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Neuroregulação http://www.isnr.org
Neuromodulação baseada em TMS de gama evocada e induzida

Oscilações e Potenciais Relacionados a Eventos em Crianças com

Autismo
Propriedade M. Sokhadze1,2,3*, Manuel F. Casanova1,2,3, Ayman S. El-Baz3, Heba Elsayed Farag3 ,
Xiaoli Li4 , e Yao Wang3,4
1
Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Sul, Greenville, Carolina do Sul, EUA
2
Sistema de Saúde de Greenville, Greenville, Carolina do Sul, EUA
3
Universidade de Louisville, Louisville, Kentucky, EUA
4
Universidade Normal de Pequim, Pequim, China

Abstrato

As oscilações gama são importantes para a integração de informações e estão envolvidas em uma variedade de processos perceptivos,
cognitivos e motores que são afetados no transtorno do espectro autista (TEA). Usamos oscilações gama juntamente com potenciais
relacionados a eventos (ERP) como marcadores funcionais de resposta à estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS). Os
sujeitos eram TEA pareados por idade e gênero e crianças com desenvolvimento típico (TDC).
As avaliações comportamentais juntamente com gama evocada e induzida e ERPs durante a tarefa oddball foram coletadas no pré e pós-
TMS no grupo ASD (N = 23) e no início do TDC (N = 21). Indivíduos ASD foram atribuídos a 18 sessões de rTMS sobre o córtex pré-
frontal dorsolateral. O teste de linha de base mostrou diferenças significativas entre os grupos ASD e TDC em termos de respostas a não
alvos, onde o ASD mostrou oscilações gama excessivas
e ERPs maiores em comparação com o grupo TDC. As diferenças de resposta comportamental se manifestaram em uma menor acurácia
das respostas motoras. O rTMS resultou em maior precisão de resposta, respostas gama evocadas atenuadas para não alvos e aumento
da gama induzida para alvos. Os resultados comportamentais mostraram diminuição dos escores de irritabilidade e hiperatividade e
diminuição dos comportamentos repetitivos e estereotipados. Discute-se a utilidade das oscilações gama como biomarcadores para
diagnósticos funcionais e previsões de resultados de TMS em TEA.

Palavras-chave: autismo; oscilações gama evocadas e induzidas; potencial relacionado a eventos; rTMS; comportamento

Citação: Sokhadze, EM, Casanova, MF, El-Baz, AS, Farag, HE, Li, X., & Wang, Y. (2016). Neuromodulação baseada em TMS de oscilações gama
evocadas e induzidas e potenciais relacionados a eventos em crianças com autismo. NeuroRegulation, 3(3), 101-126. http://dx.doi.org/10.15540/
nr.3.3.101

* Endereço para correspondência: Dr. Estate Sokhadze, Departamento Editado

de Ciências Biomédicas, Faculdade de Medicina da Universidade da
Carolina do Sul Greenville, GHS Pediatrics, 200 Patewood Dr., Ste A200,
Greenville, SC 29615, EUA. E-mail: sokhadze@greenvillemed.sc.edu
Direitos autorais: © 2016. Sokhadze et al. Este é um artigo de Acesso
Aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons
Attribution (CC-BY).
por: Rex L. Cannon, PhD, Neurogifted, Boynton Beach, Flórida, EUA
Revisado por:
Wesley D. Center, PhD, Liberty University, Lynchburg, Virginia, EUA
Randall Lyle, PhD, Mount Mercy University, Cedar Rapids, Iowa,
EUA

Fundo inibição para parar a excitação descontrolada. A regulação

A hiperexcitabilidade inerente ao córtex cerebral exige a
presença de mecanismos de amortecimento que mantenham
um ponto de ajuste adequado ao adquirir e processar estímulos
de outras partes do sistema nervoso. Ao contrário de um circuito
tanque onde as propriedades parasitárias diminuem as
oscilações, o cérebro precisa
inadequada do nosso viés excitatório-inibitório (E/I) cria uma
capacidade de resposta anormal. Sabe-se, por exemplo, que
contusões e hemorragias envolvendo o córtex cerebral
interferem na ação de seus mecanismos de amortecimento,
facilitando um ambiente epileptogênico. De fato, a grande
variedade de distúrbios neurológicos que manifestam convulsões
sugere a presença de um tipo de gangorra.

