MSc.

Stefanie Ane Valério de Souza

Consultora Técnica | MSL EcoGen Labs.

O Sistema Endocanabinóide e o uso do Canabidiol no Transtorno do

Espectro do Autismo

O transtorno do espectro autista (TEA) é uma coleção de distúrbios do desenvolvimento

neurológico, caracterizado por comportamentos estereotipados e prejuízos na comunicação
social do indivíduo. Afeta aproximadamente 2,5% das crianças em todo o mundo, apresentando
considerável impacto socioeconômico e um grande desafio à saúde pública. Os sintomas
começam na primeira infância e provocam um comprometimento significativo no
desenvolvimento cognitivo, habilidades motoras, interação social, comunicação e no
comportamento. Assim, TEA é um termo abrangente que engloba distúrbios como Autismo,
Síndrome de Asperger, Transtornos Invasivos Do Desenvolvimento Sem Outra Especificação e
Transtorno Desintegrativo Da Infância. A epilepsia é uma das comorbidades mais comuns no
TEA, manifestada em aproximadamente 30% dos casos, seguida por transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade (TDAH), distúrbios do sono, agressividade, ansiedade e alterações na
percepção sensorial, entre outras (Aran and Cayam-Rand, 2020)

Figura 01. Imagem ilustrativa de uma criança brincando.

O TEA também é caracterizado pela desregulação imunológica, com respostas diferenciais de

monócitos, níveis anormais de citocinas das células T auxiliadoras e redução do número de

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linfócitos, conforme demonstrado em estudos envolvendo crianças autistas (Ashwood et al.
2006; Molloy et al., 2006; Entstrom et al., 2010). Outros estudos mostraram que crianças com
autismo exibem autoimunidade, em particular anticorpos contra proteínas do cérebro e do
sistema nervoso central (Singh et al., 1993; Connolly et al., 1999; Cohly e Panja, 2005; Wills et
al., 2007). Mas além das alterações centrais, também existem alterações imunológicas
sistêmicas associadas à doença, por exemplo os elevados níveis séricos de diferentes citocinas
pró-inflamatórias que são correlacionados a comunicação e interação social prejudicadas, além
de níveis séricos anormais das imunoglobulinas, indicando uma tendência ao status pró-
inflamatório neural e sistêmico do sistema imunológico dos pacientes (Careaga et al., 2012;
Mead and Ashwood, 2015).

O diagnóstico é essencialmente clínico, seguindo os critérios estabelecidos pelo DSM–5 (Manual

de Diagnóstico e Estatística da Sociedade Norte-Americana de Psiquiatria) e pelo CID-10
(Classificação Internacional de Doenças da OMS), mas alguns exames como o cariótipo com
pesquisa de X frágil, o eletroencefalograma e a ressonância magnética podem ser solicitados
para auxiliar na investigação (American Psychiatry Association, 2013). Alguns casos de crianças
com TEA mostram anormalidades genéticas ou cromossômicas, por exemplo na Síndrome do X
Frágil, no entanto a maioria dos casos de TEA tem uma etiologia desconhecida.

O tratamento padrão é baseado em intervenções comportamentais (como fisioterapia e

fonoaudiologia) combinadas a terapias medicamentosas com antipsicóticos atípicos (como a
risperidona) e/ou estabilizadores de humor (como topiramato ou ácido valpróico), na maioria
das vezes associados em regime politerápico. Mas apesar da melhora sintomática, estes
medicamentos trazem efeitos adversos consideráveis para o paciente, sem considerar que tanto
a eficácia quanto a tolerabilidade destes fármacos em crianças com TEA são menos favoráveis
que nas neurotípicas (Karhson et al., 2018; Aran and Cayam-Rand, 2020). E embora pesquisas
visando novas opções farmacológicas já estejam em andamento, como por exemplo sobre a
ação da ocitocina na melhora do comportamento social, mesmo com tratamento extensivo
quase metade das crianças e jovens com TEA ainda sofre de comportamento desadaptativo. Isso
afeta substancialmente a qualidade de vida dos indivíduos e de seus familiares, levando grande
parte dos pais a procurar ajuda na medicina complementar e alternativa (Agarwal et al., 2019).

Figura 02. Imagem representativa de uma sessão de musicoterapia, uma das

possíveis intervenções realizadas em crianças com transtorno de espectro autista.

