transição vigília-sono, e manifestam-se
geralmente antes de um ano de idade, especialmente
entre 3-7 meses, sendo rara a apresentação após os 18 meses

A
síndrome de West (sW) representa o protótipo de encefalopatia epilép-
tica severa da infância, sendo caracterizada por numerosos espasmos
simétricos em flexão, extensão ou flexão-extensão da cabeça e braços.
Geralmente associada a um padrão de eletrencefalograma (EEG) ca-
racterístico conhecido por hipsarritmia e regressão psicomotora, a condição foi pri-
meiramente descrita pelo médico William James West (1841), referindo-se à doença
do próprio filho. Os espasmos têm início abrupto e evolução gradual, concentrando-
-se na transição vigília-sono, e manifestam-se geralmente antes de um ano de idade,
especialmente entre os 3 e os 7 meses, sendo rara a apresentação após os 18 meses.
A incidência oscila entre 2-3/10 000 nascidos vivos, e a prevalência entre 1,5-2/10
000 crianças.
Muitos pacientes podem não ter o quadro prontamente reconhecido à primeira
avaliação. O diagnóstico é corroborado pela presença, ao EEG, de uma atividade
caótica com paroxismos epileptiformes polimórficos e multifocais de alta voltagem
(>200 mcV), pontuada por breves períodos de eletrodecremento. Tais descargas são
ativadas no sono NREM e melhoram no sono REM. Os espasmos podem ocorrer
mesmo na ausência de hipsarritmia clássica ou modificada, e quase sempre se resol-
vem ao longo do tempo, sendo geralmente substituídos por outros tipos de epilep-
sias refratárias (como a síndrome de Lennox-Gastaut). Atraso do desenvolvimento
neuropsicomotor é observado em até 90% dos casos, sendo relativamente comum o
aparecimento de um distúrbio do espectro autístico.
Até ao momento foram descritas mais de 200 anormalidades neurológicas em
associação com a sW, sendo as mais comuns: síndrome de Aicardi, infecção pelo
CMV, síndrome de Down, hemimegalencefalia, encefalopatia hipóxico-isquêmica,
incontinência pigmentar, hemorragia intracraniana, lisencefalia, Fenilcetonúria,
síndrome de Sturge-Weber e complexo da Esclerose Tuberosa (ET). Após avalia-
ção inicial com E.E.G. e imagem por Ressonância Magnética, 70% dos pacien-
tes receberão um diagnóstico de sW sintomática. Investigação adicional evidencia
etiologia metabólica em menos de 15% dos casos e o restante permanecerá com
etiologia indefinida (sW criptogênica). A síndrome de West criptogênica é caracte-
rizada por desenvolvimento normal até o início dos espasmos e prognóstico relati-

270
 Síndrome
Síndrome

vamente benigno. A hipótese do stresse/CRH (hormônio liberador de corticotropina) propõe que

o mecanismo comum a todas as etiologias seja um aumento de mediadores ativados pelo stresse
no sistema límbico e tronco cerebral. O CRH é conhecido por provocar crises no cérebro em de-
senvolvimento de roedores, e ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) suprime a síntese de CRH.
Na sW, o tratamento efetivo deve produzir cessação completa dos espasmos e resolução da
hipsarritmia, uma resposta do tipo “tudo ou nada”. ACTH, corticosteróides, vigabatrina (VGB), ni-
trazepam, valproato, topiramato, levetiracetam, zonisamida, dieta cetogênica e ressecção cirúrgica
(em casos selecionados de displasia cortical focal) são alternativas para o tratamento da sW, mas
somente corticosteróides ou ACTH e VGB são atualmente reconhecidos como comprovadamente
eficazes. ACTH é a droga de escolha nos EUA em sW criptogênica e sW sintomática não associada
a ET. Prednisolona oral em altas doses parece produzir os mesmos feitos terapêuticos, com menor
incidência de efeitos colaterais e menor custo. VGB aparenta ser altamente efetiva em sW associa-
da a ET, sendo a droga de escolha nesses casos.
É consenso que a sW deve ser diagnosticada e tratada tão prontamente quanto possível. Um
prognóstico ruim parece estar associado a um atraso no diagnóstico, independentemente da exis-
tência de comprometimento cognitivo, prévio ao início dos espasmos infantis.

Para saber mais

http://emedicine.medscape.com/article/1176431-overview
http://www.vidasraras.org.br/site/

Rodrigo Fernandes Cury

■ Neurologista ■ Médico Assistente
e Neurofisiologista do Laboratório
Clínico pela Faculda- de EEG e Sono
de de Medicina do Hospital das Clíni-
de Ribeirão Preto cas da Faculdade
da Universidade de Medicina
de São Paulo de Ribeirão Preto
da Universidade
de São Paulo W

271
Williams
A sW é causada por uma microdeleção
na região 7q11.23. O prognóstico está diretamente relacionado
com a presença, ou não, das diferentes malformações,
especialmente das cardíacas

A
síndrome de Williams (sW), ou síndrome de Williams-Beuren,
foi descrita por Williams et al, em 1961, e a sua incidência é de
1:10 000 nascimentos.
Caracteriza-se pela presença de baixa estatura, dismorfismos faciais
(estreitamento bitemporal, intumescência periorbitária, epicanto, estrabismo, íris es-
trelada, hipoplasia malar, nariz curto, filtro nasolabial longo, lábios grossos, dentes
pequenos e espaçados, micrognatia), cardiopatia congênita, especialmente estenose
aórtica supravalvar, hipercalcemia transitória, hiperacusia, personalidade amigável,
déficit visuoespacial e deficiência intelectual de grau leve a moderado.
Outras alterações associadas são anomalias estruturais e/ou funcionais genituriná-
rias, constipação intestinal, prolapso retal, hérnia umbilical e/ou inguinal, sinostose
radioulnar e ansiedade.
Podem evoluir com escoliose, diabetes mellitus, hipotireoidismo e hipertensão
arterial sistêmica precoce. Nesses casos, deve-se excluir estenose de artérias renais
apesar de, na maioria das vezes, a hipertensão ser idiopática.
A sW é causada por uma microdeleção na região 7q11.23. A grande maioria dos
pacientes apresenta uma deleção de 1,55 Mb (90%) e 1,83 Mb (8%) e são conside-
radas as deleções “típicas” da sW. As deleções maiores ou menores ocorrem em 2%
dos casos.
A região crítica da sW abriga 28 genes. O gene da elastina (ELN) é o principal
gene e responsável pela estenose aórtica supravalvar e outras manifestações car-
diovasculares, além de poder estar envolvido em alterações do tecido conjuntivo
(hérnia inguinal). O gene LIMK1 pode contribuir para o fenótipo cognitivo e o gene
GTF2I pode estar relacionado aos aspectos mentais da síndrome. O envolvimento
desses diferentes genes caracteriza uma síndrome de genes contíguos.
A confirmação diagnóstica deve ser estabelecida pelo encontro da microdeleção
7q11.23, a qual não pode ser detectada pelo cariótipo de rotina com banda G.
Atualmente, o diagnóstico é possível com a realização de testes moleculares apro-
priados tais como FISH (hibridação in-situ por fluorescência), técnicas de marcadores
polimórficos de DNA ou MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

272
 Síndrome
Síndrome

A maioria dos casos é de ocorrência esporádica, embora haja raros casos familiares de transmis-
são autossômica dominante.
O prognóstico está diretamente relacionado com a presença, ou não, das diferentes malforma-
ções, especialmente das cardíacas. Muitos pacientes necessitam de cirurgia cardíaca e correção de
hérnias e o acompanhamento multidisciplinar é fundamental.
Supervisão da pressão arterial deve ser realizada precocemente mesmo nas crianças. Há alguns
relatos de morte súbita em indivíduos com sW, provavelmente relacionados com complicações
cardiovasculares.
As dosagens periódicas do cálcio sérico e urinário, bem como da função tireoideana e glicemia
de jejum, são recomendadas.
No Brasil, a mãe de uma paciente fundou a Associação Brasileira da Síndrome de Williams -
ABSW - www.swbrasil.org.br.

Para saber mais

www.chc.min-saude.pt/servicos/Genetica/williams.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Chong Ae Kim Rachel Sayuri Honjo

■ Pediatra e geneticista, ■ Geneticista clínica,
especialista especialista
em Genética Médica em Genética Médica
■ Chefe da Unidade ■ Doutorada pelo Dep.
de Genética do Instituto da Pediatria da Faculdade
Criança do Hospital, das de Medicina da Univ.
Clínicas de São Paulo
da Fac. de Medicina
da Univ. de São Paulo
W

273
Wilson
A doença de Wilson (DW) é uma condição hereditária, autossômica recessiva,
decorrente de falha na excreção biliar do cobre e consequente acúmulo deste
metal no sistema nervoso central, fígado e membrana de Descemet na córnea.

A
DW é causada por mutações nos dois alelos do gene ATP7B, que codi-
fica uma proteína ATPase do tipo P responsável pela excreção do cobre
através da bile e pela incorporação do metal à ceruloplasmina, sua prin-
cipal proteína carreadora. A prevalência mundial da DW é estimada em
1 :7.000 a 1:30.000, com frequência de portadores entre 1 :40 e 1:90 indivíduos.
A DW apresenta grande variabilidade clínica, sendo a presença de manifestações
hepáticas, neurológicas e dos anéis de Kayser-Fleischer (KF), vistos no exame
oftalmológico com lâmpada de fenda, sua tríade clássica. O quadro neurológico
apresenta-se tipicamente na segunda ou terceira décadas de vida com o surgimento
de movimentos anormais (distônicos, parkinsonianos e atáxico) e de sintomas psi-
quiátricos como transtornos do humor e do comportamento. A apresentação hepá-
tica da DW geralmente inicia na infância ou no adulto jovem e pode manifestar-se
por insuficiência hepática aguda, cirrose ou icterícia flutuante.
O diagnóstico é baseado na combinação de achados clínicos e laboratoriais. A pre-
sença de anéis de KF, sintomas neuropsiquiátricos sugestivos (incluindo achados
típicos de neuroimagem nos núcleos da base, tálamos e/ou tronco cerebral) e ane-
mia hemolítica fazem parte dos critérios clínicos; e aumento da excreção urinária
de cobre em 24h, concentrações elevadas de cobre no tecido hepático e baixos
níveis séricos de ceruloplasmina fazem parte dos critérios laboratoriais. A presença
de mutações nos 2 alelos do ATP7B confirma o diagnóstico da doença independen-
temente da presença de sinais clínicos ou alterações laboratoriais. Cada irmão de
um indivíduo com DW, tem risco de 25% de ser afetado pela doença, de 50% de
ser um portador assintomático e de 25% de não ser afetado, nem ser portador. Em
irmãos assintomáticos de um indivíduo afetado, recomenda-se no mínimo realizar
pesquisa de anéis de KF, dosagem de cobre urinário de 24h e ceruloplasmina, mas,
idealmente, deve-se realizar o diagnóstico molecular. O tratamento de escolha é
medicamentoso, contínuo e deve ser instituído o mais precocemente possível. Este
tratamento tem duas fases: uma aguda, que visa remover o excesso de cobre; e uma
de manutenção, que visa manter em equilíbrio o metabolismo do cobre. Na fase
aguda, o tratamento de indivíduos sintomáticos inicia-se com quelantes do cobre,

274
 Doença
Doença

como a D-penicilamina (associada à piridoxina) ou a trientina. Na fase de manutenção ou em

indivíduos assintomáticos, as doses de penicilamina podem ser reduzidas, ou pode ser utilizado
o acetato de zinco. A resposta ao tratamento é avaliada por melhora clínica e pela diminuição
da excreção urinária e níveis séricos de cobre. O transplante hepático é reservado para quadros
fulminantes, terminais ou refratários.

Para saber mais

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/
http://www.vidasraras.org.br/site/

Helena Fussiger Carlos Roberto Jonas Alex

■ Neurologista e mestran-
da em Neurogenética
pela Universidade
Federal do Rio Grande
do Sul (UFRGS).
de Mello Rieder
■ Neurologista. Professor
Adjunto de Neurologia
– Departamento de
Clínica Médica da
Universidade Federal
Ciências da Saúde
(UFCSPA).
■ Neurologista do
Hospital de Clínicas de
Porto Alegre (HCPA) –
Grupo de Distúrbios do
Movimento.
■ Doutor em Clinical
Neuroscience - Birmin-
gham University, UK.
Morales Sautez
■ Neurologista.
■ Médico Geneticista pela
Sociedade Brasileira de
Genética Médica.
■ Capacitação em
Neurogenética pelo
Hospital de Clinicas de
Porto Alegre.
■ Doutor em Medicina:
Ciências Médicas pela
Universidade Federal
do Rio Grande do Sul
(UFRGS).
■ Médico neurogene-
ticista do Serviço de
Genética Médica do
Hospital de Clínicas de
Porto Alegre.

275
Wolf-Hirschhorn
A história natural da entidade caracteriza-se
por gestações complicadas – alguns fetos não sobrevivem
até o nascimento e retardo no crescimento intra-uterino,
fetos com baixos índices antropométricos ao nascimento

A
síndrome de Wolf-Hirschhorn é também conhecida como síndrome 4p
ou deleção do braço curto do cromossomo 4.
Apresenta uma prevalência em torno de 1:50 000 nascimentos vivos,
com uma predileção de 2:1 para o sexo feminino. Em torno de 35%
dos afetados falecem no primeiro ano de vida devido às malformações cardíacas
associadas, porém alguns sobrevivem até à vida adulta. Primeiramente relatada
por Wolf (1965) e posteriormente por outros autores, uma centena de casos da del
(4) (pter → p15) estão descritos na literatura, e uma série semelhante com outras
associações. O padrão de dismorfias não varia muito, dependendo dos pontos de
quebra. Existe uma associação direta entre o tamanho da região envolvida e a gra-
vidade do fenótipo malformativo e mesmo da sobrevida destas crianças – quanto
menor a deleção (mais distal o ponto de quebra), melhor o prognóstico.
A maioria dos casos de deleções ocorridas no 4p (p15 → pter) são detectadas pelo
cariótipo com bandas G, a região considerada crítica é 4p16.3. Aproximadamente
25% dos pacientes portadores da deleção só são detectados pelo método da hibridiza-
ção fluorescente in situ (FISH). Deleções que envolvam pequenas porções (<3,5Mb)
têm sido descritas com um fenótipo mais leve. As translocações são responsáveis por
cerca de 10% a 15% dos casos, sendo o restante de novo (primeira ocorrência), e a
maioria proveniente do cromossomo paterno.
A história natural da entidade caracteriza-se por gestações complicadas – alguns
fetos não sobrevivem até o nascimento e retardo no crescimento intra-uterino, fetos
com baixos índices antropométricos ao nascimento (média: peso de 2000g; com-
primento de 44,4 cm de PC de 29 cm). O padrão dismórfico craniofacial é caracte-
rístico: microcefalia (90%), assimetria craniofacial (50%), fronte alta (50%), ponte
nasal larga (50%), glabela proeminente (50%), nariz proeminente (65%), columela
hipoplásica (90%), hipertelorismo ocular (75%), defeitos do escalpo (10%), so-
brancelhas arqueadas e esparsas na linha média. Outros defeitos craniofaciais estão
presentes numa menor proporção: fenda labiopalatina, coloboma da íris, angiomas
faciais, orelhas pequenas e dismórficas, apêndices pré-auriculares. Malformações

276
 Síndrome
Síndrome

cardíacas ocorrem em 45% dos casos, na sua maioria, defeitos septo atriais e ventriculares (CIA
e CIV), convulsões em 50%, criptroquidia e hipospádias em 70% nos meninos. As meninas
podem ter ausência de útero e gônadas em fita. Malformações renais estão presentes em alguns
casos. Pés tortos congênitos são frequentes. Como conduta em toda criança com suspeita dessa
síndrome, deve-se solicitar um cariótipo com bandas G, avaliação cardíaca e renal e, na presença
de um resultado de cariótipo positivo, solicitar o dos pais (definir procedência e risco de recor-
rência). Quando o resultado do cariótipo for normal e permanecer a suspeita clínica, deve-se
solicitar FISH para a região crítica 4p16. 3. O principal diagnóstico diferencial é a síndrome de
del(5p).

