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Acta Pediatr Mex 2010;31(1):22-28

artigo de revisão

Bases Genéticas do Autismo Lic. Dra.

Ileana Alvarez,1 Ignatius Camacho-Arroyo2

RESUMO

O autismo é um distúrbio do desenvolvimento cerebral que afeta 1 em cada 1.000 crianças cuja etiologia é desconhecida. Os autistas apresentam
deficiências na interação social, na comunicação e apresentam comportamentos rígidos e repetitivos. Existem dados relevantes que apontam os
fatores genéticos como os principais envolvidos na etiologia e desenvolvimento do autismo. Avanços recentes em genética molecular têm relatado
mutações e alterações na expressão de diferentes genes em pacientes autistas, localizados nos cromossomos 2q, 7q e 17q. Uma forte associação
entre autismo e um polimorfismo foi identificada em: 1) o gene SLC25A12 (família portadora de soluto 25 membro 12), localizado no cromossomo
2q31.1, que codifica uma proteína que atua como uma transportadora de glutamato dependente de cálcio localizada em a membrana interna da
mitocôndria; 2) o gene reelin (RELN), localizado no cromossomo 7q22 que codifica a proteína reelin, essencial na migração de neurônios e células
gliais, além de estar envolvido no desenvolvimento de redes neuronais e 3) o gene SLC6A4 (solute carrier family 6 membro 4), localizado no
cromossomo 17q, que codifica um transportador de serotonina; esse gene apresenta polimorfismo no lócus HTTLPR que modula sua expressão e
é encontrado em grande número de autistas que apresentam níveis elevados de serotonina no sangue. Atualmente existem informações relevantes
que sugerem que o autismo tem base genética, apresenta um padrão hereditário complexo e envolve múltiplos genes.

Palavras-chave: Autismo, polimorfismos, SLC25A12, reelina, SLC6A4, serotonina, genética.

ABSTRATO

O autismo é um transtorno do neurodesenvolvimento de etiologia desconhecida com prevalência de 1 por 1.000 crianças. Os pacientes com
autismo são caracterizados por prejuízos na interação social, na comunicação verbal e não verbal e no comportamento. Existem dados convincentes
que indicam o envolvimento de vários genes no desenvolvimento do autismo. Estudos recentes de ligação genética identificaram variações que
parecem aumentar o risco de autismo; alguns deles localizados nos cromossomos 2q, 7q e 17q. Estudos recentes identificaram uma forte
associação entre autismo e alterações em vários genes como: 1) polimorfismo no locus gênico SLC25A12 (família portadora de soluto 25 membro
12) no cromossomo 2q31.1, gene que codifica o portador mitocondrial de aspartato/glutamato, que reside na membrana interna mitocondrial; 2) o
gene reelin (RELN) localizado no cromossomo 7q22, RELN codifica uma proteína que desempenha um papel significativo na migração de vários
tipos de células neuronais e no desenvolvimento de conexões e variações neurais; e 3) gene SLC6A4 (solute carrier family 6 member 4), localizado
no cromossomo 17q que codifica um transportador de serotonina; este gene apresenta um polimorfismo, no locus HTTLPR que modula a sua
expressão, e está presente em um número significativo de pacientes autistas com níveis elevados de serotonina no sangue. Atualmente, existem
informações relevantes que suportam uma base genética do autismo com um padrão hereditário complexo envolvendo múltiplos genes.
Palavras-chave: Autismo, polimorfismo, SLC25A12, gen reelin, SLC6A4, serotonina, genética.

1
Graduação em Neurolinguística, Faculdade de Neurolinguística
e Psicopedagogia
2 Professor Associado em tempo integral "C"
Definitivo, Faculdade de Química, Departamento de Biologia,
Universidade Nacional Autônoma do México
Correspondência: Dr. Ignacio Camacho-Arroyo. Faculdade de
Química, Universidade Nacional Autônoma do México. México DF
04510, México. Tel: 5255 5622 3732. Fax: 5255 5616 2010. E-mail:
camachoarroyo@gmail.com
Recebido em novembro de 2009. Aceito em dezembro de 2009.
Este artigo deve ser citado: Álvarez I, Camacho-Arroyo I. Bases
genéticas do autismo. Acta Pediatr Mex 2010;31(1):22-28.
Children, uno de los fundadores de la psiquia
trio infantil e o primeiro professor nesta área
O autismonosfoiEstados
descrito pela em
Unidos primeira vez pordescreveu
1943. Kanner Leo
11 crianças, em sua maioria meninos, e apontou a
diferença entre essa doença e o retardo mental a partir
do isolamento social dos pacientes. Ele deu o nome
de "autismo infantil".1 Um ano depois, Hans Asperger
na Alemanha descreveu pacientes semelhantes e
chamou o distúrbio de “psicopatia autista”. 2 A doença
ocorre na proporção de 4:1 (homens:mulheres) e sua
prevalência, pelos critérios de Kanner, é de 2 a 5 por 10.000