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A fisiopatologia é complexa e ainda não está totalmente elucidada, mas sabemos que a
neuroinflamação é um dos principais aspectos do TEA, encontrada em amostras de pacientes
em diferentes faixas etárias (Vargas et al., 2005). As células da micróglia, por serem as células
imunológicas residentes no sistema nervoso central (SNC), desempenham papel fundamental
nessa neuroinflamação, além de realizar outras funções essenciais para homeostase do SNC. A
micróglia está diretamente relacionada à vigilância imunológica e a poda sináptica, fagocitando
detritos e patógenos, iniciando respostas neuroinflamatórias através da liberação de citocinas
como interleucina-1 (IL-1), IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), bem como recrutando
outras células como macrófagos, células NK e linfócitos para o local da inflamação (Araújo et al.,
2019).

Estudos em pacientes com TEA demonstraram ativação proeminente da micróglia e aumento

da produção de moléculas inflamatórias, como IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12p40, TNF-α e CCL-2 no
líquor e tecido cerebral (Li et al., 2009; Morgan et al., 2010 e 2014; Suzuki et al., 2013).
Recentemente, uma análise em larga escala de conjuntos de dados transcriptômicos do córtex
cerebral revelou uma assinatura microglial distinta nos cérebros (Gandal et al., 2018), o que
corrobora com observações anteriores de genes relacionados à ativação microglial em pacientes
com TEA (Voineagu et al., 2011). Assim, pela atuação tanto na neuroinflamação como no
neurodesenvolvimento, a micróglia aparece como influência na patogênese do TEA, investigada
como possível alvo farmacológico.

A atividade microglial pode ser modulada pela sinalização endocanabinóide, o que torna o
sistema endocanabinóide (SEC) uma ferramenta poderosa na prevenção e manejo das
disfunções neuroinflamatórias. Além disso, os primeiros estudos em modelos animais de
autismo mostraram alterações no SEC, indicando o envolvimento deste sistema na fisiopatologia
do TEA (Zhang e Alger., 2010; Maccarone et al., 2010, Foldy et al., 2013). O sistema
endocanabinóide é uma rede importante e complexa de vias de sinalização que visa a
manutenção da homeostase. É composto por receptores canabinóides metabotrópicos (CB1 e
CB2), seus ligantes endógenos como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG)
denominados endocanabinóides, e as enzimas responsáveis pela síntese e degradação dessas
moléculas, como diacilglicerol lipase (DAGL) e monoacilglicerol lipase (MAGL) relacionadas ao
metabolismo do 2-AG; e a hidrolase da amida do ácido graxo (FAAH) e N-acil-
fosfatidiletanolamina fosfolipase D (NAPE-PLD) catalisando a AEA. Este sistema é um regulador
chave dos processos metabólicos e vias celulares envolvidas no autismo, como ingestão de
alimentos, metabolismo energético e do sistema imunológico, além de estar envolvido no
processo de desenvolvimento do SNC através da modulação sináptica (Araújo et al., 2019).

As evidências do envolvimento do SEC no autismo vêm da observação de que esse sistema está
fortemente implicado na regulação da reatividade social e emocional, bem como na modulação
de algumas alterações comuns em crianças com TEA, como nos processos de aprendizado e
memória, na suscetibilidade a convulsões e regulação do ritmo circadiano. Além disso, estudos
de neuroimagem em humanos revelaram associações entre polimorfismos no gene codificador
do receptor CB1, (CNR1) e a responsividade à recompensa social, sugerindo que as alterações
nos receptores CB1 podem contribuir para déficits no processamento de recompensas sociais
associado ao TEA. Consistente com isso, a expressão reduzida do receptor CB1 foi encontrada
em cérebros de indivíduos com autismo. Os receptores CB1 estão concentrados no cerebelo,
hipocampo e nos gânglios da base, que são áreas do cérebro implicadas como disfuncionais no
autismo, já os receptores CB2 estão mais presentes em tecidos e células do sistema imunológico,
como na micróglia e em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de crianças com
TEA (Schultz, 2010; Siniscalco et al., 2013).

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Figura 03. Componentes do sistema endocanabinóide na micróglia e neurônios. No SNC, a sinalização
canabinóide é entendida por modular a atividade sináptica. Por exemplo, a liberação de glutamato dos
neurônios pré-sinápticos ativa os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) nos neurônios pós-sinápticos,
causando um aumento do cálcio citoplasmático. Em resposta a esse aumento, a enzima diacilglicerol
lipase (DAGL) catalisa a síntese de 2-AG a partir do diacilglicerol (DAG) e a N-acil-fosfatidiletanolamina
fosfolipase D (NAPE-PLD) catalisa a síntese AEA a partir do precursor N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE).
Depois que os endocanabinóides são liberados na fenda sináptica, eles estimulam os receptores CB1
presentes na membrana dos neurônios pré-sinápticos e inibem a liberação adicional de
neurotransmissores. O 2-AG é degradado principalmente pela enzima monoacilglicerol lipase (MAGL),
enquanto a AEA é degradada pela enzima hidrolase da amida do ácido graxo (FAAH). Enquanto as enzimas
DAGL, NAPE-PLD, MAGL e FAAH são expressas amplamente em todo o SNC, o receptor CB1 é mais
presente em neurônios e o CB2 é predominante na micróglia. A estimulação do CB2 leva a um fenótipo
protetor na micróglia, caracterizado por uma redução na liberação de citocinas pró-inflamatórias como a
interleucina-1 (IL-1). Fonte: Araújo et al., 2019.