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Sokhadze et ai.
mecanismo homeostático encarregado de gerenciar a atividade
neural que é precariamente inclinada em favor da excitação. O
viés E/I cuidadosamente elaborado do córtex cerebral depende
da ação coordenada das células piramidais e dos interneurônios.
Estudos de especificação de destino celular mostraram que uma
variedade de diferentes interneurônios se desenvolve em locais
laminares específicos e em diferentes momentos durante o
neurodesenvolvimento. Essas células migram para o córtex
durante todo o período da corticogênese usando múltiplas rotas
tangenciais para chegar ao seu destino final (Lavdas, Grigoriou,
Pachnis, & Parnavelas, 1999).
A grande variedade de
interneurônios, localizações e tempo de origem ajuda a explicar a
heterogeneidade clínica observada ao estudar a disfunção de
díades celulares inibitórias excitatórias.
Um viés anormal de excitação para inibição (E/I) fornece um
mecanismo fisiopatológico capaz de explicar o fenótipo complexo
dos transtornos do espectro do autismo (TEA). Anormalidades da
relação E/I no TEA foram discutidas em várias revisões
(Rubenstein & Merzenich, 2003; Uzunova, Pallanti, & Hollander,
2015). Estudos revisados fornecem suporte para teorias que
ligam o autismo com um equilíbrio E/I cortical alterado. As
oscilações em gama alta
banda são sensíveis ao equilíbrio E/I e podem parecer úteis em
estudos de TEA (Stroganova et al., 2015). O poder das oscilações
gama depende de um nível de excitação das células inibitórias
recrutadas pelo aumento da força da entrada excitatória.
É muito lógico concordar com a conclusão dos autores de que as
manipulações experimentais capazes de afetar a atividade gama
podem ser muito úteis para a investigação da disfunção de
neurônios inibitórios proposta no TEA (Stroganova et al., 2015).
Estudos postmortem em TEA indicativos de heterotopias, aumento
da densidade celular na junção cinza-branca e camada molecular,
neuronal (Casanova
minicolumnopatia
et al., 2013;
focais
deCasanova,
matéria
indicam
distúrbio
e Sokhadze,
adisplasias
presença
de migração
corticais
Opris,
de um
Wang e Li, 2015). A patologia do desenvolvimento cerebral em
que os neurônios são impedidos de migrar para sua localização
adequada no córtex cerebral (por exemplo, displasias corticais
focais) altera a ação integradora das díades interneurônio-célula
piramidal.
As oscilações de células piramidais em minicolunas
e através de conjuntos de minicolunas são mantidas por redes de
diferentes espécies de interneurônios inibitórios que expressam
GABA. Nesse sentido, os interneurônios fazem uma contribuição
crítica para a geração de oscilações da rede e ajudam a
sincronizar a atividade das células piramidais durante estados
cerebrais transitórios (Mann & Paulsen, 2007).
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Neuroregulação
As interações excitatório-inibitórias locais ajudam a moldar
representações neuronais de variáveis sensoriais, motoras e
cognitivas e produzem oscilações locais de banda gama na faixa
de 30-80 Hz (Donner & Siegel, 2011).
Uma possível relação entre atividade EEG rápida e autismo vem
de dados sobre anormalidades geneticamente mediadas em
sistemas mediadores GABAérgicos e glutamatérgicos (Shuang et
al., 2004). A integridade morfológica das conexões interneurônios
GABAérgicos dentro de minicolunas corticais é importante para a
geração de oscilações gama normais (Whittington, Traub, Kopell,
Ermentrout, & Buhl, 2000). Casanova, Buxhoeveden e Gomez
(2003) sugeriram que essa organização minicolunar anormal
pode resultar em um déficit de projeções inibitórias de fibras
GABAérgicas, o que, por sua vez, pode facilitar a ocorrência de
epilepsia, distúrbios sensoriais e anormalidades relacionadas à
oscilação gama no autismo. A presença de ritmos rápidos no EEG
é geralmente considerada como um índice eletrofisiológico de
ativação cortical.
Portanto, o excesso de ritmos beta e gama no EEG de crianças
com autismo suporta a hipótese de uma relação excitação/inibição
anormalmente alta em estruturas corticais neste distúrbio
(Casanova et al., 2003; Rubenstein & Merzenich, 2003; revisado
em Uzunova et al. , 2015).
Anormalidades das oscilações do EEG de alta frequência têm
sido associadas a problemas de ligação (a coativação de
conjuntos neurais) presentes no autismo e outras condições
psiquiátricas (Brock, Brown, Boucher e Rippon, 2002; Grice et al.,
2001).
A atividade oscilatória na banda gama do EEG tem sido
relacionada a funções cognitivas como atenção, aprendizado e
memória (Kaiser & Lutzenberger, 2003). Acredita-se que a ligação
de conjuntos celulares amplamente distribuídos pela sincronização
de sua atividade de frequência gama seja a base da representação
coesa de estímulos no cérebro humano (Kahana, 2006). De
acordo com essa suposição, as mudanças na atividade do EEG
gama foram consideradas indicadores de processamento de
padrões do tipo Gestalt (Herrmann & Mecklinger, 2000, 2001;
Herrmann, Munk, & Engel, 2004; von Stein, Rappelsberger,
Sarnthein, & Petsche, 1999 ). Dado que muitas das funções
relacionadas acima são anormais no TEA, as oscilações gama
podem, portanto, fornecer validação biológica para muitos
fenômenos clínicos observados nessa condição.
Segundo alguns autores a “fraca coerência central” (Frith &
Happé, 1994; Happé & Frith, 2006) no autismo resulta de uma
redução na
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Sokhadze et ai.
integração de redes locais especializadas no cérebro
causadas por um déficit na ligação temporal (Brock et al.,
2002). Anomalias de percepção visual e auditiva podem ser
atribuídas a uma coerência e sincronia reduzidas da
atividade gama entre redes que processam características
locais. A incapacidade de reduzir a atividade gama de
acordo com Brown (2005) leva à incapacidade de decidir
qual evento requer atenção quando há múltiplas escolhas.
O excesso de gama pode, portanto, estar ligado a uma
redução na capacidade de focalizar a atenção. A hipótese
do “déficit de ligação temporal” do autismo (Brock et al.,
2002; Rippon, Brock, Brown e Boucher, 2007) sugere que
muitas características do autismo, como superioridade no
processamento de detalhes (processamento local) e
desvantagens no processamento global , pode ser explicado
por uma falha de ligação entre as áreas corticais.
Anormalidades das respostas de frequência gama foram
relatadas em vários estudos comparando indivíduos com
TEA com controles (Brown, 2005; Grice et al., 2001; Isler,
Martien, Grieve, Stark, & Herbert, 2010; Sokhadze, El-Baz,
et al. , 2009; Stroganova et al., 2012; Sun et al., 2012).
A hipótese da “ligação temporal” prevê que a atividade
neural oscilatória sincronizada na faixa da banda gama é o
principal mecanismo (Müller, Gruber e Keil, 2000) pelo qual
várias regiões do cérebro formam uma percepção e uma
ligação característica (Gray, König, Engel e Singer). , 1989).
Em estudos de EEG humanos com registros do couro
cabeludo, de acordo com Ford, Gray, Faustman, Heinks e
Mathalon (2005) há uma evidência acumulada de que
oscilações gama e sincronia
e redes neuronais
das oscilações
representam
entre neurônios
um
mecanismo básico de codificação e integração de
informações (Fernández, Fell, & Fries, 2002; Fries, 2009;
Keil, Müller, Ray, Gruber, & Elbert, 1999; Lenz, Schadow,
Thaerig, Busch, & Herrmann, 2007; Müller et al., 1996 ;
Müller & Gruber, 2001; Singer, 1999; Werkle-Bergner, Shing,
Müller, Li, & Lindenberger, 2009).
A eletroencefalografia (EEG) tem sido usada para decompor
padrões oscilatórios em várias bandas de frequência: delta
(0,5–4,0 Hz), teta (4–8 Hz), alfa (8–13 Hz), beta (13–30 Hz)
e gama (30–
80 Hz), cada um dos quais opera em várias escalas espaço-
temporais para controlar a atividade cortical.
As oscilações do EEG de alta frequência na faixa gama,
especialmente aquelas centradas em torno de 40 Hz, estão
intimamente relacionadas a processos mentais como a
consciência (Joliot, Ribary & Llinás, 1994; Llinás & Ribary,
1993), vinculação de características sensoriais em percepção
coerente (Joliot, Ribary & Llinás, 1994; Llinás & Ribary,
1993). Engel & Singer, 2001; Tallon Baudry, Bertrand,
Delpuech, & Pernier, 1996; Tallon-Baudry, Bertrand, Hénaff, Isnard, & curto
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Neuroregulação
2005), representação de objetos (Bertrand & Tallon Baudry,
2000), atenção (Fell et al., 2001; Sheer, 1976) e memória
(Herrmann et al., 2004).
As oscilações gama são subdivididas em espontâneas e
relacionadas ao estímulo (oscilações de estado estacionário,
induzidas e evocadas), mas essas diferentes classes de
oscilações gama podem ser geradas nos mesmos circuitos
neurais (Herrmann & Knight, 2001).
Ritmos de alta frequência, como gama, são gerados em
redes neuronais envolvendo células piramidais excitatórias
e interneurônios GABAérgicos de ácido gama-aminobutírico
inibitório (Whittington et al., 2000).
A atividade da banda gama em resposta à estimulação pode
ser dividida em evocada ou induzida: a atividade da banda
gama evocada foi identificada em uma latência de cerca de
100 milissegundos após o início do estímulo (Bertrand &
Tallon-Baudry, 2000; Herrmann & Mecklinger, 2001) e é
altamente bloqueado por fase para o início do estímulo; A
atividade de banda gama induzida ocorre mais tarde com
um início variável, embora tenha sido relatado que começa
em torno de 250 milissegundos
(Brown, Gruber, Boucher, Rippon e Brock, 2005). Tem sido
proposto que a atividade de banda gama evocada reflete o
processamento sensorial precoce e a ligação da informação
perceptual dentro da mesma área cortical (ou seja, intra-
areal), enquanto a atividade de banda gama induzida reflete
a ligação de feed forward e feedback. processamento em
toda uma rede de áreas corticais (Brown et al., 2005; Müller
et al., 2000; Shibata et al., 1999). Variações de tal atividade
foram denominadas sincronização e dessincronização
relacionada a eventos (ERS/ERD)
(Pfurtscheller & Aranibar, 1977) ou perturbações espectrais
relacionadas a eventos (ERSP; Makeig et al., 2002) e têm
sido associadas à ativação de conjuntos neuronais relevantes
para a tarefa (Pfurtscheller & Lopes da Silva, 1999; Rippon
et al., 2007).
Karakaÿ, Baÿar-Eroÿlu, Özesmi, Kafadar e
Erzengin (2001) argumentou que a resposta gama precoce
(evocada) representa o processamento sensorial; e
representa basicamente um fenômeno do registro sensorial.
Em seu estudo, foi mostrado que as respostas gama
evocadas em locais de gravação frontocentral na janela de
tempo inicial de 0-150 ms ocorreram independentemente do
paradigma experimental e não variaram em função da
complexidade da tarefa ou alocação de atenção. De acordo
com os autores, as respostas gama obtidas como uma
resposta não bloqueada por fase na janela de tempo
posterior (aproximadamente
150–400 milissegundos), principalmente sob condições de
tarefa que exigem reconhecimento de padrões ou superior
processos de reconhecimento de ordem da memória de
Fischer,
prazo, representam processos perceptivo-cognitivos.
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Sokhadze et ai.
Em um refinamento posterior da interpretação de respostas de
frequência gama oscilatórias durante manipulações experimentais,
Herrmann et al. (2004) sugeriram que as respostas gama precoces
(evocadas) refletem processos de correspondência sensorial-
memória, enquanto a resposta gama tardia (induzida) pode estar
indexando a seleção de respostas ou a atualização do contexto.
Os mesmos estágios de processamento de informação são refletidos
também em potenciais relacionados a eventos (ERP) exógenos (por
exemplo, N100) e endógenos (por exemplo, N200, P300). Portanto,
deve haver uma associação entre as principais características das
respostas EEG evocadas e induzidas na faixa gama, ERPs,
e percepção e processos cognitivos que são sabidamente deficientes
no autismo.
Existem poucos estudos de EEG empregando exames do estado
de repouso em indivíduos com TEA, e praticamente todos relatam
anomalias oscilatórias.
Especificamente, os exames de estado de repouso com os olhos
abertos mostraram maior delta relativo e menor poder alfa relativo
em crianças de 4 a 12 anos de idade com baixo funcionamento com
TEA (Cantor, Thatcher, Hrybyk e Kaye, 1986), e maior 24 -44 Hz de
potência em meninos de 3 a 8 anos com TEA (Orekhova et al.,
2007). Exames com os olhos fechados mostraram maiores 3-6 Hz
relativos e 13-
Potência de 17 Hz e potência menor de 9-10 Hz em adultos com
TEA (Murias, Webb, Greenson e Dawson, 2007), e potência delta e
beta diminuída, bem como potência teta aumentada, em crianças
com TEA (Coben, Chabot, & Hirschberg, 2013; Coben, Clarke,
Hudspeth & Barry, 2008).
Embora os
resultados acima mencionados impliquem uma atividade oscilatória
atípica no TEA, os achados são discrepantes e provavelmente devido
a diferenças entre os estudos em idade, nível de funcionamento e
estado de medicação dos participantes do TEA. Cornew, Roberts,
Blaskey e Edgar (2012) mostraram que crianças com TEA exibiram
elevações regionais específicas no poder delta, teta, alfa e beta e
gama de alta frequência, apoiando um desequilíbrio de excitação/
inibição neural como uma característica neurobiológica do TEA . De
particular interesse foi o relato dos autores de que o aumento do
poder alfa temporal e parietal estava associado a uma maior
gravidade dos sintomas. No domínio auditivo, foi demonstrado o
arrastamento reduzido à estimulação auditiva em 40 Hz em
participantes com TEA (Wilson, Rojas, Reite, Teale, & Rogers, 2007).
Em contraste, durante a percepção visual há evidências de
hiperatividade e hipoatividade de oscilações de banda gama (Brown
et al., 2005; Grice et al., 2001; Isler et al., 2010; Milne, Scope,
Pascalis, Buckley, & Makeig, 2009; Rojas & Wilson, 2014; Stroganova
et al., 2007,
2012, 2015; Uhlhaas & Singer, 2007), levantando a questão da
ligação entre alta frequência
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oscilações e disfunções perceptivas no transtorno. Orekhova et ai.
(2007) relataram níveis mais altos de atividade de banda gama EEG
em crianças com TEA. Elevações em gama foram observadas nos
locais temporal anterior, temporal posterior e occipital usando EEG
(Cornew et al., 2012). Portanto, anormalidades de banda gama foram
relatadas em muitos estudos de transtornos do espectro do autismo.
A atividade da banda gama está associada a funções perceptivas e