22 Ato Pediátrico do México Volume 31, Nº 1, janeiro-fevereiro de 2010

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habitantes 1 . No entanto, avanços recentes no diagnóstico
revelaram um aumento na prevalência para mais de 1 para 2
em 1.000 indivíduos 3 Mais de 20 anos.
após a descrição original de Kanner, começaram os estudos
sobre as características hereditárias do autismo. Nos primeiros
casos, 2 a 3% das famílias com um membro autista tinham
mais de um filho com essa condição. Rutter observou que isso
estava acontecendo 50 a 100 vezes mais do que o esperado
naquele tempo. 4 Com o
advento do primeiro estudo de gêmeos, uma concordância
significativamente maior foi encontrada em gêmeos monozigóticos
do que em gêmeos dizigóticos, e começou a ser reconhecido que
o autismo tinha uma base genética.
Dados epidemiológicos sustentam a teoria de que o autismo
é uma doença genética: por um lado, o autismo ocorre quatro
vezes mais em homens do que em mulheres; o fator hereditário
é calculado em cerca de 90% dos casos, e tem recorrência
familiar significativamente maior do que o esperado no restante
da população. O risco de recorrência descrito é de 4% na
primeira criança afetada e de 7% se a primeira criança for uma
menina. Esse risco aumenta para 50% se o segundo filho for
autista. Esta informação sugere que o autismo é devido à
herança multifatorial. 5
O conhecimento das causas genéticas do autismo é
essencial para entender sua possível etiologia, diagnosticá-lo
em estágios iniciais de desenvolvimento por meio de
marcadores genéticos, bem como implementar diferentes
tipos de tratamento que possam surgir a partir do conhecimento
da origem do distúrbio.
GENES RELACIONADOS AO AUTISMO
Atualmente, considera-se que múltiplos genes interagem para
produzir o fenótipo autista. Em uma análise da história clínica
de uma família, Pickles et al., no ano de 2000, rejeitaram a
ideia do gene único e vários estudos apontam para um modelo
de multilocalização que envolve de dois a dez loci, com várias
interações. 6
De acordo com esta pesquisa, é mais provável que o
autismo ocorra em uma criança que herdou três dos quatro
genes (envolvidos no autismo) de seus pais, cada um
contribuindo para o fenótipo. A Tabela I mostra os principais
genes atualmente relacionados à etiologia do autismo.
Ato Pediátrico do México Volume31, Nº 1, janeiro-fevereiro de 2010
Base genética do autismo
Análises genéticas sugeriram um grande número de
ligações entre o autismo e os prováveis genes que o causam
causa. 7 A taxa de autismo, 4:1, homem:mulher sugeriria
que o cromossomo X está envolvido em sua etiologia, mas o
estudo da transmissão hereditária de pai para filhos indica que
a relação com o cromossomo X explica apenas uma pequena
parte da variação genética.
Não há um único cromossomo específico claramente
envolvido no distúrbio, alterações em alguns possíveis genes
foram encontradas em vários estudos. Diferentes investigações,
incluindo o projeto genoma autista,8 encontraram três genes
ligados aos cromossomos 2q, 7q e 17q que deram resultados
positivos e negativos. Abaixo estão alguns dos genes mais
estudados e as pesquisas realizadas.
nesse assunto.
SLC6A4 (do inglês: família de portadores de soluto 6 membro 4).
Este gene está localizado no cromossomo 17q e a proteína
codificada pelo gene SLC6A4 é uma transportadora de
serotonina. Níveis muito altos de serotonina foram encontrados
no sangue de alguns pacientes autistas. Devlin et al.9 revisaram
os tratamentos realizados com crianças autistas que , retoma
se baseiam em inibidores seletivos do
recaptação de serotonina que bloqueia sua entrada na célula e
encontrou variações no gene que codifica o transportador
(SLC6A4), principalmente o locus HTTLPR que apresenta um
alelo longo e um curto (região polimórfica ligada ao transportador
de serotonina) responsável por Modular sua expressão.
O impacto dos alelos do
HTTPLPR e três outros loci em SLC6A4 de 390 famílias (1.528
indivíduos) de seis centros de programas colaboradores nos
Institutos Nacionais de Saúde dos EUA.
Estados Unidos. 37,7% eram de famílias com apenas um
indivíduo afetado; 41%, famílias com dois ou mais indivíduos
afetados e o restante, indivíduos sem diagnóstico. Quatro loci
foram avaliados em SALC6A4, e foi encontrada uma
predisposição na transmissão de alelos para o locus HTTLPR,
tanto para o diagnóstico de autismo quanto para o restante do
espectro autista. Este estudo também encontrou uma alta
transmissão relacionada a
o alelo curto do HTTLPR e não houve diferenças entre famílias
com pacientes do sexo masculino ou feminino em qualquer
locus. 9
23
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Álvarez I, Camacho-Arroyo I