Além do autismo, o sistema endocanabinóide também parece estar envolvido em outros

transtornos neuropsiquiátricos como ansiedade, depressão, distúrbio bipolar e esquizofrenia
(Bonaccorso et al., 2019). O aumento da sinalização canabinóide é associado a um fenótipo
protetor nas células microgliais, produzindo efeitos anti-inflamatórios. Estudos pré-clinicos
demonstraram que a inibição farmacológica da FAAH diminui a expressão do marcador de
ativação microglial, a produção de citocinas e os déficits de plasticidade sináptica. A estimulação
do receptor canabinóide CB2 também demonstrou inibir a ativação microglial, além de
aumentar a sobrevivência dos neurônios estriatais e melhorar a coordenação motora em um
modelo experimental de excitotoxicidade. Ademais, a exposição a citocinas anti-inflamatórias
aumenta a expressão de CB2 e a produção de endocanabinóides na micróglia (Mecha et al.,
2015). E embora não haja expressão de CB2 nos neurônios em condições normais, sob condições
patológicas ele é altamente expresso (Chen et al., 2017).

Os modelos experimentais nos fornecem importantes informações sobre a fisiopatologia das

doenças, permitindo o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Dado que o TEA é
diagnosticado por traços comportamentais, os estudos em modelos animais requerem a
avaliação dos comportamentos relevantes para cada categoria de sintomas do transtorno

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humano. Uma série de testes comportamentais são usados para avaliar deficiências no
funcionamento social, enquanto outros como autolimpeza compulsiva remetem aos padrões de
comportamento repetitivos e estereotipados. Outros testes em animais permitem a avaliação
de comportamentos relevantes para os sintomas frequentemente associados ao TEA, incluindo
déficits cognitivos, ansiedade, convulsões, disfunção motora, capacidade de resposta a
estímulos sensoriais e distúrbios do sono. Para a reprodução dos fatores genéticos e ambientais,
manipulações experimentais como a manipulação genética dos polimorfismos associados ao
fenótipo do TEA podem ser realizadas, bem como a exposição a fatores de risco ambientais já
descritos (Pasciuto et al., 2015; Zamberletti, 2017).

A atividade endocanabinóide reduzida foi demonstrada em vários modelos animais de TEA,

incluindo os modelos monogênico (Fmr1, neuroligina-3), poligênico (BTBR) e ambiental (ácido
valpróico). A primeira evidência veio de estudos em camundongos knockout para Fmr1 - gene
relacionado a síndrome do X frágil, mostrando que a sinalização do receptor glutamatérgico
mGlu5R disfuncional encontrada nesses animais leva a uma desregulação na atividade fisiológica
e metabolismo do 2-AG (Zhang and Alger, 2010; Maccarrone et al., 2010). Outro estudo
demonstrou déficits acentuados na liberação de 2-AG dependente do mGlu5 e na depressão de
longo prazo (LTD) mediada pelo SEC nas sinapses excitatórias do prosencéfalo de camundongos
knockout para Fmr1. Os autores mostraram que a exclusão de Fmr1 resultou em um
direcionamento incorreto de DAGL para espinhas dendríticas, reduzindo o acoplamento
funcional mGlu5-DAGL, o que levou a uma perda de sinalização retrógrada dependente de 2-AG
nas sinapses excitatórias. Esses dados sugerem que as alterações do SEC podem contribuir para
os sintomas replicados por esses modelos e que a modulação da sinalização canabinóide pode
ser mais um alvo farmacológico para o TEA (Busquets-Garcia et al., 2013).

Mutações da neuroligina-3 (uma proteína de adesão celular pós-sináptica, necessária para o

funcionamento das sinapses e responsável também pela secreção tônica dos endocanabinóides)
interrompem a sinalização endocanabinóide. Entre os efeitos dessa mutação está o potencial
para diminuição da capacidade de regular os sintomas de TEA, como função gastrointestinal.
Esses modelos destacam uma associação entre expressão gênica sináptica alterada e o TEA,
indicando que a integridade sináptica é fundamental para o desenvolvimento adequado do
cérebro e a disfunção das proteínas envolvidas na regulação da síntese proteica sináptica pode
estar associada ao autismo (Foldy et al., 2013; Li et al., 2011).

