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Células. agosto de 2021; 10(8): 1976. PMCID: PMC8394938

Publicado online em 3 de agosto de 2021. doi: 10.3390/cells10081976 PMID: 34440744

A� cido fó lico e autismo: uma revisã o sistemá tica do estado atual do conhecimento
Bianka Hoxha , 1 Malvina Hoxha , 2, * Elisa Domi , 2 Jacopo Gervasoni , 3 Silvia Persichilli , 3 Visar Malaj , 4 e Bruno Zappacosta 2

Alexander E. Kalyuzhny, Editor Acadêmico

Abstrato

O á cido fó lico foi identi�icado como essencial no crescimento rá pido dos tecidos e na divisã o celular durante o
desenvolvimento fetal. Diferentes estudos indicam a importâ ncia do á cido fó lico na melhoria dos resultados
comportamentais da infâ ncia e destacam seu papel como um fator de risco modi�icá vel para transtornos do es-
pectro do autismo. O objetivo desta revisã o sistemá tica é elucidar o papel potencial do á cido fó lico nos
transtornos do espectro do autismo e investigar os mecanismos envolvidos. Estudos apontaram um potencial
efeito bené �ico da suplementaçã o materna de á cido fó lico pré -natal (600 µg) sobre o risco de inı́cio do Ver PDF
transtorno do espectro do autismo, mas també m foram relatados resultados opostos. A suplementaçã o com
á cido fó lico e/ou á cido folı́nico em crianças diagnosticadas com transtorno do espectro do autismo levou a
melhorias, tanto em alguns sintomas neuroló gicos e comportamentais quanto na concentraçã o de metabó litos
de um carbono. Vá rios autores relatam uma frequê ncia aumentada de autoanticorpos sé ricos contra o receptor
alfa de folato (FRAA) em crianças com transtorno do espectro autista. Alé m disso, os polimor�ismos da
metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) mostraram uma in�luê ncia signi�icativa no risco de TEA. Mais en-
saios clı́nicos, com um desenho de estudo claro, com amostras maiores e perı́odos de observaçã o mais longos
sã o necessá rios para avaliar melhor o potencial papel protetor do á cido fó lico no risco de transtorno do espec-
tro autista. polimor�ismos de metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) mostraram uma in�luê ncia signi�ica-
tiva no risco de TEA. Mais ensaios clı́nicos, com um desenho de estudo claro, com amostras maiores e perı́odos
de observaçã o mais longos sã o necessá rios para avaliar melhor o potencial papel protetor do á cido fó lico no
risco de transtorno do espectro autista. polimor�ismos de metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR)
mostraram uma in�luê ncia signi�icativa no risco de TEA. Mais ensaios clı́nicos, com um desenho de estudo
claro, com amostras maiores e perı́odos de observaçã o mais longos sã o necessá rios para avaliar melhor o po-
tencial papel protetor do á cido fó lico no risco de transtorno do espectro autista.

Palavras-chave: á cido fó lico, autismo, metileno tetraidrofolato redutase, transtornos do espectro autista
1. Introduçã o

Os transtornos do espectro autista (TEA) sã o transtornos complexos do neurodesenvolvimento, caracterizados

por prejuı́zos sociais e de comunicaçã o, hipersensibilidade sensorial e di�iculdades de adaptaçã o a mudanças
inesperadas, bem como interesses restritos e comportamentos repetitivos. Estima-se que os TEAs afetam até
3% das crianças nos Estados Unidos, com uma prevalê ncia geral de 13,4 por 1.000 crianças de 4 anos em
2010, 15,3 em 2012 e 17,0 em 2014 [ 1 ] .

Muitos fatores etioló gicos e de risco, incluindo in�luê ncias gené ticas e ambientais, foram propostos ao longo do
tempo para autismo e TEA. Estudos gené ticos focaram, por vá rios anos, em mutaçõ es de um ú nico gene ou pe-
quenos grupos de genes, mas, apesar de cerca de 600 genes considerados, apenas um pequeno nú mero de ge-
nes, como Fragile X, SHANK3 e CASPR2, mostraram uma associaçã o relevante com ASDs . Mais recentemente,
estudos em andamento estã o investigando o papel de diferentes mecanismos gené ticos e de todo o sequencia-
mento do exoma [ 2 ] e, em geral, a teoria multifatorial do risco de TEA tem sido amplamente aceita, assim co-
mo de outras doenças neuropsiquiá tricas, prevendo o envolvimento de ambos centenas de genes e fatores am-
bientais [ 3 ] em indivı́duos que apresentam uma predisposiçã o gené tica [ 4].

Os fatores de risco ambientais mais frequentemente considerados para ASDs que podem in�luenciar o epigeno-
ma incluem pré -concepçã o e estilo de vida materno pré -natal, metabolismo materno, nutriçã o [ 5 ], medicaçã o
, exposiçã o a tó xicos e poluentes [ 6 ], condiçõ es socioeconô micas, complicaçõ es na gravidez e no parto e even-
tos perinatais, como complicaçõ es no parto [ 7 ].

Um interesse crescente també m envolve a correlaçã o entre fatores de risco ambientais e mecanismos epigené -
ticos na patogê nese dos TEAs; é possı́vel, de fato, que o risco de TEA aumente devido a um efeito siné rgico de
genes herdados em combinaçã o com a exposiçã o ambiental; Mecanismos epigené ticos, especialmente a meti-
laçã o do DNA e a modi�icaçã o das histonas, podem in�luenciar a expressã o gê nica sem alterar a sequê ncia do
DNA e provavelmente podem ser considerados mediadores no inı́cio de doenças do neurodesenvolvimento [ 8
].

As modi�icaçõ es epigené ticas dependentes no cé rebro, como conectividade e morfologia dos neurô nios, ocor-
rem com mais frequê ncia durante a gravidez e no perı́odo perinatal [ 9 ]. Ver PDF

Nas ú ltimas duas dé cadas, muitos estudos investigaram a possı́vel correlaçã o entre alteraçõ es morfoló gicas e
funcionais do cé rebro e alguns aspectos clı́nicos dos TEAs. Com base em aná lises post mortem, achados de
neuroimagem e modelos animais, esses estudos se concentraram especialmente no cerebelo, có rtex frontal e
amı́gdala, destacando algumas alteraçõ es anatô micas, como supercrescimento do có rtex pré -frontal, displasias
corticais multifocais ou anomalias funcionais em relaçã o à funçã o da sinapse e à conectividade local em dife-
rentes á reas do cé rebro [ 10 ].

Muitos esforços devem ser feitos para identi�icar possı́veis marcadores de ASDs, e descobertas interessantes
estã o surgindo de estudos metabó licos e bioquı́micos. Vá rios autores consideraram a relaçã o entre os sinto-
mas clı́nicos do TEA e a microbiota intestinal, o que poderia in�luenciar o neurodesenvolvimento se a disbiose
estiver presente [ 11 ]. Alé m disso, o complexo envolvimento das mitocô ndrias na produçã o de ATP e funçã o
neural també m tem sido investigado, e sua disfunçã o tem sido associada a aspectos clı́nicos do neurodesenvol-
vimento devido a defeitos na cadeia respirató ria de transporte de elé trons [ 12 ] em á reas bem de�inidas do cé -
rebro, como o cerebelo , có rtex frontal e có rtex temporal [ 13 ].

Alguns componentes do metabolismo de um carbono, como folato, metionina e colina, desempenham um pa-
pel inquestioná vel na metilaçã o do DNA como doadores de metila [ 14 ]. No entanto, a cooperaçã o entre genes
e fatores ambientais pode alterar o DNA e, em seguida, aumentar o risco de TEA també m pela induçã o de even-
tos mutacionais de novo ou defeitos de replicaçã o de novo. Os mecanismos epigené ticos podem entã o repre-
sentar uma ligaçã o con�iá vel entre in�luê ncia ambiental e doenças do neurodesenvolvimento [ 15 , 16 ], mas
para consolidar esta hipó tese, outros grandes estudos sã o provavelmente necessá rios.

O folato, uma vitamina hidrossolú vel do grupo B naturalmente presente em uma ampla variedade de alimentos
em diferentes concentraçõ es, é um nutriente essencial que suporta mú ltiplos processos �isioló gicos. Diferentes
formas de folato participam de diferentes reaçõ es importantes, como metilaçã o e replicaçã o do DNA. Como co-
fator em vá rias reaçõ es de transferê ncia de carbono ú nico, tem in�luê ncia direta na biossı́ntese, manutençã o
epigené tica, homeostase de aminoá cidos e defesa redox [ 17 , 18 ]. FA, como um composto sinté tico é metaboli-
zado de forma diferente das formas naturais de folatos com uma biodisponibilidade aproximadamente 70%
maior [ 19 ] (�igura 1). De fato, nı́veis reduzidos de folato estã o ligados a uma variedade de condiçõ es clı́nicas,
como doenças neuroló gicas e cardiovasculares, e um risco aumentado de DTNs [ 20 , 21 , 22 ].

Ver PDF
�igura 1

Visã o geral do metabolismo de um carbono. Abreviaturas: dihidrofolato redutase (DHFR); serina hidroximetiltransferase
(SHMT); metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR); mú ltiplas metiltransferases (MT); S-adenosilomocisteı́na hidrolase
(SAHH); cistationina beta-sintase (CBS); metionina sintase (MTR); betaı́na aldeı́do desidrogenase (BAD); metionina adenosil-
transferase (MAT); betaı́na homocisteı́na S-metiltransferase (BHMT); cistationina y-liase (CSE); metilenotetrahidrofolato desi-
drogenase (MTHFD).

Durante a neurogê nese e a migraçã o celular na maioria das estruturas corticais e subcorticais, sã o necessá rias
altas concentraçõ es de doadores de metil [ 23 ]. Vá rios estudos tê m sido realizados sobre a possı́vel relaçã o
causal entre a ingestã o de folato, pré ou durante a gravidez, seu metabolismo e o aparecimento de TEA devido
à modulaçã o que o folato celular exerce no cé rebro em desenvolvimento por meio da sı́ntese de DNA, neuro-
transmissores e mielinizaçã o. Os resultados, no entanto, infelizmente ainda sã o con�litantes.