Para saber mais

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf-hirschhorn-syndrome
http://www.vidasraras.org.br/site/

Júlio César Loguercio Leite

■ Doutor em Medicina: de Genética Médica do Serviço de de Monitoramento
Pediatria ■ Residência em Genética Médica do de Defeitos Con-
■ Geneticista Médico Genética Médica e HCPA gênitos do HCPA.
pela Sociedade Pediatria ■ Coordenador Preceptor
Brasileira do programa do prog. Res. Médi-
■ Médico Geneticista ca em Genética

277
x
Xantomatose
Cerebrotendínea
A condição deve ser suspeitada em todo paciente com
xantomas tendíneos, ou crianças com catarata e/ou diarreia inexplicadas e
adultos com sintomas neurológicos progressivos tais como demência, ataxia
cerebelar e alterações psiquiátricas

A
Xantomatose Cerebrotendínea é uma doença do grupo dos erros ina-
tos do metabolismo, caracterizada pela deficiência de 27-hidroxilase
hepática, levando ao acúmulo de colestanol e colesterol nos diferentes
tecidos. Estima-se que afete 1:50 000 indivíduos em todo o mundo.
As manifestações clínicas são observadas em diversos órgãos. Nos olhos, cataratas
surgem ainda na infância. O sistema cardiovascular é afetado com o aparecimento
de ateroesclerose prematura e consequentemente infarto agudo do miocárdio. O de-
pósito de lipídeos em tendões, sobretudo no tendão de Aquiles, leva à observação
de xantomas tendíneos a partir da adolescência. As manifestações neurológicas são
proeminentes com a observação de quadros que variam desde déficit cognitivo até
demência, surgindo tardiamente. Sintomas extrapiramidais tais como parkinsonismo
e distonia também são observados. Ataxia cerebelar e paraparesia espástica são sinto-
mas que comumente se iniciam entre 20-30 anos de idade. O esqueleto também pode
ser afetado com o surgimento de osteoporose.
A condição deve ser suspeitada em todo paciente com xantomas tendíneos, ou
crianças com catarata e/ou diarreia inexplicadas e adultos com sintomas neuroló-
gicos progressivos tais como demência, ataxia cerebelar e alterações psiquiátricas.
Os exames de imagem de sistema nervoso central podem auxiliar a suspeita. Na
ressonância nuclear magnética de encéfalo, observa-se atrofia cerebelar e cortical
difusas, alterações de sinal em substância branca e lesões cerebelares focais bila-
teralmente.
O diagnóstico é feito principalmente pela dosagem de colestanol no plasma.
Além do aumento de colestanol, observa-se dosagem de colesterol normal ou pou-
co elevada e diminuição de ácido quenodesoxicólico. Os precursores dos ácidos
biliares tais como o 7α-hidroxicolesterol mostram-se elvados. A dosagem de ati-
vidade enzimática não é necessária na maioria dos casos. O sequenciamento do
gene CYP27A1, o único associado à condição, identifica 90% dos indivíduos com
a doença sendo, por vezes, necessário o uso de técnicas complementares de bio-
logia molecular.

280
 Doença
Doença

O tratamento com ácido quenodesoxicólico tem mostrado bons resultados, sobretudo no que
tange a reversão de sintomas neurológicos e deve ser iniciado o quanto antes, como forma de
evitar principalmente a ocorrência de infarto do miocárdio.
A Xantomatose Cerebrotendínea é uma condição de herança autossômica recessiva. O adequa-
do aconselhamento genético deve ser oferecido à família visto que o risco de recorrência é de
25% na irmandade.
Centros de tratamento
Hospital Universitário Gaffrée e Guinle – Rio de Janeiro/RJ;
Hospital de Clínicas USP – Ribeirão Preto/SP.

Para saber mais

www.scielo.org
http://www.vidasraras.org.br/site/

Dra. Maria Angelica de F. D. de Lima

■ Graduação em Me- Figueira/FIOCRUZ ■ Pós-Graduação em ■ Professora da Facul- Médica
dicina - Universidade ■ Especialização em Neurologia - HUGG/ dade de Medicina ■ Membro da Socie-
Federal do Estado do Oncogenética - INCA RJ - UNIGRANRIO dade Brasileira de
Rio de Janeiro ■ Mestrado em Saúde ■ Título de Especialista Genética Médica
■ Treinamento em
■ Residência em Oncogenética - City Coletiva - Instituto em Genética Médica ■ Membro da
Genética Médica - of Hope - CA/USA Fernandes Figueira/ pela Sociedade American Society of
Instituto Fernandes FIOCRUZ Brasileira de Genética Human Genetics

281
X Frágil
As características físicas apresentam grande variabilidade.
Nos casos típicos, a face é alongada, com testa proeminente
e prognatismo mandibular, o palato é alto e as orelhas
são grandes e proeminentes

A
síndrome do X Frágil (sXF) é a forma mais frequente de deficiência
mental herdada. Entre as pessoas com deficiência mental, aproxima-
damente 2,5% dos homens e 1% das mulheres têm sXF.
A causa da sXF é a falta da proteína FMRP (Fragile X Mental Re-
tardation Protein), decorrente de mutação no gene FMR1 (Fragile X Mental Re-
tardation 1 gene), localizado no cromossomo X . A presença dessa mutação está
associada a uma alteração localizada da condensação do cromossomo X, que cons-
titui um sítio frágil e essa característica deu o nome à síndrome.
O quadro clínico dos homens portadores da mutação é mais grave do que o das
mulheres. A deficiência mental (DM) é geralmente moderada-grave nos homens.
A maioria das mulheres portadoras da mutação apresenta dificuldades de aprendi-
zado de grau variável e cerca de 25% têm DM, embora as portadoras da mutação
possam ter inteligência normal. O atraso na aquisição da fala e distúrbios de lin-
guagem são frequentes. O quadro comportamental é característico e contribui para
a suspeita diagnóstica. Inclui déficit de atenção, hiperatividade, ansiedade, contato
visual pobre, timidez excessiva, impulsividade, agressividade, defesa ao contato
tátil, resposta exacerbada a estímulos sensoriais e hábito de abanar e morder as
mãos. Os meninos afetados frequentemente apresentam comportamento autista e
muitos recebem o diagnóstico de autismo. As características físicas apresentam
grande variabilidade. Nos casos típicos, a face é alongada, com testa proeminente
e prognatismo mandibular, o palato é alto e as orelhas são grandes e proeminentes.
O comprometimento do tecido conjuntivo é evidenciado por hiperextensibilidade
articular, pele aveludada, pés planos e prolapso da válvula mitral. A macrorquidia
é frequente após a puberdade e as crianças têm risco aumentado de apresentar
convulsões.
A sXF é sempre herdada e a mãe dos afetados é a portadora do gene FMR1 al-
terado. Isso acontece porque a mutação não se origina diretamente da alteração do
gene normal, havendo uma etapa intermediária, a pré-mutação. Esta é uma forma
alterada do gene, que é funcional e não causa DM em mulheres ou homens porta-
dores. É, entretanto, instável e tende a modificar-se ao ser transmitida de geração
em geração. Na maioria das vezes, a mãe do afetado é portadora de pré-mutação

282
 Síndrome
Síndrome

que, ao ser transmitida a seus filhos ou filhas, modifica-se, podendo ainda permanecer como
pré-mutação, que não causa a sXF, ou transformar-se em mutação completa, causando a sXF. O
homem portador de pré-mutação transmite sempre o gene alterado como pré-mutação para todas
as suas filhas que, assim, nunca serão afetadas pela sXF. O fato de tratar-se de uma mutação di-
nâmica, ou seja, que se modifica ao ser transmitida, torna peculiar o padrão de herança da sXF.
As pré-mutações podem ser transmitidas por várias gerações, modificando-se, mas permanecen-
do como pré-mutações. Por isso, os afetados pela sXF geralmente são observados nas gerações
mais recentes das genealogias, quando a alta instabilidade das pré-mutações acaba dando origem
a mutações completas. Nas famílias com afetados pela síndrome, o risco de sXF na prole das
portadoras de pré-mutação é de cerca de 30%. Para a prole de mulheres portadoras da mutação
completa, o risco é de aproximadamente 40%.
Como a sXF é sempre herdada, o diagnóstico de crianças afetadas permite alertar os pais
quanto à probabilidade alta de repetição em futuras crianças que venham a ter. Também permite
a identificação de outras pessoas da família, clinicamente normais, mas portadoras do gene alte-
rado, para oferecer-lhes testes diagnósticos e orientação. O teste diagnóstico da sXF é molecular,
ou seja, consiste na análise do gene FMR1.
As pessoas com sXF se beneficiam de tratamentos multidisciplinares (terapias fonoaudiológica
e ocupacional, educação especial e intervenções comportamentais). Os medicamentos são utili-
zados para controle da hiperatividade e do déficit de atenção, da agressividade e da instabilidade
emocional. Alguns medicamentos específicos estão em diferentes fases de teste.

Para saber mais

www.xfragil.org.br
http://www.vidasraras.org.br/site/

Angela M. Vianna-Morgante
■ Doutorada no Departamento -USP) à comunidade,
em Ciências de Genética e ■ Membro da Aca- que realiza testes
Biológicas Biologia Evolutiva do demia Brasileira de diagnósticos
(Biologia/Genética) Instituto Ciências e orienta famílias
pela Universidade de Biociências com afetados
de São Paulo da Universidade ■ Coordena, pela síndrome
de São Paulo (IB- no IB-USP, o serviço do X Frágil
■ Docente

283
XYY
Apesar de os indivíduos com esta alteração cromossômica
poderem ser um pouco mais altos do que a média,
não costuma haver fenótipo específico,
o desenvolvimento sexual e a reprodução são normais

A
síndrome XYY ou XYY ou simplesmente duplo Y (uma vez que mui-
tos autores questionam se é de fato uma síndrome) é uma condição
geneticamente determinada em que os homens tem um cromossomo
Y extra em suas células. Ao invés de um cariótipo 46, XY o cariótipo
é 47, XYY. A condição pode também ocorrer na forma de mosaico (46, XY/47,
XYY), em que apenas parte das células teria o cromossomo em excesso. Em ge-
ral não é herdada, ocorrendo devido a um defeito da divisão celular, tendo como
resultado o excesso de um cromossomo Y. Na maior parte das vezes, é assintomá-
tica, sendo sua incidência estimada em 1:1000 nascidos vivos. Muitos doentes não
chegam a ser diagnosticados ao longo da vida.
Apesar de os indivíduos com esta alteração cromossômica poderem ser um pou-
co mais altos do que a média, não costuma haver fenótipo específico, o desenvol-
vimento sexual e a reprodução são normais. Alguns meninos e adultos, no entanto,
parecem apresentar uma probabilidade aumentada de dificuldade de aprendizado,
atraso no desenvolvimento, hipotonia, tiques e alterações de comportamento. Ca-
sos de autismo também são relatados.
É muito importante ressaltar que as descrições iniciais de XYY foram conduzi-
das em internos de instituições penais, com vieses de seleção e número pequeno
de sujeitos envolvidos, sugerindo comportamento criminal e aumento de crimes
sexuais associados ao diagnóstico. Alguns estudos mais recentes sobre o tópico
sugeriram inteligência dentro da normalidade, embora com maior probabilidade de
alterações de comportamento ou de comportamento criminal. Ainda assim, os au-
tores questionaram a possibilidade de o comportamento estar relacionado a nível
sócio-econômico menos favorável. Infelizmente, tais avaliações também partiram
de diagnósticos de XYY previamente realizados.
Considerando que a maior parte dos XYY não tem fenótipo específico ou alta
incidência, os estudos ideais seriam aqueles de acompanhamento prospectivo dos
casos que foram diagnosticados intra-útero ou no período neonatal, e não estudos
que tenham incluído pacientes com queixas relacionadas a fatores de desenvolvi-

284
 Síndrome
Síndrome

mento motor ou cognitivo. Uma revisão sistemática da literatura, visando estes tipos de estudos
sem viés, incluiu 46 artigos (Leggett et al, Dev Med Child Neurol, 2010 Feb;52(2):119-29) e
concluiu que homens XYY tem QI dentro da faixa normal, embora podendo apresentar dificul-
dades na fala, linguagem, capacidades motoras e performance acadêmica. Ainda assim, a base
de evidência é limitada e pesquisas adicionais continuam sendo necessárias em amostras não
selecionadas visando definir com maior segurança o fenótipo XYY, se é que de fato há um espe-
cífico. Enquanto não se dispõe de evidências cientificas mais consistentes, é razoável considerar
que um caso diagnosticado fortuitamente, em especial na gestação ou período neonatal, deverá
ter evolução favorável.

Para saber mais

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/47xyy-syndrome
http://www.vidasraras.org.br/site/

Dafne Dain Gandelman Horovitz

■ Médica Geneticista de atuação: defeitos
do Instituto Nacional congênitos,
de Saúde da Mulher, aconselhamento
da Criança genético, genética
e do Adolescente pré-natal, novos
Fernandes tratamentos
Figueira/Fiocruz – e políticas públicas
Rio de Janeiro em saúde
■ Principais áreas para doenças raras

285
y
Young-Simpson
As principais características do quadro clínico
são grave atraso do desenvolvimento neuropsicomotor,
hipotonia, atraso da fala/comunicação e face típica

E
m 1987, Young e Simpson relataram a história clínica de uma menina
com um importante atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hi-
potireoidismo, cardiopatia, face típica incluindo blefarofimose e nariz
bulboso, e que morreu aos 2 anos por complicação de uma broncop-
neumonia. No ano anterior, 1986, um fenótipo muito parecido, porém sem hipo-
tireoidismo, foi relatado em duas irmãs e numa prima, ficando conhecido como
síndrome de Ohdo. Outros fenótipos semelhantes foram descritos e, recentemente,
receberam uma denominação genérica de “síndromes com blefarofimose e retardo
mental”. Dentro desse amplo grupo, clínica e etiologicamente heterogêneo, encon-
tra-se um subgrupo denominado de síndrome Say-Barber-Biesecker-Young-Simp-
son (SBBYS) variante Ohdo ou síndrome Ohdo/SBBYS, para o qual mutações no
KAT6B foram recentemente descritas. Assim, de acordo com o estado atual do
conhecimento, o nome acima deveria ser substituído por síndrome Ohdo/SBBYS.
Essa síndrome é uma condição de mau prognóstico devido ao importante atraso
de desenvolvimento neuropsicomotor e caracteriza-se por um fenótipo peculiar.
As principais características do quadro clínico são grave atraso do desenvolvi-
mento neuropsicomotor, hipotonia, atraso da fala/comunicação e face típica (ble-
farofimose, ptose palpebral, nariz com raiz larga e deprimida e ponta bulbosa,
bochechas proeminentes, dismorfismo auricular, boca pequena e face pouco ex-
pressiva). Além dessas características consideradas mandatórias outras igualmen-
te importantes são problemas de alimentação/deglutição, anomalias dentárias com
dentes hipoplásicos, alterações esqueléticas em mãos e pés (polegares e háluces
grandes) e nas patelas (luxação) e deficiência auditiva. Também têm sido descritas
alterações oculares estruturais/funcionais, cardiopatia e anomalias da tireóide do
tipo funcional (hipotiereoidismo) ou estrutural (hipo/aplasia).
A suspeita desta síndrome pode/deve ser feita ao nascimento, a partir do dismor-
fismo facial típico e da hipotonia associada ao distúrbio da deglutição. Baseado
no fenótipo característico, diante da suspeita clínica, uma avaliação cardiológica
bem como da função tireoidiana são mandatórias. Do mesmo modo, avaliação do

288
 Síndrome
Síndrome

cariótipo, com alta resolução, serve para afastar rearranjos cromossômicos associados à blefa-
rofimose e que podem produzir um fenótipo muito semelhante (ex: del3p).
Apesar de recente, a descoberta entre a associação do fenótipo SBBYS- variante Ohdo e mu-
tações no gene KAT6B e, mesmo tendo em conta que poucos pacientes foram estudados até o
momento, acredita-se que diante de um fenótipo típico a probabilidade de encontrar mutações
no KAT6B é muito alta. Intrigantemente, mutações nesse mesmo gene também foram encontra-
das em pacientes portadores da síndrome genitopatelar, uma displasia esquelética sem relação
fenotípica com a síndrome SBBYS.
As opções de tratamento da síndrome Ohdo/SBBYS são, em geral, paliativas de modo a me-
lhorar a evolução e a qualidade de vida do afetado.