cognitivas que são comprometidas no autismo. Apesar de todas as
evidências, a utilidade das variáveis relacionadas à banda gama
como biomarcadores diagnósticos é atualmente inexplorada,
sugerindo uma necessidade urgente de usar medidas de oscilação
gama como marcadores funcionais de resposta a intervenções como
estimulação magnética transcraniana (EMT)-
neuromodulação baseada ou neurofeedback.
A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é uma das
técnicas de neuromodulação mais promissoras para o tratamento
dos sintomas do TEA, pois oferece um método não invasivo para
alterar a excitabilidade do córtex. A TMS induz uma reorganização
funcional de curto prazo no cérebro humano. A magnitude e a direção
da neuroplasticidade evocada pela rTMS dependem dos parâmetros
da estimulação magnética (intensidade, frequência, número de
estímulos por sessão, número de sessões, etc.) e do estado funcional
da topografia cortical visada pela rTMS. Uma vez que os efeitos da
rTMS não se limitam ao córtex alvo estimulado, mas dão origem a
alterações funcionais em áreas corticais anatomicamente e
funcionalmente interconectadas, a rTMS é uma ferramenta adequada
para investigar mecanismos de plasticidade neural dentro de uma
rede funcional distribuída (Rossi & Rossini, 2004; Ziemann , 2004).
Os efeitos duradouros da rTMS oferecem novas possibilidades para
estudar aspectos dinâmicos da fisiopatologia de uma variedade de
doenças e podem ter potencial terapêutico em alguns transtornos
psiquiátricos. Por convenção, a rTMS na faixa de frequência de 0,3
a 1,0 Hz é chamada de "lenta", enquanto a rTMS "rápida" se refere
à estimulação maior que 1 Hz (Pasquale-Leone, Walsh e Rothwell,
2000). Este ponto de vista é reconsiderado como uma certa
simplificação, pois alguns estudos consideram a frequência da SMT
como um fator menos importante em comparação com outros fatores
relacionados à capacidade de alterar a conectividade funcional no
cérebro (Fitzgerald et al., 2011; Khedr, Rothwell, Ahmed e El-Atar,
2008).
Hoffman e Cavus (2002) em sua revisão de estudos de EMTr lenta
propuseram depressão e despotenciação de longo prazo como
modelos para a compreensão do mecanismo de EMTr lenta.
A depressão neocortical de longo prazo e as alterações na
excitabilidade cortical induzidas pela rTMS lenta parecem acumular-
se de forma aditiva à medida que o número
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Sokhadze et ai.
de estímulos aumenta ao longo de muitos dias.
Estudos de EMTr lenta e depressão de longo prazo
sugerem eficácia aditiva quando são administrados
números maiores de estimulações. A reversão, ou
despotenciação, da transmissão sináptica anteriormente
aumentada devido à potenciação de longo prazo pode ser
o modelo mais relevante para rTMS lenta quando usado
como ferramenta terapêutica. Um relato mais detalhado
dos efeitos biofísicos da TMS pode ser encontrado na
revisão de Wagner, Rushmore, Eden e Valero Cabre
(2009).
A TMS é geralmente considerada segura sem efeitos
colaterais duradouros. Os efeitos colaterais relatados
incluem uma leve dor de cabeça do tipo tensional
transitória no dia da estimulação e um leve desconforto
devido ao som dos pulsos. Existe um certo risco de induzir
uma convulsão (Wasserman et al., 1996); os participantes
com epilepsia ou história familiar de epilepsia são
geralmente excluídos dos estudos de rTMS e, como
precaução de segurança, alguns estudos de rTMS ajustam
a intensidade da estimulação abaixo do limiar motor do
participante (por exemplo, 80% ou 90%). Embora a rTMS
seja geralmente considerada segura para uso em
populações pediátricas, pois não foram relatados efeitos
adversos significativos ou convulsões (Garvey & Gilbert,
2004; Quintana, 2005), a questão ainda permanece em
aberto se a rTMS é suficientemente segura para aplicação
em crianças. Quintana (2005) avaliou estudos que usaram
TMS em pessoas menores de 18 anos. Os 48 estudos
revisados envolveram um total de 1.034 crianças; 35 dos
estudos usaram TMS de pulso único (980 crianças), 3
estudos usaram TMS pareado (20 crianças) e 7 estudos
usaram rTMS (34 crianças). Os estudos de TMS em
pessoas com menos de 18 anos foram usados para
examinar a maturação e atividade dos neurônios de vários
tratos do sistema nervoso central, plasticidade dos
neurônios na epilepsia, esclerose múltipla, mioclonia,
inibição transcalosa e funcionamento do córtex motor sem
risco de convulsão relatado. (Garvey & Gilbert, 2004; Lin
& Pascual-Leone, 2002).
A EMT repetitiva tem sido aplicada em crianças com
transtornos psiquiátricos como TDAH, TDAH com
síndrome de Tourette e depressão. Embora haja um
número limitado de estudos usando rTMS em crianças,
esses estudos não relataram efeitos adversos significativos
ou convulsões. A revisão da aplicação de rTMS de última
geração no tratamento e pesquisa do TEA pode ser
encontrada em várias revisões atuais (Casanova &
Sokhadze, 2014; Casanova et al., 2015; Oberman,
Rotenberg, Pascual-Leone, 2013; Sokhadze, Casanova,
& Baruth, 2013), e todos eles chamam a atenção para a
necessidade de mais pesquisas em ensaios clínicos que
comprovem a eficácia do método. A rTMS tem sido
aplicada a uma ampla variedade de distúrbios psiquiátricos
(por exemplo, TDAH, depressão) e neurológicos (por exemplo, doença de Parkinson
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Neuroregulação
doença) em populações adultas e, mais recentemente, a
rTMS foi aplicada em populações de crianças e
adolescentes (ver Croarkin, Wall, & Lee, 2011). Vários
estudos relatam uma melhora no humor após a estimulação
repetida do lobo frontal em adultos deprimidos (George et
al., 2010) e adolescentes (Wall et al., 2011). Além disso,
descobriu-se que a EMTr pode melhorar certos sintomas
associados a transtornos de ansiedade, como Transtorno
de Estresse Pós-Traumático (TEPT) e Transtorno
Obsessivo-Compulsivo (TOC; George & Belmaker, 2007).
Na doença de Parkinson (DP), a maioria dos estudos
mostrou efeitos benéficos da rTMS nos sintomas clínicos
(Wu, Fregni, Simon, Deblieck e Pascual-Leone, 2008).
Atualmente, apenas a terapia baseada em rTMS para
depressão maior resistente ao tratamento tem aprovação
da FDA; no entanto, é muito provável que no futuro a
rTMS seja aprovada também para o tratamento de outros
transtornos mentais e neurológicos.
Revisões recentes (Casanova et al., 2015; Oberman et
al., 2013; Sokhadze, Casanova, et al., 2013) fornecem um
relato detalhado do status atual da aplicação da rTMS na
pesquisa e tratamento do autismo. No contexto do
transtorno do espectro do autismo, a EMTr tem aplicações
únicas como modalidade de tratamento. Uma ampla gama
de déficits no autismo pode ser entendida por um aumento
na razão de excitação cortical para inibição cortical
(Rubenstein & Merzenich, 2003) e aumentos na
conectividade cortical local acompanhados por deficiências
na conectividade de longo alcance (Just, Cherkassky,
Keller, & Minshew, 2004; Minshew & Williams, 2007;
Rippon et al., 2007). Uma razão aumentada de excitação
cortical para inibição e 'ruído' cortical mais alto que o
normal pode explicar as fortes reações aversivas a
estímulos auditivos, táteis e visuais freqüentemente
relatados no autismo (Gillberg & Billstedt, 2000).
Ogawa et ai. (2004) examinaram as mudanças nas
oscilações de alta frequência (HFOs) de potenciais
evocados somatossensoriais (SEPs) antes e depois da
EMTr lenta sobre o córtex somatossensorial primário
direito (0,5 Hz, 50 pulsos, 80% de intensidade do limiar motor).
Os HFOs, que representam uma atividade localizada de
interneurônios inibitórios intracorticais, aumentaram
significativamente após rTMS lenta, enquanto os SEPs
não foram alterados. Seus resultados sugerem que a
rTMS lenta afeta a excitabilidade cortical modulando a
atividade dos interneurônios inibitórios intracorticais além
do tempo de estimulação e que a rTMS pode ter efeitos
terapêuticos em tais distúrbios. Isso está de acordo com
nossa hipótese em que a rTMS lenta aumentará a atividade
das células inibitórias na minicoluna, o que aumentará o
contraste espacial necessário para aumentar a
discriminação funcional.
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Sokhadze et ai.
Os estudos anteriores do nosso grupo tinham como objetivo
examinar os efeitos da rTMS de baixa frequência (0,5–1,0 Hz)
em resultados comportamentais, EEG quantitativos e potenciais
relacionados a eventos (ERP) em crianças e adolescentes com
autismo. Em uma série de estudos, usamos rTMS sobre o córtex
pré-frontal dorsolateral (DLPFC) semanalmente por 6, 12 e 18
semanas em indivíduos com autismo aleatoriamente designados
para grupo de tratamento ativo e grupos de lista de espera.
Previmos que as alterações pós-TMS no grupo de tratamento
ativo, em comparação com o grupo da lista de espera, podem
ser detectadas durante testes repetidos usando as mesmas
medidas de resultado funcional (EEG, ERP,
etc.) na tarefa cognitiva. Nossa previsão foi que a rTMS lenta de
DLPFC resultará em uma alteração da inibição cortical através
da ativação de interneurônios GABAérgicos inibitórios levando
a uma melhora no equilíbrio excitatório/inibitório cortical. Em
nossa abordagem metodológica, levantamos a hipótese de que,
ao contrário de outras células inibitórias (isto é, cesta e lustre),
cujas projeções não mantêm relação constante com a superfície
do córtex, a orientação geometricamente exata das células de
duplo buquê e sua localização na periferia a minicoluna
(arredondamento inibitório) os torna o candidato apropriado para
indução por um campo magnético aplicado paralelamente ao
córtex. Ao longo do tratamento, a EMTr "lenta" pode restaurar o
equilíbrio entre a excitação cortical e a inibição cortical e pode
levar a uma conectividade cortical de longo alcance melhorada.
Até agora, nos concentramos em medidas de resultados clínicos,
comportamentais e eletrocorticais (ou seja, ERPs, oscilações
gama evocadas e induzidas), a fim de acessar a eficácia do
tratamento rTMS no TEA.
Na primeira de nossas investigações anteriores (Sokhadze, El-
Baz, et al., 2009), medimos a banda gama do EEG em oito
crianças com TEA e cinco participantes da lista de espera com
TEA durante uma tarefa de atenção visual e, em seguida,
medimos o EEG banda gama no grupo de tratamento ativo após
seis sessões de rTMS 'lenta' para o córtex pré-frontal. O estudo
também usou 13 crianças da mesma idade, com desenvolvimento
típico, como grupo de controle. Nós hipotetizamos que o grupo
ASD teria excesso de atividade de banda gama devido à falta
de inibição cortical e tratamento com rTMS 'lento' ajudaria a
restaurar o tônus inibitório (ou seja, reduzir o excesso de
atividade de banda gama). Também analisamos questionários
clínicos e comportamentais avaliando mudanças nos sintomas
associados ao TEA após o tratamento com EMTr. A tarefa de
atenção visual empregou figuras ilusórias de Kanizsa (Kanizsa,
1976) que demonstraram produzir prontamente oscilações gama
durante tarefas visuais. Os indivíduos foram instruídos a
pressionar um botão quando viram o alvo Kanizsa
106 | www.neurorregulation.org Vol. 3(3):101–126 2016
Neuroregulação
quadrado e ignorar todos os outros estímulos: os estímulos
Kanizsa consistem em discos indutores de característica de
forma e constituem uma figura ilusória (quadrado, triângulo) ou
não (característica de colinearidade); em indivíduos não
comprometidos, a atividade gama aumentou durante a
apresentação de estímulos visuais-alvo em comparação com
estímulos não-alvo. Descobrimos que o poder das oscilações
gama foi maior no grupo TEA e teve um início mais precoce em
comparação com os controles, especialmente em resposta a
figuras ilusórias não-alvo sobre o córtex pré-frontal.
Além disso, houve menos diferença na potência gama entre os
estímulos alvo e não alvo no grupo ASD, particularmente nos
locais de registro frontal lateral e parietal. Após seis sessões de
rTMS "lenta" aplicada ao córtex pré-frontal esquerdo, o poder
das oscilações gama para figuras de Kanizsa não-alvo diminuiu
drasticamente nos locais frontal e parietal no mesmo lado da
estimulação, e houve mais diferença entre gama respostas a
estímulos alvo e não alvo. De acordo com as avaliações clínicas
e comportamentais, o grupo TEA apresentou uma melhora
significativa na escala de comportamento repetitivo (RBS), que
avalia padrões de comportamento repetitivos e restritos
associados ao TEA (por exemplo, comportamentos
estereotipados, autolesivos, compulsivos e de alcance restrito;
Bodfish , Symons, & Lewis, 1999; Bodfish, Symons, Parker, &
Lewis,
2000).
Em um segundo estudo com outro grupo de participantes
(Baruth, Casanova, El-Baz, et al., 2010; Casanova et al., 2012;
Sokhadze et al., 2012) investigamos a atividade de banda gama
em 16 indivíduos com TEA em grupo rTMS e nove controles
pareados por idade usando figuras ilusórias de Kanizsa e
avaliaram os efeitos de 12 sessões de rTMS bilateral 'lenta'
aplicada aos córtices pré-frontais no grupo TMS dos participantes
do TEA. Em indivíduos com TEA, a atividade gama não foi
discriminativa do tipo de estímulo; enquanto nos controles, as
diferenças iniciais de potência gama entre estímulos alvo e não
alvo foram altamente significativas.
Após rTMS, indivíduos com TEA apresentaram melhora
significativa na atividade gama discriminatória entre estímulos
visuais relevantes e irrelevantes, e também houve redução
significativa na irritabilidade e comportamento repetitivo como
resultado da rTMS.
Em mais um estudo piloto em 16 crianças com TEA em um
curso de rTMS de 1 Hz de 18 sessões de duração, também
relatamos (Hensley, El-Baz, Sokhadze, Sears e Casanova,
2014) que a coerência gama pós-TMS com a condição alvo
entre os locais frontal (F3) e temporal (T7) melhorou tanto no
evocado (100-200 ms) quanto no induzido (300-600 ms)
respostas gama gama. Além de
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Sokhadze et ai.
melhora na coerência entre pré e pós TMS, também
foram observadas diferenças nas respostas dos sujeitos
a estímulos alvo e não alvo após neuroterapia TMS. A
análise da coerência gama evocada entre F4 e T8 para
estímulos alvo e não alvo indica que antes do tratamento,
a coerência não alvo era 0,43 e a coerência alvo era
0,45, valores bastante semelhantes. No entanto, após a
conclusão da terapia de TMS, a coerência do alvo
aumentou para 0,56 e a coerência não-alvo diminuiu para
