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Pesquisa

JAMA Psychiatry | Investigação Original

Associação de fatores genéticos e ambientais com o

autismo em uma coorte de cinco países
Dan Bai, MSc; Benjamin Hon Kei Yip, PhD; Gayle C. Windham, PhD, MSPH; Andre Sourander, PhD;
Richard Francis, PhD; Rinat Yoffe, MPH; Emma Glasson, PhD; Behrang Mahjani, PhD; Auli Suominen,
MSc; Helen Leonard, MBChB, MPH; Mika Gissler, PhD; Joseph D. Buxbaum, PhD; Kingsley Wong, PhD;
Diana Schendel, PhD; Arad Kodesh, MD; Michaeline Breshnahan, PhD, MPH; Stephen Z. Levine, PhD;
Erik T. Parner, PhD; Stefan N. Hansen, PhD; Christina Hultman, PhD;
Abraham Reichenberg, PhD; Sven Sandin, PhD

Editorial Conteúdo
IMPORTÂNCIA As origens e o desenvolvimento do transtorno do espectro do autismo (TEA) suplementar
ainda não foram resolvidos. Nenhum estudo em nível individual forneceu estimativas de
efeitos genéticos, maternos e ambientais aditivos no TEA em vários países.

OBJETIVO Estimar os efeitos genéticos, maternos e ambientais aditivos no TEA.

DESENHO, CONJUNTURA E PARTICIPANTES Estudo de coorte multinacional de base populacional,

incluindo coortes de nascimento completas de crianças da Dinamarca, Finlândia, Suécia,
Israel e Austrália Ocidental nascidas entre 1º de janeiro de 1998 e 31 de dezembro de 2011 e
acompanhadas até os 16 anos de idade. Os dados foram analisados de 23 de setembro de
2016 a 4 de fevereiro de 2018.

PRINCIPAIS RESULTADOS E MEDIDAS Em 5 países, os modelos foram ajustados para estimar os

componentes de variância que descrevem a variância total do risco de ocorrência de TEA
devido à genética aditiva, efeitos maternos e ambientais compartilhados e não
compartilhados.

RESULTADOS A amostra analítica incluiu 2.001.631 indivíduos, dos quais 1.027.546 (51,3%)
eram do sexo masculino. Em toda a amostra, 22.156 foram diagnosticados com TEA. A
mediana (IC 95%) da herdabilidade do TEA foi de 80,8% (73,2%-85,5%) para estimativas
pontuais específicas de cada país, variando de 50,9% (25,1%-75,6%) (Finlândia) a 86,8%
(69,8%-100,0%) (Israel). Para os países nórdicos
combinadas, as estimativas de herdabilidade variaram de 81,2% (73,9%-85,3%) a 82,7%
(79.1%-86.0%). O efeito materno foi estimado em uma variação de 0,4% a 1,6%. As
estimativas de efeitos genéticos, maternos e ambientais para o transtorno autista foram
semelhantes às do TEA.

CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA Com base em dados populacionais de 5 países, a hereditariedade

do T E A foi estimada em aproximadamente 80%, indicando que a variação na ocorrência do
TEA na população se deve principalmente a influências genéticas hereditárias, sem suporte
para a contribuição de efeitos maternos. Os resultados sugerem possíveis diferenças
modestas nas fontes de risco de TEA entre os países.

JAMA Psychiatry.
 doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1411 Publicado on-line
em 17 de julho de 2019. Afiliações dos autores: As afiliações
dos autores estão listadas no final
deste artigo.
Autor correspondente: Sven Sandin,
PhD, Department of Medical
Epidemiology and Biostatistics,
Karolinska Institutet, Nobels väg 6,
SE-17177 Stockholm, Sweden
(sven.sandin@ki.se).

E1
© 2019 Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados.

Baixado de: https://jamanetwork.com/ por um usuário da Idaho State University em 17/07/2019

 Pesquisa Investigação original Associações genéticas e ambientais com o autismo em uma coorte de cinco
países

A
em nível individual para os países nórdicos a fim de
O transtorno do espectro do utismo (TEA) é um
maximizar a precisão.
distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por
deficiências na interação social e na comunicação e
pela presença de reações de risco.
interesses restritos e comportamentos repetitivos.1,2 Métodos
O transtorno do espectro do autismo tem origens Este estudo foi aprovado pela Agência Dinamarquesa de
genéticas e ambientais. As pesquisas sobre as origens Proteção de Dados, pelo Conselho Nacional de Saúde
genéticas do TEA têm implicado consistentemente em da Dinamarca, pelos comitês de revisão institucional
variações hereditárias comuns e raras (hereditariedade). No da Universidade de Haifa e pelo Comitê de Ética de
entanto, as evidências mostram que há outras influências
Helsinque, pelo comitê de ética do Instituto Nacional
genéticas não herdadas que podem estar associadas à
Finlandês de Saúde e pelo Comitê de Ética da
variação em uma característica.3 Considerando as origens
Universidade de Haifa.
pré-natais do TEA, uma fonte importante de tais influências
genéticas pode ser os efeitos maternos.4 O termo efeitos
maternos é usado para descrever a associação de um
fenótipo materno com o TEA na prole (ou seja, as
influências genéticas não herdadas originadas das mães
além do que é herdado pela prole). Os efeitos maternos têm
sido associados a uma proporção substancial da variação em
várias características associadas ao TEA, incluindo o
nascimento pré-termo5 e o quociente de inteligência.6 As
pesquisas sobre origens não genéticas têm frequentemente
apontado para o papel das exposições ambientais exclusivas
de diferentes membros da família (ambiente não
compartilhado), como, por exemplo, o parto cesáreo.7 Por
outro lado, a contribuição das exposições ambientais que
tornam os membros da família semelhantes (ou seja,
ambiente compartilhado) tem sido incerta.8
Uma meta-análise de estudos com gêmeos estimou a
hereditariedade na faixa de 64% a 91%,8 e três estudos
populacionais da Suécia recentemente estimaram a
hereditariedade do TEA em 83%,9 80%,4 e 66%.10 Entre esses
cálculos anteriores de hereditariedade de estudos com
gêmeos e famílias (Tabela 1 no Suplemento), um único
estudo estimou os efeitos maternos,4 relatando uma
contribuição modesta, se houver, para o TEA. As estimativas
da contribuição do ambiente compartilhado variam de 7% a
35%,8 mas vários estudos estimam que a contribuição seja
zero.4,9,11,12 Assim, embora a origem e o desenvolvimento do
TEA tenham sido investigados por meio século, eles
continuam controversos.
O presente estudo foi projetado para determinar
rigorosamente a contribuição de várias origens genéticas e
não genéticas hipotetizadas para o TEA. Nosso objetivo foi
estimar a hereditariedade juntamente com os efeitos
maternos e os efeitos ambientais compartilhados e não
compartilhados do TEA. Para atingir esse objetivo, usamos o
que é, até o momento, o maior conjunto de dados para
pesquisa epidemiológica de autismo com base na população,
contendo dados de famílias de 5 países e modelos mistos
lineares generalizados projetados para quantificar a variação
na responsabilidade pelo TEA devido a origens genéticas e
ambientais, usando informações sobre o TEA em membros
da família com diferentes níveis de parentesco (por exemplo,
irmãos, primos).4 Nosso objetivo foi examinar a consistência
dessas estimativas por meio de uma comparação entre os
modelos de modelos mistos lineares generalizados.
comparar os resultados em cinco países diferentes. Os dados
foram analisados para cada país e em uma análise agrupada
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 Associações genéticas e ambientais com o autismo em uma coorte de cinco
Pontos principais Pesquisa de investigação
países original
Pergunta Quais são as origens etiológicas do transtorno do
espectro do autismo?

