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Neurobiologia da Doença 155 (2021) 105372

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Neurobiologia da Doença

Página inicial do jornal:www.elsevier.com/locate/ynbdi

Análise

Potenciais de campo local na doença de Parkinson: uma revisão baseada na frequência

Zixiao Yina,b,1, Guanyu Zhua,b,1, Baotian Zhaoa,b, Yutong Baia,b, Yin Jiangb, Wolf-
Julian Neumannc, Andrea A. Kühnc,d,e,*, Jianguo Zhanga,b,**
aDepartamento de Neurocirurgia, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing, China
bLaboratório Chave de Neuroestimulação de Pequim, Pequim, China
cUnidade de Distúrbios do Movimento e Neuromodulação, Departamento de Neurologia, Charité Campus Mitte, Charité–University Medicine Berlin, Berlim, Alemanha
d Escola de Mente e Cérebro de Berlim, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Unter den Linden 6, 10099 Berlim, Alemanha
eNeuroCure, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlim, Alemanha

ARTIGOINFO ABSTRATO

Palavras-chave: A cirurgia de estimulação cerebral profunda (DBS) oferece uma oportunidade única para registrar potenciais de
Potenciais de campo locais campo locais (LFPs), a atividade da população eletrofisiológica de neurônios ao redor do eletrodo de profundidade
Estimulação cerebral profunda
na área alvo. Com acesso direto à atividade subcortical, a pesquisa LFP forneceu informações valiosas sobre os
Mal de Parkinson
mecanismos da doença e os processos cognitivos e inspirou o advento do DBS adaptativo para a doença de
Faixa de frequência
Parkinson (DP). Uma estrutura baseada em frequência é geralmente empregada para interpretar as implicações das
DBS de circuito fechado
assinaturas LFP em estudos LFP em DP. Essa abordagem padroniza a metodologia, simplifica a interpretação dos
padrões LFP e torna os resultados comparáveis entre os estudos. Importante, trabalhos anteriores descobriram
que os padrões de atividade não representam atividade específica da doença, mas sim assinaturas neuronais
específicas de sintomas ou tarefas específicas que se relacionam com o estado motor, cognitivo ou emocional atual
do paciente e a doença subjacente. Na presente revisão, pretendemos destacar características distintivas de
atividades específicas de frequência, principalmente no domínio motor, registradas a partir de eletrodos DBS em
pacientes com DP. Associações das bandas de frequência comumente relatadas (delta, teta, alfa, beta, gama e
oscilações de alta frequência) a sinais motores são discutidas com relação a fenômenos relacionados à banda, como
tremor individual e atividade de alta/baixa frequência beta, bem como como transientes dinâmicos de rajadas beta.

1. Introdução magnetoencefalografia (MEG), os sinais LFP dos eletrodos de profundidade


fornecem informações diretas sobre a função dos gânglios da base (Marrom, 2003
A estimulação cerebral profunda (DBS) é um tratamento neurocirúrgico ;Einevoll et al., 2013). Também inspirou um novo conceito, denominado DBS
eficaz para múltiplos movimentos e distúrbios psiquiátricos.Hariz et al., 2013 adaptativo (aDBS), que usa sinais neurofisiológicos como feedback para ajustar
). O eletrodo de profundidade oferece uma oportunidade para registrar a automaticamente a estimulação, economizar energia e reduzir os efeitos
atividade eletrofisiológica subcortical (Brittain e Brown, 2014;Lozano e colaterais (Kühn e Volkmann, 2017;Pequeno e marrom, 2020).
outros, 2019). As descargas registradas de um aglomerado de neurônios ao Normalmente, o LFP é analisado e interpretado em uma estrutura baseada em
redor do eletrodo de profundidade são chamadas de potencial de campo frequência. Os autores relatam seus resultados com especificidade espectral
local (LFP), um campo extracelular gerado principalmente por correntes categorizada em bandas de frequência individuais dentro de circuitos cerebrais
transmembrana sinápticas. Comparado com sinais neurais corticais, como específicos. Essa regra não escrita permite que a metodologia seja padronizada, a
eletroencefalografia (EEG), eletrocorticografia (ECoG) e interpretação seja simplificada e os resultados sejam comparados entre

* Correspondência para: AA Kühn, Unidade de Distúrbios do Movimento e Neuromodulação, Charité, University Medicine Berlin, Departamento de Neurologia, Campus Mitte,
Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Alemanha.
* * Correspondência para: J. Zhang, Capital Medical University, Departamento de Neurocirurgia Funcional, Beijing Tiantan Hospital, No. 119 South 4th Ring West Road,
Fengtai District, 100070 Beijing, China.
Endereço de e-mail:andrea.kuehn@charite.de (AA Kuhn),zjguo73@126.com (J. Zhang).
1Zixiao Yin e Guanyu Zhu contribuíram igualmente para este trabalho.