Além dos modelos geneticamente modificados, modelos de autismo idiopático como BTBR
exibem déficits sociais robustos e bem replicáveis, bem como comportamentos repetitivos.
Utilizando esse modelo, uma investigação demonstrou que o aumento dos níveis de AEA via
administração aguda URB597 (inibidor da enzima de degradação FAAH) reverteu
completamente o prejuízo social nos animais, sugerindo que tal ação é estritamente
dependente do aumento na sinalização de AEA nos receptores CB1 (Wei et al., 2016). Essa
descoberta corrobora a hipótese de que o aprimoramento da sinalização canabinóide auxilia
nos prejuízos sociais relacionados ao TEA. A partir do modelo ambiental, onde ocorre a
exposição pré-natal ao ácido valpróico, Kerr e colaboradores relataram a diminuição dos níveis
de DAGL e MAGL. Outros dados disponíveis neste modelo também indicam que a sinalização
alterada de anandamida pode contribuir para os déficits sociais e de comunicação associados ao
TEA, e suporta o papel da FAAH na regulação de déficits sociais comportamentais (Kerr et al,
2013 e 2016). Os efeitos pró-sociais relatados da AEA em modelos animais de TEA podem
resultar de uma interação com a ocitocina, um neuropeptídeo que promove a ligação parental
e social. De fato, evidências recentes mostraram que a ocitocina estimula a liberação de AEA no
núcleo accumbens, uma chave região para as propriedades reforçadoras de recompensas
naturais e drogas de abuso (Wei et al., 2015 e 2016).

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Um estudo recente mostrou níveis plasmáticos mais baixos de anandamida (AEA) em pacientes
com TEA em comparação aos controles. Utilizando cromatografia líquida e espectrometria de
massas, foi realizada a análise quantitativa das concentrações de AEA nas amostras sanguíneas
em uma coorte com 112 crianças com e sem TEA. As concentrações de anandamida
diferenciaram significativamente os casos de TEA dos controles, correlacionando concentrações
mais baixas de anandamida a maior probabilidade de ter TEA (p = 0,041). As concentrações de
anandamida também foram significativamente menores no TEA em comparação com as crianças
controle (p = 0,034). Esses achados foram os primeiros dados empíricos em humanos a traduzir
achados pré-clínicos em roedores, confirmando uma ligação entre o SEC e as concentrações
plasmáticas de anandamida com a fisiopatologia do TEA (Karhson et al., 2018).

Figura 04. Concentração plasmática de anandamida (AEA) em crianças com TEA e crianças controles
neurotípicas. a Concentração plasmática de AEA diferencia significativamente os casos dos controles. Os
níveis plasmáticos de AEA foram plotados ajustados para outras variáveis neste modelo estatístico.
Indivíduos com AEA plotados acima e os indivíduos controle embaixo, as linhas tracejadas são classificadas
corretamente. b Concentrações plasmáticas de AEA em crianças com e sem TEA, retrotransformadas dos
valores registrados. Os dados são apresentados como LSM ± SEM. As crianças com TEA apresentaram
concentrações plasmáticas mais baixas de AEA (média de 0,149 pg/μl) em comparação com as crianças
controle (média 0,177 pg/μl). Fonte: Karhson et al., 2018.

Esses dados que relacionam alterações no SEC ao transtorno do espectro autista indicam o
potencial da modulação desse sistema no tratamento do TEA. A introdução de canabinóides
exógenos facilita esse processo, que mimetiza a sinalização endocanabinóide natural. Assim, e
principalmente devido aos efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores, canabinóides como o
canabidiol (CBD) representam uma ferramenta promissora no tratamento do TEA. O CBD
oferece potencial para melhorar a habilidade motora, o padrão de sono, a ansiedade e os
sintomas psicóticos, além de demonstrar atividade anticonvulsivante (Agarwal et al., 2019). Mas
diferentemente do seu parceiro mais popular (THC), o CBD é um fitocanabinóide que não
apresenta atividade psicotomimética.