Achados Em um grande estudo de coorte multinacional de base

populacional que incluiu mais de 2 milhões de indivíduos, dos quais
22.156 foram diagnosticados com TEA, a hereditariedade do
transtorno do espectro do autismo foi estimada em
aproximadamente 80%, com possíveis diferenças modestas nas
fontes de risco do transtorno do espectro do autismo replicadas
entre os países.

Significado A variação na ocorrência do transtorno do espectro do

autismo na população se deve principalmente a influências
genéticas herdadas, sem suporte para a contribuição de efeitos
maternos.

O Comitê de Ética em Pesquisa Humana do Departamento de

Saúde da Austrália Ocidental e o Conselho de Revisão
Institucional do Instituto Psiquiátrico do Estado de Nova York.
Esses órgãos dispensaram a necessidade de consentimento
informado porque os dados do estudo foram totalmente
desidentificados.

População do estudo
A população do estudo foi composta por todos os nascidos vivos
únicos na Dinamarca, Finlândia, Suécia, Israel e Austrália Ocidental.
Para Dinamarca, Suécia, Finlândia e Austrália Ocidental, incluímos
todos os nascimentos entre 1º de janeiro de 1998 e 31 de dezembro
de 2007 (eApêndice 1 no Suplemento). Para Israel, incluímos todos
os nascimentos entre 1º de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de
2011, de descendentes de uma coorte estabelecida (eApêndice 2 no
Suplemento).13 Os nascimentos múltiplos foram excluídos porque
não havia informações disponíveis sobre a zigosidade. Individuals
were fol- lowed for a diagnosis of ASD from birth up to December
31, 2014, in Sweden; December 31, 2013, in Denmark; December
31 de dezembro de 2012, na Finlândia; 31 de dezembro de 2014, em
Israel; e 1º de julho de 2011, na Austrália Ocidental. Dados sobre
vínculos familiares de três gerações, permitindo a identificação de
pais, irmãos e primos, estavam disponíveis em todos os locais
(Tabela 2 no Suplemento). Os dados foram analisados de 23 de
setembro de 2016 a 4 de fevereiro de 2018.

Informações sobre resultados e covariáveis

As informações sobre os resultados e as covariáveis (ano de
nascimento, sexo) foram fornecidas por registros nacionais de
saúde mantidos pelo governo.14 Diferentes sistemas de diagnóstico
foram usados em todos os locais (Tabela 2 no Suplemento) e os
códigos de diagnóstico para TEA foram adequadamente har-
monizados (Tabela 3 no Suplemento). Os dados de Israel foram
usados apenas para análises de TEA porque o diagnóstico de
transtorno autista (DA) não estava disponível. A apuração de casos
e a confiabilidade e validade dos diagnósticos relatados nos registros
foram publicadas anteriormente.15,16

Análise estatística
Amostras analíticas e modelos estatísticos
Escolhemos um projeto de família multigeracional porque a força
da correlação geneticamente induzida para uma determinada
característica varia de acordo com o grau de parentesco entre os
parentes, o que

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países

Figura 1. Derivação do componente de variância a partir de correlações entre membros da família

Os círculos representam as mulheres

e os quadrados os homens da família.
As setas curvas indicam as relações
familiares usadas nos cálculos. A
indica efeito genético aditivo;
C, efeito ambiental compartilhado;
E, efeito ambiental não compartilhado;
M, efeito materno; e
mPC, primos paralelos maternos.
a Os meios-irmãos foram excluídos da
análise principal com base na
suposição de efeito ambiental
Meio- Gêmeos Primos Gêmeos Primos Irmão Meio-
irmãos monozigótic dizigóticos irmãos compartilhado, que pressupõe que
paralelo de s
paternos osb
s
b
outros comple materno as crianças sempre moram com a
a materno relacioname tos sa mãe, e todos os quatro
12.5 50 25
A 25 100 s ntos componentes de variação podem
50
Correlação, %

12.5 100 ser estimados com irmãos

C 0 100
0 100 100 completos e primos (mPC e primos
0 100
M 0 100 de outros relacionamentos).
50 100 100
E 0 0 0 b Os gêmeos foram excluídos do
0 0 0 0 presente estudo devido à falta de
0
informações sobre o status de zigosidade.