Dois principais polimor�ismos de nucleotı́deo ú nico (SNPs) MTHFR, troca de citosina para timidina na posiçã o
do nucleotı́deo 677 e troca de adenosina para citosina na posiçã o do nucleotı́deo 1298, foram associados a al-
teraçõ es funcionais dos nı́veis de folato [ 24 ] . A atenuaçã o da atividade dessa enzima, predominantemente de-
vido à mutaçã o 677C → T, leva a reaçõ es de metilaçã o e sı́ntese de nucleotı́deos prejudicadas. O metabolismo
anormal de um carbono relacionado ao polimor�ismo MTHFR pode resultar em uma funçã o de hiper-
homocisteinemia e hipometilaçã o relacionada ao aumento da sı́ntese de S-adenosil homocisteı́na (AdoHcy) [
25 ] . A in�luê ncia do genó tipo MTHFR nos nı́veis sé ricos de folato e homocisteı́na tem sido associada a vá rios
traços neuroló gicos e psiquiá tricos [ 26]. Alé m disso, o estudo das concentraçõ es teciduais de metabó litos de
um carbono no fı́gado, có rtex cerebral, prosencé falo basal e genotipagem de MTHFR em camundongos mostra
que a de�iciê ncia de MTHFR pode aumentar o risco de comportamento semelhante ao TEA, sublinhando a rele-
vâ ncia da intervençã o dieté tica pré -natal focado em genó tipos MTHFR [ 27 ]. Alé m disso, uma absorçã o dimi-
nuı́da de folato de gló bulos vermelhos (RBC) e um nı́vel de folato sé rico diminuı́do, resultando em um metabo-
lismo irregular de um carbono, foram associados aos genó tipos AG e GG do transportador de folato reduzido
(RFC1) [ 28 , 29 ] .

A modulaçã o da captaçã o de folato na barreira hematoencefá lica (BHE) por meio de RFC1, receptor alfa de fo-
lato (FRα) ou transportador de folato acoplado a pró ton (PCFT) pode ter importâ ncia clı́nica no estabeleci-
mento de terapias ideais para distú rbios neurodegenerativos infantis causados como resultado da inativaçã o
ou mutaçõ es desses sistemas de transporte de folato [ 30 ].

Estudos experimentais em humanos e animais també m foram conduzidos para avaliar o papel dos autoanti-
corpos contra FRα, bloqueando a transferê ncia de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) do plexo coró ide para o
cé rebro e sua associaçã o com complicaçõ es relacionadas à gravidez, bem como transtornos do neurodesenvol-
vimento. Ramaekers V. et al., mostraram que a reduçã o do folato no lı́quido cefalorraquidiano (LCR) pode ser
explicada por autoanticorpos FR sé ricos que bloqueiam o local de ligaçã o do folato do FR ligado à membrana
nas cé lulas epiteliais coró ides, enquanto suplementos orais de á cido folı́nico (dose inicial de 1,0 mg/kg/dia),
por ser um derivado 5-formil que nã o requer a açã o da diidrofolato redutase para sua conversã o, pode levar a
normalizaçã o do 5-MTHF liquó rico e recuperaçã o clı́nica parcial ou completa apó s 12 meses [ 31 ] .

O objetivo desta revisã o sistemá tica é avaliar o estado atual do conhecimento sobre o papel potencial da FA em
ASDs, tanto em estudos com animais quanto com humanos.

2. Materiais e mé todos

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Esta revisã o sistemá tica foi conduzida rigorosamente seguindo as diretrizes de itens de relató rio preferidos
para revisõ es sistemá ticas (PRISMA) [ 32 ]. Coletamos dados relevantes de acordo com os crité rios de elegibili-
dade de nosso estudo.

2.1. Design de estudo

De acordo com evidê ncias publicadas anteriormente do envolvimento da de�iciê ncia de FA em eventos de ASDs
[ 33 ], realizamos uma revisã o sistemá tica para avaliar a associaçã o de FA com ASDs em estudos clı́nicos em
animais e humanos.

2.2. Crité rio de eleiçã o

Os crité rios de elegibilidade prede�inidos para a inclusã o dos estudos foram os seguintes: todos os ensaios clı́-
nicos randomizados (RCTs) publicados, estudos observacionais (coorte ou desenho de caso-controle) e revi-
sõ es (Tabela 6) que lidam com a associaçã o entre FA e ASDs. Os seguintes eventos foram considerados como
desfechos primá rios: exposiçã o materna a AF e/ou suplementos multivitamı́nicos e risco de TEA na prole; me-
lhora dos sintomas do autismo em relaçã o à sociabilidade, verbal/pré -verbal cognitivo, linguagem receptiva,
expressã o e comunicaçã o afetiva; melhora da comunicaçã o verbal; desenvolvimento de habilidades de lingua-
gem e comunicaçã o; variantes gené ticas MTHFR como fator de risco para ASDs; e o efeito da exposiçã o aos au-
toanticorpos FRα. Os resultados secundá rios incluı́ram: nı́veis sé ricos de homocisteı́na; nı́veis sé ricos de folato
e vitamina B12; metabolismo da glutationa antes e depois do tratamento; nı́veis de 5-MTHF no LCR e no soro;
nı́veis plasmá ticos de: metionina, S-adenosil-metionina (SAM), S-adenosil-homocisteı́na (SAH), relaçã o
SAM:SAH, cisteı́na e cisteinilglicina.

Nossa busca sem limitaçã o de idioma revisou artigos sem restriçã o por ano de publicaçã o ou idade dos pacien-
tes. Todos os dados publicados até 31 de maio de 2021 foram incluı́dos. Resumos, artigos de conferê ncias, pô s-
teres e estudos in vitro nã o foram considerados.

2.3. Pesquisa de Literatura e Seleçã o de Artigos

Pesquisamos nas bases de dados PubMed, Scopus, Medline e Embase usando diferentes palavras-chave para
identi�icar todos os estudos que indicaram a associaçã o entre FA e ASDs. Palavras especı́�icas do texto foram
usadas: “á cido fó lico e autismo”, “á cido fó lico” AND “autismo”, “polimor�ismo e autismo”, “polimor�ismo MTHFR
e autismo”, “anticorpos FRA e autismo”, “autismo e absorçã o de á cido fó lico”, “autismo e metabolismo do á cido
fó lico”, “colecalciferol e á cido fó lico”, “de�iciê ncia de á cido fó lico e autismo”, “FRAs e autismo”, “tabagismo e á ci-
do fó lico e autismo”, “ocidentais e autismo”, “mulheres em idade reprodutiva e autismo”, “folato e autismo”, “fo-
lato” AND “autismo”, “autismo e absorçã o de folato”, “autismo e metabolismo do folato”, “colecalciferol e folato”,
“de�iciê ncia de folato e autismo”, “tabagismo e folato e autismo". Apó s a extraçã o dos dados, revisamos os tı́tu-
los e respectivos resumos de todos os registros. Dois autores revisaram independentemente os textos comple-
tos para avaliar se os estudos selecionados preenchiam os crité rios de elegibilidade, veri�icando os resultados
e removendo duplicatas. Nã o foram observadas discordâ ncias entre os dois autores. Na ú ltima fase, dois auto-
res avaliaram independentemente os estudos que atenderam aos crité rios.Figura 2relata um diagrama esque-
má tico do procedimento de pesquisa de literatura.

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 Figura 2

Diagrama de �luxo do Prisma: diagrama esquemá tico da busca e seleçã o da literatura para os artigos incluı́dos nesta revisã o sis-
temá tica.

2.4. Extraçã o de dados

Cinqü enta e seis artigos preencheram os crité rios e foram selecionados para inclusã o em nossa revisã o siste-
má tica. Os dados extraı́dos de cada artigo elegı́vel incluı́ram o nome do estudo, ano de publicaçã o, resultado
principal, parâ metros do resultado do estudo, tamanho da amostra, tipo de estudo, idade das crianças, efeito
Ver PDF
do á cido fó lico, suplementaçã o usada, perı́odo de ingestã o de á cido fó lico e perı́odo de acompanhamento . Em
relaçã o aos estudos em animais, o tipo de animal e o tratamento utilizado foram relatados.

2.5. Risco de vié s entre os estudos

Na maioria dos estudos revisados, havia a possibilidade de vié s devido aos pequenos tamanhos de amostra e
diferentes designs de estudo de caso-controle que poderiam limitar a sensibilidade das aná lises para identi�i-
car os efeitos do tratamento. A falta de biomarcadores con�iá veis que possam estimar especi�icamente quem
pode se bene�iciar de uma determinada intervençã o é outro fator necessá rio para combinar melhor os proto-
colos de tratamento. Em estudos que investigaram o uso pré -natal de AF, nã o foram estimados diferentes fato-
res nã o medidos que poderiam afetar o histó rico de risco de TEA na prole, como uso de medicamentos durante
a gravidez, idade dos pais, educaçã o dos pais, exercı́cio materno, ı́ndice de massa corporal materno, exposiçõ es
maternas a tó xicos , se a gravidez foi planejada, tabagismo materno durante a gravidez, ganho de peso durante
a gravidez e ano de nascimento. Uma possı́vel classi�icaçã o incorreta devido a informaçõ es insu�icientes sobre
a idade gestacional pode, na verdade, diminuir a precisã o das classi�icaçõ es de exposiçã o. Alé m disso, uma
classi�icaçã o incorreta da exposiçã o à FA como resultado do uso de suplementaçã o materna nã o registrada po-
de confundir a avaliaçã o da reduçã o do risco. Outra limitaçã o foi a indisponibilidade de informaçõ es do sangue
total da mã e e dos nı́veis sé ricos de folato em vá rios estudos.
A expressã o fenotı́pica do genó tipo MTHFR pode mudar durante a suplementaçã o de FA. Alé m disso, nos estu-
dos gené ticos, faltava a avaliaçã o dos nı́veis sé ricos de folato ou ingestã o de folato em casos e controles. Alé m
disso, outra limitaçã o foi a ausê ncia de estimativa na maioria dos casos estudados e controles dos nı́veis sé ri-
cos de vitamina B12, folato e seus metabó litos.

Nos estudos com animais, os tamanhos de amostra limitados e o uso de diferentes cepas de camundongos ou
�ilhotes de uma ú nica mã e podem in�luenciar os resultados testados.

3. Resultados

3.1. Visã o geral dos resultados da pesquisa de literatura

Um total de 3.609 artigos foram identi�icados com nossa estraté gia de busca, conforme mostrado naFigura 2.
Eliminamos duplicatas e outros estudos nã o elegı́veis por diferentes razõ es, como estudos in vitro, revisõ es
e/ou artigos nã o correlacionados com o argumento principal (AF e ASDs). Finalmente, revisamos sistematica-
mente 56 estudos.