0,42. O valor de p da comparação de coerência para F4-
T8 entre alvo e não alvo tanto no pré quanto no pós-
tratamento estava atingindo nível de significância (p =
0,044). Outro efeito significativo do tratamento com TMS
foi observado na coerência gama evocada entre F4 e P4.
Como no caso acima, a coerência em resposta à condição
alvo aumentou significativamente após TMS.
A coerência na resposta aos estímulos não-alvo aumentou
apenas ligeiramente após o curso da EMT, e não foi
estatisticamente significativa. A comparação dos valores
médios de coerência para F4-P4 entre estímulos alvo e
não alvo pré e pós-tratamento com EMT alcançou
significância. As crianças com TEA no grupo da lista de
espera (N = 16) também completaram duas tarefas
Kanizsa, mas não receberam tratamento TMS entre a
primeira e a segunda tarefa Kanizsa. A análise da
coerência gama evocada entre F4 e T8 para aqueles no
grupo da lista de espera não mostra diferenças
significativas nas respostas aos estímulos alvo e não
alvo. Da mesma forma, não foram observadas diferenças
significativas nas respostas aos estímulos alvo e não alvo
para coerência gama evocada entre F4 e P4. As
mudanças na potência gama evocada e induzida para os
alvos, acompanhadas pelo aumento da coerência de fase
entre os sítios frontal e parietal, juntamente com o
aumento do centroparietal e parieto occipital P100 e P300
(P3b) para os alvos, são indicativos de um processamento
mais eficiente da informação pós-tratamento com EMT. .
Os resultados apontam para a lógica do uso da análise
ERP em estudos de oscilação gama. De acordo com a
visão clássica, os ERPs refletem rajadas fásicas de
atividade em uma ou mais regiões cerebrais discretas
que ocorrem em tempo determinado para eventos
particulares de interesse, enquanto o EEG de fundo
compreende atividade não correlacionada com esses
eventos e uma mistura de atividade rítmica contínua que
reflete o estado geral da rede de processamento (por
exemplo, Gevins, Smith, McEvoy, & Yu, 1997; Pfurtscheller
& Lopes da Silva, 1999) e ERPs evocados por eventos
não experimentais.
Em vários momentos nos últimos 40 anos, no entanto, a
visão clássica foi desafiada pela proposta de que os
ERPs não devem ser considerados não correlacionados
com o EEG de fundo, mas sim gerados pela reorganização
relacionada a eventos desse processo em andamento.
107 | www.neurorregulation.org Vol. 3(3):101–126 2016
Neuroregulação
atividade rítmica (Baÿar, 1980; Baÿar, Schürmann, Baÿar-
Eroglu, & Demiralp, 2001; Karakaÿ & Baÿar, 1998;
Karakaÿ, Erzengin, & Baÿar, 2000; Karakaÿ et al., 2006;
Luu et al., 2001; Makeig et ai., 2002).
Evidências experimentais sugerem que os processos
perceptivos sensoriais são realizados por uma combinação
dinâmica da atividade antecipatória autogerada com a
atividade gerada pela estimulação recebida, combinando,
portanto, influências de cima para baixo e de baixo para
cima (Engel & Singer, 2001). Em todos os casos, é
importante analisar o ERP juntamente com a atividade
gama evocada e induzida, pois os componentes do ERP
fornecem um tempo muito preciso de processamento de
informações e informam sobre os estágios das rajadas
de oscilação gama, embora possam ter origem e faixa de
frequência diferentes.
Informações sobre os estágios do processamento da
informação podem ser obtidas a partir do ERP, embora
o objeto principal do nosso estudo tenha sido a análise
de respostas gama evocadas e induzidas, em vez de
respostas do ERP. Em geral, os ERPs podem ser
categorizados como ERPs de curta latência (exógenos,
por exemplo, N100) ou de longa latência (endógenos,
por exemplo, P300), que refletem processamento
associativo polimodal de estágio inicial, específico de
modalidade e estágio avançado, respectivamente. Supõe-
se que os componentes iniciais (por exemplo, P100,
N100) refletem processos exógenos modulados pelos
atributos físicos do estímulo (ou seja, brilho para estímulos
visuais), mas não por processos cognitivos (Coles & Rugg, 1995).
No entanto, muitos estudos mostraram que os processos
de atenção podem operar no estágio inicial (por exemplo,
antes de 200 milissegundos) e podem influenciar o
processamento do estímulo no estágio posterior
(Herrmann & Knight, 2001). P100 pode refletir uma
facilitação do processamento sensorial precoce de
estímulos atendidos, enquanto N100 pode refletir a
orientação da atenção para estímulos-alvo relevantes
para a tarefa (Hillyard & Anllo-Vento, 1998; Luck, Heinze,
Mangun & Hillyard, 1990; P100 visual&posterior
Näätänen são
Michie, 1979).
gerados dentro do giro fusiforme (Heinze et al., 1994),
enquanto N100 é provavelmente gerado por dipolos
distribuídos no córtex extraestriado lateral (Gomez-
Gonzales, Clark, Fan, Luck, & Hillyard, 1994) com
contribuição de áreas parieto-occipitais e occipitotemporais
(Yamazaki et al., 2000).
Componentes P100 e N100 anteriores que ocorrem
dentro de uma janela de tempo comparável resultam de
geradores frontais (Clark, Fan, & Hillyard, 1995).
O ERP endógeno mais estudado é o P300 (300-500 ms
pós-estímulo). O P300 obtido em um paradigma
excêntrico com três estímulos em ordem aleatória, sendo
um frequente (padrão), outro raro (alvo) e um mais
infrequente (não alvo,
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Sokhadze et ai.
novo distrator). Foi relatado que esses romances provocam
um P300 frontocentral, chamado P3a, enquanto os alvos
raros provocam um P300 distribuído parietalmente,
chamado P3b (Katayama & Polich, 1998; Polich, 2003;
Pritchard, 1981). O P3a é registrado nas localizações
anteriores e reflete a atividade do lobo frontal (Friedman,
Simpson, & Hamberger, 1993; Knight, 1984). Em uma
tarefa excêntrica de três estímulos, o P3a é interpretado
como “orientação” e o P3b como um índice de capacidade
de manter a atenção ao alvo. As técnicas de localização
de fontes afirmam que múltiplas áreas cerebrais estão
envolvidas na geração do P3b visual: o hipocampo e as
áreas parahipocampais, a ínsula, o lobo temporal, o córtex
occipital e o tálamo (Goto, Brigell, & Parmeggiani, 1996;
Herrmann & Knight, 2001; Mecklinger et al., 1998; Rogers,
Basile, Papanicolaou, & Eisenberg, 1993). A maioria dos
estudos concorda que o P3b possui múltiplas fontes de
dipolo (Halgren, Marinkovic, & Chauvel, 1998; Knight, 1997;
Townsend et al., 2001).
Tradicionalmente, havia menos atenção dedicada a
componentes de ERP endógenos negativos como N200
(N2b), detectável em locais centroparietais do couro
cabeludo e ocorrendo cerca de 180 e 320 milissegundos
pós-estímulo (Näätänen, Gaillard, & Mäntysalo, 1978;
Näätänen, Schröger, Karakaÿ, Tervaniemi, & Paavilainen,
1993). Esse componente está associado à categorização,
fechamento perceptual e foco de atenção, sinalizando, em
última análise, que uma representação perceptual foi
formada (Potts, Patel, & Azzam, 2004). O N2b visual
posterior é aprimorado se o estímulo apresentado contiver
uma característica ou atributo perceptual que define o alvo
na tarefa. Um componente frontal positivo (P2a) em uma
faixa de latência comparável ao N2b posterior (ou seja,
180–320 ms pós-estímulo) foi relatado em tarefas de
memória de trabalho e atenção. O P2a registrado em locais
de gravação pré-frontais inferiores parece ser seletivamente
responsivo à avaliação da relevância da tarefa dos
estímulos visuais apresentados, e a localização da fonte
coloca dipolos desse componente no córtex orbitofrontal
(Potts, Dien, Hartry-Speiser, McDougal e Tucker , 1998;
Potts, Liotti, Tucker, & Posner, 1996). Kenemans, Kok e
Smulders (1993) descreveram essa positividade frontal
como um componente que indexa a seleção hierárquica de
recursos relevantes para a tarefa para processamento
posterior.
O objetivo do presente estudo foi (1) comparar
biomarcadores comportamentais precisão)
(tempoede
eletrocorticais
reação,
(ERP frontal e parietal, amplitude gama evocada e induzida)
de funções executivas durante o desempenho em uma
tarefa excêntrica visual de três estímulos com figuras
ilusórias entre
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Neuroregulação
crianças com transtorno do espectro autista e crianças com
desenvolvimento típico, (2) para analisar as diferenças
entre os grupos e (3) para explorar se 18 sessões semanais
de EMTr de baixa frequência administradas bilateralmente
sobre DLPFC em crianças com TEA melhorarão o
comportamento, o ERP e o evocado e induzido medidas
gama durante o teste pós-tratamento nas mesmas tarefas excêntricas.
Além disso, analisamos questionários de comportamento
clínico pós-EMT (ABC [Aman & Singh, 1994] e RBS
[Bodfish et al., 1999]).
Métodos
Os participantes com TEA (faixa etária de 8 a 19 anos)
foram recrutados através do Centro de Avaliação Infantil
Weisskopf da Universidade de Louisville (WCEC).
O diagnóstico foi feito de acordo com o Manual Diagnóstico
e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV TR; APA,
2000) e averiguado com o Autism Diagnostic Interview-
Revised (ADI-R; Le Couter, Lord, & Rutter, 2003). Eles
também tiveram uma avaliação médica por um pediatra de
desenvolvimento.
Todos os indivíduos tinham audição normal com base nas
telas auditivas anteriores. Foram excluídos os participantes
com histórico de distúrbio convulsivo, deficiência auditiva
ou visual significativa, anormalidade cerebral conclusiva a
partir de estudos de imagem ou distúrbio genético
identificado. Vinte participantes eram crianças de alto
funcionamento com diagnóstico de autismo (HFA) e cinco
tinham Síndrome de Asperger. Todos tinham QI em escala
real > 80 avaliado usando a Escala de Inteligência Wechsler
para Crianças, Quarta Edição (WISC-IV; Wechsler, 2003)
ou (para adolescentes) a Escala de Inteligência Abreviada
de Wechsler (WASI; Wechsler, 1999). Dois indivíduos (um
HFA e um menino Asperger) foram excluídos da análise
por não cumprirem as instruções do teste EEG/ERP,
deixando apenas 23 crianças com TEA no estudo (idade
média 13,6 ±
3,22 [desvio padrão, DP] anos, 17 meninos, 6 meninas). O
grupo de crianças com desenvolvimento típico (DT) foi
composto por 21 sujeitos (14 meninos, 7 meninas) com
idade média de 14,9 ± 4,3 anos. Pacientes autistas inscritos
(N = 23) foram designados para tratamento com TMS de
1,0 Hz (grupo TMS) com testes excêntricos pré e pós-CTM
e avaliações comportamentais clínicas, enquanto 21
crianças TD foram designadas apenas para o teste
excêntrico uma vez e serviram como um grupo de contraste.
Não houve diferença significativa na idade, sexo ou status
socioeconômico dos pais entre os grupos TMS e TD.
O estudo atendeu a todos os regulamentos nacionais e
políticas institucionais relevantes e foi aprovado pelo
Conselho de Revisão Institucional (IRB) local. Os sujeitos
participantes e seus pais (ou responsáveis legais)
receberam informações completas
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Sokhadze et ai.
sobre o estudo, incluindo a finalidade, requisitos, responsabilidades,
reembolso, riscos, benefícios, alternativas e papel do IRB local.
Os indivíduos foram reembolsados apenas pela participação em
testes de EEG excêntricos (US $ 25 por teste). Os formulários
de consentimento e assentimento aprovados pelo IRB foram
revisados e explicados a todos os sujeitos que manifestaram
interesse em participar. Todas as perguntas foram respondidas
antes da assinatura do consentimento. Se o indivíduo concordou
em participar, tanto ele quanto os pais/responsáveis assinaram
e dataram o consentimento
receberam
ou formulário
uma cópiadeassinada
consentimento
pelo e
investigador que obteve o consentimento.
Tarefa excêntrica de três estímulos com figuras Kanizsa
Os estímulos empregados no teste foram o quadrado Kanizsa
(alvo), o triângulo Kanizsa (não-alvo), o quadrado não Kanizsa e
o triângulo não Kanizsa (padrões; Kanizsa, 1976). A tarefa
representa um excêntrico clássico de três estímulos com alvo
Kanizsa ilusório pouco frequente (quadrado, 25%) e distrator
Kanizsa pouco frequente (triângulo, 25%) figuras apresentadas
por 250 ms entre estímulos não Kanizsa frequentes (chamados
padrões, 50%) com intervalo entre tentativas (ITI) variando no
intervalo de 1.100–1.300 ms. No total, 240 tentativas foram
apresentadas seguindo um breve bloco de prática. O bloco de
prática tinha 20 tentativas apenas com o experimentador presente
na sala para garantir que o sujeito compreendeu corretamente
as condições de teste e reconheceu os estímulos alvo. O tempo
total do teste, incluindo a aplicação dos sensores e o teste
prático, foi inferior a 30 minutos. Para melhor habituação e
adaptação ao ambiente experimental, os participantes com
diagnóstico de TEA foram incentivados a realizar pelo menos
uma sessão de condicionamento à rede de sensores de EEG
(sem realizar tarefa) e familiarização com o ambiente laboratorial.
Aquisição e processamento de potencial relacionado a
eventos (ERP)
Os sinais eletroencefalográficos (EEG) de 128 locais foram
registrados com um sistema EGI de matriz densa (Electrical
Geodesics, Inc., Eugene, OR). Os indivíduos foram colocados
em uma câmera isolada eletricamente e acusticamente da
Industrial Acoustics Co.
(Bronx, NY). A apresentação do estímulo e a coleta da resposta
motora foram controladas usando E-Prime
v1.0 (Ferramentas de Software de Psicologia, Inc., Sharpsburg,
PA). Os estímulos visuais foram apresentados em um monitor
plano localizado a 45-50 cm do sujeito, e as respostas motoras
foram registradas com um teclado (Serial Response Box;
Pychology Software Tools, Inc., Sharpsburg, PA). A taxa de
amostragem do EEG foi de 500 Hz, e os filtros analógicos Notch
(60 Hz, IIR) e analógicos elípticos foram ajustados em 0,1-200,0
Hz.
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Neuroregulação
As impedâncias foram mantidas abaixo de 40 Kÿ conforme
recomendado pelos manuais da EGI.
ERP. Os dados de EEG bloqueados por estímulo foram
segmentados offline em 200 ms pré-estímulo de linha de base
para 800 ms epoch pós-estímulo. As gravações de EEG foram
rastreadas para artefatos e testes com piscadas de olhos;
movimentos grosseiros foram removidos usando ferramentas de
rejeição de artefatos de software EGI (Fletcher, Kussmaul, &
Mangun, 1996; Luu et al., 2001; Srinivasan, Tucker, & Murias,
1998). As gravações restantes de EEG sem artefatos para testes
com respostas corretas foram filtradas digitalmente usando filtro
Notch (IIR, quinta ordem) e filtro passa-banda elíptico IIR de 0,3
a 20,0 Hz. Os dados de ERP médios foram corrigidos na linha