genética aditiva, o ambiente compartilhado e o

permite estimar os efeitos genéticos aditivos (herdabilidade),
a m b i e n t e não compartilhado. Esses componentes
maternos e ambientais compartilhados. Um termo residual,
podem ser derivados de gêmeos (monozigóticos vs.
que é comumente interpretado como efeitos ambientais não
dizigóticos); irmãos completos vs. meio-irmãos; e
compartilhados, também pode ser estimado.17 Assim, o
irmãos completos vs. primos. O componente M só
ambiente não compartilhado não será uma estimativa apenas
pode ser derivado de irmãos completos vs. mPCs vs.
dos efeitos ambientais não compartilhados, mas também
primos de
incluirá contribuições de fontes não representadas
explicitamente por nenhum parâmetro do modelo, inclusive
correlações gene-ambiente e parte(s) de qualquer interação
gene-ambiente. Optamos por usar o termo ambiente não
compartilhado para não divergir de publicações anteriores
nesse campo. A abordagem de preparação e modelagem de
dados foi descrita em detalhes em outro lugar4 (Apêndice 2 no
Suplemento). Resumidamente, usamos as fontes de dados de
três gerações para construir famílias que variam de acordo
com a relação genética e, portanto, são informativas para a
modelagem genética. Essas famílias incluíam irmãos
completos e primos relacionados por meio de suas mães
(primos paralelos maternos [mPCs]) ou primos de outros
relacionamentos. Exemplos detalhados que ilustram como as
famílias foram criadas são fornecidos nas Figuras 1 a 5 do
Suplemento.
Os modelos de limiar de responsabilidade foram
ajustados usando os dados estruturados da família para
decompor a variação na responsabilidade pelo TEA em
componentes genéticos aditivos (A), maternos (M) e
ambientais compartilhados (C) e não compartilhados (E).
Três modelos aninhados foram ajustados: (1) o modelo AE:
genética aditiva
(A) + ambiente não compartilhado (E); (2) o modelo ACE:
genética aditiva (A) + ambiente compartilhado (C) +
ambiente não compartilhado (E); e (3) o modelo ACME:
genética aditiva (A) + ambiente compartilhado (C) + efeito
materno (M) + ambiente não compartilhado (E). A Figura 1 e
a Tabela 4 do Suplemento mostram como os diferentes
componentes de variação são derivados de diferentes
correlações entre os membros da família, representando a
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 outros relacionamentos e irmãos completos vs. irmãos maternos
vs. meio-irmãos Associações
paternos. genéticas e ambientais
Ao envolver com o autismo em
meio-irmãos, uma coorte de cinco
a correlação Pesquisa de investigação
países original
do efeito ambiental compartilhado foi definida como 1 para
meio-irmãos maternos e 0 para meio-irmãos paternos; uma
suposição por trás dessa decisão é que as crianças viviam com
suas mães após o divórcio e a separação do pai, uma suposição
frequentemente feita nesses tipos de modelos; essa também é a
justificativa para a exclusão de meio-irmãos em nossa amostra
analítica. Os modelos de responsabilidade que usam irmãos
completos e primos para estimar A, C e E foram usados
anteriormente e para outros resultados (por exemplo, câncer de
pele,18,19 componente M em parto p r e m a t u r o 5 e pré-
eclâmpsia, 2 0 , 2 1 e comorbidade de 2 doenças).22 Para
calcular os ICs, em vez de confiar na suposição de que as
estimativas seguem uma distribuição normal assintótica,
calculamos ICs de 95% com dois lados usando métodos de
probabilidade de perfil.23
Como a Dinamarca, a Finlândia e a Suécia compartilham
sistemas de saúde, apuração e diagnóstico semelhantes, e devido
a considerações sobre o tamanho da amostra, a análise combinada
primária concentrou-se nas amostras dinamarquesa, finlandesa e
sueca. Primeiro, ajustamos modelos específicos de cada país para a
Dinamarca, Finlândia e Suécia. Em seguida, um modelo foi
ajustado para os dados combinados em nível individual dos
países nórdicos. Em seguida, i n c l u í m o s duas amostras menores
de Israel e da Austrália Ocidental. Para cada país, as covariáveis
categóricas sexo (masculino vs. feminino) e coorte do ano de
nascimento (2006-2011 vs. 2000-2005 para Israel e 2003-2007
vs. 1998-2002 para todos os outros países) foram incluídas como
fatores fixos.
Usamos o aplicativo ViPAR24 executando o software estatístico R25
versão 3.1.2 (R Foundation) em um servidor Linux RedHat versão
6.0 de 64 bits (Hewlett Packard) para todos os cálculos, exceto para
Israel, para o qual usamos o R versão 3.4.0 em um servidor
Linux/GNU de 64 bits por meio do Ubuntu 16.04 (Canonical Ltd).
Mais detalhes sobre a escolha do software estatístico e dos pacotes
de análise são fornecidos no eApêndice 2 do Suplemento. Todos os
testes de hipóteses estatísticas foram feitos em um nível de
significância de 5% com dois lados.

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países

Tabela 1. Resultados e características da amostra analítica

Países
Resultado Dinamarca Finlândia Suécia Israel Austrália Ocidental Total
Famílias, não.a 183 034 160 570 262 047 37 430 37 421 680 502
Crianças, não.b 528 052 472 959 753 125 131 147 116 348 2 001 631
Sexo, não.
Masculino 270 844 241 909 388 126 67 237 59 430 1 027 546
Coorte de nascimento
1998-2002 270 564 240 984 360 351 75 220c 57 822 974 085
2003-2007 257 488 231 975 392 774 55 927d 58 526 929 721
Casos de TEA, nº. 7580 2968 10 563 490 555 22 156
Casos de AD, não. 2676 709 4303 NA 459 8147
Síndrome de Asperger, não. 1731 1044 3557 NA 7 6339
PDD-NOS 3173 1215 2703 NA 89 7180
Crianças, não.

Primosef 467 836 404 410 652 803 113 851 109 550 1 748 450
mPC 119 257 104 218 168 524 25 052 28 899 445 950
Irmãos completosg 355 099 330 948 518 762 106 893 80 394 1 392 096
Pares de concordância de
ASD, nº.
Primos 99 10 121 4 2 236
mPC 30 3 33 3 1 70
Irmãos completos 191 69 353 7 19 639
Abreviações: AD, transtorno autista; ASD, transtorno do espectro do d Coorte de nascimentos 2006-2011.
autismo; mPCs, primos paralelos maternos; NA, não disponível; PDD-NOS, e Os primos são definidos como filhos (primos e irmãos completos) nas famílias
transtorno pervasivo do desenvolvimento não especificado de outra de primos emparelhados.
forma. f O mPC é definido como filhos (primos e irmãos completos) nas famílias com
a Os dados foram organizados em unidades familiares com base no tipo base em pares de primos paralelos maternos.
de parentesco na seção Métodos. g Os irmãos completos são definidos como irmãos completos de todos os 4
b Devido à exigência de estrutura de dados pela modelagem estatística, tipos de famílias definidas com base no parentesco.
existem réplicas (eApêndice 2: Determinação da amostra analítica no
Suplemento).
c Coorte de nascimentos de 2000 a 2005.