3.2. Resumo dos Resultados Relatados por Ensaios Clı́nicos em Humanos Incluı́dos na Revisã o Sistemá tica

Os estudos sobre a associaçã o entre o uso de AF e ASDs careciam de homogeneidade devido a vá rios fatores,
incluindo ingestã o de AF (avaliada principalmente por entrevistas por telefone e questioná rio/formulá rio
auto-relatado), perı́odo de ingestã o, variabilidade nos parâ metros de resultado medidos e a especi�icaçã o do
suplemento FA usado.

As caracterı́sticas essenciais de todos os estudos clı́nicos humanos sistematicamente revisados estã o resumi-
das emtabela 1,mesa 2,Tabela 3eTabela 4de acordo com os efeitos de resultados primá rios especı́�icos, como a
associaçã o entre a suplementaçã o materna de AF e o risco de ASDs na prole (10 estudos); status de folato ou
benefı́cios clı́nicos observados apó s suplementaçã o de folato em crianças diagnosticadas com TEA (nove estu-
dos); papel do polimor�ismo do gene MTHFR C677T no risco de ASDs (10 estudos); e frequê ncia de FRAA sé ri-
co em crianças com TEA (trê s estudos). Ver PDF
tabela 1

Estudos sobre a associaçã o entre a suplementaçã o materna de FA e o risco de ASDs na prole.

Ver PDF
mesa 2

Estudos de suplementaçã o de folato ou nı́veis de folato em crianças diagnosticadas com TEA.

Ver PDF
Tabela 3

Estudos sobre o papel do polimor�ismo do gene MTHFR C677T no risco de TEA.

Ver PDF
 Tabela 4

Estudos sobre a frequê ncia de FRAA sé rico em crianças com TEA.

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3.3. Estudos sobre a associaçã o entre a suplementaçã o materna de AF na reduçã o do risco de TEA na prole
Emtabela 1, os resultados de Roth et al. [ 43 ], no estudo norueguê s de coorte de mã es e �ilhos, sã o relatados:
eles observaram um menor risco de de�iciê ncia de linguagem apó s a suplementaçã o de AF materna pré -
concepçã o em crianças de 3 anos de idade; em 2017, no estudo controlado randomizado de Christian et al. [ 42
] foi encontrado um efeito positivo entre a suplementaçã o materna com AG e os aspectos neuroló gicos. O estu-
do de Estocolmo [ 37] indica que a suplementaçã o materna multivitamı́nica durante a gravidez pode estar as-
sociada a um risco reduzido de TEA com de�iciê ncia intelectual em 0,26% (158 casos em 61.934), em relaçã o a
0,48% (430 casos em 90.480) no grupo sem uso de suplementaçã o nutricional . Nilsen et al., observaram ainda
que o uso de suplemento de AF pré -natal materno foi associado a uma reduçã o de risco ajustado de 14 a 17%
para ASDs [ 41 ]. A dose do suplemento de AG nã o foi especi�icada em todos os estudos, e o perı́odo de ingestã o
també m foi variá vel. Nenhuma correlaçã o entre ingestã o precoce de folato ou multivitamı́nico para TEA foi en-
contrada em mulheres que nã o usaram suplementos no mesmo perı́odo [ 34]. Este estudo tem vá rias limita-
çõ es, como a incapacidade de avaliar o uso de AF na ausê ncia de multivitamı́nico ou outro uso de suplemento,
re�letindo a ingestã o insu�iciente de folato para atingir os nı́veis necessá rios para obter o efeito protetor dese-
jado. Alé m disso, nã o sugeriu nenhuma reduçã o do risco de TEA em uma populaçã o no perı́odo em que este es-
tudo foi conduzido (taxa de risco ajustada ao á cido fó lico: 1,06, intervalo de con�iança de 95%: 0,82–1,36; taxa
de risco ajustada por multivitamı́nico: 1,00, 95% de con�iança intervalo: 0,82–1,22) [ 34 ].

Em um estudo de coorte caso-controle de 45.300 crianças israelenses, com 572 (1,3%) casos diagnosticados
de TEA, Levine et al. 0,30–0,50; p <0,001) e/ou durante a gravidez (RR, 0,27; IC 95%, 0,22–0,33; p <0,001) e
risco reduzido de ASDs na prole [ 35 ]. Em um grupo de 85.176 crianças do estudo de coorte norueguê s de
mã es e �ilhos (MoBa) [ 36], Suré n et al., descobriram que o uso de suplementos pré -natais de AF na é poca da
concepçã o foi associado a um risco aproximadamente 45% menor de transtorno autista. Em um artigo recente,
Raghavan et al., analisaram os nı́veis plasmá ticos maternos de folato, vitamina B12 e homocisteı́na de amos-
tras coletadas no nascimento em um estudo de coorte de 1.257 pares mã e-�ilho [ 38]. Alé m disso, os autores
correlacionaram o risco de TEA com a frequê ncia de suplementaçã o multivitamı́nica pré -natal (baixa: ≤ 2 ve-
zes/semana; alta: > 5 vezes/semana). Curiosamente, uma relaçã o em forma de “U” foi encontrada entre a
frequê ncia de suplementaçã o materna e o risco de ASDs: isso foi reduzido apó s ingestã o moderada (3-5 ve-
zes/semana), enquanto aumentou em caso de baixa ou alta frequê ncia. Da mesma forma, o risco de ASDs foi
maior em crianças de mã es cujos nı́veis plasmá ticos de folato e B12 foram elevados (> percentil 90) [ 38 ].

No entanto, outro estudo descobriu que o uso pré -natal de FA foi associado a menos traços autistas infantis, Ver PDF
enquanto nenhuma associaçã o de traços autı́sticos na prole foi encontrada com a concentraçã o plasmá tica ma-
terna de folato medida no inı́cio da gravidez [ 40 ] . O risco de TEA em crianças cujas mã es tiveram, no momen-
to do parto, concentraçõ es plasmá ticas muito altas de folato e B12 (≥ percentil 90) poderia encontrar uma ex-
plicaçã o na sensibilidade do cé rebro do feto exposto a nı́veis mais altos de micronutrientes, especialmente no
terceiro trimestre, quando alguns processos neuroló gicos relevantes estã o em andamento.

No recente estudo MARBLES (marcadores de risco de autismo em bebê s: aprendendo os primeiros sinais),
Schmidt analisou dados de crianças (n = 332) e suas mã es (n = 305) para avaliar a associaçã o entre o risco de
recorrê ncia de ASDs e o uso pré -natal de multivitamı́nicos maternos [ 39 ]. As mulheres que tomaram AF pré -
natal (~ 600 μg) no primeiro mê s de gravidez tiveram �ilhos com metade da probabilidade de receber um diag-
nó stico de TEA (RR ajustado, 0,50; IC 95%, 0,30–0,81), com gravidade signi�icativamente menor dos sintomas
de autismo ( diferença estimada ajustada, -0,60; IC 95%, -0,97 a -0,23) em comparaçã o com crianças cujas
mã es nã o tomaram vitaminas pré -natais no primeiro mê s.

3.4. Estudos de suplementaçã o de folato ou nı́veis de folato em crianças diagnosticadas com TEA

Em um recente estudo randomizado controlado simples-cego de 67 crianças e adultos com ASDs do Arizona
versus 50 controles neurotı́picos nã o-irmã os de idade e sexo semelhantes, foi con�irmada uma melhora signi�i-
cativa na capacidade intelectual nã o-verbal no grupo de tratamento (~ 600 μg FA) em comparaçã o com o gru-
po sem tratamento usando diferentes testes, como QI (+6,7 ± 11 pontos de QI vs. −0,6 ± 11 pontos de QI, p =
0,009 ) e ı́ndice de inteligê ncia nã o verbal (+10% no grupo de tratamento vs.-1%, valor p 0,01) com base em
uma avaliaçã o clı́nica cega (mesa 2) [ 49 ]. O grupo de tratamento teve melhora signi�icativamente maior nos
sintomas de autismo e idade de desenvolvimento com um aumento do nı́vel de á cido docosahexaenó ico (DHA);
á cido eicosapentaenó ico (EPA); carnitina; Coenzima Q10; e vitaminas A, B2, B5, B6, B12, FA, observadas em
comparaçã o com o grupo sem tratamento. Estado nutricional, QI nã o verbal, sintomas de autismo e outros sin-
tomas na maioria dos pacientes com TEA melhoraram, com base na avaliaçã o semi-cega, sugerindo a e�icá cia
de uma intervençã o nutricional e dieté tica abrangente.

Melhoria na comunicaçã o verbal, habilidades motoras e nı́veis plasmá ticos de homocisteı́na, FA, B12, glutatio-
na apó s ingestã o de FA (400–600 μg) ou á cido folı́nico (0,4–2 mg/kg) també m sã o relatados em vá rios estudos
[ 44 , 45 , 46 , 48 ]. As crianças com TEA de Omã apresentaram nı́veis de homocisteı́na estatisticamente ( p <
0,05) mais altos (20,1±3,3 μmol/L) em relaçã o aos controles (9,64 ± 2,1 μmol/L) [ 47 ]. Alé m disso, os nı́veis
de homocisteı́na em crianças com TEA foram consideravelmente maiores em comparaçã o com os valores nor-
mais de referê ncia (5–15 μmol/L), enquanto as concentraçõ es sé ricas de folato e vitamina B12 estavam muito
abaixo dos valores de�inidos como nı́veis de de�iciê ncia (3,0 μg/L e < 250 pg/mL, respectivamente) para esses
nutrientes [ 47].

Em relaçã o aos estudos que investigaram os nı́veis de folato em crianças com TEA, Shoffner em seu estudo de
coorte examinou as concentraçõ es de 5-MTHF no LCR em 67 crianças diagnosticadas com TEA e nã o observou
nenhuma correlaçã o signi�icativa entre o 5-MTHF no LCR e os sintomas de autismo. Nı́veis de 5-MTHF no LCR
inferiores a 40 nmol/L foram observados em 11 das 67 crianças, mas apenas em uma das duas avaliaçõ es re-
petidas do LCR. Os resultados mostraram que os nı́veis de 5-MTHF no LCR diferem signi�icativamente ao longo
do tempo de maneira imprevisı́vel, indicando uma variabilidade bioló gica e nã o tê m relaçã o com as caracterı́s-
ticas clı́nicas tı́picas do autismo [ 50 ] .