de base (200 ms), e os ERPs após a média e a correção da linha
de base foram referenciados novamente em um quadro de
referência médio.
Os EEGs bloqueados por resposta foram segmentados em 500
ms pré-resposta a 500 ms pós-resposta (ou seja, erro de
comissão). Uma descrição mais detalhada do procedimento
experimental e aquisição e processamento de dados de EEG
pode ser encontrada em nossas publicações anteriores que
usaram metodologia semelhante (Baruth et al., 2011; Baruth,
Casanova, El-Baz, et al., 2010; Baruth, Casanova, Sears , &
Sokhadze, 2010; Casanova et al., 2012; Casanova & Sokhadze,
2014; Sokhadze et al., 2012; Sokhadze, El-Baz, et al., 2009;
Sokhadze, El-Baz, Sears, Opris, & Casanova , 2014; Sokhadze,
El-Baz, Tasman, et al.,
2014).
Variáveis de ERP dependentes bloqueadas por estímulo.
As variáveis dependentes para a região frontal e frontocentral
de interesse (ROI) foram amplitude de N100 (80-
180 ms), N200 (220-350 ms) e P3a (300-600 ms), e para a ROI
parietal e parieto-occipital foram P100 (120-180 ms), N200
(180-320 ms) e P3b ( 320–600 ms) ondas ERP.
Variáveis dependentes bloqueadas por resposta (ERN/ Pe).
As variáveis dependentes bloqueadas por resposta neste estudo
foram amplitude e latência da negatividade relacionada ao erro
(ERN, com pico dentro de 40-150 ms pós-erro) e positividade
relacionada ao erro (Pe, pico dentro de 100-300 ms pós-erro). O
ROI para os componentes ERN e Pe incluiu FCz, locais entre
FCz e FC3-C1 e entre FCz e FC2-C2.
Oscilações gama evocadas e induzidas. A análise das oscilações
gama foi realizada em uma base de tentativa por tentativa. O
conjunto de dados não foi re-referenciado para o quadro de
referência médio, mas foi deixado com a referência Cz inicial
para evitar distorções de onda gama.
A técnica de filtragem de tentativas individuais de EEG registrado
teve várias etapas. Os dados de EEG coletados da tarefa foram
processados pela primeira vez por meio de análise de wavelets.
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Sokhadze et ai.
Essa técnica permite a visualização dos sinais coletados nos
domínios do tempo e da frequência, fornecendo informações
sobre a amplitude das formas de onda gama em frequências
variadas dentro do intervalo de tempo selecionado. Uma
transformada wavelet contínua unidimensional foi realizada
usando o MATLAB Wavelet Toolbox. A janela de Morlet foi
selecionada como a wavelet mãe nesta análise.
Para cada sinal foram encontrados 128 coeficientes wavelet.
Após a análise wavelet, um filtro passa-faixa de Harris
personalizado foi aplicado aos sinais para isolar as
frequências de interesse. Este filtro permitiu a passagem
das frequências gama entre 35 e 45 Hz com uma banda de
atenuação de 2 Hz. Uma técnica semelhante de filtragem
Wavelet Harris foi usada em um estudo anterior de análise
gama sobre os efeitos do neurofeedback na reatividade a
sinais em pacientes com abuso de substâncias (Horrell et
al., 2010) e em um estudo de respostas gama induzidas a
expressões faciais em autismo e TDAH (Gross et al., 2010)
al., 2012).
Selecionamos os seguintes canais de EEG para análise: F1,
F2, F7, F8 da área frontal e P3, P4, P7, P8 da área parietal;
essa configuração de canal nos permitiu analisar a atividade
da banda gama em ambos os hemisférios. O local de
referência foi Cz na linha média, e a análise foi realizada em
uma base de ensaio por ensaio. Todos os sinais registrados
inseridos na análise gama foram primeiro inspecionados
automaticamente e, em seguida, manualmente quanto a
artefatos e rejeitados se artefatos de movimento ocular,
movimentos grosseiros ou desvios do sensor de EEG foram
detectados. Para detecção automática,
computamos o padrão em uma janela de tempo móvel e o
coeficiente de correlação cruzada normalizado entre o sinal
recodificado atual e as tentativas anteriores bem-sucedidas;
o sinal registrado atual foi rejeitado se os limites excederam
dois desvios padrão ou excederam a correlação cruzada
normalizada. O escala de classificação administrada pelo clínico para avaliar
limiar de desvio padrão estava na faixa de 35–50ÿV e a
correlação cruzada normalizada foi de aproximadamente
0,5. Pelo menos 30 ensaios dos ensaios Kanizsa sem alvo
ou alvo foram considerados um
número suficiente para cálculos confiáveis de amplitude
gama evocada e induzida em cada condição.
Estimulação magnética transcraniana
A EMT repetitiva foi administrada usando um dispositivo
Magstim Rapid (Magstim Company Ltd., Whitland, Reino
Unido) com uma bobina em forma de oito de 70 mm. O limiar
de resposta motora (MT) foi identificado para cada hemisfério
em todos os participantes com autismo, aumentando a saída
do estimulador em 5% até que uma deflexão de 50 ÿV ou
uma contração visível no primeiro músculo interósseo dorsal
(FDI) fosse detectada em pelo menos três tentativas de
estimulação sobre o córtex motor controlando o FDI
contralateral. Eletromiografia (EMG)
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Neuroregulação
as respostas foram registradas com um dispositivo de
monitoramento fisiológico multicanal C2 com o software
USE3 Physiolab (J&J Engineering, Inc., Poulsbo,
WA).
O TMS foi administrado semanalmente durante 18 semanas;
os seis primeiros tratamentos foram sobre o CPFDL
esquerdo, os seis seguintes foram sobre o CPFDL direito e o
os restantes seis tratamentos foram feitos bilateralmente
sobre o DLFC (uniformemente no DLPFC esquerdo e direito).
O local do DLPFC para estimulação magnética foi encontrado
colocando a bobina TMS 5 cm anterior, e em um plano
parassagital, ao local de resposta máxima do FDI. Uma
touca de natação foi usada para facilitar o posicionamento
da bobina do TMS. TMS foi administrado na frequência de
1,0 Hz e 90% MT. Houve um total de 180 pulsos por dia de
sessão com nove trens de 20 pulsos cada. Houve 20-30 s
entre os intervalos dos trens utilizados. A decisão de
selecionar 90% do MT foi baseada em publicações anteriores
onde a rTMS foi usada para a estimulação de DLPFC em
vários distúrbios neuro e psiquiátricos (revisado em
Daskalakis, Christensen, Fitzgerald, & Chen, 2002;
Gershon, Dannon e Grunhaus, 2003; Loo & Mitchell, 2005;
Oberman et al., 2013; Pascual-Leone et al., 2000;
Wassermann et ai., 1996; Wassermann & Lisanby, 2001;
Wassermann & Zimmermann, 2012).
Resultados da avaliação clínica social e comportamental
Para a avaliação do funcionamento social e comportamental,
utilizamos relatórios de cuidadores e avaliações clínicas de
melhora. Cada participante foi avaliado antes do curso de
TMS e dentro de 2 semanas após o tratamento com TMS.
Aberrant Behavior
Checklist (ABC; Aman, 2004; Aman & Singh, 1994) é uma
Irritabilidade, Letargia/Retraimento Social, Estereotipia,
Hiperatividade e Discurso Inapropriado com base no relato
dos pais ou cuidadores. A Escala de Comportamento
Repetitivo—Revisada (RBS-R; Bodfish et al., 1999) é uma
escala de avaliação preenchidaestereótipos,
pelo cuidador
autolesão,
que avalia
compulsividade, ritualística, mesmice e alcance restrito
(Bodfish et al., 2000).
Análise estatística
O modelo primário para análises estatísticas do ERP médio
do sujeito, oscilações gama evocadas e induzidas e dados
de resposta comportamental foi a ANOVA de medida
repetida. As variáveis de ERP dependentes foram amplitude
de ERPs de interesse em regiões de interesse
predeterminadas (ROI). Os fatores dentro dos participantes
foram os seguintes: Estímulo (não-alvo Kanizsat, alvo
Kanizsa), Hemisfério (esquerdo,
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Sokhadze et ai.
direita) e Tempo (linha de base, pós-TMS) para o grupo TEA
em tratamento com rTMS. Os efeitos da TMS foram analisados
usando o teste t de amostra pareada. Para comparações de
linha de base das crianças autistas e típicas, o fator entre
sujeitos foi Grupo (ASD, TD).
A comparação desses dois grupos utilizou o teste t de amostra
independente juntamente com o teste de Levene para igualdade
de variância. Análises post hoc foram conduzidas quando
apropriado. O tempo de reação (RT) e a taxa de erro (comissão,
omissão e taxa de erro total) foram analisados usando o teste t
de amostra pareada. O mesmo método foi usado para
pontuações de classificação comportamental clínica. Histogramas
com curvas de distribuição normal juntamente com dados de
assimetria e curtose foram obtidos para cada variável dependente
para determinar a normalidade da distribuição e adequação dos
dados para ANOVA e testes t.
Para uma determinação
mais confiável da normalidade dos gráficos de resíduos de
distribuição (ou seja, gráfico de probabilidade normal e histograma
versus ajustes e ordem) foram criados para indicar que o
tratamento com ANOVA e teste t é justificado. Todas as variáveis
dependentes do estudo apresentaram distribuição normal. A
correção de Greenhouse-Geisser nos valores de p foi empregada
quando apropriado em todas as ANOVAs. Hipóteses a priori
relacionadas aos efeitos da TMS foram testadas com os testes
t de Student para dois
grupos com variância igual. Os intervalos de confiança (95% da
média, [95% CI]) foram calculados para cada conjunto de dados
de RT, ERP e oscilação gama inseridos para testes t. Para a
estimativa do tamanho do efeito e poder na análise de oscilação
gama com ANOVA, usamos parcial eta quadrado (h
2
) e potência observada
medidas computadas usando a = 0,05 (Murphy & Myors, 2004).
Os pacotes estatísticos SPSS 23.0 e Sigma Stat 3.1 foram
utilizados para análise dos dados.
Resultados
Respostas comportamentais (tempo de reação e precisão,
RT pós-erro)
Diferenças da linha de base: ASD vs. TD. Não houve
diferenças no tempo de reação (TR) entre os grupos ASD e TD.
No total, o grupo ASD cometeu mais erros em comparação com
os controles (10,0 ± 12,51 no ASD vs. 2,30 ± 3,84% no grupo
TD, t = 3,04, df = 43, p =
0,004). As diferenças na precisão foram principalmente
impulsionadas por diferenças nos erros de comissão (diferença
média 5,89 ± 2,21%, t = 2,63, df = 43, p =
0,011, IC 95% de 1,38 a 10,27%). A diferença mais pronunciada
entre os grupos foi encontrada na mudança de RT pós-erro
(52,45 ± 12,51 ms, t = 4,19, df
= 43, p < 0,001, IC 95% de 27,2 a 77,9 ms).
Indivíduos de controle mostraram lentificação pós-erro normativa
(média 28,9 ± 47,6 ms), enquanto crianças com TEA não
mostraram lentidão esperada, mas sim
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Neuroregulação
demonstrou excesso de velocidade pós-erro (-21,3 ± 42,1 ms).
Efeitos do TMS. Efeitos de TMS em RT para alvos não foram
significativos. A precisão pós-TMS melhorou, pois a taxa de erro
total diminuiu 5,52 ± 14,04%, t =
2,08, df = 22, p = 0,047, embora predominantemente mediado
por uma melhoria na taxa de erro de comissão (diminuição
média de -5,22 ± 12,36%, t = 2,23, df = 22, p = 0,034, 95% CI
-0,43 a -10,01 %). Os efeitos mais significativos da
neuromodulação foram encontrados na mudança de RT pós-
erro, em particular, a velocidade pré-tratamento mudou para
uma desaceleração pós-erro normativa (média 24,5 ± 37,9 ms)
e a diferença foi altamente estatisticamente significativa (45,89
± 51,43 ms, t =
4,72, df = 22, p < 0,001; 95% CI de 25,9 a 65,8 ms).
ERN e Pe frontal e frontocentral bloqueados por resposta
Três sujeitos do grupo TD e dois sujeitos do grupo ASD no teste
de oddball inicial não mostraram número suficiente de erros de
comissão e foram excluídos da análise.
Portanto,
comparação das medidas ERN e Pe foi realizada para 18
indivíduos TD e 20 indivíduos ASD.
Os grupos ASD e TD no teste de linha de base mostraram
diferenças significativas na amplitude de ERN em ROI (cinco
frontal e frontocentral) usando o teste t para amostras
independentes (diferença média 3,99 ± 1,42 ÿV, t = 2,82, df =
36, p = 0,008, IC 95% de 1,09 a 6,92 ÿV). A latência de ERN
não produziu diferenças de grupo estatisticamente significativas.
Não foram encontradas diferenças entre os grupos na amplitude
e latência do componente Pe.
Efeitos da rTMS. O teste t de amostra pareada revelou aumento
estatisticamente significativo na negatividade da amplitude de
ERN na ROI frontal e frontocentral pós-tratamento TMS no
grupo ASD (média 4,89 ± 5,50 ÿV, t = 3,62, df = 19, p = 0,002,
95% CI de 2,51 a 7,62 ÿV). A latência da ERN diminuiu pós-
TMS (diminuição média -27,5 ± 44,6 ms, t =
2,61, df = 19, p = 0,018, 95% CI de -5,28 a -49,7 ms). A
amplitude e a latência do componente Pe não apresentaram
alterações pós-TMS.
Componentes ERP bloqueados por estímulo
Componentes ERP frontais e frontocentrais.
Frontal N100 na linha de base. A amplitude de N100 foi mais
negativa para estímulos não-alvo no grupo TEA do que no
grupo TD, especialmente no hemisfério esquerdo (diferença
média -1,27 ± 0,55 ÿV, t =
2,29, df = 41, p = 0,025, 95% CI de -2,37 a -0,16 ÿV, variância
da amostra do grupo foi igual, p = 0,006).
N100 aos alvos também foi mais negativo no ASD
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grupo (nos locais frontais da linha média, -1,24 ± 0,55 ÿV, t =
2,25, df = 41, p = 0,028, 95% CI de -2,34 a -0,14 ÿV; variância
foi igual, p = 0,003).
Efeitos de rTMS em N100. O curso da TMS teve efeito
principal na amplitude do N100 (F = 4,69, p = 0,049), mas
não foram encontradas interações usando Hemisfério
(esquerdo, direito) ou Estímulo (não-alvo, Kanizsa alvo) e
Tempo (pré-, pós- fatores TMS).
No teste pós-TMS, a amplitude de N100 tornou-se menos
negativa apenas para estímulos Kanizsa não-alvo (na ROI
frontocentral esquerda em 1,34 ± 1,95 ÿV; t = 2,57, df
= 22, p = 0,023, IC 95% de 2,47 a 0,21 ÿV; enquanto na ROI
da linha média apenas 1,01 ± 1,72 ÿV; t = 2,21, df = 22, p =
0,045).
Frontal N200 na linha de base e pós-TMS. A amplitude do
componente N200 não apresentou diferenças estatisticamente
significativas entre os grupos ASD e TD.
Não conseguimos encontrar nenhum efeito principal do tipo
de estímulo ou fatores TMS, mas o teste pós-TMS mostrou
redução estatisticamente significativa de N200 para itens
Kanizsa não-alvo (média 1,38 ± 2,52 ÿV, t = 2,33,
df = 20, p = 0,032, 95% CI de 2,64 a 0,13 ÿV).
P300 frontal e frontocentral (P3a) na linha de base.
A amplitude do componente P3a foi maior no grupo ASD
tanto para estímulos Kanizsa não alvo quanto alvo (de
acordo na linha média em condição não alvo por 2,66 ± 1,19
ÿV, t = 2,23, df = 41, p = 0,030, 95% CI de 0,27 a 5,07 ÿV,
variância igual em p = 0,05; no alvo Kanizsa por 4,34 ± 1,37
ÿV, t = 3,18, df = 41, p
= 0,004, IC 95% de 1,62 a 7,12 ÿV, teste de variância igual
em p = 0,02, ver Figura 1).