Também realizamos
Análises de sensibilidade e complementares
comparou a apuração de resultados específicos por
Para delinear um subtipo mais prejudicado dentro do TEA, idade e o acompanhamento de resultados.
reavaliamos todas as análises para a DA, uma categoria O padrão de baixo crescimento entre os países foi
diagnóstica presente na nona e décima revisões da construído por meio da construção de curvas
Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Kaplan-Meier inversas específicas de cada país para
Modificação Clínica e na terceira e quarta edições revisadas TEA e DA, assumindo censura independente
do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos (eApêndice 3 no Suplemento).
Mentais. Além disso, realizamos um conjunto extenso de
análises para testar a robustez de nossos resultados.
Realizamos três análises de sensibilidade. Para a Finlândia e
a Austrália Ocidental, que tinham um pequeno número de
pares de dança concordantes, readaptamos o modelo ACE
usando meio-irmãos em vez de primos. Como uma
prevalência menor poderia afetar as estimativas de
hereditariedade, usamos a simulação de dados para reduzir
o número de casos de TEA na amostra analítica sueca para
taxas de prevalência aproximadas na Finlândia e
reajustamos o modelo ACE. Para ilustrar a robustez do
modelo, plotamos as funções de probabilidade específicas
do país do efeito genético aditivo (A) e do efeito ambiental
compartilhado (C) para os modelos ACE. Para testar a
robustez de nossos resultados, como a amostra analítica
usada para os modelos estatísticos não incluía toda a coorte
do estudo, realizamos análises adicionais para garantir que a
amostra analítica fosse representativa da coorte do estudo.
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países original
A amostra analítica incluiu 2.001.631 crianças, das quais 1.027.546
(51,3%) eram do sexo masculino, de 680.502 famílias
acompanhadas
até os 16 anos de idade. Dessas, 22.156 (1,11%) crianças foram
diagnosticadas com TEA (Dinamarca, 7580; Finlândia, 2968;
Suécia, 10.563; Israel, 490; Austrália Ocidental, 555) (Tabela 1).
As informações de apuração de resultados entre os locais podem
ser encontradas na eTabela 2 e na eTabela 3 do Suplemento, que
fornecem informações sobre os códigos de diagnóstico usados
pelos diferentes países; a eTabela 9 fornece informações sobre a
população subjacente da qual selecionamos a amostra analítica
usada nos cálculos.

Países nórdicos: Estimativas específicas por

país e combinadas
As estimativas pontuais específicas de cada país do efeito
genético aditivo (hereditariedade de sentido restrito) variaram
entre 80,7% (95% CI, 74,1%-85,4%) (Dinamarca) e 84,1% (95%
CI, 79,7%-88,1%)
(Suécia) para o modelo de EA; 52,8% (IC 95%, 29,7%-76,3%)
(Finlândia) e 84,8% ( IC 95%, 76,2%-88,7%) (Suécia) para
o modelo ACE; e 50,9% (IC 95%, 25,1%-75,6%) (Finlândia)
e 81,1% (95% CI, 69,9%-86,7%) (Suécia) para o modelo ACME.
As estimativas de hereditariedade para a amostra combinada nórdica
foram de 82,7% (95% CI, 79,1%-86,0%) para o AE,

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países

Tabela 2. Transtorno do espectro do autismo: Componentes de variância estimadosa e IC de 95%

bilateral associado para Dinamarca, Finlândia, Suécia e países nórdicos combinadosb

Efeitos aleatórios (95% CI)

Aditivo Compartilhado Genética não
Modelo e população compartilhada(A) Ambiente(C) Materna(M) Ambiente(E)
Modelo 1: A+E
Específico do país
Dinamarca 80.7 (74.1-85.4) NA NA 19.3 (14.6-25.9)
Finlândia 80.8 (73.2-85.5) NA NA 19.2 (14.5-26.8)
Suécia 84.1 (79.7-88.1) NA NA 16.0 (11.9-20.4)
Países nórdicos 82.7 (79.1-86.0) NA NA 17.3 (14.0-20.9)
combinados
Modelo 2 : A + C + E
Específico do país
Dinamarca 80.4 (71.3-86.8) 0.0 (0.0-4.6) NA 19.6 (12.9-25.3)
Finlândia 52.8 (29.7-76.3) 14.5 (4.5-29.2) NA 32.8 (17.6-51.1)
Suécia 84.8 (76.2-88.7) 0.1 (0.0-3.4) NA 15.1 (11.1-21.1)
Países nórdicos 82.2 (77.2-85.9) 0.2 (0.0-2.3) NA 17.7 (13.9-26.5)
combinados
Modelo 3 : A + C + M + E
Abreviação: NA, não aplicável.
Específico do país a Todas as estimativas são
Dinamarca 78.9 (65.4-84.3) 0.1 (0.0-4.8) 0.4 (0.0-6.9) 20.6 (14.6-26.5) recalculadas para a fração de
Finlândia 50.9 (25.1-75.6) 14.0 (0.0-28.6) 1.6 (0.0-13.4) 33.6 (17.6-53.9) variação explicada, a proporção
da variação total explicada por
Suécia 81.1 (69.9-86.7) 0.0 (0.0-3.7) 1.4 (0.0-6.6) 17.5 (12.5-22.5)
cada efeito aleatório (eApêndice
Países nórdicos 81.2 (73.9-85.3) 0.3 (0.0-2.2) 0.5 (0.0-3.5) 18.1 (14.1-21.7) 2 no Suplemento).
combinados b Os países nórdicos combinados
são Dinamarca, Finlândia e Suécia.

82,2% (77,2%-85,9%) para o modelo ACE e 81,2% (IC 95%, Figura 2. Transtorno do Espectro do Autismo (TEA): Estimativa de
73,9%-85,3%) para o modelo ACME (Tabela 2; Figura 2). efeito ambiental e materno compartilhado (IC de 95% bilateral) para
As estimativas pontuais específicas por país dos efeitos Dinamarca, Finlândia, Suécia e países nórdicos combinados
maternos variaram entre 0,4% e 1,6% no modelo ACME, e o Fração de variação
modelo Nordic
A estimativa da amostra combinada foi de 0,5%, mas em Modelo Explicado (95% CI), %
todos os modelos os ICs de 95% de 2 lados incluíram zero A+E
(Tabela 2; eFigura 12 no Suplemento). As estimativas Dinamarc 80.7 (74.1-85.4)
a Finlândia 80.8 (73.2-85.5)
pontuais específicas de cada país de ambientes
Suécia 84.1 (79.7-88.1)
compartilhados
Combinado 82.7 (79.1-86.0)
Os efeitos totais variaram entre 0,0% (IC de 95%, 0,0%- A+C+E
4,6%) (Dinamarca) e 14,5% (IC de 95%, 4,5%-29,2%) Dinamarc 80.4 (71.3-86.8)
(Dinamarca) no modelo ACE e 0,0% (IC de 95%, 0,0%-3,7%) a Finlândia 52.8 (29.7-76.3)
(Suécia) e 14,0% (IC de 95%, 0,0%-28,6%) (Finlândia) no Suécia 84.8 (76.2-88.7)
modelo ACME. As estimativas da amostra agrupada nórdica Combinado 82.2 (77.2-85.9)
A+C+M+
variaram entre 0,2% (IC 95%, 0,0%-2,3%) para o modelo
E 78.9 (65.4-84.3)
ACE e 0,3% (IC 95%, 0,0%-
Dinamarc 50.9 (25.1-75.6)
2,2%) para o modelo ACME; os ICs incluíram zero (Tabela a 81.1 (69.9-86.7)
2; Figura 12 no Suplemento). Finlândia
As estimativas pontuais específicas de cada país para Suécia

