Data da submissão: 4 de Julho de 2019

CARTA AO EDITOR
Data da aprovação: 21 de Agosto de 2020

ALERGIAS E AUTISMO. CONSIDERAÇÕES IMUNOLÓGICAS E TERAPÊUTICAS: ARTÍGO

DE REVISÃO
ALLERGIES AND AUTISM. IMMUNOLOGICAL AND THERAPEUTIC ASPECTS: COMPREHENSIVE REVIEW

Roberto Ronald Almeida Cardoso, Marly Marques da Rocha

DOI - 10.5935/2236-5117.2021v58a14

RESUMO Roberto Ronald Almeida Cardoso – Alergia Integrada, Alergia - Brasilia - DF - Brasil.

Autismo é doença para qual não há ainda explicação Marly Marques da Rocha – Alergia Integrada, Alergia - Brasilia - DF - Brasil.

fisiopatológica precisa e consequentemente não é

Correspondência: SCS, Quadra 1 bloco E salas 1201-1208-1206,
possível a realização de prevenção, diagnóstico e CEP 70303-900 Brasília, DF, Brazil, Tel: +55-61-3033 4337 Whatsapp:
tratamento adequados. Não é o caso das alergias. Seu 061-981647474
melhor conhecimento permite traçar com mais acerto
Internet: rronaldac@gmail.com
condutas que visam evitar, diagnosticar e tratar suas
mais diversas apresentações. Nesta revisão pretende-
se mostrar aspectos comuns a ambos os processos e
apresentar uma breve descrição de alguns métodos e Conflito de interesses: não existem conflitos de interesse.
possibilidades terapêuticos, principalmente no que se
refere ao autismo.

Palavras-chave: Alergia e Imunologia. Transtorno do

Espectro Autista. Asma
ABSTRACT
Autism is a disease where most of the physiopathological
phenomena are still unknown and so the correct pr4evention
ahd treatment can not be applied. With the allergies is
different. Here the physiopatological processes are better
understood and so the treatment can be better conducted. In
this review the proposal is to show immunological aspects
of both diseases and to present some therapeutic procedures
concerning mainly with the autism.
Keywords: Allergy and Immunology. Autism Spectrum
Disorder. ASTHMA
INTRODUÇÃO
Os sinais e sintomas das alergias são as conquências
de respostas exageradas e disfuncionais do sistema
imunológico a substâncias estranhas ao organismo.
Estas não causam reações em indivíduos não alérgicos,
ou quando o fazem é por ação irritativa ou excesso de
dose e neste caso a reação é tóxica.
Autismo é o resultado de um transtorno global do
desenvolvimento. O diagnóstico é clínico. Caracteriza-
se por atitudes estereotipadas, déficits cognitivos,
distúrbios da linguagem e da comunicação social 1.
Tudo o que sabemos sobre autismo não consegue
explicar mais de 5% dos sintomas 2. São várias as
hipóteses mas nenhuma plenamente satisfatória. Surge
nos primeiros três anos de vida, por vezes de um dia
para o outro. Causas, fatores precipitantes ou agravantes
são ainda meras suposições. Sugerem-se agressões
ambientais, distúrbios inflamatórios e imunológicos,
doenças metabólicas e outras como esclerose tuberosa,
epilepsia, diabetes, tireoidopatias (28% dos autistas
são tireoidopatas), inflamações intestinais (32%
apresentam inflamações no intestino grosso), aumento
de autoanticorpos contra o sistema nervoso (anti-MBP
-proteina básica da mielina- e anti-MAG -glicoproteína
associada a mielina) 3-9
Relações com processos tumorais foram descritas.
Assim, de 859 gens presentes nos ASDs (desordem do
espectro autista), 77 também o estao em pacientes com
certos processos tumorais10
INCIDÊNCIA.
A incidência do autismo e das alergias está aumentando
de forma vertiginosa. No momento atual 30% da
população mundial, isto é, 2 bilhões de pessoas sofrem