Por expressar fraca afinidade aos receptores canabinóides, os efeitos do CBD ocorrem pela
modulação indireta do SEC, especialmente por inibir a recaptação e degradação enzimática da
anandamida pela FAAH, aumentando assim os níveis de AEA (Bisogno et al., 2001). O CBD
demonstrou ser um potente agonista do receptor de potencial transitório vanilóide do tipo 2
(TRPV2), que regula a secreção de ocitocina e vasopressina (Khalil, 2012; Qin et al., 2008). Age

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também como agonista do receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina (5HT-1), o que pode
explicar seu efeito ansiolítico e pró-cognitivo (Linge et al., 2016; Russo et al., 2005). O efeito
antipsicótico é atribuído ao agonismo parcial dos receptores de dopamina D2, ação semelhante
aos antipsicóticos como aripiprazol (Crippa et al., 1018; Fernández-Ruiz et al., 2010). É
importante ressaltar ainda que o canabidiol atua nos sistemas glutamato-GABA, que podem
estar alterados em pacientes com TEA. Schultz e Siniscalco indicam que o tratamento com CBD
pode ser o primeiro a melhorar disfunções estruturais nos pacientes com autismo, embasados
em um estudo experimental que demonstrou o aumento da neurogênese e dos níveis de AEA
no hipocampo após administração de CBD (Campos et al., 2013). De acordo com os
pesquisadores, os novos neurônios migrariam até o córtex para substituir os neurônios
disfuncionais, podendo gradualmente melhorar os sintomas do TEA.

Por essas e outras atividades farmacológicas, o CBD pode aliviar muitas comorbidades do TEA
como convulsões, problemas gastrointestinais e déficit de atenção. A epilepsia é uma das
comorbidades mais importantes no TEA, e o CBD demonstrou sua capacidade antiepilética, bem
documentada em estudos experimentais e clínicos (Devinsky et al., 2017; Russo et al., 2007).
Além disso, o tratamento com CBD em um modelo de Síndrome de Dravet demonstrou não só
redução efetiva nas convulsões como melhora nos comportamentos semelhantes ao autismo
(Kaplan et al., 2017). O canabidiol pode trazer benefícios para o comportamento agressivo, nos
transtornos de atenção, nos distúrbios do sono, na ansiedade entre outras situações que podem
estar comprometidas em pacientes autistas (Bonnaccorso et al., 2019).

Até o momento na literatura, apenas quatro estudos em humanos examinaram os efeitos

diretos de canabidiol em indivíduos com TEA (Aran et al., 2019; Barchel et al., 2019; Bar-Lev
Schleider, 2019; Fleury-Teixeira et al., 2019). As séries de casos não controladas incluíram
crianças com TEA e problemas comportamentais graves, que relataram a eficácia e alta
tolerabilidade dos produtos ricos em CBD. A maioria dos participantes foi acompanhada por pelo
menos 6 meses, com retenção de 80% aproximadamente. Os estudos indicaram que o
tratamento diminui substancialmente a irritabilidade e a ansiedade na maioria dos participantes
e melhora os déficits sociais em cerca de metade dos indivíduos, mas esses resultados devem
ser interpretados com cautela pois além de serem estudos observacionais, existe um efeito
placebo relativamente alto no tratamento com CBD, especialmente quando utilizados
avaliações comportamentais subjetivas (Jones, 2017).

Um estudo prospectivo realizado por Bar-Lev Schleider e colaboradores examinou 188 crianças
com TEA que faziam uso do óleo de Cannabis, na maioria dos casos na proporção de 1,5% THC
e 30% CBD. A análise de segurança e eficácia foi feita utilizando questionários estruturados, com
informações como inventário de sintomas, avaliação global do paciente e os efeitos colaterais
sentidos durante o tratamento. Os sintomas eram analisados através de escalas subjetivas sobre
o comportamento da criança, preenchida pelos pais. Os pesquisadores relataram melhora em
mais de 90% dos pacientes após seis meses de tratamento. Interessante destacar também a
modificação no uso de medicamentos alopáticos neste período, que mostrou uma redução
tanto do número quanto na dosagem da grande maioria dos medicamentos após 6 meses.
Aproximadamente 25% dos pacientes tiveram efeitos colaterais, sendo o mais comum a
inquietação, seguida por sonolência e efeitos psicoativos (Bar-Lev Schleider et al., 2019).

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Figura 05. Tabela mostrando o uso de medicações concomitantes nos pacientes no início do
acompanhamento e após seis meses de uso do óleo de Cannabis. Fonte: Bar-Lev Schleider et al., 2019

