Síndrome da disfunção cognitiva e o uso dos canabinoides

Lidiane Mayra Gonçalves Barbosa¹, Vanessa Bueno Seabra²

Marcela Viana Triginelli³

Resumo

A síndrome de disfunção cognitiva ocorre à medida que a expectativa de vida dos

animais de companhia aumenta. Seus sintomas são bastante semelhantes aos da
doença de Alzheimer que atinge humanos, como confusão mental, perda de
memória e aprendizado. Estudos mostram também semelhanças entre alterações
morfológicas encontradas no cérebro de animais de companhia afetados com a
síndrome, com o de humanos afetados com a doença de Alzheimer. Assim como no
Alzheimer, com a progressão da idade, os sintomas progridem juntos. Não é
possível realizar um diagnóstico definitivo em vida, sendo ele realizado apenas post-
mortem, porém, existem exames neurológicos, comportamentais e bioquímicos que
ajudam a realizar um diagnostico diferencial e direcionar a terapêutica para a
síndrome. A síndrome da disfunção cognitiva não possui cura, sua terapêutica visa
em diminuir os sintomas e proporcionar ao paciente uma estabilidade. Novos
estudos, porém, tem surgido com novas opções de tratamentos, como o uso dos
canabinoides que tem se mostrado um grande aliado terapêutico.

Palavras chave: Doença de Alzheimer; Envelhecimento; Proteína beta-amiloide;

Cannabis; Sistema endocanabinoide.

1. Introdução

O envelhecimento não é uma doença, é um processo natural e gradativo, sendo um

dos estágios da vida de cada indivíduo (GIL, 2019, p.4). A população de cães senis
vem crescendo, devido a sua proximidade ao homem e ao papel que possui em
muitas famílias, causando nessas um sentimento de responsabilidade (GIL, 2019,
p.3). Esse aumento também se deve ao fato, das melhorias no serviço veterinário,
nutrição e o enriquecimento do ambiente doméstico (PINEDA et al., 2014). Devido a
esse aumento da expectativa de vida dos cães, é necessário diagnosticar de forma
precoce as enfermidades decorrentes do envelhecimento, como as
neurodegenerações (KRUG et al., 2018).

* ¹ Graduanda do curso de Medicina Veterinária, Centro Universitário Newton Paiva, Belo Horizonte/MG,
lidianemayra@hotmail.com
* ² Graduanda do curso de Medicina Veterinária, Centro Universitário Newton Paiva, Belo Horizonte/MG,
vbseabra@gmail.com
* ³ Professora do Estágio Supervisionado I, Curso de Medicina Veterinária, Centro Universitário Newton Paiva,
Belo Horizonte/MG, marcela.triginelli@newtonpaiva.br

1
Muitos tutores são informados sobre as mudanças fisiológicas, como os processos
metabólicos, escore corporal, mas quase nunca são orientados sobre as alterações
cognitivas e comportamentais nesta fase da vida (GIL, 2019, p.4). As alterações
comportamentais em cães senis e geriátricos são muitas vezes consideradas
normais, sendo considerados como comportamentos da idade e não uma possível
patologia ligada à idade. Por este motivo é ideal que o médico veterinário tenha o
conhecimento sobre as consequências do envelhecimento sobre o físico e mental
dos pacientes, para que possa ensinar aos tutores como lidar com esse processo.
(PINEDA et al., 2014).

A síndrome da disfunção cognitiva “SDC”, também conhecida como “demência

canina”, é uma doença neurodegenerativa e neurocomportamental progressiva que
afeta cães na idade senil (PINEDA et al., 2014; CALAF, 2020) e é semelhante a
doença de Alzheimer, que afeta os humanos (RUEHL et al., 1995; FAST et al., 2013;
PINEDA et al., 2014). Esta disfunção também afeta gatos senis (GUNN-MOORE,
2011).

Os sinais clínicos mais comumente encontrados são desorientação, alteração no

comportamento social com outros animais e humanos, mudanças no ciclo de sono e
vigília, perda de memória e aprendizado e aumento nos níveis de ansiedade
(CALAF, 2020; FAST et al., 2013). Dentre as possíveis causas estão o acumulo de
substância beta amiloide no cérebro, estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial
(GUNN-MORE, 2011; MIHEVC e MAJDIC, 2019). O diagnóstico definitivo, assim
como a doença de Alzheimer, somente é dado post-mortem (RUEHL et al., 1995;
FAST et al., 2013; PINEDA et al., 2014).

Atualmente, não existe uma cura para a SDC, apenas tratamentos focados em
diminuir a progressão da doença baseados em programas já pré-estabelecidos de
nutrição, atividade física, enriquecimento ambiental e psicofarmacologia (GUNN-
MOORE, 2011; PINEDA et al., 2014) e outras opções alternativas como o canabidiol,
que já é utilizado para o tratamento e controle de diversas doenças neurológicas,
como a doença de Alzheimer em humanos (KARL et al., 2012; CRISTINO et al.,
2020).

2
O objetivo desta revisão de literatura é conhecer sobre a SDC em animais de
companhia, cães e gatos, suas possíveis causas, qual a sua ligação com a doença
de Alzheimer que atinge humanos, os tratamentos convencionais e alternativos, e
novos estudos que apontam o uso da cannabidiol como um novo aliado ao
tratamento.

2. Desenvolvimento

2.1. Síndrome da Disfunção Cognitiva

A Síndrome da Disfunção Cognitiva ou demência canina/felina, é uma condição

neurodegenerativa e neurocomportamental progressiva, que pode afetar cães
geriatras com mais de 8 anos (OSELLA et al., 2007; STYLIANAKI et al., 2020).
Gatos a partir dos 11 anos de idade também podem desenvolver esta síndrome,
sendo os sinais clínicos semelhantes ao canino (GUNN-MOORE, 2011;
LANDSBERG, NICHOL e ARAUJO, 2012). É uma síndrome que pode causar
alterações severas irreversíveis (NASCIMENTO e PERPÉTUA, 2019). Porém alguns
estudos indicam que está síndrome é muito subdiagnosticada (SALVIN et al., 2010).

