Doença de Huntington

A doença de huntington (DH) é uma patologia neurodegenerativa, autossômica dominante,

também denominada de Coreia de huntington(Do grego ‘’khoreia’’, que significa dança).A
síndrome foi de descrita em 1872 por George Huntington, contudo, apenas em 1993 que a
mutação genética causadora foi descoberta.

Incidência
A incidência está estimada em 5-10 casos em grupos de 100.000 indivíduos nos EUA, já o
local com maior incidência é Maracaibo, na Venezuela.
OBS. Maracaibo tem alta incidência devido ao efeito fundador, isto é, os progenitores do
local possuíam a doença e transferiram através das gerações.

Manifestações clinicas
As manifestações clínicas são divididas em 5 graus de severidade(0-4), sendo graus 1-2 os
representantes dos estados iniciais e os graus 3-4 dos estados mais severos.A uma relação
positiva entre a escala e o numero de repetições CAG, ou seja, quanto maior o número de
repetições maior a severidade da doença e mais precoce é o aparecimento dos sintomas.
Estados Iniciais: Coreia progressiva (início lento e pode não estar presente), declínio
cognitivo e perturbações psiquiátricas, normalmente aparecem na fase adulta.
Estados avançados: Bradicinesia (Lentidão nos movimentos), rigidez severa e demência.
OBS. A morte dos pacientes ocorre, geralmente, devido a complicações respiratórias
infecciosas (pneumonias) ou complicações cardiovasculares em um período de 15-20 anos
após os primeiros sintomas.
OBS. A síndrome psiquiátrica é caracterizada por comportamento maníaco-depressivo e
alterações de personalidade.

Critérios para diagnóstico

• Histórico familiar
• Déficit motor progressivo
• Alterações psiquiátricas com demência progressiva
Se os critérios são atendidos o paciente é submetido ao teste genético, com o objetivo
de avaliar a presença da mutação e confirmar o diagnóstico, sendo usado normalmente
a tomografia computadorizada ou a ressonância nuclear magnética para verificar a
presença de atrofia precoce no núcleo caudado e putâmem.
 Genética
A mutação da DH consiste em uma expansão instável do tripleto de bases nitrogenadas
CAG(glutamina) no exão 1( de 67 no terminal 5') do gene IT-15 que codifica a
huntingtina(3144 aminoácidos), presente no braço curto do cromossomo 4, gerando uma
cauda de resíduos de glutamina que se alinham de forma consecutiva no terminal aminico
da huntingtina. Dito isto, casos com menos de 35 repetições caracterizam o quadro
assintomático da doença, 36-39 o quadro indefinido e mais de 40 caracteriza o quadro da
doença.

Neuropatologia
O mais afetado por esta patologia é o corpo estriado, que é um dos núcleos que compõem o
diencéfalo, sendo dividido em núcleo caudado e lentiforme (globo pálido e putâmem). O
corpo estriado é associado a aprendizagem, memoria e movimentos grosseiros.

Nos estados mais brandos da doença as estruturas não estriatais encontram-se ligeiramente
atrofiadas, já nos graus mais elevados há atrofia generalizada do cérebro, assim, é possível
que o peso cerebral diminua em 40%.
Os neurônios mais afetados são os neurônios espinhosos médios, que correspondem a cerca
de 95% do número total de neurônios estriatais, estes que produzem o neurotransmissor
inibitório gama-aminobutirico ou GABA (do inglês ‘γ-aminobutyric acid’) e dinorfina,
encefalina ou substancia P como co-transmissores. A perda do efeito inibitório do GABA
causado pela morte dos neurônios é associada diretamente aos movimentos incontroláveis
da DH.

OBS. Nos estados iniciais e intermediários os neurônios que expressam encefalina e

projetam para o segmento externo do Globus Pallidus são mais suscetíveis do que os
neurônios que contém substância P e projetam para o segmento interno-palidal . Por outro
lado os interneuronios estriatais médios não-espinhosos, os interneuronios colinergicos e
os neurônios GABAérgicos encontram-se relativamente preservados.
A progressão da DH ocorre sob influência do acúmulo de huntingtina mutante que interage
com várias proteínas de forma anormal, criando agregados proteicos, com isto, causa a
desregulação de importantes vias intracelulares, com consequente degeneração de vias
neuronais importantes e a perda celular no estriado, no córtex e noutras regiões cerebrais.
A degeneração das vias neuronais está relacionada aos mecanismos de excitotoxidade (Via
cortico-estriatal), toxicidade dopaminérgica (Via nigro-estriatal), desregulação metabólica,
stress oxidativo, apoptose e autofagia, culminando na morte neuronal.
Via cortico-estriatal ( excitotoxidade): Após o input excitatório glutamatérgico do córtex
no estriado, há a ativação crônica dos receptores N-metil-D-aspartato(NMDA), com isso
aumenta a concentração intracelular de Ca 2+, podendo conduzir à disfunção mitocondrial e
à produção de espécies reativas de oxigênio(ROS,’reactive oxygen species’) e
nitrogênio(RNS,’reactive nitrogen species), à ativação de proteases dependentes de Ca 2+
(calpaínas), e à indução do processo apoptótico. Estes eventos contribuem para a
neurodegeneracão progressiva do corpo estriado.