Brasília Med. VOLUME 58; ANO 2021: 1-4 • 1

 CARTA AO EDITOR
de allguma forma de alergia. Quanto ao autismo, os
autores indicam incidência que varia de 1/68 a 1/100,
com prevalência no sexo masculino de 4/1, o que
represwenta um aumento de grandes proporções tendo
em vista que no ano de 1980 a prevalência do autismo
era de uma criança em cada 10000. Na Califórnia, EUA,
entre 1987 e 1998 o aumento da incidència do autismo
foi de 273%. No entanto, considerando-se todos os
casos de TID (transtorno invasivo do desenvolvimento)
este aumento foi de 2000%11,12.
O autismo é mais frequente do que a soma de todos os
casos infantis de câncer, diabetes e HIV / AIDS. No Brasil
este número chega a 2 milhões, embora suponha-se que
este valor não seja real pois é possível que muitos casos
deixam de ser diagnosticados.
52% dos autistas apresentam sintomas e sinais de
alergias, o que contrasta com 10% em relação à
população controle; a associação com os processos
alérgicos, alimentares e respiratórios como rinite
alérgica e asma tem sido reconhecida. A asma é mais
prevalente em pacientes com ASD (26,7%) do que em
grupos controle (7,3%). 30% dos autistas têm histórico
familiar de alergia, enquanto esse percentual é de 2,5%
para os controles. As alergias nos pais de pacientess com
TID são mais frequentes do que nos pais de crianças
normais. 86,7% dos pacientes com TID apresentam
aumento da IgE sérica, a eosinofilia está presente
em 67% dos casos e a incidência de testes cutâneos
positivos com alérgenos é alta 4.13
Mas acreditar-se na existência de “links” alergias/
autismo não é opinião unânime. Assim, estudo de
metanálise realizado com com 175 406 participantes
não demonstrou correlação entre asma e autismo. Este
trabalho, um dos mais abrangentes, peca por ter sido
realizado por meio de questionários a distância, o que
pode conduzir a erros em suas conclusões 14.
ASPECTOS IMUNOLÓGICOS COMUNS
E PARTICULARES DO AUTISMO E DAS
ALERGIAS
No autismo são comuns infiltrados inflamatórios
nas mucosas intestinais e no tecido cerebral, os
níveis séricos de metabólitos do óxido nítrico estão
aumentados, células mononucleares periféricas
produzem menos anticorpos IgA, IgG e IgM, é menor o
número de macrófagos e células CD20 + B. Os níveis
de anticorpos IgE e IgG4 estão elevados nas alergias e
a eosinopoiese está aumentada em ambas as doenças.
Brasília Med. VOLUME 58; ANO 2021: 1-4 • 2
Alergias são cinco vezes mais frequentes em autistas
do que em controles. Sintomas do autismo aumentam
quando a alergia agrava. Asma, dermatite atópica e rinite
alérgica durante o segundo trimestre da gravidez foram
associadas com aumento de nascimentos de crianças
autistas 8,15-6.
Testes cutâneos positivos com alergenos, presença dos
marcadores celulares IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13,
TNF-beta,TNF-alfa e BSA (brain specific autoantibody)
são achados em autistas e alérgicos. Pais de crianças com
autismo têm mais alergias do que aqueles de crianças
sem autismo 17-8. A existência de alergias e autismo
coincide com o surgimento de autoanticorpos em seus
pais . Disfunções da barreira intestinal facilitando a
absorção de grandes moléculas existem em alérgicos
e autistas 19. O padrão imunológico é o mesmo em
ambas as doenças: Th2.No autismo, as células T-CD4 + e
CD45RA +, responsáveis pela estimulação de linfócitos
T supressores e células T reguladoras têm níveis mais
baixos, o que leva a uma deficiência na resposta imune
inata. Os níveis de glutationa, IL-2, IL-15, perforina,
granzima B e IFN-γ estão reduzidos, com consequente
deficiência da atividade citotóxica de células NK22.
Pacientes autistas com alergia apresentam mais
autoanticorpos anti-MBP (myelin basic protein) e anti-
MAG (myelin associated glycoprotein), do que os autistas
sem alergias. Microorganismos e seus produtos já
foram considerados na etiologia do autismo. Antígenos
vacinais de vírus vivos atenuados se combinariam com
anticorpos do paciente contribuindo para o surgimento
da doença. Da mesma forma agiriam citomegalovírus,
herpes, Chlamydia pneumoniae e proteínas de
estreptococos 20.
Os sistemas gastrointestinal e nervoso interagem.
Alergias e distúrbios neuronais podem ser afetados por
alterações nesta interação. Doenças do trato digestivo
favorecem a absorção de grandes moléculas e substâncias
tóxicas originárias da flora intestinal. Peptídeos
microbianos podem reagir com tecidos cerebrais.
Sensibilizantes alimentares para alérgicos podem ser
prejudiciais para autistas; assim. a gliadina, proteínas do
leite de vaca e da soja, aumentando a permeabilidade