A SDC é caracterizada por um processo degenerativo do sistema nervoso, levando a

desordem neurológica, afetando principalmente a memória e aprendizado
(NASCIMENTO e PERPÉTUA, 2019). Os cinco sinais clássicos, conhecidos pela
sigla em inglês DISHA (Desorientation, Interactions, Sleep-wake cycle changes,
House soiling, Activity levels), que traduzidas são, desorientação, alteração na
interação com os tutores e outros animais, distúrbios no ciclo do sono e vigília, perda
no treinamento higiênico e de eliminação e mudanças no nível de atividade
(LANDSBERG, NICHOL e ARAUJO, 2012).

Dentro dos cinco sinais clássicos, o cão afetado pela SDC pode apresentar
alterações como ficar preso em objetos, moveis ou cômodos da casa, pode
apresentar comportamento agressivo com os tutores e não reconhece-los, acabando
por morder ou agir de forma estanha. Inquietude durante o sono ou trocando seus
horários habituais de sono, pode andar sem parar, sem rumo aparente, latir sem
motivo, ter um apetite voraz, pode estar incapaz de ouvir sons baixos, defecar e/ou
urinar em locais que normalmente não faria (KRUG et al., 2018). Ansiedade não
tende a ser um sinal predominante nos casos de SDC, e é escassamente

3
documentado, porém esse comportamento deve ser enfatizado e abordado (FAST et
al., 2013).

Gatos, assim como os cães, desenvolvem desorientação espacial ou confusão,

podendo ficar presos em locais, esquecendo a localização da caixa de areia,
relações sociais alteradas no qual é mais comum a busca por atenção e menos
comum a agressão, aumento da irritabilidade, aumento da ansiedade ou diminuição
da resposta a estímulos, vocalização inadequada, tendo tendência a choro alto à
noite, mudanças no padrão de sono/vigília, esquecimento de comandos ou perda de
treinamento doméstico, atividade reduzida ou perambulação sem rumo ou ritmo,
aparência diminuída e interesse aumentado ou reduzido em alimentos (GUNN-
MOORE, 2011).

Estes sinais comportamentais podem ser tanto devido a outras patologias, como
comportamentais, disfunção cognitiva ou uma combinação das mesmas
(LANDSBERG, NICHOL, ARAUJO, 2012). Cães e gatos que chegam à fase senil
podem desenvolver certas mudanças cognitivas sem progredir para a disfunção
cognitiva, enquanto outros podem desenvolvê-la de forma leve ou avançada
(PINEDA et al., 2014).

2.2. Causas

Apesar da sua base etiológica ainda seja desconhecida, algumas causas têm sido
apontadas (BORRAS, FERRER e PUMAROLA, 1999). O estresse oxidativo é um
dos primeiros eventos associados à idade (COTMAN et al., 2002). O equilíbrio
errôneo na produção de espécies reativas de oxigênio no cérebro ocorre
progressivamente, principalmente devido a redução da cadeia respiratória efetivada
pelas mitocôndrias, levando a danos oxidativos e outros tipos de neuropatologias
que podem resultar em disfunção neuronal e declínio cognitivo (COTMAN et al,
2002; PINEDA et al., 2014).

Há um aumento nos depósitos de β-amiloide no cérebro, uma proteína que é um

natural produto do metabolismo e que possui características de uma proteína de
membrana, tem sido diretamente relacionada à gravidade de SDC em cães e gatos
(LANDSBERG, HUNTHAUSEN e ACKERMAN, 2003). Caninos acumulam a β-
amiloide com o avanço da idade formando um tipo de placa que também se

4
associam a neurônios (COTMAN et al. 2002). Em cães, esses depósitos aparecem,
principalmente, no córtex cerebral, hipocampo e nas paredes dos vasos meníngeos,
que junto a outros fatores vasculares levam ao comprometimento do fluxo sanguíneo
cerebrovascular (LANDSBERG, HUNTHAUSEN e ACKERMAN, 2003). Alguns
estudos apontam biomarcadores plasmáticos, relacionados à substância, como
potenciais diagnósticos precoces e ferramentas de prognóstico na prevenção da
SDC (STYLIANAKI et al., 2020).

Já foram documentados em cães que sofrem com a SDC a diminuição nos níveis de
algumas catecolaminas, como a dopamina, acetilcolina, serotonina e o receptor de
dopamina D2, que se correlaciona com alterações cognitivas e degenerativas
(OSELLA et al., 2007; PINEDA et al., 2014). A diminuição da ação da dopamina se
explicaria pelo aumento na existência da monoamina oxidase b. conhecida como
MAOB, essa é responsável pelo seu catabolismo, resultando assim numa maior
liberação de radicais livres que produz danos e morte à membrana celular rica em
ácidos graxos insaturados (LANDSBERG, HUNTHAUSEN e ACKERMAN, 2003;
PINEDA et al., 2014).

Na avaliação post-mortem, o cérebro de cães idosos com SDC apresenta depleção

neuronal e hipertrofia vascular no córtex cerebral e hipocampo, sendo a diminuição
da capacidade de aprendizagem estando ligada a essa alteração no hipocampo e a
projeção causada no córtex (PINEDA et al., 2014). Durante a ressonância magnética
e na necropsia podem ser encontrados também, atrofia cortical e um sistema
ventricular aumentado, mas podem ser encontrados em indivíduos com
envelhecimento normal (FAST et al., 2013).

5
 (A) Córtex parietal de um gato idoso com deposição como uma grande nuvem difusa de β-amiloide;
(B) Córtex parietal de um canino idoso com deposição mais discreta de β-amiloide. (C) Maior
ampliação de β-amiloide em gato idoso. (D) Cão idoso. Em ambos os animais as pontas de setas
apontam maior deposição em vasos sanguíneos e setas apontam neurônios intactos. (Fonte:
LANDSBERG, HUNTHAUSEN, ACKERMAN, 2003).