Via nigro-estriatal (toxidade dopaminérgica): O estriado recebe input excitatório

dopaminérgico da substancia negra. Todavia, há degenerações das projeções nigro-
estriatais e uma redução acentuada da população neuronal dopaminérgica no estriado de
cérebros com DH. Além disso, há uma diminuição de tirosina hidroxilase (enzima que limita
a biossíntese de dopamina) e um decréscimo da expressão do transportador de dopamina
(DAT,’dopamine transporter’) e dos receptores da dopamina D1 e D2. Portanto, problemas
de nível pré- e pós-sinaptico contribuem para os défices motores e cognitivos.
OBS. A dopamina pode constituir uma fonte de ROS, podendo também, formar o radical
hidroxilo HO, o qual é extremamente reativo.

Desregulação metabólica e stress oxidativo: Há 8 alterações metabólicas e mitocondriais.

1° Menor captação de glicose no córtex e estriado.
2°Diminuicao da atividade da aconitase no córtex e estriado, indicador indireto para ROS.
3°Menor atividade dos complexos mitocondriais II-III e IV no estriado.

4°Aumento da concentração de lactato no estriado e no córtex, além do aumento da razão

lactato/piruvato no liquido céfalo-raquidiano.
5°Decréscimo da razão fosfocreatina/fosfato no musculo esquelético e atraso na
recuperação dos níveis de fosfocreatina após exercícios físicos.

6°Menor síntese de ATP mitocondrial.

7°Alteracoes morfológicas e decréscimo da ação mitocondrial em linfoblastos.
8°Diminuicao do DNA mitocondrial.
Com a disfunção mitocondrial e com a ativação da isoforma neuronal da NOS (nNOS)
mediada por estímulos excitotóxicos e o metabolismo da dopamina pode ser que haja
formação de ROS e RNS. Este stress oxidativo é crucial para a neurodegeneracão.
Apoptose e autofagia: A huntingtina mutante é substrato para as caspases e calpaínas, ou
seja, na DH há maior atividade dessas enzimas. Para a ativação de caspases e da apoptose
há acao mitocondrial, pois fragmentos de huntingtina mutante podem induzir de forma
direta a abertura do polo de permeabilidade transitória mitocondrial (MPTP’,mitochondrial
permeability transition pore’) liberando citocromo c. No citosol o citocromo c medeia a
ativação de caspases, estas que podem clivar a huntingtina mutante e move-la para o
núcleo, neste local há favorecimento da clivagem pela caspase-6 no aminoácido 586,
também há ação da caspase 2/3, que gera fragmentos.
O processo autofágico é uma tentativa inicial de eliminar a proteína mutada, porém durante
a evolução da doença esse processo se torna disfuncional, resultando na acumulação e
agregação da proteína mutada.

Quadro social
Não há tratamento curativo ou preventivo para a DH, com isto, o indivíduo irá se tornar
dependente da família, o que gera uma tensão e mudanças na vida de todos. Dessa forma
há um quadro delicado quanto a testes preditivos, visto as consequências psicológicas em
um indivíduo ainda assintomático, uma vez que há o descobrimento de que em 10-15 anos
irá começar a se neurodegenerar e irá, por volta dos 50 anos, morrer em completa
demência.

Referencias
CHEMALE, Fernando Andersson et al. Doença de Huntington. Fundação Faculdade Federal
de Ciências Médicas de Porto Alegre, 2015.APA
GIL-MOHAPEL, Joana M.; REGO, Ana Cristina. Doença de Huntington: Uma revisão dos
aspectos fisiopatológicos. Rev Ncienc, v. 19, n. 4, p. 724-734, 2011.
WALTER, Juliane; GRAVE, Magali TQ; PÉRICO, Eduardo. Avaliação das habilidades
psicomotoras e da motricidade global em paciente portadora da doença de Huntington.
ConScientiae Saúde, v. 8, n. 4, p. 655-663, 2009. APA
BARSOTTINI, Orlando Graziani Povoas. Doença de Huntington: o que é preciso saber.
Einstein, v. 5, n. 3, p. 83-8, 2007.
MIGUEL, Samira Castro Pires et al. Efeitos positivos e negativos da indicação terapêutica
farmacológica em pacientes com doença de Huntington. Revista Científica Da Faminas, v. 8,
n. 2, 2016.