Em um recente estudo multicê ntrico realizado na China envolvendo 1.300 crianças com diagnó stico de TEA, Li
et al. correlacionaram os nı́veis sé ricos de folato com os aspectos clı́nicos e os nı́veis de neurodesenvolvimento
de diferentes faixas etá rias; os autores encontraram nı́veis sé ricos de folato mais baixos do que em crianças
com desenvolvimento normal. Alé m disso, a concentraçã o sé rica de folato em crianças com TEA está interes-Ver PDF
santemente associada ao nı́vel de neurodesenvolvimento [ 51 ].

3.5. Estudos sobre polimorfismos MTHFR e ASDs

Por outro lado, uma consideraçã o importante esclareceu o papel do polimor�ismo MTHFR C677T e ASDs (
Tabela 3) [ 53 , 55 , 56 , 59 ]. Um estudo caso-controle de base populacional em chinê s Han avaliou a frequê ncia
do genó tipo MTHFR 677TT em 372 crianças. A frequê ncia desses genó tipos em crianças com autismo (16,1%)
foi signi�icativamente maior (odds ratio [OR] = 2,04; intervalo de con�iança de 95% [IC] = 1,07, 3,89; p = 0,03)
do que nos controles (8,6% ) . sugerindo que MTHFR C677T é um fator de risco para autismo em crianças des-
sa populaçã o [ 52 ].

El-Baz investigou os genó tipos polimó r�icos C677T e A1298C do gene MTHFR, mostrando uma associaçã o sig-
ni�icativa entre a gravidade e a ocorrê ncia de autismo [ 60 ]. Os pacientes apresentaram maior heterozigosida-
de para o polimor�ismo A1298C (41,9%), com relaçã o ao genó tipo mutante CC (35,5%) e tipo normal AA (sel-
vagem) (22,6%). O alelo C apareceu mais em pacientes do que em controles (56,45% vs. 11,54%) ( p < 0,001).
Os pacientes apresentaram maior heterozigosidade para o polimor�ismo C667T (48,4%) em comparaçã o com
os genó tipos de tipo selvagem CC (38,7%) e os genó tipos mutantes TT (12,9%). O alelo T foi detectado mais
em pacientes do que em controles (31,10% vs. 5,13%) ( p< 0,00). Alé m disso, a heterozigose para os genó tipos
CT e AC foi detectada igualmente (46,2%) entre os pacientes com autismo grave (de acordo com a escala de
avaliaçã o do autismo infantil).

Um estudo caso-controle brasileiro nã o mostrou mudanças signi�icativas entre casos e controles ( p = 0,72) em
termos de frequê ncia do alelo T (0,38 para o grupo caso e 0,35 para o grupo controle) ( p = 0,77) [ 54 ].
Observaçõ es concordantes foram feitas adicionalmente por Sener e Zhang [ 57 , 58 ]. Alé m disso, os autores su-
geriram a replicaçã o dos estudos com uma escala maior e bem caracterizada. O estudo de 529 trios caso-pais
versus 566 controles neurotı́picos mostrou que a gené tica/epigené tica materna pode afetar a predisposiçã o
fetal ao autismo [ 61]. A homocisteı́na, adenosina e AdoHcy plasmá ticas resultaram signi�icativamente eleva-
das entre mã es autistas, correspondendo a capacidade de metilaçã o reduzida e hipometilaçã o signi�icativa do
DNA ( p < 0,001). Aná lises posteriores revelaram um aumento signi�icativo na frequê ncia do alelo G portador
de folato reduzido (RFC1) entre mã es com caso, mas nã o entre pais ou crianças afetadas, determinando um au-
mento signi�icativo do risco de autismo.

3.6. Estudos sobre a frequê ncia do FRAA sé rico em crianças com TEA

Tabela 4conté m os resultados obtidos em trê s estudos humanos que investigaram a frequê ncia de FRAA em
crianças com TEA [ 31 , 62 , 63 ]. O primeiro estudo de coorte incluiu 40 crianças com TEA e 42 crianças com
desenvolvimento tı́pico (DT) pareadas por sexo e idade, na faixa etá ria de 2 a 6 anos. O autor descobriu que a
concentraçã o sé rica de FRAA em crianças com TEA foi maior do que em crianças com DT (138,61 ±373,27
ng/mL vs. 37,68 ±71,54 ng/mL, p = 0,09829), onde 77,5% (31/40) das crianças com TEA e 54,8% (23/42) das
crianças com DT foram positivas para FRAA sé rico ( p = 0,03746) [ 62 ]. No segundo estudo, Ramaekers [ 31]
et al., avaliaram parâ metros adicionais analisando folato sé rico e liquó rico, vitamina B12 sé rica, concentraçã o
de homocisteı́na e aminoá cidos, soro e genes FRAA e FR1 e FR2 do LCR. Os resultados destacaram que todos
os 25 controles pareados por idade foram negativos para FRAA, enquanto 19 dos 23 pacientes com baixo CSF
5MTHF tiveram FRAA sé rico com um valor mé dio de 1,05 pmol FR bloqueado/mL de soro (intervalo:
0,1–4,19). Alé m disso, o tratamento com á cido folı́nico (1–3 mg/kg/dia) nesses pacientes levou à recuperaçã o
parcial ou completa de TEA em casos diagnosticados precocemente (antes dos trê s anos de idade). Uma me-
lhora na comunicaçã o verbal foi encontrada por Frye et al. [ 63 ] em sua coorte de crianças com TEA nã o sin-
drô mico atravé s do tratamento com á cido folı́nico.
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3.7. Resumo dos Resultados Relatados por Estudos Clı́nicos em Animais Incluı́dos na Revisã o Sistemá tica

EmTabela 5, sã o relatados os principais achados dos nove estudos clı́nicos em animais. Estudos em animais
mostraram como o dé �icit periconcepcional materno de folato em ratos provoca alteraçõ es de comportamento
na prole relevantes para o fenó tipo do tipo autista [ 64 , 65 , 66 ]. A aná lise da expressã o gê nica no cerebelo de
camundongos descendentes de �ilhotes de 8 a 10 semanas de idade revelou que o padrã o de expressã o de um
nú mero signi�icativo de genes foi alterado em ≥2,5 vezes com uma signi�icâ ncia de p> 0,05 apó s a exposiçã o a
20 mg/kg de dieta rica em FA materna (HMFA) durante a gestaçã o, sugerindo uma expressã o desregulada de
vá rios genes no cerebelo de �ilhotes machos e fê meas [ 67 ].
 Tabela 5

Estudos clı́nicos em animais sobre o papel do á cido fó lico no risco de TEA.

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Da mesma forma, estudos em camundongos com antecedentes de Balb/cAnNCrlBR e nocaute MTHFR heterozi-
goto indicaram que a de�iciê ncia de MTHFR materna e da prole aumentou o risco de um fenó tipo semelhante
ao ASD na prole [ 27 , 68 ] . Orenbunch observou um risco reduzido de comportamento semelhante ao ASD em
camundongos de�icientes em MTHFR suplementados com nutrientes de um carbono no perı́odo pré -natal (FA
9 mg/mL, betaı́na 2%, colina 2%) [ 27]. Especi�icamente, entre os descendentes de mã es MTHFR+/-, a suple-
mentaçã o da dieta pré -natal foi protetora contra o comportamento sintomá tico do tipo ASD em comparaçã o
com a dieta controle com uma razã o de chances de 0,18 (IC:0,035, 0,970). Alé m disso, uma alteraçã o no có rtex
cerebral das proporçõ es entre betaı́na/colina e SAM/SAH foi correlacionada com comportamento semelhante
aos TEAs. Os machos tiveram uma proporçã o alterada das subunidades do receptor de glutamato GluR1/GluR2
em relaçã o a NR2A/NR2B. Alé m disso, camundongos sintomá ticos com comportamento semelhante ao TEA
apresentaram nı́veis mais baixos de proteı́nas da via GABA (GAD65/67 e VGAT) [ 27 ].

Em relaçã o à frequê ncia de FRAA em ASDs, apenas dois estudos, conduzidos em 2016 em modelos de ratos, su-
geriram alteraçõ es comportamentais e cognitivas graves que espelham os sintomas de TEA quando expostos a
anticorpos FRα durante a gestaçã o [ 69 , 71 ] .

Em um artigo recente, Chu et al., suplementaram a dieta de camundongos machos e fê meas antes do acasala-
mento, durante a gestaçã o e lactaçã o com doses moderadas e altas de AG (2,5 e 10 vezes a ingestã o dieté tica
normal, respectivamente) e avaliaram o efeito na prole em desmame. Curiosamente, os autores descobriram
que as anormalidades comportamentais eram mais evidentes em camundongos alimentados com doses mode-
radas de FA do que naqueles tratados com doses mais altas de FA. No entanto, tanto a suplementaçã o modera-
da quanto a alta de FA modi�icaram a expressã o do gene cerebral na prole no desmame, mas essas doses de FA
nã o foram su�icientes para induzir comportamento semelhante ao autismo [ 70 ].

4. Discussã o

4.1. Resumo das evidê ncias

Os resultados que emergem de estudos avaliando a relaçã o entre AF e risco de TEA nem sempre sã o consisten-
tes: em alguns deles, a suplementaçã o materna de AF resulta em um risco reduzido de TEA [ 34 , 35 , 36 , 37 ,
38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 73 , 81 , 82 , 83 ]; outros estudos nã o con�irmam esses resultados positivos, encon-
trando um risco aumentado apó s a suplementaçã o [ 72 , 84 , 85 , 86 , 87]; alé m disso, alguns autores nã o obti-
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veram nenhuma associaçã o entre a ingestã o de folato e o risco de TEA [ 34 , 74 , 88 ] ou nã o obtiveram conclu-
sõ es satisfató rias sobre a utilidade da suplementaçã o de folato [ 76 ].

A relaçã o entre folato e ASDs é extremamente complexa em geral, porque a baixa hipometilaçã o do DNA de-
pendente de folato pode ser devida nã o apenas a uma ingestã o reduzida, mas també m a um metabolismo alte-
rado do folato [ 14 ], um exemplo do qual é o papel epigené tico debatido dos polimor�ismos MTHFR (C677T e
A1298C) na metilaçã o do DNA. O polimor�ismo MTHFR C667T apresenta variaçõ es regionais e é tnicas; alé m
disso, a frequê ncia do alelo T foi maior na prole com TEA, consequentemente identi�icada como fator de risco.
A serina hidroxil metil transferase citosó lica (SHMT1 C1420T), MTHFR A1298C, metionina sintase redutase
(MTRR A66G) e metionina sintase (MS A2756G) també m foram avaliadas. Esta questã o foi investigada em uma
meta-aná lise por Pu et al. [ 75], que curiosamente descobriu que o MTHFR C677T pode estar associado a um
risco aumentado de ASDs, mas apenas em paı́ses sem forti�icaçã o obrigató ria de FA; esses resultados enfati-
zam a relevâ ncia potencial da suplementaçã o pré -natal de AF na modulaçã o do risco de TEA na presença do
polimor�ismo MTHFR C677T [ 81 ].