Figura 1. ERPs frontais de linha média (Fz) para não visar e visar figuras ilusórias de Kanizsa na tarefa visual excêntrica de linha de base
em crianças com desenvolvimento típico (N = 21, esquerda) e em crianças com TEA (N = 23, direita). O grupo ASD apresenta maior
amplitude dos componentes P3a tanto para os valores não-alvo quanto para os valores-alvo de Kanizsa.

Efeitos de rTMS em P3a. As alterações pós-TMS podem ser
descritas como uma diminuição da amplitude de P3a para
valores de Kanizsa não-alvo e alvo em todos os locais de
gravação sem qualquer tipo de hemisfério ou interação de
estímulo. O curso da EMT teve forte efeito principal na
amplitude de P3a (F = 10,14, p = 0,004). Diminuição da
amplitude de P3a na linha média frontal e
ROIs frontocentrais foi significativo (não alvos, -2,03 ± 3,28
ÿV, t = 2,96, df = 22, p = 0,007, IC de 95% de -0,61 a 13,44
ÿV; alvos, -2,81 ± 5,56 ÿV, t =
2,42, df = 22, p = 0,024, 95% CI de -0,41 a -5,21 ÿV, consulte
a Figura 2).

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Figura 2. ROI frontal esquerdo (F1, F3, F7) ERPs para figuras ilusórias de Kanizsa não-alvo (esquerda) e alvo
(direita) na linha de base e testes excêntricos pós-TMS em crianças com desenvolvimento típico (N = 21, esquerda)
e em crianças com TEA (N = 23, à direita). O grupo ASD pós-TMS mostra menor amplitude do componente P3a para
não-alvo e em menor grau para valores de Kanizsa-alvo.