2.3 Alzheimer e a síndrome da disfunção cognitiva

O Alzheimer é uma das doenças neurodegenerativas mais prevalentes em humanos

em idade senil, e apesar da sua patologia ser bem estudada, sua patogênese
debilitante ainda é pouco compreendida (MIHEVC e MAJDI, 2019). É uma doença
cerebral caracterizada por demência progressiva e pode ocorrer tanto na meia idade,
quanto em idades avançadas (MCKHANN et al., 1984). São descrito semelhanças
entre as mudanças causadas pela idade em cérebros de humanos e caninos, o que
assume os cães como um modelo adequado para os estudos da Doença de
Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas em humanos (RUEHL et al., 1995;
BORRAS et al., 1999; MIHEVC e MAJDI, 2019).

Assim como em humanos, caninos e felinos experimentam neuropatologia nas

mesmas localizações cerebrais em que os humanos que sofrem com Alzheimer
(RUEHL et al., 1995), déficits cognitivos como desorientação, perda de memória,
mudanças no comportamento e em seus cérebros são encontrados placas de
proteínas β-amiloide, tanto no espaço extracelular, como placas senis ao redor dos
vasos sanguíneos, dificultando assim a circulação (MIHEVC e MAJDI, 2019).
Alterações vasculares relacionadas à idade, espessamento de meninges,
lipofuscinose, dilatação de ventrículos, aumento na produção da enzima MAOB que

6
catalisa e degrada a dopamina estão entre algumas semelhanças entre a Doença de
Alzheimer e SDC (RUEHL et al., 1995).´

2.4 Papel do sistema endocanabinoide na fisiopatologia da síndrome de

disfunção cognitiva
O sistema endocanabinoide é o maior e mais complexo sistema de sinalização
retrograda do organismo e é expresso em todas as células do organismo dos
vertebrados e se desenvolveu junto com a evolução das espécies e do sistema
nervoso. Atualmente as informações encontradas dão conta que o sistema
endocanabinoide é responsável por toda homeostase do organismo, controlando
ciclo circadiano, controle de apetite, memória, dor, inflamação, reprodução e sistema
cardiovascular, etc. além de diversos outros processos fisiológicos e patológicos.
(FONSECA et al., 2013, CITAL., et al., 2021) .Também é expresso em cães e gatos
com algumas particularidades (SILVER e ROBERT, 2019).

O sistema endocanabinoide foi descoberto no final do século XX após o PHD em

química na universidade hebraica de Jerusalém Raphael Mechoulam e sua equipe
isolarem o delta 9 tetrahidrocanabinol e a partir dai buscarem um receptor ligante
para esse fitocanabinoides. Esse sistema é formado por receptores acoplados a
proteína G (CB1 – sistema nervoso central – CB2 sistema imune e órgãos tecidos
periféricos, etc.), endocanabinoides produzidos sob demanda (AEA, 2-AG) e as
enzimas que degradam os endocanabinoides (FAAH) e os transportadores de
membrana. (FONSECA et al., 2013; DEVANE et al., 1988; MATSUDA et al., 1990;
MECHOULAM et al.,1995).

Os receptores CB1 são os mais numerosos dentre os receptores acoplados a

proteína G no sistema nervoso central dos vertebrados. Foi o primeiro a ser
identificado e clonado e estão presentes em níveis elevados no cerebelo, hipocampo
e gânglios da base, onde regulam a inibição e liberação de vários
neurotransmissores excitatórios e inibitórios, desencadeando uma infinidade de
reações químicas nos neurônios. Estão presentes em menor expressão no sistema
nervoso periférico e nas células somáticas da grande maioria dos tecidos.
(FONSECA et al., 2013, CITAL., et al. 2021). Em cães, foi observada uma maior
densidade de receptores canabinoide cb1 no cerebelo, tronco cerebral e medula
oblonga no cérebro do cão, o que justificaria a ataxia estática descrita em 1899 por

7
Dixon observando que a reação dos cães ao THC pode ser exacerbada. (SILVER,
2019; CITAL et al., 2021).

O receptor CB2 tem ação diferente do receptor CB1 e está expresso além de órgãos
do sistema imune e hematopoiéticas, também foram identificados nas neurônios e
células gliais. Os receptores, por meio da proteína G, inibem a Adenil ciclase, e
realiza a regulação dos canais iônicos tanto de cálcio – voltagem dependente quanto
de potássio- acoplados a proteína G. Equilibram também várias outras quinases
celulares por meio da proteína G, afetando uma variedade de neurotransmissores
como acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato, serotonina, noraepinefrina opióides
e canabinoides endógenos. (SUERO et al., 2015). Modulam também a liberação de
citocinas, ativação de linfócitos CB2, responsável pelos quadros inflamatórios
neurológicos presentes da síndrome de disfunção cognitiva. (SILVER, 2019;
FONSECA et al., 2013, CITAL., et al. 2021).

Os receptores cb2 são responsáveis por regular uma resposta saudável frente a
quadros inflamatórios, por várias vias inflamatórias inibindo atividades pró-
inflamatórias das células t. (SILVER, 2019; CITAL et al., 2021).

A síndrome de deficiência do sistema endocanabinoide, foi descrita como precursora

de diversas doenças especialmente as neurodegenerativas como é o caso da
síndrome da disfunção cognitiva em animais. Nesse estudo ratos geneticamente
modificados foram usados como modelos de pesquisa para o Alzheimer humano.
Foram observadas deficiências nos receptores CB1 em realizar a degradação da
proteína B amiloide e consequentemente houve um aumento de sua deposição nos
neurônios. Essas informações sugerem que a modulação dos receptores
canabinoide CB1 presentes especialmente no córtex frontal e hipocampo, possam
ser alvos terapêuticos eficientes para o aumento da neuroproteção, neuroregulação
e neuroplasticidade, recuperando déficits cognitivos e impedindo a progressão da
doença. (RUSSO, 2016; STUMM et al., 2013).

Um estudo comparativo entre o sistema nervoso central de cães jovens e cães

idosos mostra por imunohistoquímica, que animais mais velhos possuem menor
expressão de receptores CB1 nesses pacientes. A fisiopatologia da disfunção
cognitiva envolve alta concentração de placas β-amiloides rodeados por astrócitos

8
ativados e micróglia, degeneração neurofibrilar e diminuição progressiva da
neuroplasticidade, ocasionando perdas cognitivas significativas. (JOHNSTON et al.,
2011; SCHELLENBERG e MONTINE, 2012).