Outra observaçã o principal desta revisã o foi a frequê ncia de FRAA no soro ou LCR e sua associaçã o com ASDs.
A autoimunidade FR sé rica parece representar um fator importante na patogê nese do transporte reduzido de
folato para o sistema nervoso entre crianças com autismo de baixo funcionamento de inı́cio precoce, associado
ou nã o a dé �icits neuroló gicos. A presença elevada de FRAA em descendentes de ASD pode reduzir a absorçã o
de á cido fó lico no plexo coró ide, explicando os nı́veis reduzidos de folato no LCR, representando um biomarca-
dor de triagem ú til para ASDs [ 31]. A detecçã o precoce do FRAA pode ser um fator chave na prevençã o e inter-
vençã o terapê utica neste subgrupo de pacientes com autismo. Observamos ainda que é necessá ria avaliaçã o
clı́nica e con�irmaçã o em grandes amostras dos resultados obtidos, considerando també m investigar se a in-
gestã o de AF pode melhorar a sı́ndrome de crianças FRAA positivas com TEA. Nesse subgrupo de crianças com
TEA, em alguns estudos [ 63 , 89 ], o tratamento com á cido folı́nico tem sido utilizado com sucesso; o á cido folı́-
nico, como uma forma reduzida de FA, pode entrar no sistema nervoso central atravé s da barreira hematoen-
cefá lica usando o transportador de folato reduzido quando o FR nã o está disponı́vel devido à presença de
FRAA.

De acordo com um interessante estudo recente [ 80 ], també m as altas concentraçõ es maternas de folato pó s-
parto podem ser consequê ncia de um mecanismo alterado de transporte do micronutriente atravé s da placen-
ta, dependendo de uma maior prevalê ncia de FRAAs ou de uma mutaçã o no RFC , como mostrado em mã es de
�ilhos com TEA. Entã o, de acordo com este autor, os FRAAs poderiam induzir uma condiçã o de de�iciê ncia de
folato no feto, mesmo com um estado de folato materno normal.

Apenas alguns estudos mediram a vitamina B12, os nı́veis de homocisteı́na e os nı́veis de glutationa, enquanto
nenhum deles analisou o folato dos gló bulos vermelhos. A relevâ ncia da vitamina B12 no inı́cio do autismo e
ASDs pode ser estritamente ligada ao seu papel na metilaçã o do DNA, o processo regulató rio epigené tico co-
nhecido por ser relevante para o desenvolvimento do cé rebro [ 90 ] . Amanat indicou que os nı́veis sé ricos de
homocisteı́na foram signi�icativamente maiores em crianças autistas em comparaçã o aos controles, e nı́veis sé -
ricos de folato e vitamina B12 signi�icativamente mais baixos foram observados em crianças autistas em com-
paraçã o aos controles [ 47 ] . O tratamento de intervençã o com FA resultou em melhora dos comportamentos
associados ao TEA e per�il metabó lico em crianças autistas, especialmente naquelas com diagnó stico precoce
estabelecido [ 44]. Esses achados sugerem uma recuperaçã o da transferê ncia de grupos metil por meio do ci-
clo da metionina, diminuindo os nı́veis de homocisteı́na, redirecionando-a para a via de transsulfuraçã o, bem
como para evitar disfunçã o cerebral por dano oxidativo e metilaçã o anormal do DNA. Claramente, os doadores
de metila sã o funcionalmente dependentes uns dos outros; portanto, estudos adicionais devem incorporar me-
didas de concentraçã o de homocisteı́na e vitamina B12 em suas avaliaçõ es de exposiçã o durante o perı́odo pe-
riconcepcional e no inı́cio da gravidez para explicar melhor a associaçã o de folato com ASDs. Ver PDF

Em estudos que avaliaram o risco de TEA, foram consideradas diferentes doses de suplementaçã o materna de
AF, alé m de diferentes janelas de exposiçã o à suplementaçã o vitamı́nica.

Essa falta de homogeneidade deu origem a um debate interessante sobre o potencial aumento do risco de
ASDs apó s alta dosagem de ingestã o de AG antes ou durante a gravidez; a maioria dos estudos, realizados tanto
em humanos quanto em animais, enfatizando o alerta no uso de altas dosagens de AG, enfocou a presença de
AG nã o metabolizado circulante e muito provavelmente prejudicial [ 14 , 15 , 72 , 79 , 91 ] , geralmente associa-
do a condiçõ es clı́nicas, como a citotoxicidade reduzida de cé lulas natural killer em estudos com animais [ 92 ],
distú rbios neuroló gicos e cognitivos [ 93 ] ou câ ncer.

Vá rios distú rbios neuroló gicos no desenvolvimento do cé rebro foram observados em alguns estudos com ani-
mais apó s a suplementaçã o materna com grandes doses de AF: defeitos siná pticos [ 94 ], desregulaçã o da ex-
pressã o gê nica [ 67 ] e efeitos na metilaçã o do DNA cerebral [ 84 ]. O AG sinté tico é reduzido a tetrahidrofolato
pela diidrofolato redutase (DHFR), cuja atividade em humanos é lenta e pode ser inibida por concentraçõ es
mais altas do mesmo AG [ 95 ]; no entanto, FA nã o metabolizado geralmente nã o está presente no soro no caso
de suplementaçã o de FA nã o superior a 400 ug/dia [ 96 ].
Uma menor concentraçã o de 5-MTHF na cé lula, uma transformaçã o reduzida em metionina e um processo de
metilaçã o alterado podem ser consequê ncias de altas concentraçõ es de AG nã o metabolizados; a esse respeito,
vá rios estudos em animais mostraram de forma interessante tanto a hipermetilaçã o especı́�ica do gene quanto
a hipometilaçã o do DNA [ 77 , 97 , 98 ] em animais alimentados com dosagens mais altas de FA, e um grau dife-
rente de modulaçã o da metilaçã o global do DNA foi recentemente proposto també m por Chu et al. [ 70 ]. Mais
investigaçõ es sã o, no entanto, solicitadas em humanos.

Um efeito prejudicial de FA nã o metabolizado em distritos neurais durante o desenvolvimento neuroló gico po-
de entã o ser hipotetizado [ 86 , 99 , 100 ].

Os á cidos graxos nã o metabolizados podem surgir nã o apenas da ingestã o de á cidos graxos, antes ou durante a
gravidez, em dosagens superiores a 1 mg/d, mas, de acordo com um estudo recente [ 85 ], pode depender tam-
bé m de uma funçã o prejudicada do metabolismo de um carbono com ou sem envolvimento da vitamina B12 [
78 ]; outra consideraçã o pode ser feita a esse respeito: as janelas de tempo crı́ticas exatas durante as quais o
desenvolvimento neuroló gico pode ser in�luenciado pelo metabolismo de um carbono ainda nã o estã o total-
mente de�inidas.

Conforme sublinhado anteriormente, o folato é atualmente usado com sucesso no inı́cio da gravidez para redu-
zir o risco de DTNs em uma dosagem, geralmente de 400 ug/dia ou mais, pelo menos até o �inal do primeiro
trimestre. No entanto, muitas mulheres com risco aumentado de DTNs, ou em risco de recorrê ncia de DTNs,
sã o aconselhadas a ingerir uma dosagem de FA superior a 1 mg/dia.

Novos estudos, entã o, com o objetivo de investigar a real responsabilidade, se houver, de AG nã o metabolizados
no aparecimento de TEA sã o absolutamente necessá rios, especialmente porque a presença de altos nı́veis de
AG no sangue materno nã o é um achado extraordiná rio, particularmente em paı́ses onde a forti�icaçã o de ali-
mentos com FA é obrigató rio.

4.2. Limitaçõ es

Algumas das limitaçõ es dos estudos sã o a heterogeneidade da suplementaçã o de AG, a duraçã o do uso desses
suplementos e a residê ncia dos participantes do estudo em relaçã o à forti�icaçã o nutricional aprovada. Alé Ver
m PDF
disso, o pequeno tamanho amostral relativo em alguns estudos pode ser uma limitaçã o adicional. Para avaliar
a in�luê ncia gené tica em ASDs na prole, apenas alguns estudos relataram dados da presença potencial de poli-
mor�ismos paternos no metabolismo de um carbono.

5. Conclusõ es

Em resumo, esta revisã o sistemá tica teve como objetivo esclarecer a associaçã o entre AF e ASDs, levando em
consideraçã o evidê ncias bioló gicas, gené ticas e epidemioló gicas como importantes mecanismos complexos ne-
cessá rios para manter nı́veis ideais de folato. Uma das principais preocupaçõ es emergentes dos estudos é que
a forti�icaçã o nutricional com á cido fó lico presente em alguns paı́ses pode causar nı́veis mais elevados de á cido
fó lico no sangue materno, levando potencialmente a uma circulaçã o prejudicial de á cidos graxos nã o metaboli-
zados, especialmente se associados a suplementos de á cidos graxos pré ou durante a gravidez. Outra preocu-
paçã o nã o totalmente de�inida é a janela de tempo crı́tica exata durante a qual o desenvolvimento neuroló gico
pode ser in�luenciado pelo metabolismo de um carbono.
 Tabela 6

Uma visã o geral de todas as revisõ es, revisõ es sistemá ticas e metaná lises incluı́das no estudo.

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Contribuiçõ es do autor
Conceituaçã o, BH, MH e BZ; metodologia, BH, MH e BZ; software, BH, MH, VM e BZ; validaçã o, BH, MH, JG, SP e
BZ; aná lise formal, BH, MH, JG, SP, VM e BZ; investigaçã o, BH, MH e BZ; recursos, BH, MH, ED e BZ; curadoria de
dados, BH, MH e BZ; redaçã o—preparaçã o do rascunho original, BH, MH e BZ; redaçã o — revisã o e ediçã o, BH,
MH e BZ; visualizaçã o, BH, MH, ED; JG, SP, VM e BZ; supervisã o, BH, MH, JG, SP e BZ; administraçã o de projetos,
BH, MH e BZ; aquisiçã o de �inanciamento, BZ Todos os autores leram e concordaram com a versã o publicada
do manuscrito.