Um segundo estudo prospectivo realizado em Israel reportou a experiência de pais que

administravam Cannabis medicinal a seus filhos. O óleo rico em canabidiol (na proporção 1:20
de THC:CBD) foi administrado pelos pais na forma de gotas orais, durante uma média de 66 dias.
As 53 crianças avaliadas nesse estudo receberam uma dose diária recomendada de
aproximadamente 16 mg/kg para CBD e 0,8 mg/kg de THC. O acompanhamento era feito por
entrevistas quinzenais com pais, que relatavam os efeitos do canabidiol em relação aos sintomas
como melhor, sem alteração ou pior. Os resultados demonstraram que os ataques de
automutilação e raiva melhoraram 67,6%, os sintomas de hiperatividade melhoraram 68,4%,
distúrbios do sono melhoraram 71,4% e a ansiedade melhorou 47,1%. Interessantemente,
mudanças na coorte para esses sintomas foram comparadas com dados revisados por pares
usando métodos convencionais de tratamento. Assim, a hiperatividade foi considerada 80%
melhor, a automutilação melhorou 82%, os distúrbios de sono em 60% e os sintomas da
ansiedade 64%. Considerando o somatório de todos os relatórios dos pais, o estudo exibiu 74,5%
de melhora geral nos sintomas do TEA, e relatou efeitos adversos leves, como sonolência e
diminuição do apetite (Barchel et al., 2019).

Também em Israel, o grupo do Dr. Adi Aran avaliou sistematicamente a tolerabilidade e eficácia
de uma solução de Cannabis rica em canabidiol em 60 crianças autistas com problemas
comportamentais graves. Os pacientes receberam o extrato de planta inteira contendo CBD e
THC na proporção (20:1). A dose diária total foi de aproximadamente 3,8 mg/kg/dia de CBD e
0,29 mg/kg/dia de THC para as 44 crianças que receberam três doses diárias e 1,8 mg/kg/dia de
CBD e 0,22 mg/kg/dia de THC para as 16 que receberam duas doses diárias. Após o tratamento,
que neste estudo variou de 7 a 13 meses, os surtos comportamentais melhoraram em 61% de
acordo com os relatórios dos pais. Também foi observado melhora nos sintomas de ansiedade
em 39% e na comunicação em 47%, e um benefício adicional relatado após o tratamento com o
óleo rico em CBD foi a redução dos outros medicamentos que a criança fazia uso.

O comportamento disruptivo foi avaliado através da Escala de Impressão Global de Mudança

pelo Cuidador (do inglês CGIC), que apresentou 29% de melhora pelo Questionário de Situações
Domésticas – Transtorno do Espectro do Autismo (do inglês HSQ-ASD) e 33% pelo Índice de
Estresse nos Pais de Autistas(do inglês APSI) após o tratamento. Os eventos adversos incluíram
distúrbios do sono, irritabilidade e perda de apetite. Um transitório evento psicótico também
foi relatado, porém relacionado pelos autores a alta concentração de THC (6: 1 de CBD:THC) nas
diferentes cepas, o que pode aumentar a probabilidade do episódio psicótico (Aran et al., 2019).

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Figura 06. Tabela ilustrando as mudanças no comportamento (A), ansiedade (B), e comunicação (C) em
porcentagem dos pacientes tratados com óleo rico em CBD pela Escala de Impressão Global de Mudança
pelo Cuidador (CGIC). Fonte: Aran et al., 2019.

No Brasil, um grupo de pesquisadores conduziu um estudo observacional em uma coorte com

18 crianças autistas, homens e mulheres, que tinham entre 6 e 17 anos. Os pacientes receberam
pela via oral, cápsulas contendo extrato de Cannabis com alto teor de CBD (proporção de 75:1
CBD:THC). Dos quinze pacientes que aderiram ao tratamento, cinco eram epiléticos e dez não
epiléticos. Dentre os pacientes epiléticos, um foi diagnosticado com Síndrome de Dravet, dois
tinham epilepsia associada à paralisia cerebral e dois tiveram epilepsia refratária de etiologia
indeterminada. Os pacientes foram numerados de forma randomizada de 1 a 15, onde os 10
primeiros são pacientes não epiléticos e a partir do número onze, pacientes com epilepsia. Após
um período de 6 a 9 meses de tratamento, a maioria pacientes apresentou algum nível de
melhora em pelo menos uma das categorias avaliadas: - Transtorno de Déficit de Atenção e
Hiperatividade (TDAH); - Transtornos Comportamentais; - Déficits motores; - Déficits de
autonomia; - Déficits de Comunicação e Interação social; - Déficits cognitivos; - Distúrbios do
sono; - Convulsões. A dose média de CBD administrada do início ao fim do estudo foi de 4,55
mg/kg /dia, (mínimo de 3,75 e máximo de 6,45 mg/kg/dia, já a dose média de THC no mesmo
período foi de 0,06 mg/kg/dia, divididas em 2 administrações, sendo uma pela manhã e outra à
noite.