A capacidade e papel do sistema endocanabinoide na regulação desses processos

patológicos primários da síndrome da disfunção cognitiva especialmente durante a
fase inicial de neurodegeneração, enrolamento incorreto de proteínas, neuro
inflamação, excitotoxicidade, disfunção mitocondrial e stress oxidativo causado pelas
espécies reativas a oxigênio tem se tornado um alvo terapêutico muito importante no
tratamento dessa doença. Além da regulação pelo CB1 nas alterações de
concentração intracelular de Ca2+ e K+, inibindo a liberação de neurotransmissores
no neurônio pré-sináptico CB2 que tem seus níveis aumentados na micróglia em
volta das placas senis e sua excitação intensifica a remoção de placas Aβ pelos
macrófagos (GIANNAKOPOULOS et al., 2003; SUERO, 2015; RUSSO, 2018).

2.5. Diagnostico
O diagnóstico definitivo da síndrome de disfunção cognitiva é realizado post mortem.
(YU et al., 2011; PINEDA et al., 2014). Porém, se busca formas de realizar o
diagnostico in vivo, realizando diversos testes neuropsicológicos nos animais
quando há indícios de um quadro clinico sugestivo a síndrome de disfunção
cognitiva, realizando uma boa anamnese, se consegue chegar a um diagnóstico
diferencial de outras patologias que podem causar sintomas semelhantes como
diabetes mellitus, hipo ou hiper adrenocorticismo, hipo ou hipertireoidismo,
alterações hepáticas e renais, doenças cardiovasculares, dor, alterações na visão e
audição, tumores no cérebro e etc. Nem todas as alterações comportamentais
observadas são decorrentes do envelhecimento e precisam ser analisadas todas as
possíveis causas desses desvios comportamentais para se chegar a síndrome de
disfunção cognitiva. (OLIVEIRA, MARCASSO e ARIAS, 2016).

São indicados vários exames complementares para realização do diagnostico

diferencial, entre eles estão: exames bioquímicos (hemograma, bioquímica sérica,
dosagens hormonais etc). Entre os exames de imagens que podem mostrar
alterações estão a ressonância magnética onde podemos observar nos casos da
síndrome de disfunção cognitiva, o aumento dos ventrículos e atrofia cortical. São
utilizados também tomografia computadorizada para excluir possíveis hemorragias,

9
tumores ou inflamações. É analisado o liquido cérebro espinhal em busca de
doenças que possam causar inflamação e consequentemente aumento da pressão
intracraniana levando a lesões em áreas do cérebro. (OLIVEIRA, MARCASSO e
ARIAS, 2016; HECKLER, 2011).

São realizados vários testes relacionados a reatividade, memoria, abordagem a

recompensa, aprendizado reverso, etc. para avaliar a memória e aprendizado do
animal, além do questionário detalhado comportamental realizado durante a
anamnese. Esses testes visam verificar o nível de déficit cognitivo do paciente.
(HECKLER, 2011; PINEDA et al., 2014).

Apenas após toda a investigação, podemos chegar a um diagnostico de

neurodegeneração patológica. É muito importante que sejam realizados logo no
início do aparecimento dos primeiros sintomas, para que seja possível realizar o
protocolo terapêutico necessário para retardar as lesões e tentar frear a progressão
da doença (OLIVEIRA, MARCASSO e ARIAS, 2016).

2.6. Tratamentos disponíveis

Os tratamentos atualmente disponíveis para tratar o Alzheimer em humanos, apesar

dos estudos para medicação humana serem feitos em modelos animais induzidos
com as doenças, não são utilizados na rotina clínica veterinária. O tratamento da
síndrome de disfunção cognitiva possui o objetivo de tentar repor os níveis de
neurotransmissores funcionais, facilitar o metabolismo, diminuir produção/lesão por
espécies reativas a oxigênio (TEIXEIRA, 2012; OLIVEIRA, MARCASSO e ARIAS,
2016).

O manejo correto da doença passa pelo tratamento das demais doenças

associadas, realizar enriquecimento ambiental e modificar a forma de lidar com o
paciente além de suporte nutricional adequado, medicamentos alopáticos e também
terapias alternativas (VASCONCELLOS, 2013).

2.7. Tratamentos alopáticos

Os tratamentos alopáticos disponíveis atualmente no Brasil para tratamento em cães

são usados de acordo com os sintomas apresentados. No protocolo usado no Brasil,
podem ser usados ansiolíticos para controlar distúrbios do sono e de ansiedade,

10
melatonina também pode ser usada concomitante aos ansiolíticos (OLIVEIRA,
MARCASSO, ARIAS, 2016).

Quadro 1. Principais medicações utilizadas na SDCC – PROTOCOLO BRASILEIRO (Fonte:

OLIVEIRA, MARCASSO e ARIAS, 2016).

O primeiro medicamento aprovado para o uso de tratamento de cães com disfunção

cognitiva em países como EUA e Canadá foi a selegilina, inibidor seletivo e
irreversível de monoamina oxidase B. É uma droga que melhora a perfusão da
circulação cerebral e também pode aumentar os níveis de dopamina e outras
catecolaminas na área de córtex e hipocampo realizando um efeito neuroprotetor,
com relatos de melhora tanto no primeiro mês quanto no segundo mês de
tratamento. A utilização de medicamentos que melhoram a perfusão cerebral como
propentofilina, nicergolina e pentoxifilina sugerem atividades neuroprotetoras porem
os resultados encontrados foram contraditórios. A selegilina não está autorizada
para o uso em felinos porem se utiliza do uso off label com resultados semelhantes
aos encontrados nos pacientes caninos. O uso deve ser evitado concomitantemente
a amitraz (inibidor de monoamina oxidase), e deve-se ter cautela na utilização com
drogas que aumentam a serotonina como inibidores de recaptação de serotonina,

11
não deve ser usado com opióides (CAMPBELL, TRETTIEN e KOZAN, 2001;
OSELLA et al., 2007; LANDSBERG, NICHOL, e ARAUJO, 2012).