Tabela 1. Genes envolvidos no autismo

genes Chr Função Transtorno Observação

Remodelação da cromatina e regulação da expressão gênica

MECP2 Xq28 Proteína responsável pela fixação DM, certo, Meninas com características autistas, um menino
de grupos metil TEA com TEA
FMRP Xq28 proteína de ligação ao RNA MR, FXS, 20-40%% das crianças com FXS têm TEA
TEA
en2 7q36 fator de transcrição TEA
HOXA1 7q15 fator de transcrição TEA
wnt2 7q31 fator de transcrição TEA

Dinâmica da actina no citoesqueleto 9q34/16p13

TSC1/TSC2 17q11 inativação da GTPase TCS TEA em 43-86% dos pacientes com ST

NF1 inativação da GTPase NF1 Distúrbios de aprendizagem em 30-45% em pacientes

com NF1
cAMP-GEF 2q31 ativação da GTPase TEA Variantes raras observadas en ASD

Andaime de proteína na sinapse

SHANK3 22q13 indução dendrítica MR, ASD Proteína andaime neuroligina

receptores e transportadores

GRIN2A 16p13 receptor NMDA TEA associação significativa

GRINK2 6q16-21 Receptor de kainato TEA dois estudos independentes
GAROTA 15q12 receptor GABAA TEA A duplicação do cromossomo 15q é o principal
rearranjo no TEA
SLC6A4 17p11 Transportador de serotonina TEA Evidências de heterogeneidade alélica no TEA

SLC25A13 2q31 transportador de glutamato TEA Duas associações positivas e uma negativa
aspartato
OXTR 3p25-26 receptor de oxitocina TEA
AVPR1 12q14 receptor de vasopressina TEA

segundos mensageiros

PRKCB1 16p11.2 proteína quinase TEA

CACNA1C 12p13.3 canal de cálcio TS, ASD Disfunção de múltiplos órgãos
LINDO 13q13 Ancoragem da proteína quinase A TEA

Moléculas para adesão celular

NLGN4 Xp22.3 formação de sinapse MR, ASD Autismo típico, Asperger

NLGN3 Xq13.1 formação de sinapse MR, ASD Autismo típico, Asperger
NrCAM 7q31 migração neural TEA

Proteínas secretadas
RELN 7q22 migração neural TEA

Abreviaturas: TEA, Transtornos do Espectro do Autismo; Chr, cromossomos; FXS, Síndrome do X Frágil; RM, Retardo mental; NF1 Neurofibromatose tipo 1; TCS,
esclerose tuberosa, TS, síndrome de Timothy. (Pérsico, 2006)

James et al.10 estudaram 74 famílias do Tufts- autismo, teve dois de seus membros com um transtorno
Vanderbilt Consortium e 267 do The Autism Genetic do desenvolvimento como o autismo e seu espectro,
Resource Exchange Consortium. As famílias entre os quais: transtorno desintegrativo da infância,
selecionadas pela entrevista para o diagnóstico da síndrome de Asperger, síndrome de Rett, bem como