Para saber mais

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
http://www.vidasraras.org.br/site/

Denise Pontes Cavalcanti

■ Especialista de Genética Médica (UNICAMP) há 20 anos
em Genética Médica da Faculdade de ■ Criou e coordena ■ Criou e coordena
■ Professora Associa- Ciências Médicas, o Programa um grupo de Displa-
da do Departamento Universidade Esta- de Genética Perinatal sias Esqueléticas
dual de Campinas

Y
289
Yunis Varon
80% dos casos descritos apresentaram desconforto respiratório grave
durante o período neonatal, necessitando de ventilação mecânica.
O óbito ocorreu usualmente durante os primeiros meses
devido a parada cardiorrespiratória

C
ondição rara, com padrão de herança autossômico recessivo. Os prin-
cipais sinais são defeitos de membros (hipoplasia ou ausência de
háluces e/ou de polegares e hipoplasia de falanges distais) e de ossifi-
cação (hipomineralização de calota craniana e hipoplasia de clavícu-
las – 50%), hipotricose generalizada, tipicamente com cabelos esparsos e muitas
vezes afetando sobrancelhas e cílios. São também frequentes orelhas dismórfi-
cas (tipicamente pequenas, com lóbulo ausente, baixo-implantadas e em alguns
casos, orelhas grandes com anti-hélices proeminentes), suturas cranianas afasta-
das e fontanelas amplas, hipoplasia de face média, narinas antevertidas, filtro na-
solabial curto, lábio superior em tenda, bochechas proeminentes e micrognatia.
Microcefalia, de início pré-natal, tem sido observada em cerca de metade dos
pacientes, sendo que outras anomalias do sistema nervoso central têm sido en-
contradas, tais como: giros pouco desenvolvidos, anomalia de Dandy Walker,
agenesia de corpo caloso, ausência de bulbos e de tratos olfatórios, hidrocefalia,
paquigiria e polimicrogiria.
Também foram encontradas, em cerca de 50% dos pacientes relatados, altera-
ções genitais (hipospádia, micropênis, testículos ectópicos), luxação de quadril,
problemas dentários nos pacientes mais velhos - incluindo hipodontia e perda
prematura dos dentes decíduos. Em cerca de um terço dos casos, observaram-
-se alterações oftalmológicas, tais como, microftalmia, anomalias corneanas e
catarata.
Apesar de haverem considerado a possibilidade de tratar-se de uma doença
de depósito, pelo padrão anormal de excreção urinária de oligossacarídeos e a
presença de inclusões vacuolares em múltiplos tecidos, nenhum metabólito es-
pecífico foi identificado. A etiopatogenia ainda não foi esclarecida e, portanto, o
diagnóstico permanece baseado apenas nas manifestações clínicas.
Quanto à história natural da doença, quase 80% dos casos descritos apresentaram
desconforto respiratório grave durante o período neonatal, necessitando de venti-
lação mecânica. O óbito ocorreu usualmente durante os primeiros meses de vida

290
 Síndrome
Síndrome

devido à parada cardiorrespiratória. Entre os que sobreviveram mais tempo, não houve evidência
de doença de depósito e, em pelo menos um deles, foi descrita inteligência normal e, em alguns,
há relato de deficiência auditiva.
Após identificar o padrão reconhecível de anomalias ectodérmicas, faciais e de defeitos
distais de membros, recomenda-se a avaliação radiográfica completa visando identificar as al-
terações esqueléticas, bem como avaliação cardíaca, com medida de pressão arterial, avaliação
de eventual hipertensão pulmonar, além de avaliações oftalmológica e auditiva. Considerando
o risco de recorrência de 25%, enquanto não elucidada a causa genética subjacente, visando o
diagnóstico pré-natal, pode atentar-se para as anormalidades esqueléticas observáveis através
de ultrassonografia, mas também para polidrâmnio, hidropsia fetal, ventriculomegalia ou ou-
tras malformações encefálicas, entre outras.

Para saber mais

http://medind.nic.in/icb/t06/i4/icbt06i4p353.pdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

■ Residência (2005-2008) ■ Presidente da Regio-
em Genética Médica ■ Mestrado em Saúde nal Norte-Nordeste
pelo Hospital Materno-Infantil da Sociedade
de Clínicas de na Universidade Fe- Brasileira de Gené-
Ribeirão Preto/ deral do Maranhão tica Médica (biênio
Universidade (2009-2012) 2011-2013)
de São Paulo

Y
291
z
Zellweger
A síndrome de Zellweger clássica
tem como principal manifestação clínica
dismorfias craniofaciais e dano cerebral

O
espectro de Zellweger (eZ) é assim denominado por envolver três fe-
nótipos de acometimento da biogênese peroximal: síndrome de Ze-
llweger, Adrenoleucodistrofia Neonatal (NALD) e doença de Refsum
Infantil (IRD). Todas estes fenótipos se manifestam na fase neonatal
e no início da primeira infância e são herdados de forma autossômica recessiva,
tendo incidência estimado de 1:50 000 – 100 000.
Os pacientes com eZ apresentam carência de algumas funções: degradação de
ácidos graxos de cadeia muito longa, produção de plasmalógenos, síntese de lipí-
dios intermediários do metabolismo dos ácidos biliares, catabolismo do ácido pi-
pecólico e oxidação dos ácidos fitânico e pristânico, resultando no acúmulo destes
metabólitos em diferentes tecidos.
A síndrome de Zellweger (sZ) clássica tem como principais manifestações clí-
nicas dismorfias craniofaciais (fronte alta, fontanela ampla, palato ogival, nariz
achatado, hipoplasia das pontes supraorbitais, epicanto, deformidade dos lóbulos
das orelhas) e dano cerebral (displasias corticais, microgiria, defeitos na migra-
çãoo neuronal, desmielinização).
Os pacientes apresentam disfunções neurológicas como grave retardo neuropsi-
comotor, hipotonia profunda, hiporreflexia, crises convulsivas, além de glaucoma,
degeneração da retina, opacificaçãoo corneana, catarata, cegueira, surdez em dife-
rentes graus, hepatomegalia e anormalidades hepáticas (colestase, fibrose hepática).
A NALD e a IRD são as formas menos graves de eZ. Os achados clínicos caracte-
rísticos da primeira são desmielinização cerebral, dismorfias mínimas ou ausentes,
além de marcante hipotonia muscular sem resposta a estímulos ao nascimento na
infância, além de convulsões. Na IRD, a idade inicial das manifestações clínicas é
mais avançada, além de esta condição representar para o doente uma maior sobrevi-
da. Os pacientes apresentam dismorfias faciais mínimas e desenvolvem problemas
neurológicos entre o primeiro e o terceiro ano de vida, incluindo dificuldades de
aprendizagem, bem como problemas auditivos (surdez) e visuais. Esta forma clínica
não apresenta defeito de migração neuronal nem alteração progressiva da substância
branca.

294
 Síndrome
Síndrome

No diagnóstico de eZ, devem ser consideradas como manifestações clínicas a idade de início
dos sintomas e, principalmente, as determinações bioquímicas – alterações dos níveis plas-
máticos de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML), dos ácidos pristânicos, fitânicos,
pipecólicos e biliares (Ácidos triidroxicolestanóico – THCA e diidroxicolestanóico – DHCA)
– e a ausência da sínteses de plasmalógenos detectada nas hemácias, confirmadas por cultura
de fibroblastos.
O tratamento para estas enfermidades é, essencialmente, sintomático. A administração de
anticonvulsivantes e de vitamina K para melhorar transtornos hemorrágicos relacionados com a
hepatopatia são indicados. Deve ainda limitar-se o consumo de gorduras saturadas, de AGCML
e de ácido fitânico. Pacientes que apresentam um quadro com menor gravidade podem ser be-
neficiados pelo uso de ácido docosahexaenóico (DHA) – um ácido graxo insaturado – sendo um
componente fundamental para as membranas celulares, principalmente na retina e no cérebro,
estando diminuído em indivíduos com sZ e outros fenótipos relacionados.

Para saber mais

www.ninds.nih.gov/disorders/zellweger/zellweger.htm
http://www.vidasraras.org.br/site/

Carmen Regla Vargas

■ Graduada em Bioquímica do HCPA ■ Professora ■ Pesquisadora de Metabólitos
Farmácia-Bioquímica (2001) permanente da II do CNPq do Serviço
e doutora em ■ Professora Associa- Pós-Graduação ■ Responsável de Genética
Bioquímica pela da I de Bioquímica em Bioquímica pela implantação Médica do HCPA
UFRGS da Faculdade de e em Ciências do Laboratório
■ Farmacêutica Farmácia da UFRGS Farmacêuticas de Análises

295 Z
Zimmermann-Laband
A síndrome de Zimmermann-Laband faz parte
de um grupo de enfermidades raras que possuem
como elemento em comum a fibromatose gengival

A
síndrome de Zimmermann-Laband (sZL) (MIM 135500) é uma doen-
ça rara hereditária, caracterizada por fibromatose gengival, hipertri-
cose, anormalidades esqueléticas, hiperextensibilidade articular, dis-
morfias craniofaciais (ponte nasal bulbosa, lábios grossos, orelhas em
abano, unhas displásicas ou anormalidades nas falanges terminais em mãos e pés).
Hepatoesplenomegalia [Pfeiffer et al., 1992; Robertson et al., 1998] e deficiência
intelectual [Zimmermann, 1928; Oikawa et al., 1979; Chodirker et al., 1986; de
Pina Neto et al., 1988; Van Buggenhout et al., 1995] podem ser encontrados em al-
guns pacientes. Mais raramente, também foram descritos assimetria de membros/
hiperplasia segmentar, epilepsia, anomalias dentárias (como dentes supernumerá-
rias) e alterações do sistema nervoso central (atrofia cerebral, colpocefalia)
A primeira descrição da doença foi feita em 1928, por Zimmermann, e até o mo-
mento já foram descritos cerca de 41 pacientes na literatura médica. Por ser uma
síndrome com uma grande variabilidade fenotípica, não se pode descartar que a
aparente paucidade de casos relatados na literatura se deva também a subdiagnós-
tico dessa condição.
Ainda não se identificou a alteração genética causadora da sZL, embora haja
sugestão, a partir de alguns relatos de caso de transmissão de um genitor para o
filho, de que seja uma doença de herança autossômica dominante[Laband et al.,
1964; Alavandar, 1965]. A maioria dos casos, porém, aparenta ser “de novo”, sem
recorrência de outros pacientes afetados na maior parte das famílias descritas.
Herança autossômica recessiva foi também sugerida a partir do relato de filhos
afetados com sZL de casal saudável e consanguíneo [Bakeen and Scully, 1991].
Por fim, alterações cromossómicas já foram descritas em alguns pacientes [Stefa-
nova et al., 2003; Abo-Dalo et al., 2007; Kim et al., 2007; Abo-Dalo et al., 2008]
apesar de, até o momento, nenhum gene específico ter sido implicado como cau-
sador da doença.
A fibromatose gengival é o achado mais consistente (e visível) dessa enfermi-
dade e pode ocasionar problemas de mastigação e de fala além, obviamente, dos
aspectos estéticos envolvidos. É importante diferenciar a fibromatose gengival de

296
 Síndrome
Síndrome

Zimmerman-Laband, usualmente mais grave e cursando com fibrose, de outras situações que
podem cursar com hipertrofia gengival (como inflamação, gestação, leucemia, uso de medica-
mentos como fenitoína, diltiazem, ciclosporina a, verapamil, nifedipina). Além da síndrome de
Zimmermann-Laband, existem outras síndromes genéticas raras em que a fibromatose gengival
também faz parte do quadro clínico como a síndrome de Murray–Puretic–Drescher (fibromatose
hialina juvenil) e a síndrome de Cross (que também cursa com microftalmia, atetose, hipopig-
mentação e deficiência intelectual).
Infelizmente, ainda não há um tratamento curativo para essa doença, sendo recomendado que
o paciente afetado tenha acompanhamento multidisciplinar, especialmente por uma equipe em
que haja odontólogos para tratamento das complicações associadas com fibromatose gengival.

Para saber mais

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17385395
http://www.vidasraras.org.br/site/

Charles Marques Lourenço

■ Médico geneticista Genética Médica ■ Membro da (SSIEM) e da ■ Membro do
■ Especialista ■ Doutorado em Sociedade Sociedade American College
em Genética Clínica, Neurociências pela Internacional Internacional para of Medical Genetics
pela Sociedade Universidade de São para Estudo dos Estudo and Genomics
Brasileira de Paulo (USP) Erros Inatos do das Displasias
Metabolismo ósseas (ISDS)

297 Z
Zika Vírus
As características da síndrome da Zika congênita são microcefalia, des-
proporção craniofacial, depressão biparietal, fontanela anterior pequena
ou fechada ao nascer, fronte aplainada, occipúcio proeminente, pele
redundante em couro cabeludo, presença de depressões cutâneas em
grandes articulações, prega palmar transversa, camptodactilia, pés tortos,
artrogripose múltipla.

E
ntre os sinais neurológicos estão incluídos irritabilidade, sinais pirami-
dais (hipertonia, clônus, hiperreflexia, persistência de reflexos primi-
tivos), extrapiramidais (flutação de tônus, discinesias assimétricas em
extremidades), epilepsia, disfagia, alterações sensoriais como deficiên-
cia visual (atrofia macular do disco óptico) e auditiva; comprometimento neuro-
motor e cognitivo evidenciado por defasagem nos marcos do desenvolvimento.
As imagens cerebrais dos afetados podem evidenciar atrofia cortical/subcortical,
dilatação ventricular, calcificações intracranianas (principalmente nas áreas pe-
riventriculares, no parênquima, no tálamo e gânglios da base), além de outros
achados tais como agenesia/hipoplasia do corpo caloso e do vermis cerebelar,
alargamento da cisterna magna, e alteração do padrão de giros corticais. É possí-
vel a microcefalia observada ser apenas a ponta do iceberg, representando apenas
os casos mais graves de Zika congênita.
O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas, radiológicas, sorológicas e,
outras causas de microcefalia devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.
Portanto, além de exame físico, dismorfológico e neurológico detalhados, podem
ser necessários: imagens cerebrais (ecografia transfontanelar/tomografia/resso-
nância magnética), testes sorológicos para as infecções congênitas com conheci-
do potencial teratogênico (incluindo PCR e IgM para ZIKV no período neonatal),
videoendoscopia da deglutição, eletroencefalograma, avaliações oftalmológica,
auditiva e odontológica.
Ressalta-se que a microcefalia é um diagnóstico heterogêneo com etiologia tanto
genética (isolada ou sindrômica), como ambiental (outras infecções congênitas
como a sífilis, citomegalovírus, toxoplasmose; síndrome do álcool fetal, radiação

298
 Síndrome
Síndrome

X, dentre outras causas). Logo, uma investigação clínica e genética detalhadas de crianças nas-
cidas com microcefalia é uma questão relevante. O seguimento deve ser realizado com equipe
multiprofissional, incluindo estimulação precoce.