Em outros países, há o uso de outras substancias além dessas para o tratamento da

síndrome como a gabapentina, memantina fluoxetina, etc. No caso de memantina,
ainda não há evidencia de dose e efetividade no tratamento. Mais pesquisas em
relação a novas drogas devem ser realizadas para se chegar a um protocolo efetivo.
(DAVIES 2012; LANDSBERG, NICHOL, e ARAUJO, 2012).

2.8. Tratamento Nutricional na síndrome de disfunção cognitiva.

Animais idosos necessitam de suplementação de ácidos graxos, vitaminas e

nutrientes adequados para uma boa nutrição e consequentemente uma boa função
cognitiva com a intenção de melhorar ação antioxidante do próprio organismo e
diminuir os efeitos deletérios dos radicais livres nos neurônios e sistema nervoso
central. (LANDSBERG, NICHOL, e ARAUJO, 2012). O uso de antioxidantes,
vitaminas B, óleo de peixe e L-arginina, num estudo realizado para o
desenvolvimento de uma ração com benefícios no sistema nervoso em casos de
cães idosos e com neurodegeneração patológica demonstrou benefícios no uso
desses compostos no comportamento cognitivo de animais acometidos pela
síndrome, sugerindo que a suplementação animal correta em doenças
neurodegenerativas pode ser um aliado terapêutico de grande valor no manejo dos
sintomas (PAN et al., 2018).

2.9. Tratamentos alternativos utilizados para tratar a síndrome de disfunção

cognitiva

Utilizamos vários recursos usados na medicina veterinária integrativa para manejar

os pacientes com essa síndrome, levando a uma melhor qualidade de vida e da
família onde o paciente está inserido. O enriquecimento ambiental deve ser utilizado
para promover o desenvolvimento cognitivo contínuo treinando o cérebro para que
esteja sempre ativo. Realizar passeios, brincadeiras de memória, interesse, de
reação à recompensa, dentre outros, são bastante utilizados. Respeitando os limites
do animal, também evitando mover os moveis e criar novas rotas de passagem. A
fisioterapia também é utilizada para melhora dos tônus musculares além de diminuir

12
a inflamação em casos de doenças musculoesqueléticas concomitantes.
(LANDSBERG, 2005; MILGRAM et al., 1994).

O uso de acupuntura para melhora dos sintomas decorrentes da doença tem sido
importante na promoção de diminuição de dores neuropáticas, pois realiza a
homeostase energética do organismo e estimula o sistema imune, mostrando a
importância do controle multimodal de doenças neurológicas que podem causar
dores neuropáticas. (SILVA et al., 2017).

2.10. Uso da Cannabis na síndrome de disfunção cognitiva: o que se sabe até o

momento?

A descoberta do sistema endocanabinoide por Mechoulam, abriu uma gama imensa

de possibilidades terapêuticas utilizando a modulação desses receptores para
solucionar falhas de homeostase no organismo, levando a uma cascata de
benefícios com o uso dos fitocanabinoides presentes na Cannabis sativa spp.. Os
fitocanabinoides mais abundantes são o THC e o CBD, porem a planta conta com
mais de 400 substancias químicas, dentre essas 120 fitocanabinoides conhecidos
com efeitos terapêuticos ainda a serem elucidados completamente (SILVER e
ROBERT, 2019; RIBEIRO, 2014; CITAL et al., 2021).

Foram demonstrados efeitos antioxidantes no THC, CBD e CBG. Os canabinoides

demonstram capacidade de neutralizar a substância beta amiloide que se deposita
nos neurônios na síndrome de disfunção cognitiva, o CBD também mostrou a
capacidade de diminuir a expressão genica relacionada a fosforilação correta da
proteína tau que se há um desequilíbrio, acaba por hiperfosforilar acabando por
formar os emaranhados neurofribrilares. Tanto o THC quanto o CBD possuem
atividade anti-inflamatórias e neuroprotetora, atenuando a cascata de inflamação
cerebral causada por essa disfunção de acúmulo de proteínas intracelulares
dobradas erroneamente ,além de promover a neurogênese (HARTSEL et al., 2019;
EUBANKS et al., 2006; OZAROWSKI, 2021). O sistema endocanabinoide esta
relacionando com uma infinidade de doenças neurodegenerativas e por isso a
utilização e pesquisa dos fitocanabinoides se mostra promissora nessas doenças,
porem há necessidade de mais pesquisas para elucidar os caminhos metabólicos de
cada receptor e de cada endocanabinoide e também dos fitocanabinoides além de
terpenos e flavonoides. (HARTSEL et al., 2019; CITAL et al., 2021).

13
Efeitos do CDB
Nos processos Inibição de NF-kB (revelada por regulação negativa de p50 e p65); Ativação
neuroinflamatórios seletiva de PPAR-γ; Diminuindo a expressão de IL-1β e iNOS; a liberação
de NO, IL-1β, TNF-α; Diminuindo a geração do NÃO; Inibição da expressão
de mRNA de GFAP; Aumento da atividade das vias para a depuração de
Aβ, regulando positivamente a autofagia em o hipocampo; Aumentar a
expressão de proteínas relacionadas à autofagia (Beclin1 e LC3); Inibindo o
aumento do cálcio intracelular induzido por ATP na micróglia cultivada;
Diminuindo a expressão de miRNAs pró-inflamatórios associados ao
receptor Toll-like e sinalização NF-κB (elevada por LPS); Inibição da forma
fosforilada da p38 MAP quinase; Ativação da transcrição de NFκβ.
Na AChE e no A capacidade como inibidores duplos por uma interação entre ligações de
sistema colinérgico no hidrogênio utilizadas e tríade catalítica e sítio aniônico periférico de AChE e
cérebro BuChE; Potência para inibir a atividade da AChE Aumentando o nível de
ACh;; Normalizar efeito na expressão de ChAT; Normalizar o efeito na
densidade de ligação do receptor M1 / M4 muscarínico.
Durante o declínio Diminuindo o nível de proteína de Caspase 9, Caspase 3, PARP-1 clivada;
cognitivo Inibindo APAF1
Síntese de ß-amiloide Diminuindo os fragmentos (C83 e C99) de APP; Redução da expressão do
peptídeo Aβ; Ativação do PPAR-γ.
Nas formas Diminuindo a expressão da proteína tau e diminuindo a hiperfosforilação;
hiperfosforiladas da Redução de p-GSK3-β (proteína quinase tau).
proteína tau
Quadro 2. Resumo do mecanismo do CBD de ação na doença de Alzheimer. Fonte: Ożarowski,
2021.

