UNIP

Rafael de Carvalho Santos

João Lucas Ribeiro
Isadora Penailillo Ribeiro

Testes genéticos de identificação de variantes genômicas

São José dos Campos, SP

2023

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 Sumário

1. Introdução..................................................................................3
2. Variante genética no processo evolutivo...................................4
3. Relação entre SNVs e doenças.................................................6
3.1 Método de análise da correlação entre SNVs e doenças....6
3.2 Tipos de doenças causadas pela SNV................................7
4. Quadro clínico da doença e aconselhamento genético.............8
4.1 Quadro clínico......................................................................8
4.2 Aconselhamento genético....................................................9
5. Conclusão...................................................................................9
6. Referências................................................................................10

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 1. Introdução

A conclusão do projeto do genoma humano gerou um novo entusiasmo e

oportunidades nas ciências da vida. Ela forneceu as ferramentas necessárias para
entender a base genética da diversidade entre os indivíduos, os traços familiares
mais comuns, processos evolutivos, doenças complexas e comuns, como, por
exemplo, diabetes, obesidade, hipertensão e distúrbios psiquiátricos. Ademais, esse
projeto colaborou no desenvolvimento de drogas medicinais que enfocam no
genoma humano (Emilien, 2000). Os cientistas, geralmente, pensam que os
genomas de dois indivíduos selecionados aleatoriamente contêm aproximadamente
0,1% de diferenças ou variações. Essa variação é chamada de polimorfismo e surge
por causa de mutações. Vários estudos comparativos sobre gêmeos e irmãos
sugerem que o polimorfismo do DNA é um dos fatores associados à suscetibilidade
a muitas doenças comuns (Martin et al. 1997).
Assim, é necessário explicar acerca da importância das variantes genéticas no
processo evolutivo da espécie humana e a relação entre SNVs (Single Nucleotide
Variant), também conhecidas como SNP (Single Nucleotide Polymorphism), e
distúrbios de saúde. Não obstante, é basilar aprofundar o quadro clínico de uma
dessas doenças e os possíveis aconselhamentos genéticos para esse distúrbio.

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2. Variantes genéticas no processo evolutivo

A existência de variação genética é um fator imprescindível para que a evolução

possa ocorrer. Os primeiros estudos dos genes nas populações foram focalizados
em variantes discretas, tais como os tipos sanguíneos ABO nos seres humanos ou
os olhos brancos em drosófilas. (Karl Landsteiner, 1990). A variação genética se
origina de mutações aleatórias que ocorrem no genoma dos organismos. Mutações
são mudanças na sequência dos nucleotídeos do genoma de uma célula, que
podem ser causadas por radiação, vírus, transposons e substâncias químicas
mutagênicas, assim como erros que ocorrem durante a meiose ou replicação do
DNA. Esses agentes produzem diversos tipos de mudança nas sequências de DNA,
que podem ser sem efeito, ou podem alterar o produto de um gene alteração da
sequência de aminoácidos numa proteína, por exemplo, ou reduzir a expressão do
gene. Segundo o biólogo holandês Hugo de Vries, “a mutação é uma modificação
brusca do material genético, ao acaso, que pode ser transmitida aos descendentes”.

As mutações podem ocorrer ao nível de genes (mutações gênicas) e ao nível dos

cromossomos (mutação cromossômica). A Genética Evolutiva é o vasto campo de
estudos que resultaram da integração da genética e da evolução Darwiniana,
chamado de Síntese Moderna (Hurlex, 1942), obtidos através dos trabalhos teóricos
de R. A. Fisher, S. Wright e J. B. S. Haldane e trabalhos conceituais e influentes
escritos por J. Huxley, T. Dobzhansky e H. J. Muller. Este campo busca dar
explicação para a evolução em termos de mudanças nas frequências genicas e
genotípicas nas populações. Nesta perspectiva, quatro forças evolutivas (mutação,
deriva genética aleatória, seleção natural e fluxo gênico) atuando dentro e entre
populações provocam alterações micro evolutivas e esses processos são suficientes
para explicar os padrões macro evolutivos, que surgem em longo prazo pela ação
coletiva dessas forças. Na busca por padrões surgem os inevitáveis
questionamentos sobre a origem e a evolução da espécie humana. É relativamente
recente, e só com o advento da genética molecular, que os cientistas têm sido
amplamente capazes de responder a duas questões importantes sobre evolução
humana: quem são nossos parentes mais próximos e quais foram as circunstâncias
que levaram aos humanos modernos? (STONEKING,2008). Buscando responder a
esses e outros questionamentos, foram criadas, então, as análises em níveis
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moleculares. No genoma humano, o primeiro a ser examinado em detalhes
suficientes foi o DNA mitocondrial (DNAmt). A escolha da mitocôndria como objeto
de estudo se deve a fatores muito particulares desta organela celular como, por
exemplo, apresentar um número elevado de cópias e estar localizada no citoplasma,
com várias centenas de milhares de genomas mitocondria1s por célula, sendo,
portanto, relativamente mais fácil para isolar e analisar. Possui um ritmo acelerado
de evolução, resultando em muitas mutações que podem ser analisadas para a sua
distribuição dentro e entre populações; herdada da mãe, sem recombinação, o que
significa que as únicas fontes de variação entre os indivíduos são mutações que
surgiram desde a última vez que compartilhavam um ancestral comum materno
(PAKENDORF e STONEKING, 2005 apud MACHADO, 2010). Esta última
propriedade tem a virtude adicional de que uma árvore filogenética baseada em DNA
mitocondrial pode ser interpretada como a genealogia materna de nossa espécie e
que todos os tipos de DNAmt na população inteira de seres humanos de hoje deve
remontar a um único ancestral comum feminino chamado de "Eva mitocondrial"
(PAKENDORF e STONEKING, 2005 apud MACHADO, 2010). A genética e evolução
são os ramos da biologia que trabalham a hereditariedade e os mecanismos que
geram e mantem a diversidade. Fatores evolutivos, que incluem variação genética,
características reprodutivas, variações de fluxo gênico e seleção natural, são
responsáveis pela evolução e diversidade dos seres vivos: ". Os organismos são
produtos de uma história de descendência com modificações a partir de ancestrais
comuns, e que o principal mecanismo da evolução é o da seleção natural das
variações hereditárias" (FUTUYMA,1992).