Financiamento

Esta pesquisa nã o recebeu �inanciamento externo.

Declaraçã o de Disponibilidade de Dados

Nenhum dado novo foi criado neste estudo. O compartilhamento de dados nã o é aplicá vel a este artigo.

Conflitos de interesse

Os autores declaram nã o haver con�lito de interesses.

notas de rodapé

Nota do editor: MDPI permanece neutro em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Referê ncias

1. Christensen DL, Maenner MJ, Bilder D., Constantino JN, Daniels J., Durkin MS, Fitzgerald RT, Kurzius-Spencer M., Pettygrove SD, Robinson
C., et al. Prevalê ncia e caracterı́sticas do transtorno do espectro do autismo entre crianças de 4 anos - Rede de Monitoramento de
De�iciê ncias de Desenvolvimento e Autismo Precoce, Seven Sites, Estados Unidos, 2010, 2012 e 2014. MMWR Surveill. Sum. 2019; 68 :1–19.
doi: 10.15585/mmwr.ss6802a1. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] Ver PDF

2. Dias CM, Walsh CA Avanços recentes na compreensã o da arquitetura gené tica do autismo. Annu. Rev. Genom. Zumbir. Genet. 2020; 21
:289–304. doi: 10.1146/annurev-genom-121219-082309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

3. Hertz-Picciotto I., Schmidt R., Krakowiak P. Compreendendo as contribuiçõ es ambientais para o autismo: conceitos causais e o estado da
ciê ncia. Autismo Res. 2018; 11 :554–586. doi: 10.1002/aur.1938. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

4. Bö lte S., Girdler S., Marschik PB A contribuiçã o da exposiçã o ambiental à etiologia do transtorno do espectro autista. Célula. Mol. Ciência
da Vida. 2018; 76 :1275–1297. doi: 10.1007/s00018-018-2988-4. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. Alam R., Abdolmaleky HM, Zhou J.-R. Microbioma, in�lamaçã o, alteraçõ es epigené ticas e doenças mentais. Sou. J. Med. Genet. B
Neuropsiquiatra. Genet. 2017; 174 :651–660. doi: 10.1002/ajmg.b.32567. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Scholar ]

6. Waye MMY, Cheng HY Gené tica e epigené tica do autismo: uma revisã o. Clínica de Psiquiatria. Neurosci. 2017; 72 :228–244. doi:
10.1111/pcn.12606. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

7. Chaste P., Leboyer M. Fatores de risco de autismo: genes, ambiente e interaçõ es gene-ambiente. Diálogos Clin. Neurosci. 2012; 14
:281–292. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Modabbernia A., Velthorst E., Reichenberg A. Fatores de risco ambientais para o autismo: uma revisã o baseada em evidê ncias de
revisõ es sistemá ticas e meta-aná lises. Mol. Autismo. 2017; 8 :1–16. doi: 10.1186/s13229-017-0121-4. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Dominguez-Salas P., Cox SE, Prentice AM, Hennig BJ, Moore SE Estado nutricional materno, metabolismo C1 e metilaçã o do DNA da
prole: uma revisã o das evidê ncias atuais em seres humanos. Proc. nutr. Sociedade 2011; 71 :154–165. doi: 10.1017/S0029665111003338.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Vargas DL, Nascimbene C., Krishnan C., Zimmerman AW, Pardo CA Ativaçã o neuroglial e neuroin�lamaçã o no cé rebro de pacientes com
autismo. Ana. Neurol. 2004; 57 :67–81. doi: 10.1002/ana.20315. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

11. Tabouy L., Getselter D., Ziv O., Karpuj M., Tabouy T., Lukic I., Maayouf R., Werbner N., Ben-Amram H., Nuriel-Ohayon M., et al. Disbiose do
microbioma e tratamento probió tico em um modelo gené tico de transtornos do espectro do autismo. Comportamento cerebral. Imun.
2018; 73 :310–319. doi: 10.1016/j.bbi.2018.05.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

12. Hollis F., Kanellopoulos AK, Bagni C. Disfunçã o mitocondrial no transtorno do espectro autista: caracterı́sticas clı́nicas e perspectivas.
atual Opin. Neurobiol. 2017; 45 :178–187. doi: 10.1016/j.conb.2017.05.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

13. Chauhan A., Gu F., Essa MM, Wegiel J., Kaur K., Brown WT, Chauhan V. Dé �icit especı́�ico da regiã o cerebral em complexos da cadeia de
transporte de elé trons mitocondriais em crianças com autismo. J. Neurochem. 2011; 117 :209–220. doi:
10.1111/j.1471-4159.2011.07189.x. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Devilbiss EA, Gardner R., Newschaffer CJ, Lee B. Status de folato materno como fator de risco para transtornos do espectro do autismo:
uma revisã o das evidê ncias existentes. Br. J. Nutr. 2015; 114 :663–672. doi: 10.1017/S0007114515002470. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Acadê mico ]

15. Schmidt RJ, Schroeder DI, Crary-Dooley FK, Barkoski JM, Tancredi DJ, Walker CK, Ozonoff S., Hertz-Picciotto I., LaSalle JM Auto-relato de
exposiçõ es na gravidez e metilaçã o do DNA placentá rio no estudo prospectivo de irmã os autistas MARBLES . Ambiente. Epigenética. 2016;
2 doi: 10.1093/eep/dvw024. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Ciernia AV, LaSalle J. A paisagem da metilaçã o do DNA em meio a uma tempestade perfeita de etiologias do autismo. Nat. Rev. Neurosci.
2016; 17 :411–423. doi: 10.1038/nrn.2016.41. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Ducker G., Rabinowitz JD One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Célula Metab. 2017; 25 :27–42. doi:
10.1016/j.cmet.2016.08.009. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Tisato V., Silva JA, Longo G., Gallo I., Singh AV, Milani D., Gemmati D. Gené tica e Epigené tica da Via Metabó lica de Um Carbono no Ver PDF
Transtorno do Espectro do Autismo: Um Epigenoma Cerebral Especı́�ico para o Sexo? Genes. 2021; 12 :782. doi: 10.3390/genes12050782.
[ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. De-Regil LM, Peñ a-Rosas JP, Ferná ndez-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Efeitos e segurança da suplementaçã o oral de folato
periconcepcional para prevenir defeitos congê nitos. Sistema de banco de dados Cochrane Rev. 2015:CD007950. doi:
10.1002/14651858.CD007950.pub3. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Djukic A. Doenças Neuroló gicas Responsivas ao Folato. Pediatr. Neurol. 2007; 37 :387–397. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2007.09.001. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

21. Bailey LB, Berry RJ Suplementaçã o com á cido fó lico e ocorrê ncia de defeitos cardı́acos congê nitos, �issuras orofaciais, nascimentos
mú ltiplos e aborto espontâ neo. Sou. J. Clin. nutr. 2005; 81 :1213S–1217S. doi: 10.1093/ajcn/81.5.1213. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google
Acadê mico ]

22. Moat SJ, Lang D., McDowell IF, Clarke ZL, Madhavan AK, Lewis MJ, Goodfellow J. Folato, homocisteı́na, funçã o endotelial e doença
cardiovascular. J. Nutr. Bioquim. 2004; 15 :64–79. doi: 10.1016/j.jnutbio.2003.08.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

23. LaSalle JM Um ponto de vista genô mico sobre fatores ambientais que in�luenciam o metiloma do cé rebro humano. Epigenética. 2011; 6
:862–869. doi: 10.4161/epi.6.7.16353. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Goyette P., Sumner JS, Milos R., Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R. Human metileno tetrahidrofolato redutase:
isolamento de cDNA, mapeamento e identi�icaçã o de mutaçã o. Nat. Genet. 1994; 7 :195–200. doi: 10.1038/ng0694-195. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

25. Wuerthele S., Yasuda R., Freed W., Hoffer B. O efeito da aplicaçã o local de homocisteı́na na atividade neuronal no sistema nervoso
central do rato. Ciência da Vida. 1982; 31 :2683–2691. doi: 10.1016/0024-3205(82)90712-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

26. Singer HS, Butler I., Rothenberg S., Valle O., Freeman J. Inter-relaçõ es entre folato sé rico, folato CSF, neurotransmissores e sintomas
neuropsiquiá tricos. Neurologia. 1980; 30 :419. [ Google Acadê mico ]

27. Orenbuch A., Fortis K., Taesuwan S., Yaffe R., Caudill MA, Golan HM A intervençã o nutricional pré -natal reduz as taxas de
comportamento do tipo autista entre camundongos com de�iciê ncia de MTHFR. Frente. Neurosci. 2019; 13 :383. doi:
10.3389/fnins.2019.00383. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Duf�icy L., Naumovski N., Ng X., Blades B., Yates Z., Travers C., Lewis P., Sturm J., Veysey M., Roach PD, et al. O SNP transportador de
folato reduzido de G80A in�luencia a absorçã o e a translocaçã o celular do folato dieté tico e sua associaçã o com a pressã o arterial em uma
populaçã o idosa. Ciência da Vida. 2006; 79 :957–966. doi: 10.1016/j.lfs.2006.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

29. Chango A., Emery-Fillon N., de Courcy GP, Lambert D., P�ister M., Rosenblatt DS, Nicolas J.-P. Um polimor�ismo (80G->A) no gene
transportador de folato reduzido e suas associaçõ es com status de folato e homocisteinemia. Mol. Genet. Metab. 2000; 70 :310–315. doi:
10.1006/mgme.2000.3034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

30. Alam C., Hoque T., Finnell R., Goldman ID, Bendayan R. Regulaçã o do transportador de folato reduzido (RFC) pelo receptor de vitamina
D na barreira hematoencefá lica. Mol. farm. 2017; 14 :3848–3858. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00572. [ Artigo gratuito do PMC ] [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Ramaekers VT, Blau N., Sequeira JM, Nassogne M.-C., Quadros EV Folate Receptor Autoimmunity and Cerebral Folate De�iciency in Low-
Functioning Autismo with Neurological De�icits. Neuropediatria. 2007; 38 :276–281. doi: 10.1055/s-2008-1065354. [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Acadê mico ]

32. Liberati A., Altman DG, Tetzlaff J., Mulrow CD, Gøtzsche PC, Ioannidis JP, Clarke MF, Devereaux P., Kleijnen J., Moher D. A Declaraçã o
PRISMA para Relatar Revisõ es Sistemá ticas e Meta-Aná lise de Estudos que Avaliar Intervençõ es de Cuidados de Saú de: Explicaçã o e
Elaboraçã o. Ana. Estagiário. Med. 2009; 151 :W-65–W-94. doi: 10.7326/0003-4819-151-4-200908180-00136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [
Google Acadê mico ]