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transtorno invasivo do desenvolvimento não especificado de outra
forma; as 341 famílias tinham pelo menos dois filhos afetados e
43 trios (paciente e seus pais) foram incluídos para a pesquisa.
Níveis elevados de serotonina nas plaquetas foram encontrados
em 20 a 25% dos pacientes. Os pacientes tratados com inibidores
da recaptação da serotonina melhoraram, pois os comportamentos
obsessivo-compulsivos diminuíram significativamente. Esses
inibidores também têm sido usados no tratamento de pacientes
com ansiedade, depressão e comportamentos repetitivos.
10
Embora estudos envolvendo um polimorfismo funcional no
promotor HTTPLR tenham sido realizados, os resultados foram
inconclusivos, possivelmente devido à heterogeneidade fenotípica.
No entanto, há evidências crescentes para apoiar uma relação
entre o autismo e o gene SLC6A4, que também abriga o locus
SERT; ligações fortes foram encontradas em famílias com apenas
homens afetados. James e outros também encontraram quatro
substituições na região codante em posições altamente
conservadas; outras 15 variações na extremidade 5' não codante
e em regiões intrônicas transmitidas em famílias que apresentaram
aumento de comportamentos obsessivo-compulsivos.10 A
pesquisa de Brune et al.11 estudou as características do locus
HTTPLPR no gene SLC6A4 e seus
associação com ansiedade, agressividade e atenção. O
estudo foi feito com 73 pacientes; 59 homens e 14 mulheres da
Clínica de Distúrbios do Desenvolvimento da Universidade
de Chicago, com idade variando de três a 19 anos, diagnosticados
por psicólogos clínicos e psiquiatras, usando a Escala de
Observação de Diagnóstico de Autismo e Entrevista de
Diagnóstico de Autismo-Revisada. Uma alta predisposição para
a transmissão de ambos os alelos longos e curtos de 5-HTTLPR
foi encontrada. Focando em comportamentos
especificamente com pacientes autistas, observou-se que houve
alterações importantes no uso da comunicação não verbal para
regular a interação social no grupo com o alelo curto, e maior
gravidade nos movimentos repetitivos e estereotipados, bem
como disfunções na expressão facial em pacientes com o alelo
11
longo.
Ramoz et al. 12 estudaram 352 famílias do
Seaver Center for the Study of Autism (SARG), New York Center
for Excellence Research e Mount Sinai Center; os pacientes
foram diagnosticados pela entrevista para o diagnóstico de
autismo-revisado, uma ferramenta clínica que permite uma
avaliação aprofundada
Ato Pediátrico do México Volume31, Nº 1, janeiro-fevereiro de 2010
Base genética do autismo
sujeitos com suspeita de autismo em que o entrevistador explora
três grandes áreas: linguagem/comunicação, interação social
recíproca e comportamento restrito, repetitivo e estereotipado por
meio de 93 perguntas feitas ao pai ou cuidador. Ao contrário de
estudos anteriores, nenhuma transmissão significativa foi
encontrada para os alelos longo e curto de 5-HTTPLR.
12
Esses resultados podem
ser explicados pela heterogeneidade genética do autismo.
SLC25A12 (do inglês: família de portadores de soluto 25 membro
12).
É um gene localizado no cromossomo 2q31, composto por
aproximadamente 42.000 pares de bases que codifica uma
proteína que atua como carreadora de glutamato dependente de
cálcio localizada na membrana interna da mitocôndria e se
expressa no cérebro, coração e fígado.músculo. 13 Segurado e
outros 14 em
2005 estudaram 158
Trios irlandeses (pai, mãe e filho) nos quais encontraram
polimorfismos no terceiro e décimo sexto íntrons do gene
SLC25A12 em 60 e 54 famílias, respectivamente.
Eles descobriram que os casais tinham pelo menos um filho
afetado e que um dos pais era heterozigoto para os marcadores
de íntrons mencionados.
É muito difícil hipotetizar um modelo em que a variação da
proteína SLC25A12 possa contribuir para a origem do autismo
porque ela se expressa predominantemente nos músculos e na
parte posterior do cérebro.
Segurado e outros sugerem que o defeito do gene SLC25A12,
especialmente no cérebro, poderia ser a causa do aumento da