Para saber mais

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.38170/epdf
http://www.vidasraras.org.br/site/

Lavínia Schüler
Faccini
■ Graduação em Medicina pela
Universidade Federal do Rio Grande
do Sul (1983)de Genética da UFRGS
e chefe do Serviço de Genética
Médica do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre.
■ Mestrado em Genética e Biologia ■ Presidente da Rede Latino-Americana
Molecular pela Universidade Federal de Genética Humana (RELAGH) no
do Rio Grande do Sul (1985) período de 2016-2018.
■ Doutorado em Genética e Biologia
Molecular pela Universidade Federal
do Rio Grande do Sul (1992)

Erlane Marques Ribeiro

■ Especialista em Genética Clínica pela Doutora em Saúde da Criança e do Joana de Gusmão.
SBGM e Residência em Genética adolescente, Universidade Federal do ■ Professora de Genética Medica
Médica na FFCMPA , Mestre em Rio Grande do Sul. Ambulatório Materno Infantil UNISUL
Genética e Biologia Molecular e ■ Médica geneticista do Hospital Infantil Tubarão.

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

■ Residência em ■ Mestre em Saúde Regional Norte-
Genética Médica Materno-Infantil da Nordeste da
pelo Hospital de Universidade Federal Sociedade Brasileira
Clínicas de Ribeirão do Maranhão de Genética Médica
Preto/Universidade (2009-2012). (biênio 2011-
de São Paulo ■ Presidente da 2013).
(2005-2008).