33. Moretti P., Sahoo T., Hyland K., Bottiglieri T., Peters S., Del Gaudio D., Roa B., Curry S., Zhu H., Finnell R., et al. De�iciê ncia de folato
cerebral com atraso no desenvolvimento, autismo e resposta ao á cido folı́nico. Neurologia. 2005; 64 :1088–1090. doi:
Ver PDF
10.1212/01.WNL.0000154641.08211.B7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

34. Virk J., Liew Z., Olsen J., A Nohr E., Catov JM, Ritz B. Suplementaçã o pré -concepcional e pré -natal de á cido fó lico e ingestã o de
multivitamı́nicos e transtornos do espectro do autismo. Autismo. 2015; 20 :710–718. doi: 10.1177/1362361315604076. [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Acadê mico ]

35. Levine SZ, Kodesh A., Viktorin A., Smith L., Uher R., Reichenberg A., Sandin S. Associaçã o de Uso Materno de A� cido Fó lico e Suplementos
Multivitamı́nicos nos Perı́odos Antes e Durante a Gravidez com Risco de Autismo Transtorno do Espectro na Prole. JAMA Psiquiatria. 2018;
75 :176–184. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.4050. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Suré n P., Roth C., Bresnahan M., Haugen M., Hornig M., Hirtz D., Lie KK, Lipkin WI, Magnus P., Reichborn-Kjennerud T., et al. Associaçã o
entre o uso materno de suplementos de á cido fó lico e o risco de transtornos do espectro do autismo em crianças. JAMA. 2013; 309
:570–577. doi: 10.1001/jama.2012.155925. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. DeVilbiss E.A., Magnusson C., Gardner R.M., Rai D., Newschaffer C.J., Lyall K., Dalman C., Lee B.K. Antenatal nutritional supplementation
and autism spectrum disorders in the Stockholm youth cohort: Population based cohort study. BMJ. 2017;359:j4273.
doi: 10.1136/bmj.j4273. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Raghavan R., Riley A.W., Volk H., Caruso D., Hironaka L., Sices L., Hong X., Wang G., Ji Y., Brucato M., et al. Maternal multivitamin intake,
plasma folate and vitamin B12 levels and autism spectrum disorder risk in offspring. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2018;32:100–111.
doi: 10.1111/ppe.12414. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Schmidt R., Iosif A.-M., Angel E.G., Ozonoff S. Association of Maternal Prenatal Vitamin Use with Risk for Autism Spectrum Disorder
Recurrence in Young Siblings. JAMA Psychiatry. 2019;76:391–398. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.3901. [PMC free article] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

40. Graaff J.S.-D., Ghassabian A., Jaddoe V.W., Tiemeier H., Roza S.J. Folate concentrations during pregnancy and autistic traits in the
offspring. The Generation R Study. Eur. J. Public Health. 2014;25:431–433. doi: 10.1093/eurpub/cku126. [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]

41. Nilsen R.M., Suré n P., Gunnes N., Alsaker E.R., Bresnahan M., Hirtz D., Hornig M., Lie K.K., Lipkin W.I., Reichborn-Kjennerud T., et al.
Analysis of self-selection bias in a population-based cohort study of autism spectrum disorders. Paediatr. Périnat. Epidemiol.
2013;27:553–563. doi: 10.1111/ppe.12077. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Christian P., Murray-Kolb L.E., Khatry S.K., Katz J., Schaefer B.A., Cole P.M., LeClerq S.C., Tielsch J.M. Prenatal Micronutrient
Supplementation and Intellectual and Motor Function in Early School-aged Children in Nepal. JAMA. 2010;304:2716–2723.
doi: 10.1001/jama.2010.1861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Roth C., Magnus P., Schjølberg S., Stoltenberg C., Suré n P., McKeague I.W., Davey Smith G., Reichborn-Kjennerud T., Susser E. Folic Acid
Supplements in Pregnancy and Severe Language Delay in Children. JAMA. 2011;30:1566. doi: 10.1001/jama.2011.1433. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Sun C., Zou M., Zhao D., Xia W., Wu L. Ef�icacy of Folic Acid Supplementation in Autistic Children Participating in Structured Teaching:
An Open-Label Trial. Nutrients. 2016;8:337. doi: 10.3390/nu8060337. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. James S.J., Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O., Hubanks A., Gaylor D.W. Ef�icacy of methylcobalamin and folinic acid
treatment on glutathione redox status in children with autism. Am. J. Clin. Nutr. 2008;89:425–430. doi: 10.3945/ajcn.2008.26615. [PMC
free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Kałuż na-Czapliń ska J., Michalska M., Rynkowski J. Vitamin supplementation reduces the level of homocysteine in the urine of autistic
children. Nutr. Res. 2011;31:318–321. doi: 10.1016/j.nutres.2011.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Amanat A., Mostafa I.W., Yahya M.A., Musthafa M.E., Marwan M.A., Richard C.D. Hyperhomocysteinemia among Omani autistic children:
A case-control study. Acta Biochim. Pol. 2011;58:547–551. [PubMed] [Google Scholar]

48. Guo M., Li L., Zhang Q., Chen L., Dai Y., Liu L., Feng J., Cai X., Cheng Q., Chen J., et al. Vitamin and mineral status of children with autism
Ver PDF
spectrum disorder in Hainan Province of China: Associations with symptoms. Nutr. Neurosci. 2018;23:803–810.
doi: 10.1080/1028415X.2018.1558762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Adams J.B., Audhya T., Geis E., Gehn E., Fimbres V., Pollard E.L., Mitchell J., Ingram J., Hellmers R., Laake D., et al. Comprehensive
nutritional and dietary intervention for autism spectrum disorder-a randomized, controlled 12-Month trial. Nutrients. 2018;10:369.
doi: 10.3390/nu10030369. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Shoffner J., Trommer B., Thurm A., Farmer C., Iii W.A.L., Soskey L., Rodriguez A.N., D’Souza P., Spence S.J., Hyland K., et al. CSF
concentrations of 5-methyltetrahydrofolate in a cohort of young children with autism. Neurology. 2016;86:2258–2263.
doi: 10.1212/WNL.0000000000002766. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Li Q., Yang T., Chen L., Dai Y., Wu L.-J., Jia F.-Y., Hao Y., Li L., Zhang J., Ke X.-Y., et al. Serum Folate Status Is Primarily Associated with
Neurodevelopment in Children with Autism Spectrum Disorders Aged Three and Under—A Multi-Center Study in China. Front. Nutr.
2021;8 doi: 10.3389/fnut.2021.661223. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

52. Guo T., Chen H., Liu B., Ji W., Yang C. Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms C677T and Risk of Autism in the Chinese
Han Population. Genet. Test. Mol. Biomark. 2012;16:968–973. doi: 10.1089/gtmb.2012.0091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Goin-Kochel R.P., Porter A.E., Peters S.U., Shinawi M., Sahoo T., Beaudet A.L. TheMTHFR 677C→T polymorphism and behaviors in
children with autism: Exploratory genotype-phenotype correlations. Autism Res. 2009;2:98–108. doi: 10.1002/aur.70. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
54. Dos Santos P.A.C., Longo D., Brandalize A.P.C., Schuler-Faccini L. MTHFR C677T is not a risk factor for autism spectrum disorders in
South Brazil. Psychiatr. Genet. 2010;20:187–189. doi: 10.1097/YPG.0b013e32833a2220. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Mohammad N.S., Shruti P.S., Bharathi V., Prasad C.K., Hussain T., Alrokayan S., Naik U., Devi A.R.R. Clinical utility of folate pathway
genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders. Psychiatr. Genet. 2016;26:281–286.
doi: 10.1097/YPG.0000000000000152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Ismail S., Senna A.A., Behiry E.G., Ashaat E.A., Zaki M.S., Ashaat N.A., Salah D.M. Study of C677T variant of methylene tetrahydrofolate
reductase gene in autistic spectrum disorder Egyptian children. Am. J. Med. Genet. Part. B Neuropsychiatr. Genet. 2019;180:305–309.
doi: 10.1002/ajmg.b.32729. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Zhang Z., Yu L., Li S., Liu J. Association Study of Polymorphisms in Genes Relevant to Vitamin B12 and Folate Metabolism with
Childhood Autism Spectrum Disorder in a Han Chinese Population. Med. Sci. Monit. 2018;24:370–376. doi: 10.12659/MSM.905567. [PMC
free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Sener E.F., Oztop D.B., Ozkul Y. MTHFR Gene C677T Polymorphism in Autism Spectrum Disorders. Genet. Res. Int. 2014;2014:1–5.
doi: 10.1155/2014/698574. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Mohammad N.S., Jain J.M.N., Chintakindi K.P., Singh R.P., Naik U., Akella R.R.D. Aberrations in folate metabolic pathway and altered
susceptibility to autism. Psychiatr. Genet. 2009;19:171–176. doi: 10.1097/YPG.0b013e32832cebd2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. El-Baz F., El-Aal M.A., Kamal T.M., Sadek A.A., Othman A.A. Study of the C677T and 1298AC polymorphic genotypes of MTHFR Gene in
autism spectrum disorder. Electron. Physician. 2017;9:5287–5293. doi: 10.19082/5287. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]

61. James S.J., Melnyk S., Jernigan S., Pavliv O., Trusty T., Lehman S., Seidel L., Gaylor D.W., Cleves M.A. A functional polymorphism in the
reduced folate carrier gene and DNA hypomethylation in mothers of children with autism. Am. J. Med. Genet. Part. B: Neuropsychiatr. Genet.
2010;153B:1209–1220. doi: 10.1002/ajmg.b.31094. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Zhou J., Liu A., He F., Jin Y., Zhou S., Xu R., Guo H., Zhou W., Wei Q., Wang M. High prevalence of serum folate receptor autoantibodies in
children with autism spectrum disorders. Biomarkers. 2018;23:622–624. doi: 10.1080/1354750X.2018.1458152. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

63. Frye R.E., Slattery J., Delhey L., Furgerson B., Strickland T., Tippett M., Sailey A., Wynne R., Rose S., Melnyk S., et al. Folinic acid improves
verbal communication in children with autism and language impairment: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Mol.
Psychiatry. 2016;23:247–256. doi: 10.1038/mp.2016.168. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Ver PDF