2.11. Discussão

De acordo com os estudos analisados, a tanto o Alzheimer quanto a síndrome de

disfunção cognitiva tem a fisiopatologia semelhantes afetando os mesmos locais em
animais e em humanos, tornando-os modelos de experimentação cientifica para
pesquisa de novas terapias em ambas as espécies. A descoberta do sistema
endocanabinoide revolucionou a forma de tratar e modular os sintomas decorrentes
da doença, podendo ser uma terapia efetiva, já que as terapias atuais não
conseguem parar a progressão da doença e aparenta não diminuir
significativamente os sintomas. Os compostos presentes na Cannabis como o CBD
mostraram ações de regulação bioquímica importantes na fisiopatologia da doença,
regulando e corrigindo expressões errôneas além de proteger as células da
progressão de danos, diminuindo os sintomas e melhorando a qualidade de vida dos

14
pacientes. Mais pesquisas são necessárias para elucidar exatamente o papel do
sistema endocanabinoide e como poderemos modular esse sistema com os
canabinoides presentes na Cannabis spp. para que haja diminuição da lesão,
inflamação e consequentemente impedir a progressão da doença, além de recuperar
parte das funções cognitivas perdidas desses pacientes.

A falta de uma regulamentação correta no Brasil sobre o uso da Cannabis atrapalha

bastante os avanços científicos na área, levando a um atraso significativo nas
possíveis descobertas e tratamentos de diversas doenças sem cura ou sequer
tratamentos efetivos.

Cognitive dysfunction syndrome and cannabinoid use

Abstract

Cognitive dysfunction syndrome occurs as the life expectancy of companion animals

increases. Its symptoms are very similar to those of Alzheimer's disease that affects
humans, such as mental confusion, memory loss and learning. Studies also show
similarities between morphological changes found in the brains of companion
animals affected with cognitive dysfunction, and that of humans affected with
Alzheimer’s. Like Alzheimer’s, with age progression, symptoms progress together. It
is not possible to make a definitive diagnosis in life, it is only carried out post-mortem,
however, there are neurological, behavioral and biochemical tests that help to make
a differential diagnosis and direct therapy for the syndrome. Cognitive dysfunction
syndrome has no cure, its therapy aims to reduce symptoms and provide the patient
with stability. New studies, however, have emerged with new treatment options, such
as the use of cannabidiol, which has been shown to be a great therapeutic ally.

Keywords: Alzheimer's disease; Aging; Beta-amyloid protein; Cannabis;

Endocannabinoid system.
Referências:

1. BORRÀS, D.; PUMAROLA, Ferrer M.. Age-related Changes in the Brain of the
Dog. 1999. 11f. Eletronic Journal, Veterinary Pathology, American College of
VVeterinary Pathologists. Disponível em:
<http://vet.sagepub.com/content/36/3/202>. Acesso em: 03 de maio 2021.

2. CALAF, Laura Rovira. The Canine Cognitive Dysfunction Syndrome: a matter

of welfare. 2020. 1f. Facultat de veterinária - Universitat Autònoma de Barcelona.
Disponível em:
<https://ddd.uab.cat/pub/tfg/2020/233338/TFG_nroviracalaf_poster.pdf>. Acesso
em: 17 de abril 2021.

3. CAMPBELL, S., TRETTIEN, A., & KOZAN, B. A noncomparative open-label

study evaluating the effect of selegiline hydrochloride in a clinical setting.

15
 Veterinary therapeutics : research in applied veterinary medicine, 2(1), 24–39.
2001. Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19753696/> Acesso em:
24 de maio 2021.

4. CITAL, S.,et al., Cannabis Therapy in Veterinary Medicine- A Complete

Guide. Ed. 1.Springer International Publishing. 2021. Disponível em:
<https://www.springer.com/gp/book/9783030683160> Acesso em: 28 de maio
2021.

5. COTMAN, Carl W. et al.. Brain aging in the canine: a diet enriched in antioxidants
reduces cognitive dysfunction. 2002. 10f. Elsiever, Neurobiology of Aging, v23,
e5, 2002, 809-818p. Disponível em: <https://doi.org/10.1016/S0197-
4580(02)00073-8>. Acesso em: 28 de março 2021.

6. CRISTINO, Lugia; TIZIANA, Bisogno; DI MARZO, Vincenzo. Cannabinoids and

the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. 2020. 21f.
Eletronic Journal, Nature Reviews Neurology. Disponível em:
<https://www.nature.com/articles/s41582-019-0284-z>. Acesso em: 30 de maio
2021.

7. DAVIES, M. Geriatric screening in first opinion practice - results from 45

dogs. Journal of Small Animal Practice, 53(9), 507–513.2012. Disponivel em
<https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1748-5827.2012.01247.x>.
Acesso em: 25 de maio 2021.

8. DEVANE, W. A.,et al. Determination and characterization of a cannabinoid

receptor in rat brain. Molecular pharmacology, 34(5), 605–613. 1988 Disponível
em: <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2848184/> Acesso em: 25 de maio 2021.

9. EUBANKS, L. M., et al. A molecular link between the active component of

marijuana and Alzheimer's disease pathology. Molecular pharmaceutics, 3(6),
773–777. 2006. Disponível em: <https://doi.org/10.1021/mp060066m> Acesso
em: 25 de maio 2021.

10. FAST, T. et al. An observation study with long-term follo-up canine cognitive
dysfunction: clinical characteristics, survival, and risk factors. 2013. 9f.
Disponível em: <https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jvim.12109>.
Acesso em: 17 de abril 2021.