efeitos ambientais não compartilhados variaram entre 16,0%

(95% CI, 11,9%-20,4%)
(Suécia) e 19,3% (IC 95%, 14,6%-25,9%) (Dinamarca) na Combinado 81.2 (73.9-85.3)
Modelo de EA; 15,1% (IC 95%, 11,1%-21,1%) (Suécia) e
0 20 40 60 80 100
32,8%
(IC 95%, 17,6%-51,1%) (Finlândia) no modelo ACE; e 17,5%
Efeito genético aditivo, %
(IC 95%, 12,5%-22,5%) (Suécia); e 33,6% (IC 95%, 17,6%-
53,9%) (Finlândia) para o modelo ACME. As estimativas de para o modelo ACE; e 18,1% (IC 95%, 14,1%-21,7%) para o
amostras combinadas nórdicas foram de 17,3% (IC 95%, modelo ACME (Tabela 2; Figura 13 no Suplemento).
14,0%-20,9%) para o modelo AE; 17,7% (IC 95%, 13,9%-26,5%)

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 Israel e Austrália Ocidental Todas as estimativas são recalculadas para a fração de variação explicada. A
Devido às limitações do tamanho da amostra para Israel e indica efeito genético aditivo; C, efeito ambiental compartilhado; E, efeito
Associações genéticas e ambientais com o autismo em uma coorte de cinco Pesquisa de investigação
ambiental não compartilhado; e M, efeito materno.
Austrália
países Ocidental, somente o modelo ACE pôde ser original
ajustado para esses dois países.
tentativas. Os resultados de Israel para efeito genético
aditivo (86,8% [95% CI, 69,8%-100,0%]) foram
semelhantes aos da Dinamarca e da Suécia, enquanto os
resultados da Austrália Ocidental se assemelharam aos da
Finlândia (efeito genético aditivo 53,8% [28,5%, 74,3%])
(Tabela 3; eFigura 6 no Suplemento).

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 Pesquisa Investigação original Associações genéticas e ambientais com o autismo em uma coorte de cinco
países

Tabela 3. Transtorno do espectro do autismo: Componentes de variância estimadosa e ICs associados

de 95% com 2 lados para Israel e Austrália Ocidental

Efeitos aleatórios (95% CI), % para o modelo 2 : A + C + E a Todas as estimativas são

População Genética aditiva (A) Ambiente Compartilhado Ambiente não compartilhado (E) recalculadas para a fração de
(C) variação explicada, a proporção
Israel 86.8 (69.8-100.0) 0.1 (0.0-5.4) 13.1 (10.9-18.8) da variação total explicada por
Austrália Ocidental 53.8 (28.5-74.3) 25.2 (8.6-49.2) 21.0 (13.2-36.0) cada efeito aleatório (eApêndice 2
no Suplemento).

compartilhado, 15,1% (IC 95%, 10,6%-21,5%)

Análises de sensibilidade (Dinamarca), 16,7% (IC 95%, 13,0%-
Como a Finlândia e a Austrália Ocidental apresentaram
24,5%) (Finlândia), 21,9% (IC 95%, 16,0%-30,6%)
estimativas reduzidas de herdabilidade e uma maior (Suécia)
contribuição do ambiente compartilhado para o TEA em (eTabela 7, eTabela 8, eFigura 7, eFigura 14 e eFigura 15
comparação com os demais países (Tabela 2, eFigura 6 no no Suplemento).
Suplemento), executamos uma série de análises de As características demográficas e clínicas da coorte
sensibilidade. A Finlândia e a Austrália Ocidental tinham analítica foram representativas das populações
um pequeno número de pares de primos concordantes e, correspondentes (Tabela 1 vs. Tabela 9 no
portanto, reajustamos o modelo ACE usando meio-irmãos em Suplemento). Por inspeção visual,
vez de primos. As estimativas do modelo ACE para a
Finlândia e a Austrália Ocidental usando essa abordagem
foram mais semelhantes às obtidas para os outros países.
Por exemplo, para a Finlândia, a herdabilidade foi estimada
em 70,6%; o ambiente compartilhado foi estimado em
9,4%; e o ambiente não compartilhado, em 20,0% (Tabela 5 no
Suplemento).
Usando uma abordagem de simulação, reduzimos a
prevalência de TEA na Suécia para nos aproximarmos do
nível da Finlândia (simulação da Suécia: 6,91 casos de TEA
por 1000 vs. Finlândia, 6,89 casos por 1000). A estimativa
de herdabilidade dessa simulação foi mais semelhante à da
Finlândia (simulação: 62,0% [95% CI, 54,1%- 70,9%] vs.
Finlândia acima, 50,9% [95% CI, 25,1%-75,6%]), mas
o efeito ambiental compartilhado foi de 0,7% (IC 95%,
0,0%-
6,8%) em comparação com a Finlândia (14,0% [IC 95%,
0,0%-28,6%]) (eTabela 6 no Suplemento). Em conjunto, as
análises de sensibilidade indicam que uma subestimação
aleatória de casos pode subestimar a verdadeira herdabilidade
e aumentar o componente de ambiente compartilhado
observado. Isso também se reflete na probabilidade
cumulativa de diagnóstico. A Dinamarca e a Suécia têm
probabilidades cumulativas crescentes semelhantes de TEA e
DA até os 16 anos de idade, ao passo que a detecção na
Austrália Ocidental e na Finlândia ocorre predominantemente
em idades mais jovens (TEA, eFigura 10 no Suplemento;
DA, eFigura 11 no Suplemento).