64. Degroote S., Hunting D., Takser L. Periconceptional folate de�iciency leads to autism-like traits in Wistar rat offspring. Neurotoxicol.
Teratol. 2018;66:132–138. doi: 10.1016/j.ntt.2017.12.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Barua S., Kuizon S., Brown W.T., Junaid M.A. High Gestational Folic Acid Supplementation Alters Expression of Imprinted and Candidate
Autism Susceptibility Genes in a sex-Speci�ic Manner in Mouse Offspring. J. Mol. Neurosci. 2015;58:277–286.
doi: 10.1007/s12031-015-0673-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Kezurer N., Galron D., Golan H. Increased susceptibility to mild neonatal stress in MTHFR de�icient mice. Behav. Brain Res.
2013;253:240–252. doi: 10.1016/j.bbr.2013.07.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Barua S., Kuizon S., Chadman K.K., Brown W.T., Junaid M.A. Microarray Analysis Reveals Higher Gestational Folic Acid Alters Expression
of Genes in the Cerebellum of Mice Offspring—A Pilot Study. Brain Sci. 2015;5:14–31. doi: 10.3390/brainsci5010014. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Sadigurschi N., Golan H.M. Maternal and offspring MTHFR genotypes interact in a mouse model to induce ASD-like behavior. Genes
Brain Behav. 2018;18:e12547. doi: 10.1111/gbb.12547. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Sequeira J.M., Desai A., Berrocal-Zaragoza M.I., Murphy M.M., Ferná ndez-Ballart J.D., Quadros E.V. Exposure to Folate Receptor Alpha
Antibodies during Gestation and Weaning Leads to Severe Behavioral De�icits in Rats: A Pilot Study. PLoS ONE. 2016;11:e0152249.
doi: 10.1371/journal.pone.0152249. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Chu D., Li L., Jiang Y., Tan J., Ji J., Zhang Y., Jin N., Liu F. Excess Folic Acid Supplementation Before and During Pregnancy and Lactation
Activates Fos Gene Expression and Alters Behaviors in Male Mouse Offspring. Front. Neurosci. 2019;13:313.
doi: 10.3389/fnins.2019.00313. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Desai A., Sequeira J.M., Quadros E.V. Prevention of behavioral de�icits in rats exposed to folate receptor antibodies: Implication in
autism. Mol. Psychiatry. 2016;22:1291–1297. doi: 10.1038/mp.2016.153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Wiens D., DeSoto M.C. Is High Folic Acid Intake a Risk Factor for Autism?—A Review. Brain Sci. 2017;7:149.
doi: 10.3390/brainsci7110149. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Gao Y., Sheng C., Xie R., Sun W., Asztalos E., Moddemann D., Zwaigenbaum L., Walker M., Wen S.W. New perspective on mpact of folic
acid supplementation during pregnancy on neurodevelopment/autism in the offspring children–A systematic review. PLoS ONE.
2016;11:e0165626. doi: 10.1371/journal.pone.0165626. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Guo B.-Q., Li H.-B., Zhai D.-S., Ding S.-B. Association of maternal prenatal folic acid intake with subsequent risk of autism spectrum
disorder in children: A systematic review and meta-analysis. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2019;94:109650.
doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Pu D., Shen Y., Wu J. Association between MTHFR Gene Polymorphisms and the Risk of Autism Spectrum Disorders: A Meta-Analysis.
Autism Res. 2013;6:384–392. doi: 10.1002/aur.1300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Castro K., Klein L.S., Baronio D., Gottfried C., Riesgo R., Perry I.S. Folic acid and autism: What do we know? Nutr. Neurosci.
2016;19:310–317. doi: 10.1179/1476830514Y.0000000142. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Schaevitz L.R., Berger-Sweeney J.E. Gene-Environment Interactions and Epigenetic Pathways in Autism: The Importance of One-Carbon
Metabolism. ILAR J. 2012;53:322–340. doi: 10.1093/ilar.53.3-4.322. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Paul L., Selhub J. Interaction between excess folate and low vitamin B12 status. Mol. Asp. Med. 2017;53:43–47.
doi: 10.1016/j.mam.2016.11.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Neggers Y. The Relationship between Folic Acid and Risk of Autism Spectrum Disorders. Health. 2014;2:429–444.
doi: 10.3390/healthcare2040429. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Frye R.E., Slattery J.C., Quadros E.V. Folate metabolism abnormalities in autism: Potential biomarkers. Biomark. Med. 2017;11:687–699.
doi: 10.2217/bmm-2017-0109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Schmidt R., Tancredi D., Ozonoff S., Hansen R.L., Hartiala J., Allayee H., Schmidt L.C., Tassone F., Hertz-Picciotto I. Maternal
Ver PDF
periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (CHildhood Autism Risks
from Genetics and Environment) case-control study. Am. J. Clin. Nutr. 2012;96:80–89. doi: 10.3945/ajcn.110.004416. [PMC free article]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Braun J.M., Froehlich T., Kalkbrenner A., Pfeiffer C.M., Fazili Z., Yolton K., Lanphear B.P. Brief Report: Are autistic-behaviors in children
related to prenatal vitamin use and maternal whole blood folate concentrations? J. Autism Dev. Disord. 2014;44:2602–2607.
doi: 10.1007/s10803-014-2114-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Bjørk M., Riedel B., Spigset O., Veiby G., Kolstad E., Daltveit A.K., Gilhus N.E. Association of Folic Acid Supplementation During
Pregnancy with the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero. JAMA Neurol. 2018;75:160–168.
doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3897. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Barua S., Kuizon S., Brown W.T., Junaid M.A. DNA Methylation Pro�iling at Single-Base Resolution Reveals Gestational Folic Acid
Supplementation In�luences the Epigenome of Mouse Offspring Cerebellum. Front. Neurosci. 2016;10:168. doi: 10.3389/fnins.2016.00168.
[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Egorova O., Myte R., Schneede J., Hä gglö f B., Bö lte S., Domellö f E., A’Roch B.I., Elgh F., Ueland P.M., Silfverdal S.A. Maternal blood folate
status during early pregnancy and occurrence of autism spectrum disorder in offspring: A study of 62 serum biomarkers. Mol. Autism.
2020;11:1–15. doi: 10.1186/s13229-020-0315-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Valera-Gran D., de la Hera M.G., Navarrete-Muñ oz E.M., Fernandez-Somoano A., Tardon A., Julvez J., Forns J., Lertxundi N., Ibarluzea J.,
Murcia M., et al. Folic Acid Supplements During Pregnancy and Child Psychomotor Development After the First Year of Life. JAMA Pediatr.
2014;168:e142611. doi: 10.1001/jamapediatrics.2014.2611. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

87. Rogers E.J. Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection and possibly Autism prevalence? A closer look at a
possible link. Med. Hypotheses. 2008;71:406–410. doi: 10.1016/j.mehy.2008.04.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Strøm M., Granströ m C., Lyall K., Ascherio A., Olsen S.F. Research Letter: Folic acid supplementation and intake of folate in pregnancy in
relation to offspring risk of autism spectrum disorder. Psychol. Med. 2018;48:1048–1054. doi: 10.1017/S0033291717002410. [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]

89. Ramaekers V., Sequeira J., Quadros E. The basis for folinic acid treatment in neuro-psychiatric disorders. Biochimie. 2016;126:79–90.
doi: 10.1016/j.biochi.2016.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Ladd-Acosta C., Hansen K., Briem E., Fallin M.D., Kaufmann W.E., Feinberg A.P. Common DNA methylation alterations in multiple brain
regions in autism. Mol. Psychiatry. 2013;19:862–871. doi: 10.1038/mp.2013.114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Choi J.-H., Yates Z., Veysey M., Heo Y.-R., Lucock M. Contemporary Issues Surrounding Folic Acid Forti�ication Initiatives. Prev. Nutr. Food
Sci. 2014;19:247–260. doi: 10.3746/pnf.2014.19.4.247. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Sawaengsri H., Wang J., Reginaldo C., Steluti J., Wu D., Meydani S.N., Selhub J., Paul L. High folic acid intake reduces natural killer cell
cytotoxicity in aged mice. J. Nutr. Biochem. 2016;30:102–107. doi: 10.1016/j.jnutbio.2015.12.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to
anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am. J. Clin. Nutr. 2010;91:1733–1744.
doi: 10.3945/ajcn.2009.28671. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Girotto F., Scott L., Avchalumov Y., Harris J., Iannattone S., Drummond-Main C., Tobias R., Bello-Espinosa L., Rho J.M., Davidsen J., et al.
High dose folic acid supplementation of rats alters synaptic transmission and seizure susceptibility in offspring. Sci. Rep.
2013;3:srep01465. doi: 10.1038/srep01465. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

95. Kao T.T., Wang K.C., Chang W.N., Lin C.Y., Chen B.H., Wu H.L., Shi G.Y., Tsai J.N., Fu T.F. Characterization and comparative studies of
zebra�ish and human recombinant dihydrofolate reductases--inhibition by folic scid and polyphenols. Drug Metab. Dispos.
2008;36:508–516. doi: 10.1124/dmd.107.019299. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Kelly P., McPartlin J., Goggins M., Weir D.G., Scott J.M. Unmetabolized folic acid in serum: Acute studies in subjects consuming forti�ied
Ver PDF
food and supplements. Am. J. Clin. Nutr. 1997;65:1790–1795. doi: 10.1093/ajcn/65.6.1790. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Arabi M., Christensen K.E., Chan D., Leclerc D., Landry M., Ly L., Rozen R., Trasler J. Testicular MTHFR de�iciency may explain sperm
DNA hypomethilation associated with high dose folic acid supplementation. Hum. Mol. Genet. 2018;27:1123–1135. doi: 10.1093/hmg
/ddy021. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Sie K.K.Y., Medline A., Van Weel J., Sohn K.-J., Choi S.-W., Croxford R., Kim Y.-I. Effect of maternal and postweaning folic acid
supplementation on colorectal cancer risk in the offspring. Gut. 2011;60:1687–1694. doi: 10.1136/gut.2011.238782. [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]

99. Morris M.S., Jacques P. Folate and neurological functions: Epidemiological perspectives. In: Bailey L.B., editor. Folate in Health and
Disease. 2nd ed. CRC Press; New York, NY, USA: 2010. pp. 325–346. [Google Scholar]

100. Reynolds E. Vitamina B12, á cido fó lico e sistema nervoso. Lancet Neurol. 2006; 5 :949–960. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1. [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Acadê mico ]