Sendo assim, os conteúdos da genética e evolução são de grande importância para

compreensão da diversidade humana e podem ser relevantes para uma postura
mais humana, cidadão e ética dos alunos em relação às diferenças humanas. De
acordo Seles e Ferreira (2005) "as Ciências Biológicas não podem prescindir de uma
reflexão no âmbito social". Isso é bastante evidente quando essa ciência é usada em
debates acerca de tópicos do cotidiano escolar como gravidez, aborto, sexualidade e
homossexualidade, racismo, uso de drogas e outros tipos de preconceito ou
segregação, como diferenças de nível social-econômico.

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3. Relação entre SNVs e doenças

3.1 método de análise da correlação entre SNVs e doenças

Em segundo plano, é fundamental explicar a respeito do elo entre esse tipo de
mutação e o desenvolvimento de distúrbios de saúde.
SNV é a forma mais simples de alteração do DNA na espécie humana, pois consiste
na alteração de um único nucleotídeo por um outro. Essa alteração pode ser do tipo
transição ou transversão.
Segundo o relatório (Haluska, 1999), cerca de 50% das SNPs estão nas regiões
codificantes. Enquanto 25% desse valor está atrelado a mutações não silenciosas,
capazes de alterar o aminoácido codificante, os outros 25% estão associados a
mutações silenciosas.
Quanto aos SNPs que causam alteração na codificação de aminoácidos, eles
possuem alto potencial patológico e engendram prejuízos na capacidade de
conexão entre proteínas e substratos ou entre proteínas e inibidores (Kimchi-
Sarfarty, 2007)
Sendo assim, é importante traçar uma relação entre as SNPs e sua patologia
formadora. Para tal, há um procedimento chamado Análise de Haplótipo, que
consiste na compilação de SNPs em único cromossomo em um locus que seja
herdado em blocos (figura 1), o qual identifica genes de doenças comuns
(Hirschhorn e Daly, 2005). Assim, uma vez que o genoma sofre recombinação
envolvendo grandes trechos de DNA, pode haver vários SNPs ligados entre si nessa
grande região do DNA. Essas SNPs ligados podem, dessa forma, serem
cotransmitidos de geração em geração nesses grandes blocos. Nesse tipo de
análise, diversos genótipos são reduzidos a haplótipos, assim um ínfimo número de
SNPs é necessário para mapear o gene da doença.

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 Figura 1. - Análise de Haplótipo

3.2 Tipos de doenças causados pela SNV

Uma vez compreendida o método de análise da correlação dessa mutação com a
predisposição a doenças, é necessário citar alguns distúrbios causados por ela.

Sendo assim, um exemplo de relação entre SNP com doença é a associação entre
o SNP rs9939609 no gene FTO e o risco de obesidade (Frayling, T.M. 2007).
Estudos genéticos mostraram que indivíduos que possuem a variante G desse SNP
têm um risco aumentado de desenvolver obesidade e diabetes tipo 2. Além disso,
uma revisão sistemática e meta-análise comprovou que a presença desse SNP está
associada a um maior índice de massa corporal em adolescentes e, até mesmo em
crianças (Xi, B. 2003).

Não obstante, um outro exemplo desse tipo da associação dessa variante à

patologia é relação entre o SNP rs1800497 no gene MTHFR e o risco de doenças
cardiovasculares. Esse SNP está atrelado ao mecanismo da homocisteína, um
aminoácido que está relacionado ao risco de doenças cardiovasculares. Ademais,

7
há estudos que comprovam que a presença da variante C desse SNP está
associada a um maior risco de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio
e acidente vascular cerebral (Klerk M. 2002 e Casas J.P. 2005).