299 Z
Bibliografia
A Jan; 61(1):33-9.
A. Lamminen, H. Somer , Imaging methods re-
veal unexpected patchy lesions in late onset distal
myopathy. Neuromusc Disord 1991; 4: 279–85.
Adams NA, Awadein A, Toma HS (2007). The
Retinal Ciliopathies. Ophthalmic Genetics,
28:113–125.
Amir RE, Fang P, Yu Z, Glaze DG, Percy AK,
Zoghbi HY, Roa BB, Van den Veyver IB (2005).
Mutations In Exon 1 Of MECP2 Are a Rare Cause
Of Rett Syndrome. J Med Genet, 42 e15.
Amir RE, Van den Veyver IB, Schultz R, Malicki
DM, Tran CQ, Dahle EJ, Philippi A, Timar L, Per-
cy AK, Motil KJ, Lichtarge O, Smith EO, Glaze
DG, Zoghbi HY (2000). Influence Of Mutation
Type And X Chromosome Inactivation On Rett
Syndrome Phenotypes. Ann Neurol., 47: 670–9.
Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ,
Francke U, Zoghbi HY (1999). Rett Syndrome
Is Caused By Mutations In X-Linked MECP2,
Encoding Methyl- Cpg-Binding Protein 2. Nat
Genet., 23:185–8.
Anikster Y, Lucero C, Guo J, Huizing M, Shote-
lersuk V, Bernardini I, et al. Ocular nonnephropa-
thic cystinosis: clinical, biochemical, and molecu-
lar correlations. Pediatr Res. 2000; 47:17-23.
Ariceta G et al. (2012). Eculizumab in the treat-
ment of atypical hemolytic uremic syndrome in
infants. Am J Kid Dis, 59 (5): 707
Arneil GC. 164 children with nephrosis. Lancet.
1961; 18;2:1103-10
Anderson, R. E.; Hoshino, T.; Yamamoto, T
(1989). Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia
In Survivors Of Atomic Bomb In Hiroshima. Ann.
Intern. Med., 60:1, 1964.
Anger, B.; Janssen, J. W. R.; Schrezenmeier, H
(1990). Clonal Analysis Of Chronic Myeloprolife-
rative Disorders Using X Linked Dna Polymor-
phisms. Leukemia, 4:258.
Aoki Y, Niihori T, Inoue S, Matsubara Y. Recent
advances in RASopathies. J Hum Genet. 2016
300
Ariani F, Hayek G, Rondinella D, Artuso R,
Mencarelli MA, Spanhol-Rosseto A, Pollazzon M,
Buoni S, Spiga O, Ricciardi S, Meloni I, Longo I,
Mari F, Broccoli V, Zappella M, Renieri A (2008).
FOXG1 Is Responsible For The Congenital
Variant Of Rett Syndrome. Am J Hum Genet., 83:
89–93.
Arts HH, Doherty D, van Beersum SE, et al
(2007). Mutations In The Gene Encoding The
Basal Body Protein RPGRIP1L, a Nephrocys-
tin-4 Interactor, Cause Joubert’s Syndrome. Nat.
Genet., 39: 882-888.
Astuto LM, Weston MD, Carney CA, Hoover
DM, Cremers CWRJ, at all (2000). Genetic He-
terogeneity of Usher Syndrome: Analysis of 151
Families with Usher Type I. Am. J. Hum. Genet.,
67:1569–1574.
Aubourg P, Wander R. Peroxisomal disorders.
Handbook of Clinical Neurology. 2013, 113. 3rd
serie.
B
B. Udd, J. Partanen, P. Halonen, B. Falck, L.
Hakamies, H. Heikkilä, S.Ingo, H. Kalimo, H.
Kääriäinen, V. Laulumaa, L. Paljärvi, J. Rapola,
M.Reunanen, V. Sonninen, H. Somer , Tibial
muscular dystrophy—Late adult onset distal
myopathy in 66 Finnish patients. Arch. Neurol. 50
(1993) 604–608.
B. Udd, Molecular biology of distal muscular dys-
trophies—Sarcomeric proteins on top, Biochimica
et Biophysica Acta 1772 (2007) 145–158.
B. UDD, Distal myopathies – New genetic entities
expand diagnostic challenge. Neuromuscular
Disorders 22 (2012) 5–12.
Baala L, Romano S, Khaddour R, et al (2007).
The Meckel-Gruber Syndrome Gene, MKS3, Is
Mutated In Joubert’s Syndrome. Am. J. Hum.
Genet., 80: 186-194.
Bach JR. Management of patients with neuro-
muscular disease. Philadelphia: Hanley & Belfus,
2004.
Bach JR, Ishikawa Y, Kim, H. Prevention of
Pulmonary Morbidity for Patients With Duchenne
Muscular Dystrophy. Chest 112: 1024 - 28. 1997.
Bali DS, Chen Y, Goldstein JL (2013) Glycogen
Storage Disease Type I. In
Editor ed.^eds. Book Glycogen Storage Disease
Type I.
Barosi, G.; Bacigalupo, A. (2006). Allogeneic
Hematopoietic Stem Cell Transplantation For
Myelofibrosis. Current Opin. Hematol., 13: 74-78.
Bates, G.P.(2007). History Of Genetic Disease:
The Molecular Genetics Of Huntington Disease -
A History. Nat. Rev. Genet., 6: 766-73.
Baumgartner MR, Suormala T (2000). Biotin-Res-
ponsive Disorders. In: Fernandes J, Saudubray
J-M, van den Berghe G (eds) Inborn Metabolic
Diseases. Diagnosis and Treatment. 3rd ed. Hei-
delberg: Springer-Verlag: 223-231.
Baumgartner ER, Suormala TM, Wick H et
al (1989). Biotinidase Deficiency: A Cause Of
Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy
(Leigh Syndrome). Report Of A Case With Lethal
Outcome. 26: 260-266.
Baumgartner ER, Suormala TM, Wick H, Bausch
J, Bonjour JP (1985). Biotinidase Deficiency As-
sociated With Renal Loss Of Biocytin And Biotin.
Ann NY Acad Sci, 447: 272-286.
Benoit G, Machuca E, Antignac C. Hereditary
nephrotic syndrome: a systematic approach
for genetic testing and a review of associated
podocyte gene mutations. Pediatr Nephrol. 2010;
25:1621-32.
Beutler, E.(2006). Gaucher Disease: multiple
lessons from a single gene disorder. Acta Pediatr.
Suppl. 95(451): 103-9.
Biegstraaten, M., et al. (2008). Non-neuronopa-
thic' Gaucher disease reconsidered. Prevalence of
neurological manifestations in a Dutch cohort of
type I Gaucher disease patients and a systematic
review of the literature. J Inherit Metab. Dis,.
31(3): 337-49.
Boghossian NS, Hansen NI, Bell EF, Stoll
BJ, Murray JC, Carey JC, Adams-Chapman I,
Shankaran S, Walsh MC, Laptook AR, Faix RG,
Newman NS, Hale EC, Das A, Wilson LD, Hens-
man AM, Grisby C, Collins MV, Vasil DM, Finkle
J, Maffett D, Ball MB, Lacy CB, Bara R, Higgins
RD ; Eunice Kennedy Mortality and morbidity
of VLBW infants with trisomy 13 or trisomy 18.
Pediatrics. 2014;133 (2):226-35.
Boltshauser, E., and Isler, W (1977). Joubert
Syndrome: Episodic Hyperpnea, Abnormal Eye
Movements, Retardation And Ataxia Associated
With Dysplasia Of The Cerebellar Vermis. Neuro-
padiatrie, 8: 57–66.
Boltshauser, E., Herdon, M., Dumermuth, G.,et al
(1981). Joubert Syndrome: Clinical And Polygra-
phic Observations In A Further Case. Neurope-
diatrics, 12: 181–191.
Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care
of girls and women with Turner syndrome: a
guideline of the Turner Syndrome Study Group. J
Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):10-25.
Bonneta C, El-Amraoui A (2012).
Usher Syndrome (Sensorineural Deafness And
Retinitis Pigmentosa): Pathogenesis, Molecular
Diagnosis And Herapeutic Approaches.
25 (1): 42–49.
Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al.
(2010). Guidelines for the diagnosis and monito-
ring of paroxismal nocturnal hemoglobinuria and
related disorders by flow cytometry. Cytometry B
Clin Cytom, 78:211-230.
Bosch, X.; Campistal, J. M.; Montolia, J. Toluene
(1989). Associated Myelofibrosis. Blut, 58: 219.
Bouroncle, B. A.; Doan, C. A. (1962). Myelofibro-
sis: Clinical Hematologic And Pathologic Study
Of 110 Patients. Am. J. Med. Sci.,243: 697.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção
à Saúde. Departamento de Atenção Especializada
e Temática (2016). Orientações para o diagnóstico
e tratamento das talassemias beta/ Ministério da
Saúde, Secretaria de Atenção á Saúde, Departa-
301
Bibliografia
mento de Atenção Especializada e Temática. –
Brasília: Ministério da Saúde.
Brodsky RA. (2009). How I treat paroxysmal noc-
turnal hemoglobinuria. Blood, 113:6522-6527.
Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, et al.
(2008). Multicenter phase 3 study of the comple-
ment inhibitor eculizumab for the treatment of
patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinu-
ria. Blood, 111:1840-1847.
Bush A et al. Clinical guidelines for the care of
children with cystic fibrosis 2014. Royal --Bromp-
ton Hospital, NHS. www.rbht.nhs.uk/childrencf.
Büscher AK1, Beck BB2, Melk A3, Hoefele J4,
Kranz B5, Bamborschke D2, Baig S3, Lange-Spe-
randio B6, Jungraithmayr T7, Weber LT8, Kemper
MJ9, Tönshoff B10, Hoyer PF1, Konrad M5,
Weber S11; German Pediatric Nephrology Asso-
ciation (GPN). Rapid Response to Cyclosporin
A and Favorable Renal Outcome in Nongenetic
Versus Genetic Steroid-Resistant Nephrotic Syn-
drome Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 5;11:245-53.
Bushby K, et al. The Diagnosis and Management
of Duchenne Muscular Dystrophy, part 1: diagno-
sis, and pharmacological and psychosocial mana-
gement, Lancet Neurology 2010,9 (1) 77 - 93.
Bushby K, et al. The Diagnosis and Manage-
ment of Duchenne Muscular Dystrophy, part 2:
implementation of multidisciplinary care, Lancet
Neurology 2010, 9(2) 177-189.z
C D, Sampson JR, Clarke A (2000). Long-Read
Cantagrel V, Silhavy JL, Bielas SL, et al (2008).
Mutations In The Cilia Gene ARL13B Lead To
The Classical Form Of Joubert’s Syndrome. Am.
J. Hum. Genet., 83: 170-179.
Cantani A, Gagliesi D. (1998). Rubistein-Taybi
syndrome. Review of 732 cases and analysis of
the typical traits. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.,
2 (2): 81-87
Cascon A, Escobar B, Montero-Conde C et al
(2007). Loss of the actin regulator HSPC300 re-
sults in clear cell renal cell carcinoma protection
in Von Hippel-Lindau patients. Hum Mutat., 28:
302
613–621.
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti
F, Reilly Jt, Morra E, Vannucchi Am, Mesa
Ra, Demory Jl, Barosi G, Rumi E, Tefferi A
(2009). New Prognostic Scoring System For
Primary Myelofibrosis Based On A Study Of The
International Working Group For Myelofibrosis
Research And Treatment. Blood, 113(13):2895-
901.
Chabli A., Aupetit J., Raehm M., Ricquier D.,
Chadefaux- Vekemans B. Measurement of cystine
in granulocytes using liquid chromatography-
-tandem mass spectrometry. Clinical Biochemistry
40 (2007) 692–6982-
Chamoles NA, Niizawa G, Blanco M, Gaggioli D,
Casentini C.(2004). Glycogen storage disease type
II: enzymatic screening in dried blood spots on
filter paper. Clin. Chim. Acta., 347(1-2): 97-102.
Chance, P.F., Cavalier, L., Satran, et al. (1999).
Clinical Nosologic and Genetic Aspects of Joubert
and Related Syndromes. J. Child Neurol., 14:
660–666.
Chase A, Bryant C, Score J, Haferlach C,
Grossmann V, Schwaab J, Hofmann Wk, Reiter
A, Cross Nc (2012). Ruxolitinib as Potential Tar-
geted Therapy for Patients With Jak2 Rearrange-
ments. Haematologica. Aug 8.
Cheadle JP, Gill H, Fleming N, Maynard J, Kerr
A, Leonard H, Krawczak M, Cooper DN, Lynch
S, Thomas N, Hughes H, Hulten M, Ravine
Sequence Analysis Of The MECP2 Gene In Rett
Syndrome Patients: Correlation Of Disease Seve-
rity With Mutation Type And Location. Hum Mol
Genet., 9:1119–29.
Chen F et al (1995). Germline Mutations in the von
Hippel-Lindau Disease Tumor-Suppressor Gene—
Correlations with Phenotype. Hum. Mut., 5: 66–75.
Chen J, Sallum JMF, Longhitano SB, Brunoni
D.(2000). Anomalias Oculares em Pacientes
Portadores de Deficiência Auditiva Genética. Arq.
Brás. Oftalmol., 63(6): 463-468.
Chen, H (2011). Genetics of Asphyxiating Thora-
cic Dystrophy (Jeune Syndrome). Disponível em
<http://emedicine.medscape.com/article/945537-
-overview#showall>, acessado em 27 de julho
de 2012.
Chen Y, Kishnani PS, Koeberl D (2015) Glycogen
Storage Diseases. In Valle
D, Beaudet AL, Vogelstein B et al eds. The Online
Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease.
Cheung, W.Y., et al. (2007). Type I Gaucher
Disease Following Chemotherapy for Light Chain
Multiple Myeloma. Internal Medicine, 46(15):
1255-1258.
Chew, N.K. et al. (2008). The Natural History of
Unverricht-Lundborg Disease: A Report of Eight
Genetically Proven Cases. Movement Disorders,
23: 107-113.
Chien YH, Chiang SC, Zhang XK, Keutzer J,
Lee NC, Huang AC, Chen CA, Wu MH, Huang
PH, Tsai FJ, Chen YT, Hwu WL. (2008). Early
detection of Pompe disease by newborn screening
is feasible: results from the Taiwan screening
program. Pediatrics; Jul, 122(1):e39-45.
Chong SS; Boehm CD; Higgs DR and Cutting
GR (2000). Single Tube Multiplex PCR Screen
for Common Deletional Determinants of Alpha
Thalassemia. Blood (95) 360-362.
Choyke PL et al (1997). Epididymal cystadeno-
mas in von Hippel-Lindau disease. Urology, 49:
926–931.
Complejo esclerosis tuberosa – Grupo de trabajo
sobre Cancer em Sindrome Genéticos Polimalfor-
mativos (GT-CSGP) Jul/2015.
Corcos O et al (2008). Endocrine pancreatic tumors
in von Hippel-Lindau disease: clinical, histological,
and genetic features. Pancreas, 37: 85–93.
Cowan TM, Blitzer MG and Barry Wolf (2010).
Technical standards and guidelines for the
diagnosis of biotinidase deficiency. Genet. Med.,
12(7): 464-470.
Coy JF, Sedlacek Z, Bachner D, Delius H, Pous-
tka A (1999). A Complex Pattern Of Evolutionary
Conservation And Alternative Polyadenylation
Within The Long 3'-Untranslated Region Of The
Methyl-Cpg-Binding Protein 2 Gene (Mecp2)
Suggests a Regulatory Role in Gene Expression.
Hum. Mol. Genet., 8: 1253–62.
Cunniff C, Bassetti JA, Ellis NA. Bloom's Syndro-
me: Clinical Spectrum, Molecular Pathogenesis,
and Cancer Predisposition. Mol Syndromol. 2017
Jan;8(1):4-23. doi: 10.1159/000452082. Epub
2016 Nov 5.
Curatolo P1, Verdecchia M, Bombardieri
R.,Tuberous sclerosis complex: a review of
neurological aspects. Eur J Paediatr Neurol.
2002;6(1):15-23.
D
Deisseroth A, Kaminskas E, Grillo J, Chen W,
Saber H, Lu Hl, Rothmann Md, Brar S, Wang
J, Garnett C, Bullock J, Burke Lb, Rahman A,
Sridhara R, Farrell A, Pazdur R (2012). U.S. Food
And Drug Administration Approval: Ruxolitinib
For The Treatment Of Patients With Intermediate
And High-Risk Myelofibrosis. Clin. Cancer Res.,
15;18(12): 3212-7
De Camargo, B., De Oliveira Santos, M., Rebelo,
Ms., De Souza Reis, R., Ferman, S., Noronha Cp.,
Pombo-De-Oliveira, Ms (2010). Cancer Incidence
Among Children And Adolescents In Brazil: First
Report Of 14 Population-Based Cancer Regis-
tries. Int. J. Cancer, 126(3): 715-20.
Delous M, Baala L, Salomon R, et al (2007).
The Ciliary Gene RPGRIP1L Is Mutated
in Cerebello-Oculo-Renal Syndrome
(Joubert’s Syndrome Type B) and Meckel’s
Syndrome. Nat. Genet., 39: 875-881.
Dixon-Salazar T, Silhavy JL, Marsh SE,
et al. (2004). Mutations In The AHI1 Gene,
Encoding Jouberin, Cause Joubert’s Syndrome
With Cortical Polymicrogyria. Am. J. Hum.
Genet., 75: 979-987.
Doherty, D. (2009). Joubert Syndrome: Insights Into
Brain Development, Cilium Biology, And Complex
Disease. Semin. Pediatr. Neurol., 16: 143–154.
303
Bibliografia
Draper, G.J., Sanders, B.M., Brownbil, P.A.,
Hawkins, M.M. (1992). Patterns of Risk of Here-
ditary Retinoblastoma and Applications to Genetic
Counseling. British Journal of Cancer, 66: 211-219.
Dupriez, B., Morel, P., Demory, J. L.; Laí, J. L.;
Simon, M., Plantier, I (1996). Prognostic Factors
In Agnogenic Myeloid Metaplasia. A Report on
195 Cases With a New Scoring System. Blood,
88: 1013-1018.
E ture of the USH3 Gene and Identification of Novel
E, B. and G. GA. (2001) Gaucher Disease, in
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Di-
sease. B.A. Scriver CR, Sly WS, Valle D, Editor,
McGraw-Hill: New York 3635.
Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in
childhood. Lancet. 2003; 23. 362:629-39.
Egger, J. ,Bellman, M.H., Ross, E. M., et al.
(1982). Joubert-Boltshauser Syndrome With
Polydactyly In Siblings. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatr, 45: 737–739.
Elstein, D. (2011). Recent advances in treatment
approaches to Gaucher disease. Curr. Pharm.
Biotechnol., 12(6): 854-60.
Erker C, Harker-Murray P, Talano JA. Usual and
Unusual Manifestations of Familial Hemopha-
gocytic Lymphohistiocytosis and Langerhans
Cell Histiocytosis. Pediatr Clin North Am 2017;
64(1):91-109.
Evans JC, Archer HL, Colley JP, Ravn K, Nielsen
JB, Kerr A, Williams E, Christodoulou J, Gecz J,
Jardine PE, Wright MJ, Pilz DT, Lazarou L, Cooper
DN, Sampson JR, Butler R, Whatley SD, Clarke AJ.
(2005). Early Onset Seizures and Rett-Like Features
Associated With Mutations in CDKL5. Eur. J. Hum.
Genet.,13: 1113–20. (2012) Evidence-based guide-
line update: Medical treatment of infantile spasms.
Report of the Guideline Development Subcommittee
of the American Academy of Neurology and the
Practice Committee of the Child Neurology Society.
Neurology, 78: 1974-80.
F risk of remission and ESRD in childhood FSGS.
Fakhouri F et al. (2008). Factor H, membrane co-
factor protein, and Factor I mutations in patients
304
with hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelet count syndrome. Blood., 112: 4542
Ferland RJ, Eyaid W, Collura RV, et al. (2004).
Abnormal Cerebellar Development and Axonal
Decussation Due to Mutations In AHI1 in
Joubert’s Syndrome. Nat. Genet., 36: 1008-1013.
Fields R, Zhou G, Huang D, Davis JR, Moller C,
Jacobson SG, Kimberling WJ, Sumegi J. (2002).
Usher Syndrome Type III: Revised Genomic Struc-
Mutations. Am. J. Hum. Genet., 1: 607–617.
Fischer J. (2009). Autossomal Recessive Congeni-
tal Ichthyosis. J. Invest. Dermatol., 129: 1319-21.
Fletcher, O., Easton, D., Anderson, K., Gil Ham,
C., Jay, M., Peto, J. (2004). Lifetime Risks Of
Common Cancers Among Retinoblastoma Survi-
vors. Journal of The National Cancer Institute, 96:
357-363.
Fritzpatrick DR, Kline AD. (2010). Cornelia de
Lange Syndrome. In: Cassidy SB, Allanson JE.
Management of Genetic Syndromes. New Jersey:
Wiley-Blackwell, 3nd edition: 195-209, 2010.
G
Gahl WA, Bashan N, Tietze F, Bernardini I, Schul-
man JD. Cystine transport is defective in isolated
leukocyte lysosomes from patients with cystinosis.
Science. 1982;217:1263-5
Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N
Engl J Med. 2002;347: 111-21
Gahl WA, Reed GF, Thoene JG, Schulman JD,
Rizzo WB, Jonas AJ, et al. Cysteamine therapy
for children with nephropathic cystinosis. N Engl
J Med. 1987;316:971-7.
Genton, P. (2010). Unverricht-Lundborg Disease
(EPM1). Epilepsia, 51(Suppl. 1): 37–39.
Gil Christ, G.S. E Robertson, D.M. Retinoblasto-
ma. In: Nelson Tratado de Pediatria.
Gipson DS, Chin H, Presler TP, et al. Differential
Pediatr Nephrol. 2006 Mar. 21(3):344-9
Girard M, Couvert P, Carrie A, Tardieu M, Chelly
J, Beldjord C, Bienvenu T. (2001). Parental
Origin of De Novo MECP2 Mutations in Rett
Syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 9: 231–6.
Giraldo, P. and P. Latre.(2011). Current treatment
for Gaucher's disease and new prospects. Med.
Clin (Barc), 137 Suppl 1: 50-4.
Girmens JF et al (2003). Treatment Of Von
Hippel-Lindau Retinal Haemangioblastoma
By The Vascular Endothelial Growth Factor
Receptor Inhibitor SU5416 Is More Effective
For Associated Macular Edema Than For
Haemangioblastomas. Am. J. Ophthalmol., 136:
194–196.
Gisslinger, H., Gisslinger, B., Kess, M., Mauter,
U., Schoder, R., Grumbeck, E., Thiele, J., Lech-
ner, K., Klupp, I. S. (2002). Imatinibe Mesylate
In Chronic Idiopathic Myelofibrosis, A Phase II
Trial. Blood Suppl., 100: 800.
Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. (2007). Mana-
gement guidelines for mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics, 120(2):405-18.
Goldfarb DA et al (1998). Results Of Renal Trans-
plantation in Patients With Renal Cell Carcinoma
in Von Hippel-Lindau Disease. Transplantation,
64:1726–1729.
Gomot M, Gendrot C, Verloes A, Raynaud M,
David A, Yntema HG, Dessay S, Kalscheuer V,
Frints S, Couvert P, Briault S, Blesson S, Toutain
A, Chelly J, Desportes V, Moraine C. (2003).
MECP2 Gene Mutations In Non-Syndromic X-
-Linked Mental Retardation: Phenotype-Genotype
Correlation. Am. J. Med. Genet A.,123A: 129–39.
Gonzalez L, Witchel SF. The patient with Turner
syndrome: puberty and medical management
concerns. Fertil Steril. 2012; 98(4):780-6.
Grünewald S, Champion MP, Leonard JV, Scha-
per J, Morris AA (2004). Biotinidase Deficiency:
A Treatable Leukoencephalopathy. Neuropedia-
trics, 35: 211-216.
Guideri F, Acampa M, Hayek G, Zappella M, Di
Perri T. (1999). Reduced Heart Rate Variability In
Patients Affected With Rett Syndrome. A Possible
Explanation For Sudden Death. Neuropediatrics,
30: 146–8.
Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A. (2007).
Reversal Of Neurological Defects in a Mouse Model
of Rett Syndrome. Science, 23;315 (5815): 1143-7.
H
Hagberg B, Hanefeld F, Percy A, Skjeldal O.
(2002). An Update on Clinically Applicable Diag-
nostic Criteria in Rett Syndrome: comments to
Rett Syndrome Clinical Criteria Consensus Panel
Satellite to European Paediatric Neurology Socie-
ty Meeting (Baden Baden, Germany, 11 September
2001). Eur. J. Pediatr. Neurol., 6: 293–7.
Harel T, Rabinowitz R, Hendler N, Galil A,
Flusser H, Chemke J, Gradstein L, Lifshitz T,
Ofir R, Elbedour K, Birk OS COL11A2 mutation
associated with autosomal recessive Weissen-
bacher-Zweymuller syndrome: molecular and
clinical overlap with otospondylomegaepiphyseal
dysplasia (OSMED). Am J Med Genet A. 2005
Jan 1;132A(1):33-5.
Harleen Arora, Anna H. Chacon, Sonal Choudha-
ry, Michael P. McLeod, Lauren Meshkov, Keyvan
Nouri and Jan Izakovic. Bloom syndrome.
International Journal of Dermatology 2014, 53,
798–802 doi:10.1111/ijd.12408
Harmatz P., Giugliani R., Schwartz I., Guffon, N.,Teles
E.L., Miranda M.C., Wraith J.E., Beck M., Arash L.,
Scarpa M., Yu Z.F., Wittes J., Berger K.I., Newman
M.S., Lowe A.M., Kakkis E., Swiedler S.J. (2006).
Enzyme replacement therapy for mucopolysaccha-
ridosis VI: a Phase 3, randomized, double-blind,
placebocontrolled, multinational study of recombinant
human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombi-
nant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on,
open-label extension study. J. Pediatr., 148: 533–539
Harmatz, P.; Ketteridge D., Giugliani R., Guffon
N., Teles E.L, Miranda M.C., Yu Z.F., Swiedler
S.J., Hopwood J.J. b (2005). Direct comparison
of measures of endurance, mobility, and joint
function during enzyme-replacement therapy of
mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy
syndrome): results after 48 weeks in a Phase 2
open-label clinical study of recombinant human
Nacetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics, 115
305
Bibliografia
Harmatz P., Whitley C.B., Waber L., Pais R., Stei-
ner R., Plecko B, Kaplan P., Simon J., Butensky
E.,Hopwood, J.J. (2004). Enzyme replacement
therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-
-Lamy syndrome). J. Pediatr.,144: 574-80.
Hasselbalch, H. (1997). Primary Myelofibrosis: A Cli-
nical Study of 80 Patients. Am. J. Hematol., 34: 291.
Heard GS, Secor McVoy JR and Wolf B (1984).
A Screening Method For Biotinidase Deficiency in
Newborns. Clin. Chem., 30: 125–127.
Helley D, de Latour RP, Porcher R, et al. (2010).
Evaluation of hemostasis and endothelial function
in patients with paroxysmal nocturnal hemoglo-
binuria receiving eculizumab. Haematologica,
95:574-581.
Hennekam RCM.(2006). Rubinstein-Taybi syn-
drome. European Journal of Human Genetics,
14: 981-985.
Hennekam RCM, Krantz ID, Allanson JE. (2010).
Gorlin’s Syndromes of the Head and Neck. 5th Ed.
New York: Oxford Medical Press.
Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipo-
vich AH, Imashuku S et al. HLH-2004: diagnostic
and therapeutic guidelines for hemophagocytic
lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;
48:124–31.
Hers HG.(1963). Alpha-Glucosidase deficiency in
generalized glycogen storage disease (Pompe’s
disease). Biochem J., 86: 11–16.
Hertenstein, B., Guardiola, P., Finke, J., Kröger, N.,
Bosi, A., Brand, R., Niederwieser, T. W. (2002).
Non-Myeloablative (Nma) Stem Cell Transplanta-
tion (Sct) For Myeloid Metaplasia With Myelofi-
brosis (Mmm) – A Survey From Chronic Leukemia
Working Party of The Ebmt. Blood Suppl., 100: 70.
Heuck, G. (1879). Zwei Fälle Von Leukämie Mit
Eingenthñmlichem Blut-Resp Knochenmarksebefund
Virchows Arch. Pathol. Anat. Histopathol., 78: 475.
Hill A, Platts PJ, Smith A, et al. (2007). The
incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in
Yorkshire. Haematologica, 92:25.
306
Hill A, Reid SA, Rother RP, et al. (2006). High
definition contrast-enhanced MR imaging in paro-
xysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) suggests
a high frequency of subclinical thrombosis. Blood,
108:[abstract 979].
Hill A, Rother RP, Wang X, et al. (2010). Effect of
eculizumab on haemolysis-associated nitric oxide
depletion, dyspnoea, and measures of pulmonary
hypertension in patients with paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria. Br J Haematol, 149:414-425.
Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. (2006). The
complement inhibitor eculizumab in paroxysmal noc-
turnal hemoglobinuria. N Engl J Med, 355:1233-1243.
Hillman P, Muus P, Dührsen U, et al. (2007).
Effect of the complement inhibitor eculizumab on
thromboembolism in patients with paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria. Blood, 110:4123-4128.
Hillman P, Elebute M, Kelly R, et al. (2010).
Long-term effect of the complement inhibitor
eculizumab on kidney function in patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J
Hematol, 85:553-559.
Hillmen P, Hall C, Marsh JC, et al. (2004). Effect
of eculizumab on hemolysis and transfusion re-
quirements in patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. N Engl J Med, 350:552-559.
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. (1995).
Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglo-
binuria. N Engl J Med, 333:1253-1258.
Hirschhorn R, Reuser AJJ. (2001). Glycogen
storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid
maltase) deficiency. Beaudet A, Scriver C, SlyWet al.
eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. NewYork: McGraw Hill,: 3389–3420.
Hirschhorn R, Huie ML.(1999). Frequency
of mutations for glycogen storage disease type II
in different populations: The del525T and delta
exon 18 mutations are not generally “common”
in white populations. J. Med. Genet,36: 85–86.
Hoffbuhr K, Devaney JM, LaFleur B, Sirianni N,
Scacheri C, Giron J, Schuette J, Innis J, Marino M,
Philippart M, Narayanan V, Umansky R, Kronn D,
Hoffman EP, Naidu S. (2001). Mecp2 Mutations In
Children With And Without The Phenotype Of Rett
Syndrome. Neurology, 56: 1486–95.
Hoffman, R. (2000). Agnogenic Myeloid Metaplasia.
Hematology: Basic Principles And Practice, 63:1172.
Holguin MH, Wilcox LA, Bernshaw NJ, Rosse
WF, Parker CJ. (1989). Relationship between
the membrane inhibitor of reactive lysis and the
erythrocyte phenotypes of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. J Clin Invest, 84:1387-1394.
Hollak, C.E., et al. (1994). Marked elevation of
plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark
of Gaucher disease. J. Clin. Invest, 93(3):1288-92.
Hook EB, Warburton D. Turner syndrome revisi-
ted: review of new data supports the hypothesis
that all viable 45,X cases are cryptic mosaics with
a rescue cell line, implying an origin by mitotic
loss. Hum Genet. 2014; 133(4):417-24.
Houdou, S., Ohno, K., Takashima, S., et al.
(1986). Joubert Syndrome Associated With Uni-
lateral Ptosis And Leber Congenital Amaurosis.
Pediatr.Neurol., 2: 102–105.
Houlihan OA, O'Donoghue K.The natural history
of pregnancies with a diagnosis of trisomy 18
or trisomy 13; a retrospective case series. BMC
Pregnancy Childbirth. 2013; 18; 13:209.
Hyman MH, Whittemore VH. (2000).
National Institutes Of Health Consensus
Conference:Tuberous Sclerosis Complex. Arch.
Neurol, 57(5): 662-5.
I
Incontinentia Pigmenti. Online Mendelian Inheri-
tance in Man, OMIM (TM). McKusick-Nathans
Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins
University (Baltimore, MD) and National Center
for Biotechnology Information, National Library
of Medicine (Bethesda, MD), 2000.
Incontinência pigmentar. Orphanet.
Incontinência pigmentar ligada ao X ou síndrome
de Bloch-Sulzberger: relato de um caso. Pereira
MAC, Mesquita LAF, Budel AR et al. An Bras
Dermatol. 2010;85(3):372-5.
Incontinentia pigmenti. Batson R, Keeling BH,
Diaz LZ. J Pediatr 2016;176:218.
International Study of Kidney Disease in Children
(ISKDC). The primary nephrotic syndrome in
children. Identification of patients with minimal
change nephrotic syndrome from initial response
to prednisone. A report of the International Study
of Kidney Disease in Children. J Pediatr. 1981.
98:561-4.
J
Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecu-
lar basis of Refsum disease: sequence variations
in phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) and
the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat, 2004
Mar;23(3):209-18.
Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood
Rev 2007; 21(5):245-53.
Jeune, M., Beraud, C., Carron, R. (1955). Dys-
trophie Thoracique Asphyxiante de Caractere
Familial. Arch. Franc. Pediat. 12: 886-891.
Jimenez C et al.(2009). Use Of The Tyrosine
Kinase Inhibitor Sunitinib In A Patient With Von
Hippel-Lindau Disease: Targeting Angiogenic
Factors In Phaeochromocytoma And Other Von
Hippel-Lindau Disease-Related Tumors. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 94: 386–391.
Jin, G.S., et al. (2011). VP22 enhances the expres-
sion of glucocerebrosidase in human Gaucher
§II fibroblast cells mediated by lentiviral vectors.
Clin. Exp. Med.
Joensuu T, Hamalainen R, Yuan B, Johnson C,
Tegelberg S, Gasparini P, Zelante L, Pirvola U,
Pakarinen L, Lehesjoki AE, Chapelle A, Sankila
EM. (2001). Mutations in a Novel Gene with
Transmembrane Domains Underlie Usher Syndro-
me Type 3. Am. J. Hum. Genet., 69: 673–684.
Joubert, M., Eisenring, J.J., Robb, J.P., et al.
(1969). Familial Agenesis of The Cerebellar
Vermis: A Syndrome of Episodic Hyperpnea, Ab-
normal Eye Movements, Ataxia, and Retardation.
307
Bibliografia
Neurology, 19: 813–825.
K
Kaelin Jr WG. (2009). Treatment of Kidney Can-
cer; Insights Provided by The VHL Tumorsuppres-
sor Protein. Cancer, 115: 2262–2272.
Kallwass H, Carr C, Gerrein J, Titlow M, Pom-
ponio R, Bali D, Dai J, Kishnani P, Skrinar A,
Corzo D, Keutzer J. (2007). Rapid diagnosis of
late-onset Pompe disease by fluorometric assay of
alpha-glucosidase activities in dried blood spots.
Mol. Genet. Metab., 90(4): 449-52.
Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, et al.
(2011). Safety and efficacy of the terminal com-
plement inhibitor eculizumab in Japanese patients
with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the
AEGIS clinical trial. Int J Hematol, 93:36-46.
Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, et al.
(2009). Chronic renal insufficiency in Japanese
patients with paroxysmal nocturnal hemoglo-
binuria (PNH): improvement with Eculizumab
treatment in the long-term follow-up of the AEGIS
study. Blood, 114:1980.
Kankirawatana P, Leonard H, Ellaway C, Scurlock
J, Mansour A, Makris CM, Dure LS, Friez M, Lane
J, Kiraly-Borri C, Fabian V, Davis M, Jackson J,
Christodoulou J, Kaufmann WE, Ravine D, Percy
AK. (2006). Early Progressive Encephalopathy in
Boys and MECP2 Mutations. Neurology, 67: 164–6.
Karaer K, Rosti RO, Torun D, Sanal HT, Bahçe M,
Güran S. A case with oto-spondylo-mega-epiphy-
seal-dysplasia (OSMED): the clinical recognition
and differential diagnosis.Turk J Pediatr. 2011 May-
-Jun; 53(3):346-51.
Keats BJB, Corey DP. (1999). The Usher Syndromes.
American Journal of Medical Genetics, 89: 158–166.
Kelly R, Arnold L, Richards S, et al. (2008).
Modification of standard eculizumab dose to
successfully manage intravascular hemolysis
breakthrough in patients with paroxysmal noctur-
nal haemoglobinuria. Blood, 112:3441.
Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. (2011). Ecu-
lizumab for patients with paroxysmal nocturnal
308
hemoglobinuria (PNH) is effective during the
maintenance of hemodialysis for end stage renal
failure. Leuk. Res., 35:560-56
Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. (2011). Long-
-term treatment with eculizumab in paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and
improved survival. Blood, 117(25):6786-6792.
Kemper AR, Hwu WL, Lloyd-Puryear M,
Kishnani PS. (2007; Nov). Newborn screening
for Pompe disease: synthesis of the evidence
and development of screening recommendations.
Pediatrics,120(5): e1327-34.
Kerr AM, Webb P, Prescott RJ, Milne Y. (2003).
Results of Surgery for Scoliosis in Rett Syndrome.
J. Child. Neurol.,18: 703–8.
Kim JS, Jang JH, Lee JW, et al. (2011). Renal
impairment is a risk factor for early mortality in
patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinu-
ria (PNH). Haematologica, 96(Supp 2): 112.
Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE, et al (2014)
Diagnosis and management
of glycogen storage disease type I: a practice
guideline of the American
College of Medical Genetics and Genomics.
Genet Med 16: e1.
Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B,
Mandel H, Hwu WL, Leslie N, Levine J, Spencer
C, McDonald M, Li J, Dumontier J, Halberthal M,
Chien YH, Hopkin R, Vijayaraghavan S, Gruskin
D, Bartholomew D, van der Ploeg A, Clancy JP,
Parini R, Morin G, Beck M, De la Gastine GS,
Jokic M, Thurberg B, Richards S, Bali D, Davison
M, Worden MA, Chen YT, Wraith JE.(2007 Jan
9). Recombinant human acid [alpha]-glucosidase:
major clinical benefits in infantile-onset Pompe
disease. Neurology., 68(2): 99-109.
Kishnani PS, Howell RR. (2004). Pompe disease
in infants and children. J. Pediatr., 144: S35–S43.
Kleinerman, R.A., Tucker, M.A., Tarone, R.E.,
Abramson, D.H., Seddon, J.M., Stovall , M. Li ,
F.P., Fraumeni, J.F. (2005). Risk of New Cancers
After Radiotherapy in Long-Term Survivors of
Retinoblastoma: An Extended Follow-Up. Journal
of Clinical Oncology, 23: 2272-2279.
Knops NB, Monnens LA, Lenders JW, Le-
vtchenko EN. (2011). Apparent Mineralocorticoid
Excess: Time of Manifestation and Complications
Despite Treatment. Pediatrics, 127: 1610-4.
Knudson, A.G.J., Hethcotetf, H.W., Brownt,
B.W. (1975). Mutation and Childhood Cancer: A
Probabilistic Model For The Incidence of Retino-
blastoma. Proceedings of the National Academy
of Scienes of the United States of America, 72:
5116-5120.
Konstan MW1, et al. Clinical use of dornase alpha
is associated with a slower rate of FEV1 decline
in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 46(6):545-
553, 2011.
Koskimies O, Vilska J, Rapola J, Hallman N.
Long-term outcome of primary nephrotic syndro-
me Arch Dis Child. 1982; 57:544-8.
Kossoff EH. (2010). Infantile Spasms. The Neuro-
logist, 16: 69–75.
L Jak2v617%-Nefative et and Mmm Patients With
Labbé A, Baudouin C, Deschênes G, Loirat C,
Charbit M, Guest G, Niaudet P et al. A new gel
formulation of topical cysteamine for the treat-
ment of corneal cystine crystals in cystinosis: the
Cystadrops OCT-1 study. Mol Genet Metab. 2014;
111:314–320.
Laccone F, Junemann I, Whatley S, Morgan R,
Butler R, Huppke P, Ravine D. (2004). Large
Deletions of The MECP2 Gene Detected by Gene
Dosage Analysis in Patients With Rett Syndrome.
Hum. Mutat., 23: 234–44.
Lammens CR et al (2010). Psychosocial Impact
Of Von Hippel-Lindau Disease: Levels And Sour-
ces Of Distress. Clin. Genet,, 77: 483–491.
Landgren, O., et al (2007). Risk of Malignant
Disease Among 1525 adult male US Veterans with
Gaucher Disease. Arch. Intern Med, 167(11):
1189-94.
Latif F et al. (1993). Identification of The Von
Hippel-Lindau Disease Tumor Suppressor Gene.
Science, 260: 1317–1320.
de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al.
(2008). Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:
natural history of disease subcategories. Blood,
112:3099-3106.
Laurvick C.L., de Klerk N, Bower C, Christodoulou
J, Ravine D, Ellaway C, Williamson S, Leonard H.
(2006). Rett Syndrome in Australia: A Review of The
Epidemiology. J. Pediatr.,148: 347–52.
Lee JW, Jang JH, Lee JH, et al. (2010). High
prevalence and mortality associated with throm-
boembolism in Asian patients with paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria (PNH). Haematologica,
95:505.
Lehesjoki, A., Gardiner, M. (2012). Progressive
Myoclonus Epilepsy: Unverricht-Lundborg Disea-
se and Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. Jasper's
Basic Mechanisms of the Epilepsies, 4th. Ed
Levine, R. L.; Belisle, C., Wadleigh, M., Zarich,
D.; Lee, S., Champgnon, P. et al. (2006). X-
-Inactivation-Based Clonality Analysis and Quan-
titative Jak2v617f Assessment Reveal a Subset of
Clonal Hematopoiesis. Blood, 107: 4139-41.
Li A, Li KX, Marui S, et al. (1997). Apparent
Mineralocorticoid Excess in a Brazilian Kindred:
Hypertension in The Heterozygote State. J. Hyper-
tens., 15: 1397-402.
Lima FT, Brunoni D, Schwartzman JS, Pozzi
MC, Kok F, Juliano Y, Pereira Lda. V. (2009).
Genotype-Phenotype Correlation In Brazillian
Rett Syndrome Patients. Arq. Neuropsiquiatr.,
67(3A): 577-84.
Liu, Y.T.; et al. (2000). Rapid detection of a
α-thalassemia deletions and α-globin gene tripli-
cation by multiplex polimerase chain reactions.
British Journal of Haematology. 108: 295-299.
Lohmann, D.R E Gail E, B.L. (2004). Retinoblas-
toma: Revisiting The Model Prototype of Inherited
Cancer. American Journal of Medical Genetics,
129C: 23-28.
Lonser RR et al. (2003). Von-Hippel-Lindau
Disease. Lancet, 361: 2059–2067.
Luft FC. (2003). Mendelian Forms of Human
309
Bibliografia
Hypertension and Mechanisms of Disease. Clin.
Med. Res.,1: 291-300.
Luz GS, Carvalho MDB, Pelloso SM e Higarashi
IH. (2008). Prevalência das doenças Diagnos-
ticadas pelo Programa de Triagem Neonatal
em Maringá, Paraná, Brasil: 2001-2006. Rev.
Gaúcha Enferm., 29(3): 446-453.
Lwin, A., et al. (2004). Glucocerebrosidase Muta-
tions in Subjects with Parkinsonism. Mol. Genet.
Metab. 81(1): 70-3.
M Protein VHL Targets Hypoxia-Inducible Factors
Maher E, Neumann H, Richard S. (2011). Von
Hippel-Lindau Disease: A Clinical And Scientific
Review. Eur. J. Hum. Genet., 19: 617-623.
Maher ER et al. (1991). Von Hippel-Lindau
Disease: A Genetic Study. J. Med. Genet., 28:
443–447.
Maher ER, Yates JRW, Harries R et al. (1990).
Clinical-Features and Natural-History of Von
Hippel-Lindau Disease. Quart. J. Med., 77:
1151–1163.
Maher ER, Yates JRW, Ferguson-Smith MA.
(1990). Statistical-Analysis of the 2 Stage
Mutation Model in Von Hippel-Lindau Disease
and in Sporadic Cerebellar Haemangioblastoma
and Renal-Cell Carcinoma. J. Med. Genet., 27:
311–314.
Mandriota SJ et al. (2002). HIF Activation Identi-
fies Early Lesions In VHL Kidneys: Evidence For
Site-Specific Tumor Suppressor Function In The
Nephron. Cancer Cell, 1: 459–468.
Manski TJ et al. (1997). Endolymphatic Sac
Tumors – A Source of Morbid Hearing Loss
in Von Hippel-Lindau Disease. Jama-Journal
of the American Medical Association, 277:
1461–1466.
Mantero F, Palermo M, Petrelli MD, Tedde R,
Stewart PM, Shackleton CH. (1996). Apparent
Mineralocorticoid Excess: Type I and Type II.
Steroids, 61: 193-6.
Maria, B., Hoang, K., Tusa, R., et al. (1997). Jou-
bert Syndrome Revisited: Key Ocular Motor Signs
310
With Magnetic Resonance Imaging Correlation. J.
Child Neurol., 12: 423–430.
Mariana T. C. Baioni; Celia R. Ambiel. Atrofia
muscular espinhal: diagnóstico, tratamento e
perspectivas futuras. Pediatr. (Rio J.) vol.86 nº.4
Porto Alegre July/Aug. 2010.
Martyré, M. C. (1995). Tgf-B and Megacaryocytes
in The Pathogenesis of Myelofibrosis in Myelopro-
liferative Disorders. Leuk. Lymphoma, 20: 34.
Maxwell PH et al. (1999). The Tumor Suppressor
for Oxygen-Dependent Proteolysis. Nature, 399:
271–275.
McKusick VA. Cornelia De Lange Syndro-
me 1; cdls1. OMIM Gene Map. Acessado em
09/06/2012. Disponível em: http://omim.org/
entry/122470
Meikle, P.J., et al. (1999). Prevalence of Lyso-
somal Storage Disorders. JAMA,. 281(3): p.
249-54.
Melmon KL, Rosen SW. (1964). Lindau´s Disea-
se. Review of The Literature and Study of a Large
Kindred. Am. J. Med., 36: 595-617.
Mesa, R. A., Li, C. Y., Steensma, D. P., Pardanani,
A., Elliot, M. A., Kauffman, S. H., Gray, L.,
Schroeder, G. S., Tefferi, A. (2002). A Combina-
tion of Low Dose Thalidomide With Prednisone
In Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia. Blood
Suppl., 100: 71A.
Mesa, R. A., Tefferi, A., Jacobson, P. C. (1997).
The Incidence And Epidemiology Of Essential
Thrombocythemia And Agnogenin Myeloid
Metaplasia: An Olmstead County Study. Blood, 90
(SUPPL. 1): 347.
Meyer RE, Liu G, Gilboa SM, Ethen MK, Ayl-
sworth AS, Powell CM, Flood TJ, Mai CT, Wang
Y, Canfield MA. Survival of children with trisomy
13 and trisomy 18: A multi-state population-based
study. Am J Med Genet A. 2016;170A(4):825-37.
Meyers G, Weitz I, Lamy T, et al. (2007). Di-
sease-related symptoms reported across a broad
population of patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Blood, 110:abstract 3683.
Michelin, K., et al. (2004). Biochemical study on
beta-glucosidase in individuals with Gaucher's
disease and normal subjects. Clin. Chim. Acta,
343(1-2): 145-53.
Mnatzakanian GN, Lohi H, Munteanu I, Alfred SE,
Yamada T, MacLeod PJ, Jones JR, Scherer SW,
Schanen NC, Friez MJ, Vincent JB, Minassian BA.
(2004). A Previously Unidentified MECP2 Open
Reading Frame Defines a New Protein Isoform
Relevant to Rett Syndrome. Nat. Genet., 36: 339–41.
Monnerat LS, Moreira Ados S, Alves MC, Bon-
vicino CR, Vargas FR. (2010). Identification and
Characterization of Novel Sequence Variations in
MECP2 Gene in Rett Syndrome Patients. Brain
Dev., 32(10): 843-8.
Motabar, O., et al.(2010). Identification of Modula-
tors of the N370S Mutant Form of Glucocerebrosi-
dase as a Potential Therapy for Gaucher Disease
- Chemotype 1. Probe Reports from the NIH
Molecular Libraries Program, Bethesda: (MD).
Motil KJ, Schultz RJ, Browning K, Trautwein L,
Glaze DG. (1999). Oropharyngeal Dysfunction
And Gastroesophageal Dysmotility Are Present In
Girls And Women With Rett Syndrome. J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr., 29: 31–7.
Mune T, Rogerson FM, Nikkilä H, Agarwal AK,
White PC. (1995). Human Hypertension Caused by
Mutations in The Kidney Isozyme of 11b-Hydroxys-
teroid Dehydrogenase. Nature Genetics, 10: 394-9.
Muus P, Szer J, Schrezenmeier H, et al. (2010)
Evaluation of paroxysmal nocturnal hemoglobi-
nuria disease burden: the patient’s perspective.
A report from the International PNH Registry.
Blood;116:1525.
N P. (1977). Asphyxiating Thoracic Dysplasia: Cli-
Naoum PC (1997). Hemoglobinopatias e Talas-
semias. São Paulo, Sarvier Ed. Livros Médicos,
p. 171.
Neto EC, Schulte J, Rubim R, Lewis E, DeMari
J, Castilhos C, Brites A, Giugliani R, Jensen KP
and Wolf B. (2004). Newborn Screening For
Biotinidase Deficiency in Brazil: Biochemical and
Molecular Characterizations. Braz. J. Med. Biol.
Res., 37: 295-299.
Neumann HP et al. (2002). Germ-Line Mutations
in Nonsyndromic Phaeochromocytoma. N. Engl.
J. Med., 346: 1459–6621.
Neumann HP et al. (1999). Preserved Adreno-
cortical Function After Laparoscopic Bilateral
Adrenal Sparing Surgery for Hereditary Phaeo-
chromocytoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84:
2608–2610.
New MI, Geller DS, Fallo F, Wilson RC. (2005).
Monogenic Low Renin Hypertension. Trends
Endocrinol. Metab., 16: 92-7.
Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al. (2004).
Clinical course and flow cytometric analysis
of paroxismal nocturnal hemoglobinuria in the
United States and Japan. Medicine (Baltimore),
83:193-207.
Noris M & Remuzzi G. (2009). Atypical He-
molytic Uremic Syndrome. NEJM, 361 (17): 1676
Nordstrom-O´Brien M et al. (2010). Genetic
Analysis of Von Hippel-Lindau Disease. Hum.
Mutat., 31: 521–537.
Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, et al. Tu-
berous Sclerosis Complex. 1999 Jul 13 [Updated
2015 Sep 3].
Nunez BS, Rogerson FM, Mune T, et al. (1999).
Mutants Of 11beta-Hydroxysteroid Dehydroge-
nase (11-HSD2) With Partial Activity: Improved
Correlations Between Genotype and Biochemical
Phenotype in Apparent Mineralocorticoid Excess.
Hypertension, 34: 638-42.
O
Oberklaid, F., Danks, D. M., Mayne, V., Campbell,
nical, Radiological, and Pathological Information
on 10 Patients. Arch. Dis. Child., 52: 758-765.
Oji V, Tadini G et al. (2010). Revised Nomencla-
ture and Classification of Inherited Ichthyoses:
Results of The First Ichthyosis Consensus Confe-
311
Bibliografia
rence in Sorèze (2009). J. Am. Acad. Dermatol.,
63: 607-41.
Old JM (2007). Screening and genetic diagnosis
of haemoglobinopathies. Scand J Clin Lab Invest.;
67:71-86.
Ong KR et al. (2007). Genotype-Phenotype
Correlations in Von Hippel-Lindau Disease. Hum.
Mut., 28: 143–149.
P
Parisi MA, Bennett CL, Eckert ML, et al. (2004).
The NPHP1 Gene Deletion Associated With
Juvenile Nephronophthisis is Present in a Subset
of Individuals With Joubert’s Syndrome. Am. J.
Hum. Genet., 75: 82-91.
Parisi MA, Glass IA: Joubert’s Syndrome - in
Gene Reviews at GeneTests-GeneClinics: Medical
Genetics Information Resource [database online].
in Copyright, University of Washington, Seattle.
1997-2007. Available at: http://www.geneclinics.
org or http://www.genetests.o
Parker C. (2009). Eculizumab for paroxysmal
nocturnal haemoglobinuria. Lancet, 373:759-767.
Parker C, Omine M, Richards S, et al. (2005).
Diagnosis and management of paroxysmal noctur-
nal hemoglobinuria. Blood, 106:3699-3709.
Pasquini, R. (2001). Mielofibrose Primária. He-
matologia: Fundamentos e Prática, 49: 551.
Pellock, J.M. (2010). Infantile Spasms. A U.S.
Consensus Report Epilepsia, 51(10): 2175–2189.
Pinto ALR, Raymond KM, Bruck I e Antoniuk
SA. (1998). Estudo de Prevalência em Recém-
-Nascidos por Deficiência de Biotinidase. Rev.
Saúde Pública, 32(2): 148-152.
Plant G. R., Hansell D. M., Gibberd F. B. and
Sidey M. C. Skeletal abnormalities in Refsum's
disease (heredopathia atactica polyneuritiformis).
Br. J. Radiol. 1990, 63, 537-541.
R Risitano AM, Rotoli B. (2008). Paroxysmal noctur-
R Rabinowitz, L Gradstein, A Galil, J Levy and T
Lifshitz The ocular manifestations of Weissen-
bacher–Zweymuller syndromeEye (2004) 18,
312
1258–1263. doi:10.1038/sj.eye.6701386
Rafatjoo R. and Taghdisi Kashani A. Inconti-
nentia Pigmenti: a Rare Multisystem Disorder:
Case Report of a 10-Year-Old Girl. J Dent Shiraz
UnivMed Sci., 2016 17(3): 233-237.
Ramaekers VTH, Suormala TM, Brab M et al
(1992). A Biotinidase Km Variant Causing Late
Onset Bilateral Optic Neuropathy. Arch. Dis.
Child., 67: 115-119.
Ravn K, Nielsen JB, Skjeldal OH, Kerr A, Hulten
M, Schwartz M. (2005). Large Genomic Rearran-
gements in MECP2. Hum. Mutat., 25: 324.
Refsum S. Heredotaxia hemeralopica polyneu-
ritiformis - at tidigere ikke beskrevet familiaert
syndrom? En forelobig meddelse. (Heredotaxia
hemeralopica polyneuritiformis - a previously
non-described familial syndrome? A preliminary
report.) Nord. Med. 1945, 28, 2682±2686
Reticulated, Hyperchromic Rash in a Striated
Pattern Mimicking Atopic Dermatitis and Fungal
Infection in a 2-Month-Old Female: A Case of
Incontinentia Pigmenti. Poliak N; Le A; Rainey A.
Case Reports in Pediatrics Volume 2016, Article
ID 9512627, 4 pages.
Rett A. (1966). Über Ein Eigenartiges Hirna-
trophisches Syndrom Bei Hyperammonämie Im
Kindesalter. Krankenschwester, 19(9): 121-2.
Richard G, Bale SJ. (2012). Autossomal Recessive
Congenital Ichthyosis. GeneReviews.
Richter, S., Vandezande, K., Chen, N., Zhang, K.,
Sutherland, J., Anderson, J., Han, L., Panton, R.,
Branco, P., Galli E, B. (2003). Sensitive and Effi-
cient Detection of RB1 Gene Mutations Enhances
Care for Families With Retinoblastoma. American
Journal of Human Genetics, 72: 253-269.
Ringden, O., et al.(2006). Allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation for inherited disorders: expe-
rience in a single center. Transplantation, 81(5): 718-25.
nal hemoglobinuria: pathophysiology, natural his-
tory and treatment options in the era of biological
agents. Biologics: Targets Therapy, 2:205-222.

Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD,
Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W,
Takemoto CM, Noonan JA. Noonan syndrome:
clinical features, diagnosis, and management guide-
lines. Pediatrics. 2010 Oct; 126(4):746-59.
Rosse WF. (1997). Paroxysmal nocturnal hemo-
globinuria as a molecular disease. Rev Molecular
Medicine, 76:63- 93.
Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin
MT.(2005). The clinical sequelae of intravascular
hemolysis and extracellular plasma hemoglobin:
a novel mechanism of human disease. JAMA,
293:1653-1662.
Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, et al. (2007).
Discovery and development of the complement
inhibitor Eculizumab for the treatment of paroxys-
mal nocturnal hemoglobinuria. Nature Biotech,
25:1256-1264.
Rushlow D, Piovesan B, Zhang K, Prigoda-Lee
NL, Marchong MN, Clark RD, Gallie BL. (2009).
Detection of Mosaic RB1 Mutations in Families
With Retinoblastoma. Hum. Mutat., 30(5): 842-51.
Russo FM, Pozzi E, Verderio M, Bernasconi
DP, Giardini V, Colombo C, Maitz S, Vergani P .
Parental counseling in trisomy 18: Novel insights
in prenatal features and postnatal survival. Am J
Med Genet A. 2016;170A(2):329-36.
S Trindade,SMS; Cardoso, MSO; Francês, LTVM
Sakakihara. (2011). Treatment of West Syndrome.
Y. Brain & Development, 33: 202–206.
Satran, D., Pierpont, M.E.M., and Dobyns, W.B.
(1999). Cerebello-Oculo-Renal Syndromes Inclu-
ding Arima, Senior-Löken and Coach Syndromes:
More Than Just Variants Of Joubert Syndrome.
Am.J.Med. Genet., 86: 459–469.
Salzano FM; Bortolini MC (2002). Hemoglobin
Types and Hemoglobinpathies. In: Salzano FM,
Bortolini MC. The Evolution and Genetics of La-
tin America Population. Cambridge: Cambridge
University Press, p.215-254.
Santalha M et al Esclerose tuberosa: diagnósti-
co, seguimento e tratamento. Acta Pediatr Port
2013;44(2):82-9
Sanz MM, German J, Cunniff C. Bloom’s
Syndrome. 2006 Mar 22 [Updated 2016 Apr 7].
In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al.,
editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA):
University of Washington, Seattle; 1993-2017.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK1398/
Sayer JA, Otto EA, O’Toole JF, et al. (2006). The
Centrosomal Protein Nephrocystin-6 Is Mutated
in Joubert’s Syndrome and Activates Transcription
Factor ATF4. Nat. Genet., 38: 674-681.
Scala E, Ariani F, Mari F, Caselli R, Pescucci C,
Longo I, Meloni I, Giachino D, Bruttini M, Hayek
G, Zappella M, Renieri A. (2005). CDKL5/STK9
is Mutated in Rett Syndrome Variant With Infantile
Spasms. J. Med. Genet., 42: 103–7.
Schlesinger ER, Sultz HA, Mosher WE, Feldman
JG The nephrotic syndrome. Its incidence and
implications for the community Am J Dis Child.
1968;116:623-32
Schwartzman JS, Bernardino A, Nishimura A,
Gomes RR, Zatz M. (2001). Rett Syndrome
in a Boy With A 47,XXY Karyotype Confirmed
by a Rare Mutation in The MECP2 Gene.
Neuropediatrics, 32: 162–4.
Silva, ANLM; Cardoso, GL; Cunha, DA;
Diniz,IG; Santos, SEB; Andrade,GB;
and Guerreiro, JF (2015): The Spectrum of
β-Thalassemia Mutations in a Population from
the Brazilian Amazon, Hemoglobin, DOI:
10.3109/03630269.2015.1083443 Steinberg, MH,
Forget BG, Higgs DR, Weatherall DJ, editores
(2009). Disorders of Hemoglobin: genetics,
pathophisiology, and clinical management. Cam-
bridge, University Press.
Shi J, Shibayama A, Liu Q, Nguyen VQ, Feng
J, Santos M, Temudo T, Maciel P, Sommer SS.
(2005). Detection of Heterozygous Deletions and
Duplications in The MECP2 Gene in Rett Syndro-
me by Robust Dosage PCR (RD-PCR).
Hum. Mutat., 25: 505.
313
Bibliografia
Shields, C.L. E Shields, L.L. (2004). Retinoblas-
toma. Revista da Sociedade Brasileira de Retina
e Vítreo, 8: 10-15.
Shoulson, I. and A.B. Young. Milestones in Hun-
tington Disease. Mov. Disord., 26(6): 1127-33.
Sidransky, E. (2004) Gaucher Disease: comple-
xity in a "simple" disorder. Mol. Genet. Metab,
83(1-2): 6-15.
Sippel, K.C., Fraioli, R.E., Smith, G.D., Schalko-
ff, M.E., Sutherland, J., Galli E, B.L., Dryja, T.P.
(1998). Frequency of Somatic and Germ-Line
Mosaicism in Retinoblastoma: Implications for
Genetic Counseling. American Journal of Human
Genetics, 62: 610- 619.
Sobreira, E., et al. (2007). Phenotypic and Geno-
typic Heterogeneity in Gaucher Disease Type 1:
A comparison between Brazil and the rest of the
world. Mol. Genet Metab. 90(1): p. 81-6.
Socié G, Mary J-Y, de Gramont A, et al. (1996).
Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-
-term follow-up and prognostic factors. Lancet,
348:573-577.
Soliris Summary of Product Characteristics.
(2007). Alexion Europe SAS. Available at: www.
ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/
EPAR_-_Product_Information/human/ 000791/
WC500054208.pdf.
Soliris US Prescribing Information. (2011).
Alexion Pharmaceuticals, Inc. Available at:
www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/
label/2011/125166s172lbl.pdf.
Steinlin, M., Schmid, M., Landau, K., et al.
(1997). Follow-Up in Children With Joubert
Syndrome. Neuropediatrics, 28: 204–211.
Stewart PM, Krozowski ZS, Gupta A, et al.
(1996). Hypertension in The Syndrome of Appa-
rent Mineralocorticoid Excess Due to Mutation
of The 11 Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase
Type 2 Gene. Lancet, 347: 88-91.
Stewart PM. (1999). Mineralocorticoid
Hypertension. Lancet, 353: 1341-7.
314
Sugimori C, Chuhjo T, Feng X, et al. (2006).
Minor population of CD55-CD59- blood cells
predicts response to immunosuppressive therapy
and prognosis in patients with aplastic anemia.
Blood, 107:1308-1314.
T
Taylor, M., Dehainault, C.; Desjardins, L., Doz,
F., Levy, C., Sastre, X., Couturier, J., Stoppap-
-Lyonnet, D., Hooudayer, C., Gauthier-Vil Ars,
M. (2007). Genotype-Phenotype Correlations
in Hereditary Familial Retinoblastoma. Human
Mutation, 28: 284-293.
Tefferi, A., Cortes, J., Verstovsek, S., Mesa, R.A.,
Thomas, D., Lasho, et al. (2006). Lenalidomide
Therapy in Myelofibrosis With Myeloid Metapla-
sia. Blood, 108: 1158-64.
Tefferi, A.; Deeg, H.J. (2004). Deciding On
Transplantation For Myelofibrosis: Setting The
Record Straight. Mayo Clinic Proced., 79: 953-4.
THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF
DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY A
guide for families.United Kingdon. March 2010.
Baseado no documento:
Thoene J, Lemons R, Anikster Y, Mullet J,
Paelicke K, Lucero C, et al. Mutations of CTNS
causing intermediate cystinosis. Mol Genet
Metab. 1999; 67:283-93.
Trappe R, Laccone F, Cobilanschi J, Meins M,
Huppke P, Hanefeld F, Engel W. (2001). MECP2
Mutations in Sporadic Cases of Rett Syndrome
Are Almost Exclusively of Paternal Origin. Am.
J. Hum. Genet., 68: 1093–101.
Tropea D, Giacomettib E, Wilsona NR, Beard
C, McCurry C, Fu DD, Flannery R, Jaenisch R,
Sura M. (2009). Partial Reversal of Rett Syndro-
me-Like Symptoms in Mecp2 Mutant Mice. Proc.
Natl. Acad. Sci., 106(6): 2029-34.
Toker AS, Ay S, Yeler H and Sezgin I. Dental Fin-
dings in Cornelia De Lange Syndrome [PubMed].
Gaziantep: Department of Oral and Maxillo-
facial Surgery, Faculty of Dentistry, Gaziantep
Universitesi; Acessado em 09/06/2012. Disponível
em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC2678707/