Análises complementares
Estimamos as contribuições genéticas e ambientais para a
DA na Dinamarca, Finlândia e Suécia. A amostra da
Austrália Ocidental era muito pequena, e Israel relatou
TEA sem subtipos. As estimativas de efeitos genéticos,
maternos e ambientais foram semelhantes com TEA; efeito
genético aditivo, modelo ACE: 84,6% (95% CI, 69,7%-88,7%)
(Dinamarca), 72,7% (95% CI,
54,2%-81,0%) (Finlândia), 76,3% (IC 95%, 62,3%-83,0%)
(Suécia) e 63,3% (IC 95%, 62,3%-83,0%) (Suécia).
den); efeitos maternos para a amostra combinada nórdica,
0,6% (IC 95%, 0,0%-4,9%), e modelo ACE de ambiente não

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 (eFigura 8 e eFigura 9 no Suplemento), não houve diferenças na
taxa de TEA para Associações genéticas
DA (casos pore1.000)
ambientais comao população
entre autismo em uma
de coorte
coortede cinco Pesquisa de investigação
países original
e a amostra analítica. Da mesma forma, as comparações não
revelaram diferenças entre irmãos e primos com relação à idade dos
pais, i n t e r v a l o entre gestações, educação dos pais ou histórico
psiquiátrico dos pais (Tabela 10 no Suplemento). Na amostra
analítica, as comparações entre países mostraram que os irmãos e
primos eram semelhantes em relação à proporção de sexo, proporção
de DA (porcentagem de TEA), tamanho da família e diferenças de
idade entre pares de irmãos ou primos (Tabela 11 no Suplemento).
Todas as estimativas dos componentes de variância foram
recalculadas para a fração de variação explicada para comparação
entre países, porque várias estimativas brutas foram associadas a
fatores como tamanho da amostra e taxa de resultados (Tabela 12
e Tabela 13 no Suplemento). As funções de verossimilhança
plotadas para o modelo ACE mostram o suporte nos dados para
estimar os componentes de variação e os ICs de 95% bilateral
(eFigura 16 no Suplemento). As estimativas de parâmetros fixos,
sexo e coorte de nascimento para análises específicas do país e do
país (Dinamarca como referência) para as análises combinadas são
relatadas para o modelo ACE, que é aplicável a todos os países
(eTabela 14 e eTabela 15 no Suplemento).

Discussão
O presente estudo avaliou a contribuição de vários fatores
genéticos e não genéticos para o risco de TEA. Estimamos a
hereditariedade, juntamente com os efeitos maternos e o
ambiente compartilhado e não compartilhado sobre o risco de
TEA, usando conjuntos de dados populacionais de 5 países do
que é, até o momento, o maior banco de dados familiar para
pesquisas sobre autismo. Os resultados do estudo atual fornecem
as evidências mais fortes que conhecemos até o momento de que a
maior parte do risco de TEA é decorrente de fatores genéticos.
Fatores ambientais não compartilhados também contribuem de
forma consistente para o risco. Nos modelos que combinaram dados
dos 3 países nórdicos, os fatores genéticos explicaram pelo menos
73,9% da variabilidade do risco, e o ambiente não compartilhado,
no máximo 26,5%, com base nos limites inferior e superior dos ICs
de 95% retrospectivos. Esses resultados são semelhantes aos de
coortes recentes de base populacional4,9,10 , bem como a uma
meta-análise recente de estudos com gêmeos,8 que estimou a
hereditariedade na faixa de 64% a 91%.
Entretanto, quando estimamos o efeito materno, sua
associação com a variação no risco de TEA (e DA) foi inexistente
ou mínima. Isso corrobora uma análise anterior dos dados da
Suécia.4 A importância desse achado está no insight que ele
fornece para a compreensão dos fatores de risco associados ao
TEA. A ausência de efeitos M indica que há

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acompanha todos os participantes desde o

não há fortes evidências de um efeito materno,
nascimento por meio de registros populacionais,
impulsionado por fatores genéticos compartilhados entre
evita vieses devido ao autorrelato e à coleta
irmãs, associado ao risco de TEA. Os fatores de risco
retrospectiva de dados e reduz os vieses de seleção
maternos propostos para o TEA, como a obesidade7,26,27 ,
devido ao status da doença ou a fatores como a
não são mapeados diretamente para os componentes do
educação dos pais. Além de proporcionar um poder
modelo atual. Os mecanismos pelos quais esses fatores de
estatístico excepcional, o estudo aborda diretamente a
risco operam podem ser mais bem compreendidos com o
preocupação com a falta de replicação dos resultados
uso de outros projetos de estudo e abordagens analíticas,
da pesquisa31,32 , replicando os resultados em cinco
incluindo modelos animais e estudos epidemiológicos que
países e sistemas de saúde.
examinam fatores de risco específicos.
A maioria dos estudos de hereditariedade do TEA
Como na maioria dos estudos,8,11 os fatores ambientais utilizou gêmeos.8 Embora
compartilhados em geral contribuíram minimamente para o Os gêmeos são importantes para estudos etiológicos,
risco de TEA. Entretanto, houve variação nos resultados entre mas a inclusão de irmãos não gêmeos também
as amostras. Embora as duas maiores amostras (Dinamarca e proporciona maior generalização e, ao mesmo tempo,
Suécia) não tenham apoiado as influências ambientais melhora a precisão. Um estudo da Suécia9,33 usou
compartilhadas, duas outras amostras (Finlândia e Austrália gêmeos
Ocidental) o fizeram. Espera-se alguma variação devido a
diferenças no nível populacional.28 Os fatores ambientais
compartilhados neste estudo podem refletir variáveis ou
processos que tornam os membros da mesma família
semelhantes, além dos fatores genéticos. De fato, estudos
sugeriram diferenças na estrutura genética da população
entre a Finlândia e o resto da Europa,29,30 o que poderia
explicar parcialmente o aumento do ambiente
compartilhado e a diminuição das estimativas de
herdabilidade para o TEA na Finlândia. Além disso, os
modelos estatísticos são sensíveis a tamanhos de amostra
pequenos porque dependem de diferenças na taxa de pares
de irmãos e primos concordantes para estimar o
componente de ambiente compartilhado, conforme
demonstrado em nossas análises de sensibilidade. O viés
devido ao tamanho pequeno da amostra, ao viés de
apuração, ou a ambos, pode levar a estimativas erradas do
efeito do ambiente compartilhado.
Na maior parte das análises, os resultados para DA e
TEA foram semelhantes: os efeitos genéticos aditivos
foram responsáveis pela maior influência na
responsabilidade, seguidos pela contribuição do ambiente
não compartilhado, com pouca evidência de efeitos
maternos ou do ambiente compartilhado. As estimativas
combinadas para TEA foram as mesmas que para DA. Os
resultados de Israel foram semelhantes aos da Dinamarca e
da Suécia, enquanto os resultados da Austrália Ocidental se
assemelharam aos da Finlândia. Acreditamos que esses
padrões de resultados reforçam a hipótese de que a gravidade
mapeia a carga de fatores de responsabilidade.4 O
transtorno autista fez parte da 9ª e 10ª revisões da
Classificação Internacional de Doenças e da 3ª e 4ª edições
revisadas do Diagnostic
O sistema de codificação do Manual Diagnóstico e Estatístico
de Transtornos Mentais usado para diagnósticos neste estudo,
mas não faz parte do atual Manual Diagnóstico e Estatístico
de Transtornos Mentais, Quinta Edição, que não separa TEA
e DA.
O principal ponto forte deste estudo é o uso de várias
amostras grandes de base populacional com dados de nível
individual em pedigrees de 3 gerações. Nossos dados foram
baseados em acompanhamento prospectivo e sistemas de
saúde com acesso igualitário. Essa abordagem, que
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 bem como irmãos completos e meio-irmãos maternos e paternos.
Em um estudo Pesquisa Investigação
posterior,4 originalque se sobrepõem à amostra
com dados Associações genéticas e ambientais com o autismo em uma coorte de cinco
países
sueca atual, essa abordagem foi ampliada para incluir primos. No
estudo atual, agora também distinguimos primos paralelos
maternos de primos de outros relacionamentos para estimar os
efeitos maternos. Os estudos com gêmeos dependem de suposições
muito específicas sobre correlações genéticas e ambientais. A
aplicação de diferentes projetos de estudo torna os resultados
menos sensíveis a essas suposições cruciais. Há também diferentes
técnicas estatísticas para estimar os modelos subjacentes (baseados
em probabilidade). Alguns estudos8,9,33 usaram modelos de
equações estruturais, outros usaram estimativas de
verossimilhança4,5,20 ou calcularam correlações tetracóricas.9,10 Esses
métodos e abordagens têm seus próprios pontos fortes e limitações,
mas, em conjunto, fornecem uma descrição mais robusta dos
fatores subjacentes. Por fim, há também abordagens que usam
marcadores genéticos (polimorfismos de nucleotídeo único) para
estimar a hereditariedade.10,34 Embora sejam uma contribuição
valiosa, atualmente fornecem apenas um limite inferior para a
hereditariedade.35 Além disso, vários estudos usaram listas de
verificação de sintomas baseadas em questionários. O uso de
diagnósticos clínicos contemporâneos aumenta a generalização e
ajuda a evitar vieses que poderiam estar embutidos em diagnósticos
subclínicos. Por fim, a maioria dos estudos anteriores sobre
hereditariedade é proveniente de alguns países (Tabela 1 no
Suplemento). Neste caso, usamos um projeto de replicação de
estudo com dados de 5 amostras grandes e independentes,
abordando a generalização dos resultados e a crescente preocupação
com o viés e a não reprodutibilidade dos resultados de estudos de
pesquisa.31,35