da barreira intestinal e hematoencefálica facilitariam o
desencadear do processo alérgico (absorção de grandes
moléculas), e do autismo 21.
Chumbo, mercúrio e o silicone usado em implantes
mamários podem agir como alergo-sensibilisadores.
No autismo podem ser responsáveis pela produção de
anticorpos contra a proteína do citoesqueleto neuronal,
dos neurofilamentos e da proteína básica da mielina.
 CARTA AO EDITOR
Estes anticorpos interferem na função neuromuscular
agravando deficiências sensório-motoras 14,22 .
MASTÓCITOS NO AUTISMO E NAS ALER-
GIAS
A prevalência da mastocitose em autistas é 10 vezes
maior do que na população em geral.
Mastócitos são células que participam dos fenômenos
da imunidade inata e adquirida. São importantes
na fisiopatologia das alergias. No autismo há um
significativo aumento destas células no tecido cerebral.
Em autistas e alérgicos não é raro ser encontrado
um quadro típico de MCAS (síndrome de ativação de
mastócitos). Esta síndrome pode surgir pela ação de
vírus, bactérias ou toxinas ambientais 23. A ativação
do TLR-3 (Toll-like receptor-3) activa o TLR-4 com a
consequente estimulação dos mastócitos e liberação de
mediadores, principalmente TNF. O processo é facilitado
por substâncias como neurotensina (NT) e CRH (hormonio
liberador de corticotropina), que são responsáveis pela
liberação de VEGF (factor de crescimento endotelial
vascular), que aumenta a permeabilidade das barreiras
hematointestinal e hematoencefálica, e IL-9, mediador
mastócitário, facilitador da entrada de toxinas no
ambiente intracelular.Na mucosa intestinal de autistas e
alérgicos observa-se aumento do número de mastócitos,
consequência da redução de fatores inibidores como
TGF-β1 (transforming growth factor beta-1), e aumento
de substâncias que os atraem como IL-6, TNF e MCP-1
(macrophage chemotactic proteín), RANTES, eotaxina e
neurotensina 24-6.
TRATAMENTO
Tentativas tem sido feitas para melhorar alergias e autismo:
dietas, abordagens alternativas como homeopatia e
fitoterapia, tratamento psicológico e imunoterápico.
Resultados razoáveis têm sido alcançados nas alergias,
mas no autismo ainda são decepcionantes.
Vitamina A, redução da ingestão de ferro, leite e glúten
foram propostas para o autismo Os mecanismos de ação
são os mais diversos. Do leite e glúten se formariam
opióides, gluteomorfina e caseomorfina que induziriam
à formação de anticorpos os que atravessando a barreira
hematoencefálica reagiriam com os tecidos cerebrais 27-9.
Fator de transferência, IGIV (imunoglobulina G
intravenosa), pentoxifilina, quercetina e luteolina foram
sugeridos para o autismo. Os resultados com o fator
de transferência não foram totalmente convincentes.
A IGIV, com ação imunomoduladora na rede idiotipica-
antidiotípica, levou 10% dos pacientes autistas a
apresentar melhoras.
Anticorpos anti-MAG eanti-MBP, pentoxifilina (inibidora
da fosfodiesterase), quercetina e luteolina (inibidores da
liberação de mediadores mastocitários), foram sugestões
para o tratamento de alergias e autismo.
Um dos objetivos do tratamento de alergias e autismo
seria reverter o padrão Th2 para Th1. A pioglitazona,
usada no tratamento do diabetes tipo II. força essa
reversão. Drogas deste tipo foram testadas com relativo
sucesso no controle da asma de camundongos 30.
CONCLUSÕES
Considera-se que o autismo e as alergias são processos
diferentes. No entanto, alergias são bastante comuns
em autistas e o autismo tem acentuada incidência em
alérgicos. Muitos dos mediadores imunológicos são
os mesmos. Certas dietas e medicamentos alteram o
comportamento de ambos, beneficiando ou prejudicando.
Será um absurdo imaginar “links” entre autismo e
alergias? Em patologias aparentemente sem qualquer
relação, como câncer e autismo, têm sido observadas
características comuns 9.
Interações entre células e microorganismos como
mastócitos e vírus, mastócitos e bactérias foram
demonstradas. E estas células são importantes nas alergias
e no autismo. Sugeriu-se até a influência de vacinas anti-
virais no desencadeamento de processos autistas.
Já se imaginou que os aspectos comuns indicariam uma
certa “intimidade” entre ambas doenças. Acreditamos
que o tema ainda mereça muitos estudos.
REFERENCIAS
1. Mrozek-Budzyn D, Majewska R, Kieltyka A, Augustyniak
M. The frequency and risk factors of allergy and asthma
in children with autism - Case control study. Przegl
Epidemiol. 2013;67:675-9.
2. RodierPM,IngramJL,TisdaleB, NelsonS,etal.Embryological
origin for autism developmentalabnormalities of the
cranial nerve motor nuclei. J Comp Neurol. 1996;370:246.7
3. Singer HS, Morris CM, Williams PN, Yoon DY, et al. Antibrain