11. FONSECA, B. M. et al. O Sistema Endocanabinóide–uma perspetiva

terapêutica. Acta Farmacêutica Portuguesa, v. 2, n. 2, p. 37-44, 2013. Disponível
em: <http://www.actafarmaceuticaportuguesa.com/index.php/afp/article/view/5>
Acesso em: 25 de maio 2021.

12. GIANNNAKOPOULOS, P.,et al. Tangle and neuron numbers, but not amyloid
load, predict cognitive status in Alzheimer’s disease. Neurology, 60(9),
1495–1500. 2003. Disponivel em:
<https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000063311.58879.01>. Acesso em 25 de maio
2021.

16
13. GIL, Juliana Cannavan. Envelhecimento canino: compreender para cuidar.
2019. 24f. Veterinária comportamental – Agender União: Saúde animal.
Disponível em: <https://vetsmart-
parsefiles.s3.amazonaws.com/f6704a768e54f7879b60add4caa6fc46_vetsmart_a
dmin_pdf_file.pdf>. Acesso em 28 de março 2021.

14. GUNN-MOORE, Danièlle A. Cognitive Dysfunction in Cats: clinical assessment

and management. 2011. 8f. Disponível em:
<https://www.semanticscholar.org/paper/Cognitive-dysfunction-in-cats%3A-
clinical-assessment-Gunn-
Moore/5d19ed487c279abed89f43287b4aa347e8406341>. Acesso em: 28 de
março 2021.

15. HARTSEL, Joshua , et al. Cannabis in Veterinary Medicine: Cannabinoid

Therapies for Animals. 2019. Disponível em
<https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-3-030-04624-8_10>. Acesso
em: 25 de maio 2021.

16. HECKLER, Marta Cristina Thomas. Testes cognitivos para avaliação de

memória e aprendizado em cães (Canis lupus familiaris). 2011. Disponível
em: <https://repositorio.unesp.br/handle/11449/89249>. Acesso em: 25 de maio
2021.

17. JOHNSTON, H., BOUTIN, H., & ALLAN, S. M. (). Assessing the contribution of
inflammation in models of Alzheimer's disease. Biochemical Society
transactions, 39(4), 886–890. 2011. Disponivel em
https://doi.org/10.1042/BST0390886 Acesso em 25 de maio 2021.

18. KARL, Tim et al.. The therapeutic potential of the endocannabinoid system
for Alzheimer’s disease. Disponível em:
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22448595/>. Acesso em: 25 de maio 2021.

19. KRUG, F.D.M et al. Avaliação diagnóstica na síndrome disfunção cognitiva

canina. 2018. 8f. Pós-graduação – Universidade Federal de Pelotas, Pelotas,
RS, 2018. Disponível em:
<https://www.scielo.br/j/abmvz/a/LnggMgLKjNk558hdXLpP7kJ/abstract/?lang=pt>
. Acesso em: 28 de março 2021.

20. LANDSBERG ,GM, NICHOLS J, ARAUJO JA. Cognitive dysfunction

syndrome: a disease of canine and feline brain aging. Vet Clin North Am
Small Anim Pract. Jul;42(4):749-68, vii. 2012. Disponível em:
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22720812/>. Acesso em: 25 de maio 2021.

21. LANDSBERG, G.; HUNTHAUSEN, W.; ACKERMAN, L.. The effects of aging on
the behaviour of sênior pets. 2003. Handbook of Behaviour Problems of the
Dog and Cat, Sauders, Edinburgh, United Kingdom, 2nd. Disponível em
<https://veteriankey.com/the-effects-of-aging-on-behavior-in-senior-pets/>.
Acesso: 9 de junho 2021.

17
22. LANDSBERG, GM .Therapeutic agents for the treatment of cognitive
dysfunction syndrome in senior dogs. Progress in neuro-
psychopharmacology & biological psychiatry, 29(3), 471–479. 2005.
Disponível em: <https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2004.12.012>. Acesso em: 25
maio 2021.

23. MATSUDA LA.,et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional

expression of cloned cDNA. Nature.;346:561–564. 1990. Disponível em
<https://www.nature.com/articles/346561a0> Acesso em: 25 de maio 2021.

24. MCKHAN, Guy et al.. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the
NINCDS-ADRDA Work Group* under the auspices of department of health and
human S. 1984. 7f. Disponível em: <https://n.neurology.org/content/34/7/939>.
Acesso em: 28 de março 2021.

25. MECHOULAM , R.,et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride,

present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochemical
Pharmacology, 50(1), 83–90. 1995. Disponível em
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7605349/>. Acesso em 25 de maio 2021.

26. MIHEVC, Sonja Prpar; MAJDIC, Gregor. Canine Cognitive Dysfunction and
Alzheimer’s Disease: two facets of the same disease?. 2019. 18f. Eletronic
jornal Frontiers in Neuroscience. Disponível em:
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6582309/>. Acesso em: 03 de
maio 2021.

27. MILGRAM, N. W., HEAD, E.,WEINER, E., & THOMAS, E. Cognitive functions
and aging in the dog: Acquisition of nonspatial visual tasks. Behavioral
Neuroscience, 108(1), 57–68. 1994. Disponivel em:
<https://psycnet.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2F0735-7044.108.1.57>
Acesso em: 25 de maio 2021.

28. NASCIMENTO, Tainá Gentil. PERPÉTUA, Paulo Cesar Gonçalves. Associação

de suplementação com antioxidantes e estímulo mental no tratamento de
sinais clínicos de Síndrome da Disfunção Cognitiva canina: relato de caso.
2019. 1f. Disponível em:
<http://revista.uninga.br/index.php/uningareviews/article/view/3076>. Acesso em:
02 de junho 2021.

29. OLIVEIRA, Henrique Eduardo Vilela; MARCASSO, Rogério Anderson; ARIAS,

Mônica Vicky Bahr. Doenças cerebrais no cão idoso. Medvep–Revista
Científica de Medicina Veterinária–Pequenos Animais e Animais de Estimação, v.
12, n. 45, p. 1-15, 2016. Disponível em
<https://www.researchgate.net/profile/Monica-Vicky-Bahr-
Arias/publication/312587108_Doencas_cerebrais_no_cao_idoso/links/5883a147a
ca272b7b44422d8/Doencas-cerebrais-no-cao-idoso.pdf> Acesso em: 25 de maio
2021.