Limitações
Nosso estudo tem várias limitações. Apesar do grande tamanho
geral da amostra, o tamanho efetivo da amostra para países
individuais foi limitado pela baixa prevalência de TEA. A
especificação incorreta é outra possível limitação. O primeiro
possível erro de especificação decorre da possível violação do
pressuposto de independência entre genética e ambiente. Se essa
correlação não for especificamente incluída no modelo, seus
componentes serão, em sua maioria, incorporados à estimativa do
componente de variação genética, o que pode influenciar a
estimativa de herdabilidade. A direção do viés dependerá do sinal
da covariância entre a genética e o meio ambiente.
O segundo erro de especificação decorre de possíveis interações
gene-ambiente que não foram modeladas e que também podem
influenciar a estimativa de herdabilidade. A direção do viés
dependerá do fato de o componente ambiental ser familiar ou não
e de a característica ser multifatorial.36 Uma possível interação, ou
diferença de subgrupo, é a diferença no comportamento de busca
de tratamento de saúde entre irmã e irmã e irmão e irmão. Por
exemplo, as irmãs podem ter maior probabilidade de compartilhar
informações e incentivar a identificação precoce em seus filhos.
Para ajustar isso, o modelo deve permitir diferenças nos efeitos do
ambiente compartilhado para diferentes tipos de irmãos dos pais ou
incluir uma interação entre o ambiente compartilhado e a
identificação precoce dos filhos.
O componente M é o único efeito que é específico do tipo de irmão (a
correlação de M só está presente em irmãos). Além disso, a
especificação incorreta de C e M causará um viés para cima do
componente M porque o efeito M é o único efeito específico do
tipo de irmão (a correlação de M está presente apenas no par irmã-
irmã e ausente em outros pares).

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pares de irmãos). No entanto, como a maioria das estimativas de M

são próximos de zero (Tabela 3), o risco de viés para cima Conclusões
deve ser mínimo. Qualquer estudo que utilize diferenças na
ocorrência de TEA entre pares de irmãos dependerá da Com base em dados populacionais de 5 países, no que, até
suposição de apuração independente. A falta de onde sabemos, é o maior estudo realizado até o momento, a
independência tornará os pares mais semelhantes e, hereditariedade do TEA foi estimada em aproximadamente
portanto, poderá inflar a contribuição do efeito genético 80%, indicando que a variação na ocorrência do TEA na
aditivo, bem como do ambiente compartilhado. O uso de população se deve principalmente a influências genéticas
diferenças na variação do TEA entre gêmeos monozigóticos hereditárias, sem suporte para a contribuição de efeitos
e gêmeos dizigóticos poderia ter reforçado a estimativa do maternos. Os resultados sugerem possíveis diferenças
ambiente compartilhado. Entretanto, como não tínhamos modestas nas fontes de risco de TEA entre os países. As
informações sobre o status de zigosidade e como os contribuições das interações gene-ambiente ou correlações
gêmeos são conhecidos por terem um risco elevado de entre genes e ambiente para o risco de TEA são questões
serem diagnosticados com TEA15 , excluímos os gêmeos de importantes ainda não respondidas.
nossos cálculos.

Section for Biostatistics,

INFORMAÇÕES DO ARTIGO Saúde, Universidade de Aarhus, Aarhus, Dinamarca (Parner,
Department of Public
Aceito para publicação: 15 de abril de 2019. Hansen).