Turner HH. A syndrome of infantilism, congenital
webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology.
1938; 23:566-574
Tuysuz, B., Baris, S., Aksoy, F., Madazli, R.,
Ungur, S., Sever, L. (2009). Clinical Variability
of Asphyxiating Thoracic Dystrophy (Jeune)
Syndrome: Evaluation and Classification of 13
Patients. Am. J. Med. Genet., 149A: 1727-1733.
U Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M,
UCSD Cystine Determination Laboratory http://
www.cystinosiscentral.org/. (acesso em 7.10
.2016)
Ugrasbul F, Wiens T, Rubinstein P, New MI,
Wilson RC. (1999). Prevalence of Mild Apparent
Mineralocorticoid Excess in Mennonites. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 84: 4735-8.
Umapathysivam K, Hopwood JJ, Meikle
PJ.(2001).Determination of acid alpha-glucosida-
se activity in blood spots as a diagnostic test for
Pompe disease.Clin. Chem., 47(8): 1378-83.
Urbano-Ispizua A, Schrezenmeier H, Muus P, et
al. (2011). Pediatric diagnosis of paroxysmal noc-
turnal hemoglobinuria in the International PNH
Registry. Haematologica, 96(Suppl 2):347.
V J. (2003). Effects of MECP2 Mutation Type,
Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P,
Turbeville S. (2010. Mucopolysaccharidosis VI.
Orphanet J Rare Dis.,12:5:5.
VanDevanter DR, et al. Cystic fibrosis in young
children: A review of disease manifestation, pro-
gression, and response to early treatment. J Cyst
Fibros. 15(2):147-57, 2016.
Venuto, C.S., et al. Pharmacologic Approaches
to The Treatment of Huntington's Disease. Mov.
Disord., 27(1): 31-41.
Visani, G.; Finelli, C.; Castelli, U.; Petti, M. C.;
Ricci, P.; Vinelli, N. (1990). Myelofibrosis With
Myeloid Metaplasia: Clinical And Hematological
Parameters Predicting Survival in a Series of
133 Patients. Br. J. Haematol., 75: 4.
W
Wanders RJ, Jansen GA, Skjeldal OH. Refsum
disease, peroxisomes and phytanic acid oxida-
tion: a review. J Neuropathol Exp Neurol. 2001
Nov;60(11):1021-31.
Wanders RJA, Waterham HR, Leroy BP. In:
Refsum Disease. Pagon RA, Adam MP, Bird TD,
Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. Seattle:
GeneReviews; 2015.
Simonds A, Wong B, et al. Consensus statement
for standard of care in spinal muscular atrophy. J
Child Neurol. 2007; 22:1027-49.
Wastell H, Dale G, Bartlett K. (1984). A Sensitive
Fluorimetirc Rate for Biotinidase Using a New
Derivative of Biotin, Biotinyl-6-Aminoquinoline.
Anal Biochem., 140: 69–73.
Wastell HJ, Bartlett K, Dale G and Shein A.
(1988). Biotinidase Deficiency: A Survey of 10
Cases. Arch. Dis. Child., 63(10): 1244-9.
Waters, A.M., Beales, P.L. (2011). Ciliopathies:
An Expanding Disease Spectrum. Pediatr. Ne-
phrol., 26(7): 1039–1056.
Weaving LS, Williamson SL, Bennetts B, Davis
M, Ellaway CJ, Leonard H, Thong MK, Delatycki
M, Thompson EM, Laing N, Christodoulou
Location and X-Inactivation in Modulating Rett
Syndrome Phenotype. Am. J. Med. Genet. A.,
118A: 103–14.
Weber P, Scholl S, Baumgartner ER. (2004).
Outcome In Patients With Profound Biotinidase
Deficiency: Relevance Of Newborn Screening.
Dev. Med. Child. Neurol., 46: 481-484.
Webster AR, Maher ER, Moore at. (1999). Clinical
Characteristics of Ocular Angiomatosis in Von Hi-
ppel-Lindau Disease and Correlation With Germline
Mutation. Archives of Ophthalmol., 117: 371–378.
Weil RJ et al. (2003). Surgical Management of
Brainstem Haemangioblastomas in Patients With
Von Hippel-Lindau Disease. J. Neurosurg., 98:
95–105.
Westra D et al. (2012). A new era in the diagnosis
315
Bibliografia
and treatment of atypical haemolytic uraemic
syndrome. Review. The Netherlands Journal of
Medicine, 70 (3): 121
Whyte MP, et al. Hypophosphatasia: Natural his-
tory study of 101 affected children at one research
center. Bone;2016,93:125-38
Whyte MP. Physiological role of alkaline phos-
phatase explored in hypophosphatasia. Ann N Y
Acad Sci;2010,1192:190-200.
White MP et al. Enzyme replacement therapy
in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J
Med;2012,366:904-13.
White MP et al. Asfotase alfa therapy
for children with hypophosphatasia. JCI
Insight;2016,1(9):e85971.
White PC, Mune T, Agarwal AK. (1997). 11
Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase and The
Syndrome of Apparent Mineralocorticoid Excess.
Endocr. Rev.,18: 135-56.
Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, Feher
MD, Gibberd FB. Refsum's disease: a peroxiso-
mal disorder affecting phytanic acid a-oxidation.
Journal of Neurochemistry, 2002, 80, 727-735
Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J,
Knoll JHM, Kyllerman M, Laan LA, Mage-
nis RE, Moncla A, Schinzel A, Summers JA,
Wagstaff J. Angelman syndrome 2005: Updated
consensus for diagnostic criteria. Am J Med
Genet A56: 237-238, 2006.
Wraith J E.( 2007). Mucopolysacharidoses Type
VI (Maroteaux Lamy Syndrome IN Barranger.
J A & Cabrera-Salazar, M A eds.Lysosomal Stora-
ge Diseases, SpringerScience+Business Media
Publisher, 447:56
Wolf B. (1991). Worldwide Survey of Neonatal
Screening for Biotinidase Deficiency. J. Inherit
Metab. Dis., 14(6): 923-927.
Wolf B, Grier RE, Allen RJ, Goodman SI
and Kien CL. (1983). Biotinidase Deficiency:
The Enzymatic Defect in Late-Onset Multiple
Carboxylase Deficiency. Clin. Chim. Acta, 131:
316
273-281.
Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA et al. (1985).
Biotinidase Deficiency: Initial Clinical Features
and Rapid Diagnosis. Ann. Neurol., 18: 614-617.
Wolf B, Pomponio RJ, Norrgard KJ, Lott IT,
Baumgartner ER, Suormala T, Ramaekers VT,
Coskun T, Tokatli A, Ozalp I, Hymes J. (1998).
Delayed-Onset Profound Biotinidase Deficiency.
J. Pediatr., 132(2): 362-365.
Wolf B, Spencer R and Gleason at. (2002). Hea-
ring Loss is a Common Feature of Symptomatic
Children With Profound Biotinidase Deficiency. J.
Pediatr., 140: 242–246.
Wolf, B. (2001). Disorders of Biotin Metabolism.
The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. 8th ed. New York: McGraw Hill.
Wolf B. (2010). Clinical Issues and Frequent
Questions About Biotinidase Deficiency. Mol.
Genet. Metab., 100(1): 6-13.
Woodward ER et al. (1997). Genetic Predis-
position to Phaeochromocytoma: Analysis of
Candidate Genes GDNF, RETT and VHL. Hum.
Mol. Genet., 6: 1051–1056.
Y
Yan D, Liu XZ. (2010). Genetics and Pathologi-
cal Mechanisms of Usher Syndrome. Journal of
Human Genetics, 55: 327–335.
Yoneda K. Inherited ichthyosis: Syndromic forms.
Journal of Dermatology. 2016; 43: 252-263
Z
Zanotelli DB et al. (2010). Bilateral Papillary
Cystadenoma of The Mesosalpinx: A Rare Ma-
nifestation of Von Hippel-Lindau Disease. Arch.
Gyneco.l Obstet., 282: 343–346.
Zago MA; Falcão RP; Pasquini R, editors (2004).
Hematologia: fundamentos e prática. São Paulo:
Atheneu.
Zechnigk, M., Bohringer, S., Price, E.A., Onadim,
Z., Masshofer, L., Lohmann, D.R. (2004). A Novel
Real-Time PCR Assay for Quantitative Analysis of
Methylated Alleles (QAMA): Analysis of The Retino-
blastoma Locus. Nucleic Acids Research, 32: 125.
Zeev BB, Yaron Y, Schanen NC, Wolf H, Brandt N,
Ginot N, Shomrat R, Orr-Urtreger A. (2002). Rett
Syndrome: Clinical Manifestations in Males With
MECP2 Mutations. J. Child Neurol., 17: 20–4.