Entre todos os pacientes avaliados apenas um não obteve melhora nos sintomas autistas. As
melhorias mais expressivas foram relatadas para Convulsões, TDAH, Distúrbios do Sono e
Comunicação Déficits de interação social, principalmente nos pacientes não epiléticos. Dez dos
15 pacientes estavam usando outros medicamentos, e nove deles foram capazes de manter aos
efeitos benéficos do óleo mesmo após reduzir ou retirar os medicamentos neuropsiquiátricos.
De acordo com os autores, este é o primeiro relatório de uma melhora acentuada nos sintomas
autistas de pacientes não epiléticos em uso medicinal da Cannabis. Eles relatam ainda que a
longo prazo, a terapia psicopedagógica pode potencializar os benefícios sociais, cognitivos e
comportamentais observados com o a administração do óleo rico em CBD (Fleury-Teixeira et al.,
2019).

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Figura 07. (ADHD) Transtorno de deficit de atenção e hiperatividade; (BD) Transtornos comportamentais;
(MD) Déficits motores; (AD) Déficits de autonomia; (CSID) Déficits de Comunicação e de interação social;
(CD) Déficits cognitivos; (SD) Distúrbios do sono; (SZ) Convulsões. (f) pacientes do sexo feminino (m)
pacientes do sexo masculino. *A falta de melhoria é calculada como 00% e a piora dos sintomas é
registrada como valores negativos. #Tempo total de uso do extrato de Cannabis rico em CBD. ## Número
de pacientes que apresentam cada sintoma. Um traço (-) indica falta do sintoma antes do início do
tratamento. NA, Não aplicável. ** Os escores das convulsões são: 00, por falta de melhora, <50%, por
redução de <50% na ocorrência de SZ, ≥50%, por redução de mais de 50% na ocorrência de SZ; ou 100%
para os casos de cessação completa da SZ. Fonte: Fleury-Teixeira et al., 2019.

Figura 08. Melhora dos sintomas observados nos pacientes submetidos ao tratamento com extrato de
Cannabis rico em CBD por pelo menos 6 meses. Os dados foram coletados dos questionários de
acompanhamento mensal pelos cuidadores. (A) Dados agrupados de todos os 15 pacientes nas seguintes
categorias: transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH, n = 15); distúrbios comportamentais
(BD, n = 15); déficits motores (MD, n = 12); déficits de autonomia (DA, n = 15); déficits de comunicação e
interação social (CSID, n = 15); déficits cognitivos (DC, n = 15); distúrbios do sono (DP, n = 12); crises
convulsivas (SZ, n = 5). (B) Subconjunto incluindo apenas os 10 pacientes não epiléticos que foram
submetidos ao tratamento com extrato de Cannabis rico em CBD por pelo menos 6 meses. Transtorno de
déficit de atenção e hiperatividade (TDAH, n = 10); distúrbios comportamentais (BD, n = 10); déficits
motores (MD, n = 7); déficits de autonomia (DA, n = 10); déficits de comunicação e interação social (CSID,
n = 10); déficits cognitivos (CD, n = 10); distúrbios do sono (DP, n = 7). Linhas vermelhas indicam medianas,
caixas azuis indicam intervalo interquartil, linhas pretas horizontas os valores mínimos e máximos.
Observe que todas as categorias apresentam melhorias que variam de modestas a robustas, apesar de
um período muito curto de tratamento. Fonte: Fleury-Teixeira et al., 2019.

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Da coorte inicial de 18 pacientes, quatro relataram resultados negativos. Vale lembrar que os
participantes estavam sob regime politerápico, incluindo pelo menos um antipsicótico, o que
sugere a ocorrência de interações medicamentosas indesejáveis. Limitações intrínsecas do
estudo como falta de grupo controle, tamanho da coorte e o efeito placebo devem ser
consideradas, assim como o grau significativo de subjetividade na coleta de dados. Os dados
deste estudo suportam os benefícios clínicos com uso do extrato de Cannabis rico em CBD em
pacientes autistas, porém ensaios clínicos controlados ainda são necessários para confirmar
esses achados.

Até o momento, apenas um estudo controlado com canabidiol em pacientes com TEA foi
concluído (NCT02956226). É um estudo de fase 2, duplo-cego controlado por placebo, realizado
em um único centro de referência em Israel. Com foco em problemas comportamentais, o
estudo avaliou a eficácia e segurança de diferentes soluções com canabinóides em 150 crianças
jovens com TEA. Os pacientes foram randomizados igualmente entre os grupos que receberam
placebo ou uma das soluções com canabinóides, ambas na proporção de 20:1 CBD:THC, a
primeira com o extrato da planta inteira e a segunda contendo os mesmos fitocanabinóides
purificados sem os outros componentes da planta, como outros canabinóides, terpenos e
flavonóides, que podem contribuir para o efeito terapêutico pelo sinergismo do efeito comitiva
(Russo, 2018). Os tratamentos foram administrados por via oral como terapia complementar
com uma média de 5,5 mg/kg/dia de CBD dividida em três doses diárias. O estudo mostrou que
os canabinóides reduziram significativamente a irritabilidade e os principais sintomas do
autismo comparados ao placebo, mas de maneira semelhante entre os grupos que receberam
as diferentes soluções de canabinóides. Os pacientes demonstraram boa tolerabilidade, com
eventos adversos leves, os mais prevalentes foram sonolência e perda de apetite.