30. OSELLA, M. C., et al. Canine cognitive dysfunction syndrome: Prevalence,

clinical signs and treatment with a neuroprotective nutraceutical. Applied

18
 Animal Behaviour Science, 105(4), 297–310. 2007. Disponível em
<https://doi.org/10.1016/j.applanim.2006.11.007>.Acesso: em 25 de maio de
2021.

31. OZAROWSKY M,et al.. Cannabidiol in Neurological and Neoplastic Diseases:

Latest Developments on the Molecular Mechanism of Action. International
Journal of Molecular Sciences.; 22(9):4294.2021. Disponível em
<https://doi.org/10.3390/ijms22094294>. Acesso em 25 de maio 2021.

32. PAN, Yuanlong et al. “Cognitive enhancement in old dogs from dietary
supplementation with a nutrient blend containing arginine, antioxidants, B
vitamins and fish oil.” The British journal of nutrition vol. 119,3.349-358. 2018.
Disponível em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29316985/>. Acesso em: 25 de
maio de 2021.

33. PINEDA, S. et al. Cognitive dysfunction syndrome: updated behavioral and

clinical evaluations as a tool to evaluate the well-being of aging dogs.
Archivos de Medicina Veterinaria, v. 46, n. 1, p. 1-12, 2014. Disponível em
<https://www.researchgate.net/publication/263285486_Cognitive_dysfunction_sy
ndrome_Updated_behavioral_and_clinical_evaluations_as_a_tool_to_evaluate_t
he_well-being_of_aging_dogs>. Acesso em 12 de abril 2021.

34. RIBEIRO, José António Curral. A cannabis e suas aplicações terapêuticas.

Tese de Doutorado. 2014. Disponível em
<https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4828/1/PPG_20204.pdf> Acesso em 25
de maio 2021.

35. RUEHL, W.W. Canine cognitive dysfunction as a model for human age-
related cognitive decline, dementia and Alzheimer’s disease: clinical
presentation, cognitive testing, pathology and response to 1-deprenyl. 1995. 9f.
Disponível em: <https://doi.org/10.1016/S0079-6123(08)61218-2>. Acesso em:
17 de abril 2021.

36. RUSSO, E. B. Cannabis Therapeutics and the Future of Neurology. Frontiers

in Integrative Neuroscience, 12. 2018. Disponivel em
<https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnint.2018.00051/full>. Acesso em 25
de maio 2021.

37. RUSSO, Ethan B. Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered: Current

research supports the theory in migraine, fibromyalgia, irritable bowel, and
other treatment-resistant syndromes. Cannabis and cannabinoid research, v.
1, n. 1, p. 154-165, 2016. Disponivel em
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5576607/>. Acesso em: 25 de
maio 2021.

38. SALVIN, Hannah E. et al.. Under diagnosis of canine cognitive dysfunction: A

cross-sectional survey o folder companion dogs. 2010. 5f. Elsiever, The
Veterinary Journal 184, 277-281, 2010. Disponível em:
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20005753/>. Acesso em: 03 de maio 2021.

19
39. SCHELLENBERG, G. D., & MONTINE, T. J. The genetics and neuropathology
of Alzheimer's disease. Acta neuropathologica, 124(3), 305–323. 2012.
Disponivel em <https://doi.org/10.1007/s00401-012-0996-2> Acesso em 25 de
maio 2021.

40. SILVA, N., et al.. Efeito da acupuntura na dor e na qualidade de vida em

doenças neurológicas e musculoesqueléticas caninas. O jornal veterinário
canadense- La revue veterinaire canadienne , 58 (9), 941–951. 2017 Disponível
em <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28878418/> Acesso em 25 de maio 2021.

41. SLVER, Robert J. "The Endocannabinoid System of Animals" Animals 9, no.

9: 686. 2019. Disponível em <https://doi.org/10.3390/ani9090686>Acesso em 25
de maio 2021.

42. STUMM, Christoph et al.. “Cannabinoid receptor 1 deficiency in a mouse

model of Alzheimer's disease leads to enhanced cognitive impairment
despite of a reduction in amyloid deposition.” Neurobiology of aging vol.
34,11 .2013: p.2574-84. Disponivel em
<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23838176/> Acesso em 25 de maio 2021.

43. STYLIANAKI, Ioanna et al. Amyloid-beta plasma and cerebrospinal fluid

biomarkers in aged dogs with cognitive dysfunction syndrome. 2020. 9f.
Standard Article, Journal of Veterinary Internal Medicine, American College of
Internal Medicine, 2020. Disponível em:
<https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jvim.15812>. Acesso em: 17 de
abril 2020.

44. SUERO-GARCIA, Carlos; MARTIN-BANDERAS, Lucia; HOLGADO, Mª Ángeles.

Efecto neuroprotector de los cannabinoides en las enfermedades
neurodegenerativas. Ars Pharm, Granada, v. 56, n. 2, p. 77-87, 2015.
Disponivel em <https://dx.doi.org/10.4321/S2340-98942015000200002>
acessado em 25 de maio 2021.

45. TEIXEIRA, Helena Oyarzabal. Síndrome da disfunção cognitiva em cães.

2012. Disponível em:
<https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69650/000873803.pdf?seque
nce=1> acessado em 25 de maio 2021.

46. VASCONCELLOS, Ricardo Souza et al.. Disfunção cognitiva em cães idosos:

avaliação clínica e estratégias terapêuticas. Clín. Vet., p. 62-70, 2013.
Disponível em: <https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/vti-10408>
Acesso em 25 de maio 2021.

47. YU, C.-H et al. Histopathological and Immunohistochemical Comparison of

the Brain of Human Patients with Alzheimer’s Disease and the Brain of Aged
Dogs with Cognitive Dysfunction. Journal of Comparative Pathology.2011.
145(1), p.45–58 Disponível em: <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21256508/>
Acesso em: 25 de maio 2021.

20