Componentes de ERP parietal e parieto-occipital.
P100 e P200. A única diferença de grupo no P100
parietal e parieto-occipital entre os grupos ASD e TD foi
encontrada em resposta a estímulos Kanizsa não-alvo,
pois foi de maior amplitude no grupo ASD (média 1,25 ±
0,61 ÿV, t = 2,07, df = 41, p = 0,042, IC de 95% de 0,04
a 2,45 ÿV; ajustado para variância desigual em p = 0,17).
O curso da TMS não teve efeitos principais na amplitude
do componente P100.
Não foram encontradas diferenças estatisticamente
significativas pós-EMT na amplitude do P100. O
componente parieto occipital N200 foi mais negativo para
alvos no grupo ASD (em ambos os hemisférios
por -1,74 ± 0,76 ÿV, t = 2,27, df = 41, p = 0,026, 95% CI
de -0,21 a -3,28 ÿV; variância foi igual em p =
0,04).
Efeitos da rTMS. O procedimento TMS teve efeito
principal na amplitude posterior do N200 (F = 7,31, p = 0,014).
O efeito foi principalmente devido à diminuição significativa
de N200 pós-TMS (em ambos os hemisférios em -1,83
± 2,72 ÿV, t = 3,08, df = 22, p = 0,006, IC 95% de -0,59 a
-3,07 ÿV) com efeito significativo tanto à esquerda (p =
0,006) quanto à direita (p = 0,017) ROIs, veja a Figura 3.

Figura 3. ROI parietal bilateral (P3, P7, P4, P8) ERPs para não-alvo (esquerda) e alvo (direita) Figuras ilusórias de
Kanizsa na linha de base e testes excêntricos pós-TMS em crianças com desenvolvimento típico (N = 21, esquerda )
e em crianças com TEA (N = 23, à direita). O grupo ASD pós-TMS mostra menor amplitude do componente N200
para valores Kanizsa não-alvo e alvo.

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Parietal P3b. Não houve diferenças na linha de base na
amplitude do P300 parietal (P3b) entre ASD e TD, e o
tratamento com rTMS teve apenas um efeito principal
insignificante na resposta do P3b aos valores de Kanizsa
alvo versus não alvo (p = 0,08). Não houve outros
resultados estatisticamente significativos a relatar em
relação à amplitude de P3b.
Oscilações gama evocadas e induzidas
Gama evocado na linha de base. A amplitude média
da gama precoce (evocada) no teste de linha de base foi
maior no grupo ASD para valores Kanizsa não-alvo no
local F8 (por 0,91 ± 0,39 [erro padrão] ÿV, t = 2,26, df =
41, p = 0,029 , IC 95% de 0,09 a
1,70 ÿV; variância igual assumida em p < 0,001), e
também para direcionar estímulos Kanizsa no local F1
(por 0,68 ± 0,24 ÿV, t = 2,79, df = 41, p = 0,008, IC 95%
de 0,19 a 1,17 ÿV, ajustado para não- variância igual em p
= 0,34). As respostas gama evocadas parietais
mostraram tendência semelhante, ligeiramente superior
no teste de linha de base no grupo ASD em P8 para não
alvos (0,82 ± 0,41 ÿV, t = 2,01, df = 41, p = 0,049, IC
95% de 0,01 a 1,64 ÿV , variância igual em p = 0,002), e
mal atingiu significância no local P7 para atingir os
valores de Kanizsa (0,64 ± 0,32 ÿV, t = 2,01, df = 41, p =
0,05, IC de 95% de 0,01 a 1,28 ÿV, variância igual em p =
0,027, consulte a Figura 4).

Figura 4. Oscilações gama evocadas e induzidas para figuras de Kanizsa não-alvo (esquerda) e alvo (direita) em uma
tarefa visual excêntrica com figuras ilusórias nos grupos de crianças com TEA e TD. Grandes médias de respostas gama
em 23 crianças com TEA e 21 crianças típicas pareadas por idade e sexo no local parietal lateral esquerdo (P7). O grupo
ASD mostra maior amplitude da gama evocada precocemente (dentro de 100-150 ms da janela pós-estímulo). Gama
induzido para não alvos também foi de maior amplitude no ASD, enquanto a resposta gama tardia para alvos não foi
diferente daquelas em indivíduos de controle dentro de 250-450 ms pós-estímulo, mas mostra tendência a aumentar
150-200 ms depois.

Efeitos do curso de TMS na gama precoce. O principal
efeito do TMS no fator do tipo de estímulo (não-alvo vs.
Kanizsa alvo) foi significativo tanto nos locais frontal (por
exemplo, F7, F8; F = 9,18, p = 0,005) quanto parietal
(por exemplo, P3, P4; F = 4,88, p = 0,032). Usando
ANOVA de medida repetida, as interações mais
significativas foram encontradas para os sítios parietais inferiores 0,014)
A interação estímulo (não alvo, alvo) x tempo (pré-, pós-
TMS) estava atingindo o nível de significância (F = 4,28,
2
df = 1,41, p = 0,045, h parcial = 0,097, poder
observado = 0,52 em a = 0,05) e pode ser descrito como
uma diminuição da gama evocada apenas para estímulos
Kanizsa não-alvo pós-EMT. Ainda mais significativa foi a
interação Estímulo X Hemisfério X Tempo (F =
2
5,56, df = 1,41, p = 0,023, h parcial = 0,12,
potência observada = 0,63 em a = 0,05). O efeito de
lateralização foi caracterizado por
diminuição da amplitude gama evocada para não alvos
no hemisfério esquerdo pós-EMT. O teste t de amostra
pareada mostrou diminuição da gama evocada para
valores de Kanizsa não-alvo no local F1 frontal (por
-0,78 ± 0,34 ÿV, t = 2,25, df = 22, p = 0,029, IC de 95%
de -0,08 a -1,48 ÿV, teste de variância igual em p =
P7 e P8.
e no local P7 parietal (-0,96 ± 0,44 ÿV, t
= 2,18, df = 22, p = 0,034, 95% CI -0,07 a -1,85 ÿV,
variância igual em p = 0,005, consulte a Figura 5).
A amplitude da gama evocada no sítio P4 parietal apenas
tendeu a aumentar (p = 0,058).
Gama induzido na linha de base. O teste t de amostra
independente com o teste de Levene para igualdade de
variância não revelou nenhuma diferença de grupo em
gama tardia (induzida) além de amplitude gama induzida
mais alta para estímulos não-alvo no local P7 em crianças

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Sokhadze et ai. Neuroregulação

com ASD (diferença média 0,85 ± 0,41 ÿV, t = 2,09, df =
41, p = 0,040, IC 95% de 0,02 a 1,68 ÿV; ajustado
assumindo que a amostra tinha variância desigual em p =
0,45). A resposta gama induzida no mesmo local parietal
tendeu a ser maior para estímulos-alvo, mas atingiu
significância apenas se a janela para análise foi expandida
por mais 150
ms (até 600 ms). Nesse caso, a amplitude da gama tardia
para o alvo foi significativamente maior no grupo ASD
(diferença média 0,90 ± 0,30 ÿV, t = 3,01, df =
22, p = 0,005, IC 95% de 0,29 a 1,51 ÿV; variância das
amostras iguais em p = 0,023).
Efeito do curso de TMS na gama tardia. O principal efeito
da rTMS na amplitude gama induzida foi significativo (F =
9,69, p = 0,003). Encontramos estímulos significativos (não
alvo, alvo) X Hemisfério (esquerdo, direito) X Tempo
(pré-, pós-TMS) interação para os sítios parietais P3-P4 (F
2 =
= 6,21, df = 1,40, p = 0,016, h parcial
0,103, potência observada = 0,68 em a = 0,05). O efeito
pode ser descrito como um aumento mais significativo das
oscilações gama tardias para atingir as figuras de Kanizsa
no hemisfério esquerdo. Eventualmente, apenas os sítios
parietais esquerdos (P3, P7) mostraram aumento
significativo pós-TMS para alvos usando teste t de amostra
pareada (de acordo com P3- aumento de 0,41 ± 0,17 ÿV, t =
2,34, df = 22, p = 0,023, 95% CI de 0,06 a 0,77
µV; para P7, 0,59 ± 0,26 ÿV, t = 2,23, df = 22, p = 0,03, IC
de 95% de 0,06 a 1,13 ÿV). O local F1 frontal esquerdo
também mostrou aumento da resposta gama induzida aos
alvos pós-TMS (0,33 ± 0,16 ÿV, t = 2,05, df =
22, p = 0,045, 95% CI de 0,07 a 0,65 ÿV, consulte a Figura
5).

Figura 5. Oscilações gama evocadas e induzidas para figuras de Kanizsa não-alvo (esquerda) e alvo (direita) em uma tarefa
visual excêntrica com figuras ilusórias antes e após 18 sessões de curso de EMTr de 1 Hz em 23 crianças com TEA. A média
da resposta de oscilação gama em dois locais frontais (F1 e F7) mostra amplitudes mais baixas de gama evocada pós TMS
para não alvos, juntamente com um aumento da amplitude de oscilações gama induzidas para estímulos alvo. O efeito
principal da TMS na gama induzida foi significativo.

Avaliações de comportamento clínico pós-TMS
O teste t de amostra pareada de Student mostrou uma
redução significativa pós-TMS nas classificações da
subescala Irritabilidade , conforme medido pelo ABC
(Aman, 2004; Aman & Singh, 1994) de 10,39 ± 7,82 para
7,87 ± 6,27 (ou seja, diminuição sendo -2,52 ± 5,22, t =
2,31, df = 22, p = 0,03; 95% CI de -0,26 a -4,78).
As subescalas Letargia/ Abstinência Social e Hiperatividade
também mostraram reduções de pontuação estatisticamente
significativas (Letargia/ Abstinência Social, -1,65 ± 3,73, t =
2,21, df = 22, IC 95% de -0,36 a -3,26; Hiperatividade, -4,21
± 8,29, t = 2,44, df = 22, p =
0,023, 95% CI de -0,83 a -7,80).
Encontramos uma diminuição significativa nos padrões de
comportamento estereotipado, repetitivo e restrito após o
curso da EMTr medido pelo RBS-R (Bodfish et al., 1999) e
os analisamos usando um teste t de Student de amostra
pareada. A pontuação total do RBS-R diminuiu de 21,65
para 17,61, sendo a diminuição média -4,04 ± 6,07, t
= 3,19, df = 20, p = 0,004, IC de 95% de -1,41 a -6,67.
Ambos os escores da subescala Comportamento
Estereotípico e da subescala Comportamento Ritualístico/
Mesmice mostraram uma diminuição significativa (de
acordo com -0,78 ± 1,75, t = 2,13, df = 22, p = 0,044, IC
95% de -0,23 a -1,54; e -1,30 ± 2,24, t = 2,78, df = 20, p =
0,011, 95% CI de -0,33 a -2,27). Compulsivo
classificação de comportamento também diminuiu pós-
TMS (-1,17 ± 2,46, t = 2,28, df = 22, p = 0,032, IC 95% de
-0,10 a -2,23).