Considerações Finais

Os resultados dos estudos aqui apresentados são animadores e indicam que o uso do canabidiol
e de óleos ricos em CBD pode ser benéfico no tratamento dos pacientes com TEA. O uso de
canabinóides no tratamento de diversas condições neuropsicológicas está crescendo a cada dia,
mas ainda existe uma lacuna nas evidências científicas quando pensamos na maioria dessas
desordens. No caso do transtorno do espectro de autismo já existem evidências experimentais
e clínicas mostrando a melhora nos sintomas frequentemente associados ao TEA como
ansiedade, agressividade, comportamento disruptivo, distúrbios do sono e comunicação social
após o tratamento com produtos ricos em CBD. O efeito anticonvulsivo do canabidiol também
já foi demonstrado cientificamente, sendo inclusive aprovado pelo FDA um medicamento com
CBD puro para o tratamento de epilepsias refratárias. Esse dado é especialmente importante
quando pensamos no TEA, já que epilepsia é uma das comorbidades mais sérias do autismo, e
pode ser controlada com o uso do canabidiol. O óleo rico em CBD demonstrou potente ação
anti-inflamatória, tanto central como sistêmica, eficácia como monoterapia ou tratamento
adicional e se apresenta ótima opção terapêutica, já que possui efeitos adversos leves, sem
efeitos psicotrópicos.

Dados os diferentes tipos de estudos, populações, composições dos canabinóides e doses

relatadas na literatura para muitas condições fisiológicas compartilhadas no TEA, as evidências
ainda são baixas. Mas apesar da falta de dados obtidos em ensaios clínicos robustos sobre a
eficácia dos canabinóides no TEA, o tratamento demonstrou ser seguro em adultos e crianças.
Os efeitos adversos relatados foram leves na grande maioria dos pacientes, e os efeitos mais
nocivos foram associados a qualidade e a provável contaminação do produto utilizado no
paciente, já que os produtos não estavam sob supervisão regulatória.

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Os estudos sugerem também que a modulação farmacológica do SEC pode representar essa
nova abordagem no tratamento do autismo, pois este sistema mostrou estar intimamente
relacionado aos processos de reatividade social e emocional, aprendizado e memória e na
susceptibilidade a convulsões, entre outros. Além disso, o SEC demonstrou estar alterado no
TEA tanto em estudos experimentais como em pacientes autistas. A modulação pode ser feita
através de diferentes estratégias farmacêuticas, atuando por exemplo diretamente nos
receptores canabinóides CB1 e CB2, ou em outros receptores como 5HT1a e TRPV1, ou ainda na
atividade das enzimas de síntese e degradação dos endocanabinóides. Assim, a modificação do
tônus da sinalização canabinóide indica um potencial uso terapêutico no tratamento do TEA e
suas comorbidades.

Mais pesquisas estão em andamento, como um estudo observacional prospectivo para avaliar
a farmacocinética dos canabinóides em crianças com TEA que fazem tratamento com Cannabis
medicinal (NCT03699527). Como parte de um estudo maior, o efeito da administração de 600
mg de CBD em dose única versus placebo em indivíduos com e sem TEA é comparado a partir
da espectroscopia de ressonância magnética (NCT03537950). Os pesquisadores já publicaram
alguns resultados preliminares, indicando que o CBD modula os sistemas glutamato-GABA, mas
com respostas pré-frontais diferentes. Nos indivíduos neurotípicos o canabidiol aumentou a
atividade pré-frontal do ácido gama-aminobutírico (GABA) enquanto nos pacientes com TEA
houve a diminuição da atividade GABA (Pretzsch, 2019). Esses e outros estudos que ainda estão
em andamento podem ser acompanhados através do site ClinicalTrials.gov.

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Material Complementar

Tabela 01. Alterações no sistema endocanabinóide nos modelos animais do transtorno do

espectro autista (TEA) Fonte: Zamberletti et al, 2017

Tabela 02. Efeitos da manipulação farmacológica no sistema endocanabinóide nos modelos

animais do transtorno do espectro autista (TEA) Fonte: Zamberletti et al, 2017

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