antibodies in children with autism and their unaffected
siblings. J Neuroimmunol. 2006;178:149-55.
Brasília Med. VOLUME 58; ANO 2021: 1-4 • 3
 CARTA AO EDITOR
4. Mostafa GA, Al-Ayadhy LY. The possible relationship
between allergic manifestations and elevated serum
levels of brain specific auto-antibodies in autistic children.
J Neuroimmunol. 2013;261:77-81.
5. Bettelheim B. The empty fortress: Infantile autism and the
birth of the self. New York, NY Free Press 1967.
6. Croen LA, Grether JK, Yoshida CK, Odouli R, et al. Maternal
autoimmune diseases, asthma and allergies, and
childhood autism spectrum disorders. A case-control
study. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005; 59:151-7.
7. Odell D, Maciulis A, Cuder A, Warren L, et al. Confirmation
of the C4B null allelle in autism. Human Immunol.
2005;66:140-5.
8. Weiss LA, Arking DE, Daly MJ, Chakravarti A. A genome-like
linkage and association scan reveals novel loci for autism.
Nature 2009;461:802-8.
9. 9 . Changes in the population of persons with Autism
and Pervasive Developmental Disorders in California’s
Developmental Services: 1987 through 1998: A report to
legislature , Department of developmental Services, 1999.
10. Wen, Herberth MR. Connecting the dots: Overlaps between
autism and cancer suggest possible common mechanisms
regarding signaling pathways related to metabolic
alterations. Med Hypotheses 2017;103:118-23.
11. Holgate ST, Polosa K. Treatment strategies for allergy and
asthma. Nature Reviews Immunology 2008;8:218-30.
12. O’ Bryant T. Como tratar doenças autoimunes. Buzz Ed.
2018, pp 206.
13. Fombonne E. Epidemiology of pervasive developmental
disorders. Pediatric Research 2009;65:591-9.
14. Zengh Z, Zhang LI, Zhu T, Huang J, et al. Association
between asthma and autism spectrum disorder: a meta-
analysis. Journal Pone, June,2016.
15. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, et al. Ileal-
lymphoid nodular hyperplasia, non-specific colitis , and
pervasive developmental disorder in children. Lancet
1998;351:636-8.
16. Mostafa GA, Hamza RT, El-Shehawy HH. Allergic
manifestations in autistic children: Relation to disease
severity . J Pediatric Neurol. 2008;6:115-23.
17. Stigler K, Sweeten T, Posey DJ. McDougle C. Autism and
immune factors: a comprehensive review. Research in
Autism Spectrum Disorders 2009;3:840-60.
Brasília Med. VOLUME 58; ANO 2021: 1-4 • 4
18. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Preciotto I. Gastrointestinal
problems in children with autism. Developmental delays
or typical development. J Autism Dev Disord 2013 PMC
free article [PubMed].
19. Atladórtir HO, Pedersen MG, Thorsen P, Mortensen PB, et al.
Association of family history of autoimmune diseases and
autism spectrum disorders. Pediatrics 2009;124:687-94.
20. Enstrom AM, Lit L, Onore CE, Gregg JP, et al. Aliered gene
expression and function of peripheral blood natural killer cells
in children with autism. Brain Behav Immun 2009;23:124-133.
21. Theije CGM, Wu J, Koelink PJ, Korte-Bouws GAH, et al.
Autistic-like behavioural and neurochemical changes in a
mouse model of food allergy. Behavioural Brain Research
2014;261:265-74.
22. Vojdani A, Brautbar N, Campbell AW. Antibody to silicone
and native macromolecules in women with silicone
breast implants. Immunopharmacol Immunot oxicol.
1994;16:497-523.
23. 23 Carinci F, Caraffa A, Ronconi G, Lessiani G, et al. Link
between mast cells and bacteria: Antimicrobial defense,
function and regulation by cytokines. Medical Hypotheses
2017;106:10-14.
24. Theoharides TC. Autism spectrum disorders and mastocytosis.
Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22:859- 65.
25. Gerbhardt T, Lorentz A, Dermer F. Trautwein C. Growth,
phenotype and function of human intestinal mast cells
are tightly regulated by transforming growth factor beta
1. Gut 2005;54:28-34.
26. Edelson SD, Cantor DS. The neurotoxic etiology of the
autistic sprctrum disorder: a replicative study. Toxicol lnd
Health 2000;16:239-47.
27. Stefferl A, Schubart A, Storch M, Amini A, et al. Butyrophilin
a milk protein modulates the encephalitogenic T-cell
response to myelin oligodendrocyte glycoprotein in
experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol
2000;165:2859-65.
28. 28 Gupta S. Immunological treatments for autism. J Autism
Dev Dis 2000;30:475-8.
29. Padhye U. Excess dietary iron is the root cause for increase
in childhood autism and allergies. Med Hypotheses
2003;61:220-2.
30. Plioplys AV. Intravenous immunoglobulin treatment of
children with autism. J Child Neurology 1998;13:79- 82.