Transtorno bipolar e sua

relação genética.
1. INTRODUÇÃO:
O transtorno bipolar (TB) possui alta prevalência na população mundial (TIPO 1 presente em
1,6% da população e tipos menos severos de alteração de humor em de 4 a 8% da população)
e causa perdas significativas na vida dos portadores. É uma doença com importante fator
genético, cuja herança se caracteriza por mecanismos complexos de transmissão envolvendo
múltiplos genes que estão sob influência de inúmeros fatores ambientais.

2. O QUE É O TB:
O transtorno bipolar é uma condição complexa, multifatorial e poligênica, caracterizada por
episódios de mania/hipomania e depressão.
É caracterizado por episódios de alteração do humor de difícil controle - depressão ou mania
(bipolar I) ou depressão e hipomania (bipolar II). Os sintomas podem aparecer em qualquer
idade, sendo mais comum o surgimento entre o início da segunda e meio da terceira década
de vida. A etiologia da doença ainda não é conhecida, mas muitos estudos apontam para a
existência de disfunções complexas, incluindo alterações nos receptores e nos pós-receptores
de neurotransmissores.
Outra condição que possivelmente faz parte do espectro bipolar é o transtorno
esquizoafetivo, do tipo maníaco. Já em relação a outras entidades, como ciclotimia,
transtornos de personalidade, de alimentação ou alcoolismo, os dados são mais ambíguos.
Todas essas condições já foram, em vários estudos, implicadas como parte do espectro
bipolar, mas as evidências são ainda tênues.

3. INFLUÊNCIA HEREDITÁRIA:
Os estudos com gêmeos, estudos de adoção e famílias com múltiplos afetados demonstram a
influência de múltiplos fatores ambientais e genéticos em sua etiologia, dados sugerem que a
TB apresenta alta herdabilidade, mas com um modo de herança não-Mendeliana. Deste
modo, a TB é uma doença complexa, cujo aparecimento depende da presença de genes de
vulnerabilidade e da interação posterior com a influência ambiental.
Resultados mais recentes sugerem que a região cromossômica Xq26 seja a portadora do
suposto locus do TBP. No entanto, é improvável que a transmissão pelo cromossomo X
ocorra em todas as famílias com TBP, ou mesmo em proporção significativa delas (teoria
pouco aceita).
A opinião atual é que o TBP seja herdado como um traço oligogênico ou multifatorial.
Também é possível que algumas famílias com a doença apresentem segregação de um único
gene - ou por ser o traço monogênico, ou porque apenas um entre os diversos genes
envolvidos é polimórfico naquela família.
A concordância entre gêmeos idênticos (monozigóticos) varia de 60% a 80% e o risco de
desenvolver TB em parentes de primeiro grau de um portador situa-se entre 2% e 15%
(Cardno et al., 1999).

4. POLIMORFISMO GENÉTICO:

Na reunião de diversos estudos 92 genes identificados, 33 (35,87%) especificamente não

mostraram associação com TB (Tabela 1).
Adenosina trifosfato (ATP) é uma chave de transferência de energia entre moléculas, sendo
usada em muitos processos biológicos. Ela está envolvida no transporte ativo de moléculas,
síntese e secreção de substâncias, locomoção e divisão celular. Genes envolvidos na síntese
de ATP podem interferir em um ou mais desses processos biológicos, promovendo o
aparecimento de TB. Genes envolvidos na função de receptor podem aumentar ou diminuir a
atividade do receptor e, assim, modificar alguma função/ação, que pode, então, contribuir
para o aparecimento da TB. Mudanças na síntese dos nucleotídeos (adenina, guanina,
citosina, timina e uracila) podem resultar em mutações ou polimorfismos, dependendo do
efeito da mudança estrutural. Isso pode contribuir para TB.
Pesquisa conduzida por Erk et al.20 sugere um mecanismo de interação gene-ambiente para
TB, ou seja, uma adaptação disfuncional ao estresse. CANAC1C foi estabelecido como um
alvo da droga por causa de seu local de ligação com os bloqueadores dos canais de cálcio
(verapamil); essas drogas demonstraram alguma evidência de eficácia na estabilização do
humor de pacientes com TB. A expressão da subunidade do canal de cálcio é diminuída no
cérebro de camundongos em resposta ao lítio, uma das mais eficazes terapia bipolar.
Variação genética em CACNA1C está associada com o volume do tronco encefálico (e
aumento da massa cinzenta) que modula o controle central sobre o motor, afetivo, cognitivo
e excitação, proporcionando um fator de risco psiquiátrico.

5. GENÉTICA DO TB:
Diferentes mecanismos genéticos podem estar envolvidos na etiopatogenia do TB, tais como
alterações cromossômicas, heterogeneidade de alelos, heterogeneidade de genes (loci),
epistasis, mutação dinâmica levando ao fenômeno de antecipação, imprinting e mutação de
genes mitocondriais.
As anormalidades cromossômicas encontradas em portadores de doenças mentais, de modo
geral, podem ser consideradas significativas caso essa alteração seja rara, com relatos
independentes de sua segregação com alterações comportamentais ou quando a alteração
ocorre em região também apontada por estudos de linkage como associadas à doença
estudada.
imprinting refere-se a um padrão de herança não-mendeliana em que a transmissão do
fenótipo depende da origem parental do alelo associado à doença. McMahon et al. (1995)
observaram que pacientes bipolares possuem com maior freqüência mães afetadas do que
pais afetados e mais ancestrais maternos afetados que ancestrais paternos, o que sugere
aumento do risco para prole de mães afetadas. Alguns aspectos de herança genética podem
determinar esse padrão. A herança mitocondrial, por sua vez, poderia explicar a transmissão
materna do fenótipo. A disfunção mitocondrial em TB tem sido sugerida em diversos
trabalhos. Outros achados, contudo, sugerem uma transmissão preferencial paterna do TB
(Kornberg et al., 2000).