sensibilidade e uma leve deficiência na respiração que causaria
danos às regiões cerebrais associadas ao autismo. 14
Ao contrário, Blasi et al. influenciar a suscetibilidade genética
ao autismo. As diferenças entre esses estudos podem ser devidas
à heterogeneidade das populações de ambos.15
RELN
É um gene localizado no cromossomo 7q22, RELN que participa
da etiologia do autismo. codificar proteína
25
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Álvarez I, Camacho-Arroyo I
reelina (RELN) que é uma molécula essencial na migração
de neurônios e células gliais, além de estar envolvida no
desenvolvimento de redes neuronais. 17
O RELN codifica uma grande glicoproteína extracelular
em neurônios encontrados no córtex cerebral, incluindo
células de Cajal-Reziusen localizadas no neocórtex e
hipocampo, bem como células na camada germinativa
externa do cerebelo. O reelin participa da formação de
diversas estruturas cerebrais ao indicar o local onde
chegarão os neurônios da placa cortical no córtex cerebral
e as células de Purkinje no cerebelo 7 . A reelina também
é expressa no hipocampo, cerebelo, bulbo olfatório e
córtex entorrinal do cérebro pós-natal e adulto, quando a
migração neuronal está completa.
Desde que foi demonstrado que a reelina é uma proteína
necessária para o processo de maturação neuronal e
remodelação sináptica, tem sido considerada um marcador
importante no crescimento e remodelação do cérebro
adulto. 17
Persico et al. estudaram pacientes italianos nos quais
encontraram uma associação significativa entre autismo e
polimorfismo de repetição GGC na região 5' do gene RELN
no códon de iniciação (ATG), bem como haplótipos
específicos formados por esse polimorfismo com a
substituição de duas bases localizadas. nos éxons
6 e 50. Esses achados sugerem que os trigêmeos de
repetição longa no 5'UTR do gene RELN conferem
suscetibilidade ao autismo, mas não se pode excluir que
outras mutações estejam envolvidas no distúrbio 18.
Esses investigadores sugeriram que os alelos RELN
com grandes números de repetições CGG podem ter um
papel na etiologia de alguns casos de autismo,
especialmente em crianças que não apresentam atrasos
na primeira frase no desenvolvimento da linguagem.
Zhang et al.17 também estudaram o polimorfismo de
repetição de nucleotídeos (CGG-GCC) no gene RELN como
um dos genes que podem estar relacionados à origem dos
diferentes espectros do autismo. A repetição CGG na região
5' do exon 1 do RELN foi examinada em 126 famílias com
mais de uma criança autista. O número de repetições CGG
variou entre três e 16 em ambos os indivíduos afetados e
no grupo controle.
Embora as frequências dos alelos e genótipos RELN em
crianças afetadas não fossem diferentes das do grupo
controle, um estudo de associação usando o banco de
dados familiar mostrou que o alelo longo no gene RELN
26
(>11 repetições) foi transmitido com mais frequência do que
o esperado em crianças afetadas. 17
Skaar et al estudaram 577 pacientes autistas recrutados
pela Duke University e pelo Autism Genetics Exchange
Resource Center, nos quais o genótipo foi analisado e
encontraram polimorfismos para cinco nucleotídeos únicos
e uma repetição na região 5' não traduzida (5'-UTR ) do
RELN. Aproximadamente 90% dos marcadores para esta
região tinham oito a dez repetições CGG. Esses resultados
sugerem que o RELN está envolvido na suscetibilidade ao
autismo; no entanto, mais pesquisas são necessárias para
identificar as variações específicas e seus efeitos diretos
no fenótipo autista. 19
OUTROS GENES ENVOLVIDOS NA ETIOLOGIA
DE AUTISMO
Muitas proteínas envolvidas no desenvolvimento
neurológico e na sinapse foram implicadas no autismo;
essas proteínas podem ser divididas em pelo menos sete
conjuntos (Tabela I), dependendo de seu envolvimento na
remodelação da cromatina, dinâmica da actina no
citoesqueleto, scaffolding de proteínas na sinapse,
receptores e transportadores, nos segundos mensageiros,
na adesão de células ou na comunicação entre eles.
remodelação da cromatina
Existem dois genes ligados ao X, MeCP2 e FMR1, que