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Sokhadze et ai.
Discussão
Diferenças entre crianças com TEA e TD nas respostas de
RT, ERP e banda gama
Em nosso estudo, as crianças com TEA não diferiram das crianças
típicas em termos de tempo de reação, embora cometeram mais
erros, principalmente erros de comissão, e não apresentaram TR
normal após o erro, como as crianças com DT. Isso está de acordo
com nossos próprios resultados anteriores usando esse tipo de
estímulo particular e outros três estímulos excêntricos (Baruth,
Casanova, Sears, et al., 2010; Sokhadze, Baruth, et al., 2009;
Sokhadze, Baruth, El-Baz, et al. al., 2010) e com a maioria dos
testes de tempo de reação em crianças com TEA que observam
diferenças principalmente na taxa de erro e função de correção
pós-erro, em vez de tempo de reação (Baruth, Casanova, Sears,
et al., 2010; Sokhadze et al. .,
2012). Propusemos que déficits na correção de erros e
pressionamento impulsivo de teclas podem ter conexão com
anormalidade da função de monitoramento de erros, refletida
especificamente na menor magnitude de ERN (Sokhadze et al.,
2012; Sokhadze, Baruth, Tasman, et al., 2010; Sokhadze, El-Baz,
Sears, et al., 2014; Sokhadze, El-Baz, Tasman, et al., 2014). Essa
diferença na amplitude da ERN foi relatada em vários estudos
(Bogte, Flamma, van der Meere, & van Engeland, 2007; Henderson
et al., 2006; Thakkar et al., 2008; Vlamings, Jonkman, Hoeksma,
van Engeland, & Kemner , 2008) com indicação de que crianças e
pacientes adultos com TEA apresentam capacidade reduzida de
processamento de erros e correção comportamental deficiente
após a ocorrência de um erro. Esse achado pode ser explicado
como reflexo da menor sensibilidade dos pacientes com TEA a
erros comportamentais e/ou redução da capacidade de correção
do comportamento. A maioria dos estudos ainda concorda com
nosso achado de que não há diferenças no componente Pe entre
TEA e controles. Após um erro, os pacientes com TEA não
mostraram melhora na precisão por meio da desaceleração do RT
pós-erro, como os controles típicos.
Normalmente, o desempenho nas tentativas imediatamente após
um erro cometido é melhorado como resultado de uma mudança
na estratégia de velocidade-precisão, que reflete o funcionamento
do controle executivo (Burle, Possamaï, Vidal, Bonnet, &
Hasbroucq, 2002). O pior desempenho pós-erro de crianças com
TEA sugere a presença de uma deficiência de controle executivo
que pode ter consequências importantes na vida diária, pois a
correção ideal do erro é necessária para respostas comportamentais
adequadas (Sokhadze, Baruth, Tasman,
e outros, 2010).
Os ERPs frontais e frontocentrais mostraram maior amplitude do
componente N100 exógeno para não alvos seguidos de latência
prolongada e amplitude do componente P3a endógeno de uma
maneira semelhante à que relatamos anteriormente usando esse
paradigma excêntrico
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Neuroregulação
(Sokhadze, Baruth, et al., 2009) e outros tipos de tarefas de
novidade (Baruth, Casanova, Sears, et al., 2010). No local
posterior, encontramos aumento de P100 para não-alvos quase ao
mesmo tempo que o aumento de N100 anterior apenas para não-
alvos. Por outro lado, não encontramos diferenças no grupo P3b.
Descobriu-se que crianças com diagnóstico de autismo diferem
das crianças típicas principalmente no que diz respeito ao P3b em
tarefas excêntricas padrão.
Kemner e colegas relataram um P3b occipital anormalmente
pequeno em resposta a estímulos visuais alvo (Kemner, van der
Gaag, Verbaten, &
van Inglaterra, 1999; Kemner, Verbaten, Cuperus, Camfferman, &
van Engeland, 1994; Kemner, Verbaten, Cuperus, Camfferman, &
van Engeland, 1995). No autismo, a anormalidade mais consistente
e frequentemente relatada é a atenuação da amplitude de P3b
com apresentação de estímulo auditivo (Bomba & Pang, 2004;
Bruneau, Roux, Adrien & Barthélémy, 1999; Oades, Walker, Geffen
& Stern, 1988; Seri, Cerquiglini, Pisani, & Curatolo, 1999; Townsend
et al., 2001). No entanto, em uma tarefa simples de detecção de
alvos visuais não houve diferenças de amplitude de P3b
encontradas entre indivíduos autistas e controles típicos (Ciesielski,
Courchesne e Elmasian, 1990; Courchesne, Lincoln, Yeung-
Courchesne, Elmasian e Grillon, 1989). Nossos estudos (Baruth et
al., 2011; Baruth, Casanova, El-Baz, et al., 2010; Baruth, Casanova,
Sears, et al., 2010; Casanova et al., 2012; Sokhadze et al., 2012;
Sokhadze, Baruth, et al., 2009; Sokhadze, Baruth, Tasman, et al.,
2010;
Sokhadze, El-Baz, et al., 2009; Sokhadze, El-Baz, Sears, et al.,
2014; Sokhadze, El-Baz, Tasman et al., 2014) sugerem que as
respostas não-alvo (seja ERP ou gama evocada e induzida) em
paradigmas excêntricos devem ser rotineiramente estudadas
juntamente com respostas-alvo, a fim de melhorar as capacidades
de diagnóstico de ERPs cognitivos . Notavelmente, as respostas
não-alvo podem ajudar a decidir se as respostas anormais ao alvo
(por exemplo, gama induzida ou P300) estão ou não relacionadas
a um déficit na mobilização de recursos atencionais (García-Larrea,
Lukaszewicz, & Mauguière, 1992).
Encontramos maior amplitude de oscilações gama evocadas e
induzidas em crianças com TEA para figuras ilusórias não-alvo,
tanto nos locais frontal esquerdo quanto parietal, e tendência a
gama induzida mais alta apenas se a análise incluísse mais
explosão tardia de gama tardia. Desvios da atividade típica da
banda gama foram relatados em vários estudos sobre distúrbios
neurológicos, incluindo epilepsia, doença de Alzheimer, TDAH e
autismo (Herrmann &experimentam
Demiralp, 2005).
percepção
aIndivíduos
etiologia
visual
desta
comatípica,
TEA mas
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Sokhadze et ai.
fenômeno ainda permanece pouco estudado (Milne et al., 2009).
Nossos estudos anteriores (Baruth et al., 2011; Sokhadze, El
Baz, et al., 2009) indicaram que indivíduos com autismo tinham
uma diferença mínima no poder gama evocado entre estímulos
Kanizsa alvo e não alvo em todos os canais de EEG de interesse.
De fato, as respostas de potência gama evocadas foram
ligeiramente maiores em resposta a estímulos Kanizsa não-alvo
em relação aos alvos.
Em contraste, o grupo de controle teve um poder
gama evocado significativamente maior para direcionar estímulos
Kanizsa em comparação com estímulos Kanizsa não alvo,
mostrando diferenças claras na discriminação de estímulos visuais.
Além disso, o grupo controle apresentou
maior diferença na potência gama evocada entre as regiões
frontal e parietal para todos os estímulos sobre o hemisfério
esquerdo: os controles tiveram mais atividade gama frontal do
que parietal, enquanto o grupo TEA apresentou diferenças
topográficas insignificantes.
Esses achados são semelhantes aos achados de Grice et al.
(2001) onde indivíduos com autismo não mostraram diferenças
significativas na atividade gama frontal durante o processamento
de faces verticais e invertidas, enquanto indivíduos controle
mostraram claros aumentos discriminativos
frontal quandona
as atividade gama
faces foram
apresentadas na vertical versus invertida.
Esses achados também correspondem à nossa investigação
anterior (Sokhadze, El-Baz, et al., 2009), onde encontramos
diferenças positivas no poder de oscilação gama (ou seja, 30–80
Hz, 0–800 ms pós-estímulo) entre alvo e não alvo Os estímulos
Kanizsa foram diminuídos, especialmente nos sítios EEG frontal
lateral (F7, F8) e parietal (P7, P8), em adolescentes e adultos
jovens com autismo; isso se deve principalmente a aumentos
significativos na potência gama em todos os locais de gravação,
especialmente gama evocada (ou seja, aproximadamente 100
milissegundos) nos canais frontais, para estímulos Kanizsa não-
alvo. Nossos resultados indicaram que no TEA a atividade gama
evocada não é discriminativa do tipo de estímulo, enquanto que
nos controles as diferenças iniciais de poder gama entre estímulos
alvo e não alvo são altamente significativas.
Existem algumas explicações plausíveis de por que a resposta
gama não permite a discriminação entre estímulos no TEA. É
bem conhecido que o TEA está associado a respostas amplificadas
às informações sensoriais recebidas. Estudos sugerem que os
sistemas neurais de indivíduos com TEA estão superativados
(Belmonte & Yurgelun-Todd, 2003a, 2003b), e há falta de tônus
inibitório cortical (Casanova et al., 2006; Casanova, Buxhoeveden,
Switala, et al. , 2002a, 2002b; Rubenstein & Merzenich, 2003).
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Neuroregulação
Em uma rede superativada e 'ruidosa', a conectividade cortical
local pode ser aprimorada às custas de conexões corticais de
longo alcance, e indivíduos com TEA podem ter dificuldade em
direcionar a atenção. Pode não ser possível para eles ativar
seletivamente sistemas perceptivos específicos com base na
relevância de um estímulo (ou seja, alvo versus não alvo).
O tema das anormalidades da conectividade neural e funcional
sempre foi considerado extremamente importante nas teorias
atuais da neuropatologia do autismo (Belmonte et al., 2004;
Courchesne & Pierce, 2005; Just et al., 2004; Minshew & Williams,
2007; Welchew et al. al., 2005).
Alguns autores consideram o autismo um distúrbio de
conectividade neural (Coben et al., 2013). A visão teórica moderna
sugere que o autismo reflete um defeito de neurodesenvolvimento
de processamento global produzido por uma conectividade local
excessiva e conectividade distal deficiente, resultando em
desconexão funcional de redes importantes no comportamento e
na cognição social. A combinação de hiperexcitação sensorial
local e superprocessamento de baixo nível de estímulos sensoriais
recebidos e, ao mesmo tempo, anormalidades na seletividade e
foco da atenção, de acordo com Baron-Cohen e Belmonte (2005)
pode tocar nas redes neurais de processamento de baixo nível
superconectadas em distúrbios do espectro do autismo. Em tais
redes com fio, o sinal é insuficientemente diferenciado do ruído
ou da informação irrelevante para a tarefa e, como resultado, a
capacidade de processamento da informação é drasticamente
reduzida (Belmonte & Yurgelun-Todd, 2003a, 2003b; Rubenstein
& Merzenich, 2003). A fiação limitada de longo alcance do cérebro
não pode sustentar diretamente a atividade coordenada em locais
corticais arbitrários, mas pode transmitir padrões de atividade
síncrona como fluxos neuronais oscilatórios, representados por
potenciais de campo locais medidos por EEG. A coordenação
das oscilações do EEG em várias frequências de interação
permite uma segregação relativamente eficiente e irrestrita em
formas variadas e em níveis corticais hierárquicos. O modelo de
conectividade neural anormal de longo alcance é sugerido para
explicar os déficits de disfunções em funções de processamento
de informações complexas de alto nível, onde a operação rápida
e integrada de muitos sistemas neurais separados é necessária
(Brock et al., 2002; Minshew, Goldstein, & Siegel, 1997; Welchew
et al. al., 2005).
A resposta gama como tal representa os processos relacionados
à atenção: reflete a avaliação do estímulo e a atividade de seleção
da resposta relacionada a diferentes estágios do processamento
da informação. Além disso, uma vez que as oscilações gama
evocadas para o alvo ilusório
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Sokhadze et ai.
figura, a figura ilusória desviante e os estímulos não
ilusórios padrão eram semelhantes em amplitude de
resposta e poder relativo, a oscilação gama precoce
poderia até ser considerada como um processo de gatilho
de atenção que fornece informações sobre a chegada de
um estímulo e sobre a necessidade de mais processamento
detalhado que está ocorrendo mais tarde no tempo e é
refletido no ERP cognitivo (N200, P300) e na resposta
gama tardia (induzida).
As frequências gama, particularmente aquelas centradas
em cerca de 40 Hz, têm sido associadas a processos
visuais, atencionais, cognitivos e de memória (Baÿar et
al., 2001). Mecanismos funcionais de atividade oscilatória
na faixa de frequência gama detectados em vários estudos
em modelos animais (Gray et al., 1989) e
eletroencefalograma humano (EEG; Baÿar et al., 2001;
Herrmann et al., 2004; Herrmann & Demiralp, 2005 ;
Herrmann & Mecklinger , 2001; Tallon-Baudry et al., 1996)
e magnetoencefalograma (Herrmann & Knight, 2001; Port
et al., 2015; Tallon-Baudry, 2003; Tallon-Baudry et al.,
2005; Tallon-Baudry , Bertrand, Peronnet, & Pernier, 1998)
incluem ligação de características perceptivas, memória,
representação de objetos e processos de atenção (Böttger,
Herrmann, & von Cramon, 2002; Padmanabhapillai et al.,
2006). Os estudos de respostas oscilatórias na atividade
de banda gama mostraram-se muito úteis na compreensão
dos mecanismos de como o cérebro processa a informação
(Baÿar et al., 2001).
Efeitos da rTMS no comportamento, ERP e
respostas gama em crianças com TEA
Os efeitos da rTMS em medidas comportamentais de
desempenho em tarefas excêntricas se manifestaram na
redução da taxa de erro, principalmente devido a menores
erros de comissão e na melhora significativa da lentificação
do tempo de reação pós-erro normativo.
O aumento de ERN bloqueado por resposta apontou para
uma detecção de erro do motor mais eficiente. Já
relatamos resultados semelhantes sobre a melhoria da
precisão das respostas comportamentais e melhora na
função de monitoramento de erros em crianças com
autismo em nossos estudos anteriores usando rTMS
(Sokhadze et al., 2012; Sokhadze, El-Baz, Sears, et al.,
2014) . Deve-se notar que em nossos estudos anteriores
também não encontramos alterações no componente Pe pós-EMT. Podemos considerar vários mecanismos que contribuem
As alterações pós-tratamento em ERPs anteriores foram
caracterizadas principalmente na diminuição das
negatividades frontais (N100, N200) apenas para figuras
de Kanisza não-alvo, juntamente com diminuição da
amplitude de P3a tanto para estímulos alvo quanto não-
alvo. Os locais posteriores do EEG mostraram diminuição
da amplitude parietal do N200 para os alvos bilateralmente, recebida no autismo ocorra em um modo "tudo ou nada",
mas não foram encontradas alterações na amplitude do
P3b. Como não havia outros estudos usando ERP como resultadosespecificidade
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Neuroregulação
tratamento relatado até o momento, só pudemos comparar
esses resultados de ERP com nossos estudos anteriores
usando rTMS semelhantes com resultados de ERP de
avaliação pós-tratamento (Baruth et al., 2011; Casanova
et al., 2012; Casanova & Sokhadze, 2014; Sokhadze et
al., 2012; Sokhadze, Baruth, Tasman, et al., 2010;
Sokhadze, El-Baz, et al., 2009; Sokhadze, El-Baz, Sears,
et al., 2014; Sokhadze, El-Baz, Tasman, et al. ., 2014). Os
resultados das avaliações comportamentais usando os
questionários RBS-R (Bodfish et al., 1999) e ABC (Aman
& Singh, 1994) mostraram melhorias
autismonos
(porsintomas
exemplo,do
irritabilidade
e hiperatividade no ABC; estereótipo e comportamentos
repetitivos na RBS) semelhantes aos que relatamos em
nosso outro estudo quando o curso de rTMS de 1 Hz de
18 sessões de duração foi usado em 27 crianças com
TEA (Sokhadze, El-Baz, Sears, et al., 2014) e em um
estudo onde a rTMS foi combinada com 18 sessões de
treinamento de neurofeedback (Sokhadze, El-Baz, Tasman
et al., 2014).
Um dos objetivos mais importantes deste estudo foi
a análise das alterações de oscilação gama evocadas e
induzidas após o curso da EMT em crianças com autismo.
Detectamos efeitos significativos da TMS em oscilações
gama precoces em estímulos não-alvo, em particular, uma
diminuição da amplitude da gama evocada pós-TMS.
Além disso, encontramos um
efeito de lateralização que pode ser descrito como uma
diminuição mais significativa no hemisfério esquerdo,
tanto nos sítios frontal quanto parietal. Os efeitos do curso
de rTMS na gama induzida foram manifestados em um
aumento das oscilações gama tardias em resposta às
figuras alvo de Kanizsa. Este efeito foi mais pronunciado
nos sítios parietais esquerdos. Há uma certa concordância
com nossos achados de ERP (principalmente N100 e
N200 frontal e alterações parietais de N200), embora não
tenhamos feito nenhuma tentativa de analisar correlações
entre respostas de oscilação gama e componentes
específicos de ERP. Para os propósitos deste estudo foi
suficiente ver que as principais mudanças de ambos os
tipos de respostas estavam ocorrendo na mesma janela
de tempo e provavelmente refletiam diferentes aspectos
da mesma atenção, percepção,
e processos cognitivos.
para a normalização da reatividade sensorial inicialmente
excessiva (por exemplo, maior magnitude de ERPs
exógenos e gama evocada mais alta) após o tratamento
inibitório de EMTr em crianças com autismo. Como já foi
observado por Belmonte e Yurgelun-Todd (2003a, 2003b),
acredita-se que a filtragem perceptual da estimulação
sem relevância para a tarefa.
da rTMS do estímulo. A atenção em
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Sokhadze et ai.
indivíduos com autismo parecem ser mais dependentes do
controle grosseiro da excitação geral do que da ativação seletiva
de sistemas sensoriais específicos.
Anormalidades do controle da excitação e seu papel no estilo de
atenção atípico no TEA também foram observados por outros
autores (Orekhova & Stroganova, 2014). É razoável sugerir que
a inibição ativa de distratores irrelevantes, ou em outras palavras,
a habituação normativa, não está funcionando adequadamente e
permite que estímulos relevantes e irrelevantes para a tarefa
passem por processos de filtragem anteriores, criando uma
sobrecarga nos estágios posteriores do processamento do
estímulo. Foi delineado por vários estudos que uma proporção
aumentada de excitação/inibição em sistemas corticais e alto
"ruído cortical" foram considerados uma das principais
anormalidades no autismo (Casanova et al., 2003; Rubenstein &
Merzenich, 2003; Uzunova e outros, 2015). Neste estudo atual,
usamos rTMS lenta sobre o DLPFC de crianças com TEA em
nossos esforços contínuos para aumentar o contorno inibitório de
minicolunas nesta área pré-frontal. Devido ao fenômeno da
diasquise e à conectividade dessa região cerebral, esperávamos
que a intervenção não se limitasse apenas ao local da estimulação
magnética (por exemplo, DLPFC), mas que se generalizasse para
outras áreas corticais.
Uma corrente elétrica focal induzida por rTMS ortogonal à
superfície pial resulta em uma reorganização funcional de curto
prazo da atividade cortical. Uma vez que os efeitos da rTMS não
se limitam ao córtex alvo estimulado, mas dão origem a alterações
funcionais em áreas corticais anatomicamente e funcionalmente
interconectadas, a rTMS pode fortalecer a conectividade funcional
entre áreas corticais. Foi relatado que a rTMS de baixa frequência
opera através da depressão de longo prazo da atividade cortical
(Hoffman & Cavus, 2002), que nós hipotetizamos que ativa
preferencialmente os axônios de duplo buquê orientados
radialmente. As descobertas atuais de melhora pós-TMS nas
funções executivas, como monitoramento de erros, detecção mais
eficaz do alvo, menos distração para processamento de itens não-
alvo, etc., podem adicionar novos insights à compreensão dos
mecanismos neuropatológicos subjacentes aos sintomas do TEA.
Mostramos que o tratamento com rTMS diminuiu o excesso de
atividade gama para distratores não-alvo e amplificou as respostas
de ERP e gama a itens-alvo em pacientes com TEA durante a
tarefa visual, melhorando assim a diferenciação do sinal entre o
processamento de estímulos ilusórios relevantes e irrelevantes.
Além disso, parece que a rTMS melhorou a atividade em
diferentes regiões do cérebro (por exemplo, córtices frontal e
parietal) e melhorou significativamente os padrões de
comportamento repetitivos e restritos associados ao TEA avaliados
usando instrumentos de avaliação de comportamento clínico.
Nossos resultados
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Neuroregulação
sugerem que a rTMS de baixa frequência pode melhorar o tônus
inibitório e diminuir a razão de excitação cortical para inibição no
TEA. Isso pode levar a uma melhor conectividade de longo
alcance dentro das estruturas corticais mesiais pré-frontais e
médio-frontais e também ao longo das redes de atenção fronto-
parietal.
Ao descrever a presença de uma minicolumnopatia no autismo,
nosso grupo deu como validade preditiva possíveis alterações no
modelo de conectividade da substância branca, anormalidades
de frequência gama e o uso de rTMS de baixa frequência
(inibitória) como uma possível intervenção terapêutica (Casanova,
Buxhoeveden , & Brown, 2002; Casanova et al., 2012, 2015;
Casanova & Sokhadze, 2014;
Sokhadze, Casanova, & Baruth, 2013; Sokhadze, El-Baz, et al.,
2009). Essas previsões foram baseadas, em parte, na
compartimentalização de anormalidades minicolunares no espaço
neuropilar periférico em todas as diferentes lâminas do córtex
cerebral.
O defeito resultante na inibição lateral já foi comprovado usando
EEG e respostas a estímulos vibratórios táteis (Kéïta, Mottron,
Dawson, & Bertone, 2011; Puts, Wodka, Tommerdahl, Mostofsky,
& Edden, 2014; Tavassoli et al., 2016) .
Existem várias limitações que devem ser mencionadas: a
concepção do projeto não incorpora um grupo de controle com
tratamento de rTMS, pois o Conselho de Revisão Institucional
proibiu o tratamento ativo em crianças com desenvolvimento
típico. A este respeito, poderíamos criticar que o estudo representa
um estudo de série de casos e não um estudo controlado. O
único tipo de controle que usamos foi uma comparação de
respostas comportamentais, ERP e gama no estágio inicial entre
crianças com TEA e crianças com desenvolvimento típico que
serviram como grupo de contraste. Os resultados da parte rTMS
do estudo não foram controlados. No
No passado, fizemos um estudo controlado em lista de espera
usando um regime de EMTr semelhante (Baruth et al., 2011;
Casanova et al., 2012; Sokhadze et al., 2012; Sokhadze, El-Baz,
Sears, et al., 2014; Sokhadze , El-Baz, Tasman, et al., 2014) e
agora se preparam para realizar um ensaio clínico randomizado
controlado por sham-TMS. O estudo atual deve, portanto, ser
considerado de natureza exploratória e destinado a selecionar os
resultados alvo de EEG gama e ERP para refiná-los em estudos
futuros.
Isso explica também nossa decisão de usar e relatar os resultados
de apenas um número limitado de questionários comportamentais
e clínicos, pois nosso foco era, antes de tudo, marcadores e
resultados eletrofisiológicos.
Nosso estudo não comparou respostas evocadas e induzidas de
outras frequências que não gama, e não analisamos o
acoplamento de frequência cruzada da banda gama com outras
frequências de EEG; isso pode ser
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Sokhadze et ai.
considerado como mais uma limitação. As oscilações gama
são conhecidas por estarem envolvidas em vários processos
cognitivos e são consideradas por muitos pesquisadores
como portadoras de funções fundamentais para o
processamento de informações dentro do cérebro. Embora
as oscilações gama, especificamente aquelas evocadas
em resposta à estimulação, como em nosso estudo, tenham
se correlacionado com outros ritmos de EEG e oscilações
evocadas em diferentes faixas de frequência, até o
momento houve poucas evidências empiricamente
suportadas apresentadas para apoiar uma influência casual
da gama oscilações em outros ritmos de EEG. Por exemplo,
Grosse-Wentrup, Schölkopf e Hill (2011) apresentaram
resultados apoiando relações de oscilações gama e ritmo
sensório-motor (SMR) em indivíduos saudáveis durante a
imagética motora, em particular a correlação positiva de
SMR com potência gama no fronto-occipital e negativo
correlação nos sítios centroparietais.
Há uma importante questão metodológica que se refere à
interpretação de distribuições topográficas em estudos em
que 128 canais
montagens foram usadas. O problema é a seleção da
referência do EEG para análise (Müller et al., 2000). Em
nossos estudos usamos Cz como referência e não tentamos
transformar a referência de registro de Cz na referência
média antes da análise wavelet. Como em toda escolha de
uma referência não ativa, surge a questão de saber se
nossos achados em relação a um determinado eletrodo
refletem a atividade do córtex sob aquela topografia de
eletrodo ou resultam de variações de potenciais da
referência. Por exemplo, tem sido argumentado que a
referência média pode produzir os chamados 'campos
fantasmas' e pode produzir distorções de características
focais (Desmedt & Tomberg, 1990; Desmedt, Tomberg,
Noël, & Ozaki, 1990) quando aplicado a tempo- sinais
bloqueados. Parece provável que isso também seja possível
com respostas induzidas.
Embora algumas abordagens alternativas (por exemplo, o
uso de laplacianos spline) possam superar o eletrodo de
referência e alguns outros problemas, eles podem atuar
como uma forma de filtragem espacial e subestimar os
valores reais de resposta gama.
A análise das oscilações gama do EEG evocadas e
induzidas pode fornecer importantes medidas de resultado,
uma potencial “impressão digital” cortical de padrões de
ativação associados a anormalidades comportamentais e
cognitivas centrais que caracterizam o TEA.
Além disso, quando analisados juntamente com dados
comportamentais (tempo de reação, precisão, etc.) e
potenciais relacionados a eventos, os biomarcadores
baseados em oscilações psicofisiologia
gama oferecerãodo TEA.
insights
relativamente em
O custo
sobre
baixo dosa
métodos de EEG significa que o biomarcador proposto
120 | www.neurorregulation.org Vol. 3(3):101–126 2016
Neuroregulação
será acessível a muitos indivíduos e àqueles estudos que
requerem grandes amostras. As modalidades de EEG não
são invasivas e podem ser toleradas por muitos indivíduos
que, de outra forma, não seriam capazes de participar de
estudos alternativos, por exemplo,
ressonância magnética funcional (fMRI).
Notas do autor
O estudo foi parcialmente apoiado pelo National Institutes
of Health Eureka R01 conceder R01MH86784 a Manuel F.
Casanova e National Science Foundation of China conceder
61273063 a Xiaoli Li.
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Recebido: 23 de julho de 2016
Aceito: 16 de agosto de 2016
Publicado: 2 de setembro de 2016
doi:10.15540/nr.3.3.101