Esses estudos mostram como a análise de SNPs pode ser útil para entender a
predisposição genética para doenças e para desenvolver novos tratamentos e
terapias personalizadas. No entanto, é importante ressaltar que a análise de SNPs
deve ser sempre interpretada em conjunto com outras informações clínicas e
genéticas, e que muitos fatores ambientais e comportamentais também podem
influenciar o risco de doenças.

4. Quadro clínico e Aconselhamento Genético

4.1 Quadro clínico

A hipertensão é um distúrbio que afeta cerca de um quarto da população de

grandes cidades (Burt. 1995), e que pode desencadear em diversas complicações
cardiovasculares como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e acidentes
vasculares cerebrais (Mosterd. 1999, USRDS 1999, Kannel 2000). A hipertensão
pode ser tanto hereditária quanto adquirida, sendo que este primeiro corresponde a
90% dos casos diagnosticados. Essa doença está ligada totalmente à capacidade de
bombeamento sanguíneo do coração e consiste no aumento da pressão arterial, que
de acordo com a Sociedade Brasileira de Nefrologia, a homeostase se encontra
quando a pressão sistólica varia de 100 a 120 mmHg e a pressão diastólica de 60 a
80 mmHg.
Essas pressões podem ser medidas tanto intra-arterialmente, quanto por seu
método mais comum que é o esfigmomanômetro aneroide. De acordo com estudos,
o risco de morte e doenças cardiovasculares está diretamente relacionado ao
aumento gradual da pressão arterial (Mosterd. 1999, Kannel 2000), porém, mesmo
com todo o conhecimento relacionado a efeitos e causas da hipertensão, podendo

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se relacionar ao sexo, idade e IMC (Stanton. 1982), ainda não há nenhum estudo
concreto a respeito do seu grau de patogenicidade.

Como definir causa da hipertensão apenas por estudos fisiológicas não aparentava
ser suficiente, foi estudado também acerca de abordagens genéticas. A identificação
de genes subjacentes à variação da pressão arterial tem a capacidade de definir os
mecanismos fisiológicos primários subjacentes a essa característica, esclarecendo
assim a patogênese da doença, identificando vias e alvos para intervenção
terapêutica, proporcionando oportunidade para diagnóstico pré-clínico e permitindo
tratamento adaptado a anormalidades subjacentes em pacientes individuais (Lifton.
2001).
Estudos populacionais demonstram mais similaridade de pressão dentro das
famílias do que entre família (Longini. 1984) esta semelhança familiar de pressão
sanguínea não é simplesmente atribuível a efeitos ambientais compartilhados, já que
estudos de adoção mostram maior concordância de pressão sanguínea entre irmãos
biológicos do que irmãos adotivos vivendo na mesma casa (Biron. 1976, Rice et al.
1989).

4.2 Aconselhamento genético

Tendo em vista que a hipertensão pode estar ligada a fatores genéticos, uma das
formas de prevenção seria o aconselhamento genético. Essa forma de profilaxia
pode ser realizada através de testes genéticos nutricionais, que identificam uma
possível predisposição do indivíduo para o surgimento dessa doença. Existem genes
que são identificados como importantes em relação a hipertensão, um dos exemplos
é o gene ACE, que é um dos responsáveis por regular a pressão arterial, tendo
relação direta com o aumento da pressão arterial. Outro gene é o AGT que é
responsável por codificar a angiotensina, molécula que ajuda na regulação de
pressão arterial e controle eletrolítico. Todas essas variantes, podem ser
identificadas através desse teste genético nutricional pela análise do DNA do
paciente.
Ademais, existem ainda recomendações para as pessoas já identificadas como
suscetíveis a desenvolver a hipertensão, dentre elas estão: planejamento alimentar
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adequado, evitando alimentos com excesso de sódio, lembrando sempre que de
acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) a recomendação de consumo
diário de sódio é equivalente a 2000 mg. A prática de atividade física também pode
ser bastante útil para evitar a alta pressão arterial visto que ajuda no fortalecimento
do endotélio, importante camada que reveste o interior das artérias, relaxando os
vasos e facilitando a passagem de sangue.

5. Conclusão

Em virtude dos fatos mencionados, podemos concluir que as variantes genéticas

atuam de maneira ambivalente na espécie humana, uma vez que, a partir delas
podemos ter consequências positivas no âmbito evolutivo e, por outro lado,
consequências negativas quanto ao desenvolvimento de distúrbios.
Nesse cenário os testes genéticos são fundamentais para obter melhor
compreensão acerca da origem e implicações das SNVs, a fim de trazer avanços na
mitigação dos efeitos negativos causados por ela e entendimentos a respeito de
possíveis aconselhamentos genéticos.

6. Referências

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Preto. 2012.

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Xi, B. et al. Associação entre variação genética comum no gene FTO e IMC em
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