foram associados ao autismo, pois tanto a síndrome de
Rett quanto a síndrome do X frágil, respectivamente, têm
características autistas significativas.
Além disso, a síndrome de Rett é classificada dentro dos
transtornos invasivos do desenvolvimento, como um dos
espectros do autismo, mas ao contrário do autismo é
conhecida sua etiologia genética, causada por mutações
no gene MeCP2 cuja proteína regula a estrutura da
cromatina e a expressão gênica através de alterações na
metilação do DNA status. 20 A regressão cognitiva
característica de pacientes com síndrome de Rett sugere
que o gene MeCP2 é essencial nas sinapses, manutenção
e remodelação da cromatina. Por outro lado, o gene FMR1
codifica uma proteína envolvida no retardo mental em
pacientes com síndrome do X frágil, na qual foi descrito que
a região 5' não traduzida contém um poli-
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Morfismo de repetição CGG que pode se expandir para uma
repetição tripla, resultando em hipermetilação e inibição da
21
expressão do gene FMR1.
Dinâmica da actina no citoesqueleto Muitos
genes que codificam fatores envolvidos na dinâmica do
citoesqueleto, como proteínas ativadoras de GTPase e fatores
de troca de guanosina, sofrem mutação em indivíduos com
retardo mental ou distúrbios comportamentais. 22 Pacientes
com autismo são mais propensos a desenvolver nuerofibromatose
tipo 1 do que a população em geral. Esta doença é um distúrbio
genético devido a uma mutação no gene NF1 que afeta as
propriedades de crescimento das células da crista neural e
causa deficiências de aprendizado e memória. 23
Andaime de proteínas nas sinapses Nas
sinapses, as conexões normais entre o citoesqueleto e as
proteínas de membrana são mediadas pelo andaime de
proteínas, que é crucial para a morfologia dos dendritos. O gene
SHANK3, localizado em uma região terminal do cromossomo
22q13, codifica proteínas de andaime na sinapse e está
envolvido na indução e manutenção de espinhas dendríticas.
Este gene foi suprimido em um paciente com autismo 24.
receptores, transportadores e transdutores de
sinais
Linhas de evidência convergentes indicam atualmente que
existem variantes nos genes para receptores e transportadores
de neurotransmissores no fenótipo autista, como é o caso do
gene que codifica o receptor GABA A localizado no cromossomo
15q11-13, onde rearranjos cromossômicos são frequentes em
pacientes autistas. Também foi descoberto que o gene PRKCB1,
que codifica a proteína quinase C (PKC), pode estar associado
25
com autismo e atraso de linguagem.
PERSPECTIVAS
Na última década, houve avanços decisivos na
Compreendendo a genética do autismo. Atualmente, o trabalho
de pesquisa está focado em regiões específicas dos
cromossomos, nas quais
Ato Pediátrico do México Volume 31, Nº 1, janeiro-fevereiro de 2010
Base genética do autismo
genes relacionados ao autismo podem ser encontrados.
Esses avanços foram possíveis graças a estudos de
anormalidades cromossômicas em pacientes autistas, bem
como estudos de ligação genética. O conhecimento das causas
genéticas e ambientais do autismo ajudará no diagnóstico,
tratamento e até mesmo na prevenção desse distúrbio.
Com base nos dados obtidos, é elementar descartar a ideia
de que a etiologia do autismo é a falta dos pais e outros fatores
sociais, que por muito tempo se acreditou ser a causa de muitos
problemas emocionais nos pais e familiares.
Por se tratar de uma doença genética, é muito importante
levar em consideração fatores ambientais, como tabagismo,
alimentação, doenças infecciosas, exposição excessiva à luz
solar, exposição a produtos químicos industriais e radiação
ionizante que podem levar a alterações na sequência gênica.
A vida moderna é caracterizada pela alta exposição a esses
agentes, que colocam em risco a saúde humana. Isso deve ser
levado em consideração com a multa
capacidade de prevenir possíveis alterações genéticas que
podem levar à concepção de crianças com as diferentes doenças do
espectro autista.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kanner L. Perturbação autística do contato afetivo. Criança Nervosa.