Zhang H, Kallwass H, Young SP, Carr C, Dai J,

Kishnani PS, Millington DS, Keutzer J, Chen YT,
Bali D.(2006). Comparison of maltose and acar-
bose as inhibitors of maltase-glucoamylase acti-
vity in assaying acid alpha-glucosidase activity
in dried blood spots for the diagnosis of infantile
Pompe disease. Genet. Med., 8(5): 302-6.

Zielenski J, et al. Cystic fibrosis mutation data-

base. Toronto: The Hospital for Sick Children.
1989 [atualizada em janeiro/2016; acesso em
janeiro/2017] CFMDB Statistics.
htpp://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/Statistics-
Page.html)

Zuber J et al. (2012). Use of eculizumab for

atypical haemolytic uraemic syndrome and C3
glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. Nov., 8 (11):
643-57

317
 Índice
Prefácio 2 Espinha Bífida 70
A Acromegalia 6 F Fabry 74
Amiloidose Associada à Fenilcetonúria 76
Transtirretina (ATTR) 8 Fibrodisplasia Ossificante
Amiotrofias Espinhais 10 Progressiva 78
Angelman 12 Fibrose pulmonar idiopática 80
Anomalias Fibrose Cística 82
da Diferenciação Sexual 14 G Gangliosidose GD1 86
Ataxia Telangiectasia 16 Gaucher 88
B Bannayan-Riley-Ruvalcaba 20 GIST 90
Biotinidase 22 Glaucoma Pediátrico 92
Bloom 24 Glicogenoses Hepáticas 94
C Charge 28 Granulomatosa Crônica 96
Chédiak-Higashi 30 H Hemoglobinúria
Cistinose 32 Paroxística Noturna 100
Complexo Hiperplasia Congênita de
Esclerose Tuberosa 34 Supra-Renal 102
Cornélia de Lange 36 Hipocalémia Hipertensiva
Costello 38 Recessiva 104
Cri-Du-Chat 40 Hipofostasia 106
D Deficiência Múltipla de
Huntington 108
Sulfatases 44 Incontinência pigmentar 112
Deficiência de Ornitina I
Ictiose Lamelar 114
Transcarbamilase 46 Imunodeficiência Combinada
Deleção do braço curto Grave 116
do cromossomo 5 48 Imunodeficiências
DiGeorge 50 Primárias 118
Displasia Diastrófica 52 Insensibilidade
Distrofia Muscular de congênita à dor 120
Duchenne 54 J Jarcho-Levin 124
Doença de Sandhoff 56 Jeune 126
Dravet 58 Joubert 128
E Edwards 62 Jervell Lange-Nielsen 130
Ehlers-Danlos 64 K Kabuki 134
Esclerose Sistêmica 66 Kawasaki 136
Esclerose Tuberosa 68 Kimura 138

318
 Klinefelter 140 Rubinstein Taybi 218
Klippel-Trenaunay 142 RASopatias 220
L Li-Fraumeni 146 Riley-Day 222
Linfohistiocitose S Seip Berardinelli 226
Hemofagocítica 148 Síndrome IPEX 228
Lipodistrofias 150 Síndrome Hemolítico
Lowe 152 Urêmica Atípica 230
M Machado-Joseph 156 Síndrome Nefrótica 232
Marateaux-Lamy 158 Smith-Lemli-Opitz 234
Marfan 160 Smith Magenis 236
Mielofibrose Primária 162 Sotos 238
Morquio 164 T Talassemias 242
Miopatia Distal Udd 166 Tay-Sachs 244
Mucopolissacaridoses 168 Tirosinemia tipo I 246
N Neurofibromatose tipo 1 172 Tumores
Niemann-Pick tipo C 174 Neuroendócrinos 248
Noonan 176 Turner 250
O Opitz G/BBB 180 U Ulick 254
Osteogênese Imperfeita 182 Unverricht-Lundborg 256
Osteopetrose 184 Usher 258
Otopalatodigital tipo 1 186 V Von Hippel-Lindau 262
P Paramiloidose 190 W Weissenbacher-Zweymüller 266
Patau 192 West 268
Polineuropatias Williams 270
Imunomediadas 194 Wilson 272
Pompe 196 Wolf-Hirschhorn 274
Porfiria X Xantomatose
Eritropoiética Congênita 198 Cerebrotendínea 278
Picnodisostose 200 X Frágil 280
Prader-Willi 202 XYY 282
Púrpura Trombocitopênica Y Young-Simpson 286
Imunológica 204 Yunis Varon 288
Q Querubismo 208 Z Zellweger 292
R Refsum 212 Zimmermann-Laband 294
Rett 214 Zika Vírus 296
Retinoblastoma Hereditário 216 Bibliografia 300

319
Ficha técnica
Título: Compêndio de Doenças Raras de A a Z

Projeto: Instituto Vidas Raras

Direção técnica: Regina Próspero

Coordenação Editorial: Rosely Maria Fanti Garcia

Cizotti

Coordenação Científica: Prof. Dr. Charles Marques

Lourenço

Revisão Científica: Prof. Dr. Sofia M M Sugayama

Coordenação Nacional: Regina Próspero

Design e Paginação: Raphael Cesar Piva

Revisão: Gyselly Mendes

Produção: Instituto Vidas Raras

Tiragem: 5000 exemplares

Depósito Legal:

Impressão: Real Gráfica Editora

© Reservados todos os direitos

320
321