Publicado online: July 17, 2019. Contribuições dos autores: Os Drs. Sandin e Reichenberg
doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1411 tiveram acesso total a todos os dados do estudo e assumem a
responsabilidade pela integridade d o s dados e pela
Afiliações dos autores: Jockey Club School of Public precisão da análise dos dados.
Health and Primary Care, The Chinese University of Conceito e design: Bai, Yip, Sourander, Glasson, Buxbaum,
Hong Kong, Hong Kong SAR (Bai, Yip); Department Parner, Reichenberg, Sandin.
of Medical Epidemiology and Biostatistics, Aquisição, análise ou interpretação de dados: Todos os
Karolinska Institutet, Estocolmo, Suécia (Yip, autores.
Mahjani, Hultman, Sandin); Center for Health Redação do manuscrito: Bai, Sourander, Suominen, Kodesh,
Communities, Environmental Health Investigations Levine, Reichenberg, Sandin. Revisão crítica do manuscrito
Branch, California Department of Public Health, para conteúdo intelectual importante: Bai, Yip, Windham,
Richmond (Windham); Department of Child Sourander, Francis, Yoffe, Glasson, Mahjani, Leonard, Gissler,
Psychiatry, Turku University, Turku University Buxbaum, Wong, Schendel, Breshnahan, Levine, Parner,
Hospital, Turku, Finlândia (Sourander, Suominen, Hansen, Hultman, Reichenberg, Sandin. Análise estatística: Bai,
Gissler); Telethon Kids Institute, Centre for Child Yoffe, Mahjani, Suominen, Gissler, Levine, Parner,
Health Research, The University of Western Reichenberg, Sandin.
Australia, Perth, Austrália (Francis, Glasson, Obteve financiamento: Sourander, Leonard, Buxbaum,
Leonard, Wong); Ministério da Saúde, Israel (Yoffe); Schendel, Breshnahan, Parner, Hultman, Reichenberg.
Department of Psychiatry, Icahn School of Apoio administrativo, técnico ou material: Bai, Sourander,
Medicine at Mount Sinai, Nova York, Nova York Francis, Yoffe, Glasson, Gissler, Wong, Schendel, Kodesh,
(Mahjani, Buxbaum, Reichenberg, Sandin); Seaver Breshnahan, Levine, Parner, Hultman, Reichenberg, Sandin.
Autism Center for Research and Treatment at Supervisão: Yip, Buxbaum, Reichenberg, Sandin.
Mount Sinai, Nova York, Nova York (Mahjani,
Buxbaum, Reichenberg, Sandin); Information Revelações de conflito de interesses: O Dr. Windham
Services Department, National Institute for Health r e l a t o u t e r recebido subsídios de um subcontrato do
and Welfare, Helsinki, Finlândia (Gissler); NIH durante a realização do estudo. O Dr. Sourander relatou
Department of Neurobiology, Care Sciences and ter recebido subsídios do Programa Flagship da Academia da
Society, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suécia Finlândia (decisão nº 320162), Academia da Finlândia (decisão
(Gissler); Friedman Brain Institute, Icahn School of nº 308552),
Medicine at Mount Sinai, Nova York, Nova York os Institutos Nacionais de Saúde (NIH; W81XWH-
(Buxbaum, Reichenberg); Department of Genetics 17-1-0566 ), e o NIH
and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at (1U01HD073978-01) durante a condução do estudo. O Dr.
Mount Sinai, Nova York, Nova York (Buxbaum); Francis relatou ter recebido subsídios do Eunice Kennedy
Department of Neuroscience, Icahn School of Shriver National Institute of Child Health and Human
Medicine at Mount Sinai, Nova York, Nova York Development, do National Institute of Environmental Health
(Buxbaum); The Mindich Child Health and Sciences e do National Institute of Neurological Disorders and
Development Institute, Icahn School of Medicine at Stroke durante a realização do estudo. A Sra. Yoffe r e l a t o u
Mount Sinai, Nova York, Nova York (Buxbaum, t e r um emprego no Ministério da Saúde de Israel, que não
Reichenberg); Department of Public Health, Aarhus financiou a pesquisa atual.
University, Aarhus, Dinamarca (Schendel); O Dr. Leonard relatou ser bolsista de pesquisa sênior do
Department of Economics and Business, National National Health and Medical Research Council. O Dr. Buxbaum
Centre for Register-based Research, Aarhus relatou ter recebido subsídios da Seaver Foundation durante a
University, Aarhus, Dinamarca (Schendel); iPSYCH, realização do estudo. O Dr. Wong informou ter recebido
Lundbeck Foundation Initiative for Integrative subsídios do NIH durante a condução do estudo e subsídios do
Psychiatric Research, Aarhus University, Aarhus, NHMRC fora do trabalho submetido.
Dinamarca (Schendel); Department of Community O Dr. Breshnahan relatou ter recebido subsídios da
Mental Health, University of Haifa, Haifa, Israel Universidade de Columbia durante a realização do estudo.
(Kodesh, Levine); Meuhedet Health Services, Israel O Dr. Levine relatou ter recebido verbas de pesquisa
(Kodesh); Department of Epidemiology, Mailman
School of Public Health, Columbia University,
Nova York, Nova York (Breshnahan); New York
State Psychiatric Institute, Nova York (Breshnahan);
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 apoio da Shire Pharmaceuticals não relacionado à pesquisa
atual há mais de 3 anos.
O Dr. Sandin relatouPesquisa Investigação
ter recebido subsídiosoriginal
do NIH durante Associações genéticas e ambientais com o autismo em uma coorte de cinco
países
a realização do estudo. O Dr. Sandin informou ser membro
do corpo docente da Beatrice and Samuel A. Seaver
Foundation. Não foram relatadas outras divulgações.
Financiamento/apoio: Este estudo recebeu apoio do
subsídio HD073978 do Eunice Kennedy Shriver National
Institute of Child Health and Human Development, do
National Institute of Environmental Health Sciences e do
National Institute of Neurological Disorders and Stroke; e
da Beatrice and Samuel A. Seaver Foundation (o Dr.
Sandin é um Seaver Faculty Fellow). O Dr. Leonard é
pesquisador sênior do National Health and Medical
Research Council. Os dados de Israel foram obtidos por
meio do subsídio 130/13 da Israel Science Foundation.
Papel do financiador/patrocinador: O financiador não teve
nenhuma participação no projeto e na condução do
estudo; na coleta, no gerenciamento, na análise e na
interpretação dos dados; na preparação, na revisão ou na
aprovação do manuscrito; e na decisão de enviar o
manuscrito para publicação.
Isenção de responsabilidade: os dados do estudo de Israel
foram obtidos do Ministério do Interior e do Ministério da
Saúde e foram analisados em Israel, e os resultados podem
ou não refletir as opiniões desses ministérios.

REFERÊNCIAS
1. Lauritsen MB. Transtornos do espectro do autismo.
Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013;22(suppl 1):S37-S42.
doi:10.1007/s00787-012-0359-5
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Washington, DC: Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais; 2013.
3. Kong A, Thorleifsson G, Frigge ML, et al. The nature
of nurture: Effects of parental genotypes. Science.
2018;359(6374):424-428. doi:10.1126/science.aan6877
4. Yip BHK, Bai D, Mahjani B, et al. Heritable Variation,
With Little or No Maternal Effect, Accounts for
Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden
(Variação hereditária, com pouco ou nenhum efeito
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