1943;2:217-50.
2. Folstein S, Rosen-Sheidley B. Genética do autismo: etiologia complexa
para um distúrbio heterogêneo. Nat Rev. Genet. 2001;2:943-55.
3. Glasson E, McDermott S, Dixon G, et al. Gestão de avaliações e
diagnósticos para crianças com transtornos do espectro do autismo: o
modelo da Austrália Ocidental. MJA. 2008;188:288-329.
4. Rutter M, Greenfeld D, Lockyer L. Um estudo de acompanhamento de
cinco a quinze anos de psicose infantil II Resultado social e
comportamental. Br J Psychiatr. 1967;113:1183-99.
5. Bradley G, Mendelsohn M. Avaliação genética para o diagnóstico etio
lógico de transtornos do espectro do autismo. Genet Med. 2008;10:4-12.
6. Pickles A, Starr E, Kazak S, et al. Expressão variável do fenótipo mais
amplo do autismo: achados de pedigrees estendidos.
J Psiquiatria Infantil. 2000;41:491-2.
7. Cordeiro J, Parr J, Bailey A, et al. Autismo: em busca de genes de
suscetibilidade. Neuro Mol Med. 2002;2:11-28.
8. Lamb J, Sykes N. Autismo: a busca pelos genes. Especialista Rev Mol
Med. 2007;9:1-15.
9. Devlin B, Cook EH, Coon H, et al. Autismo e o transportador de serotonina:
o longo e o curto. Mol Psychiatr. 2005;10:1110-16.
27
Machine Translated by Google
Álvarez I, Camacho-Arroyo I
10. James S, Sutcliffe, Ryan J, et al. A heterogeneidade alélica no locus do
transportador de serotonina (SLC6A4) confere suscetibilidade ao
autismo e comportamentos rígido-compulsivos. Am J Hum Genet.
2005;77:265-79.
11. Brune C, Kim S, Salt J, et al. Genótipo 5-HTTLPR em crianças e
adolescentes com autismo. Am J Psychiatr. 2006;163:2148-56.
12. Ramoz N, Reichert J, Corwin T, et al. Falta de evidência para associação
do gene transportador de serotonina SLC6A4 com autismo.
Psiquiatria Biol. 2006;60:186-91.
13. Del A, Satrustegui J. Clonagem molecular de Aralar, um novo membro
da superfamília transportadora mitocondrial que se liga ao cálcio e está
presente no músculo e cérebro humanos. J Biol Chem. 1998;273:2327-34.
14. Segurado R, Conroy J, Meally E, et al. Confirmação da associação entre
autismo e o gene mitocondrial SLC25A12, portador de aspartato/
glutamato, no cromossomo 2q31. Am J Psychiatr. 2005;162:2182-4.
15. Blasi F, Bacchelli E, Carone S, et al. As variantes dos genes SLC25A12
e CMYA3 não são importantes associadas ao autismo na amostra da
família multiplex IMGSAC. Eur J Hum Genet. 2006;14:123-6.
[ PubMed ] 16. D'Arcangelo G, Hamayouni R, Keshvara L, et al. Reelin é um
ligante para receptores de lipoproteínas. Neurônio. 1999;24:471-9
17. Zhang H, Liu X, Zhang C, et al. Alelos do gene Reelin e suscetibilidade a
transtornos do espectro do autismo. Mol Psychiatr. 2002;7:1012-7.
Ato Pediátrico do México Volume 31, Nº 1, janeiro-fevereiro de 2010
28
18. Persico A, Agruma L, Maiorano A, et al. Alelos e haplótipos do gene
Reelin como um fator predisponente para transtornos autistas.
J Mol Psychiatr. 2001;6:150-9.
19. Skaar DA, Shao Y, Haines JL, et al. Análise do gene RELN como fator
de risco genético para autismo. Mol Psychiatr. 2005;10:563-71.
20. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, et al. A síndrome de Rett é causada
por mutações no MECP2 ligado ao cromossomo X, que codifica a
proteína 2 de ligação ao metil-CpG. Nat Genet. 1999;23:185-8.
21. Chelly J, Mendel JL. Causas monogênicas de retardo mental ligado ao
cromossomo X. Nat Genet. 2001;2:669-80.
22. Conciatori M, Stodgell CJ, Hyman SL, et al. Associação entre o
polimorfismo HOXA1 A218G e aumento do perímetro cefálico em
pacientes com autismo. Biol Psychiatr. 2004;55:413-19.
23. Rosser TL, Packer RJ. Disfunção neurocognitiva em crianças com
neurofibromatose tipo 1. Curr Neurol Neurosci Rep. 2003;3:129-36.
24. Boeckers TM, Bockmann J, Kreutz MR, et al. Proteínas Pro SAP/Shank –
uma família de moléculas organizadoras de ordem superior da
densidade pós-sináptica com um papel emergente na doença
neurológica humana. J Neurochem. 2002;81:903-10.
25. Persico A, Bourgeron T. Procurando maneiras de sair do labirinto do
autismo: pistas genéticas, epigenéticas e ambientais. Trends Neurosci.
2006;29:349-58.