https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105372
Recebido em 30 de novembro de 2020; Recebido no formulário revisado em 25 de abril de 2021; Aceito em 26 de abril de 2021
Disponível online em 29 de abril de 2021
0969-9961/© 2021 Os autores. Publicado pela Elsevier Inc. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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estudos de neurofisiologia (Newson e Thiagarajan, 2018). É importante ressaltar (Alonso-Frech et al., 2006;Chen et al., 2019b;Christensen e outros, 2019; Kuhn e
que trabalhos anteriores descobriram que a mesma faixa de frequência pode outros, 2006). A gravação neste período geralmente não excede 2 semanas para
estar associada a funções completamente diferentes dependendo da rede ativada, evitar infecção intracraniana. Em terceiro lugar, desenvolvimentos mais recentes
que dependerá da doença de base e do estado comportamental, emocional e de neuroestimuladores bidirecionais permitem registros crônicos da atividade LFP
motor atual. Por exemplo, a banda de baixa frequência nos gânglios da base pode meses ou anos após o implante do PG subcutâneo. Registros de longo prazo da
estar associada à discinesia na doença de Parkinson (DP) (Alonso-Frech et al., 2006 atividade da banda de frequência beta usando a primeira geração do Activa PC + S
), movimentos anormais na distonia (Barow et al., 2014;Neumann et al., 2017a) e (Medtronic), bem como o estimulador PINS G106R (PINS Medical), confirmaram
sua modulação por truque sensorial na distonia (Tang e outros, 2007) e seu papel funcional na DP (Chen e outros, 2020;Neumann et al., 2017b). O
movimento relacionado a tiques na síndrome de Tourette (Neumann e outros, dispositivo habilitado para detecção crônica mais recente é o Medtronic Percept
2018). Essa relação um-para-muitos torna difícil para pesquisadores ou clínicos PC, que foi recentemente aprovado pelo FDA. Ele oferece pela primeira vez
integrar informações relacionadas à banda e traduzi-las para uso clínico. Nesta oportunidades valiosas para acessar longitudinalmente registros eletrofisiológicos
revisão, vamos nos concentrar nos estudos de LFP na DP por 1) apresentar para obter informações sobre a condição da doença e a resposta ao tratamento
brevemente como o LFP é registrado, 2) discutir as funções específicas de em qualquer tablet programador de paciente (Feldmann et al., 2021). Este
diferentes bandas de frequência dentro do domínio motor e 3) discutir sua progresso técnico representa um primeiro passo na realização da análise de
potencial aplicação clínica futura. LFPs registrados de vários núcleos profundos biomarcadores usando o novo Percept IPG em grandes coortes de pacientes e, no
serão discutidos quando possível. Além disso, esta revisão se concentra futuro, planeja-se habilitar um sistema DBS de circuito fechado totalmente
principalmente em estudos realizados em seres humanos, em vez de animais, automatizado. O sinal LFP gravado, em essência, dados de série temporal, pode
porque os resultados de estudos em humanos são potencialmente mais fáceis de ser processado posteriormente por meio de software online e offline (para dados
traduzir em aplicação clínica. As bandas LFP foram definidas da seguinte forma: Percept, consultehttps://github.com/neuromodulation/perceber/). Por exemplo,
delta (0–3 Hz), teta (4–7 Hz), alfa (8–12 Hz), beta (13–35 Hz), gama (31–200 Hz) e Unakafova e Gail (2019)comparou várias caixas de ferramentas de código aberto
alta - oscilação de frequência (>200 Hz), apesar de alguma discordância quanto para processamento de dados LFP.
aos limiares inferior e superior da banda beta (Geng et al., 2017;Hohlefeld e
outros, 2015;Sinclair e outros, 2019). 1.2. Banda delta (0–3 Hz)

Apenas um número muito limitado de estudos relatou funções relacionadas à banda

1.1. Como o LFP é registrado de frequência delta, provavelmente porque a banda delta é particularmente propensa a
artefatos de movimento e geralmente é filtrada. Em estudos de EEG, a oscilação delta

Para começar, gostaríamos de apresentar brevemente como o LFP é registrado na pode ser detectada durante o sono de ondas lentas e a execução de tarefas cognitivas.

prática por meio de eletrodos DBS. Existem 3 janelas de tempo principais durante as Basar et al., 1999;Harmony e outros, 1996). No registro profundo do eletrodo, uma forte

quais os eletrodos permitem registrar sinais neurais na estrutura alvo dos gânglios da atividade delta pode ser observada no núcleo basal de Meynert (NBM) para pacientes

base (Figura 1). Primeiro, durante a cirurgia, o LFP pode ser registrado por meio de com demência na DP (Nazmuddin e outros, 2018). Da mesma forma, o aumento da

micro/macroeletrodos, que são conectados ao equipamento de monitoramento atividade de NBM na banda delta também existe em pacientes com demência de corpos

neurofisiológico intraoperatório para otimizar a localização do DBS. A configuração de de Lewy.Gratwicke e outros, 2015). É necessária uma exploração mais aprofundada para

eletrodos multicanal possibilita o registro simultâneo de atividades elétricas de várias determinar se o aumento de poder delta semelhante pode ser visto em outras formas de

estruturas adjacentes, por exemplo, núcleo subtalâmico (STN) e zona incerta (ZI) (Weber demência, como a doença de Alzheimer.

e outros, 2020). Mas a natureza intraoperatória da gravação torna os pacientes incapazes


de se mover livremente e realizar tarefas complexas (Rosa e outros, 2014). Em segundo Uma descrição das funções relacionadas a diferentes bandas de
lugar, depois que os eletrodos DBS finais são implantados e antes que os eletrodos sejam frequência nos estados fisiológico e patológico é mostrada emFigura 2.
conectados aos geradores de pulsos permanentes (PG), o LFP pode ser registrado no
período perioperatório (3 a 4 dias após a cirurgia) por meio de cabos que conectam os 1.3. Faixa de baixa frequência: teta (4–7 Hz) e alfa (8–12 Hz) bandas
eletrodos a um amplificador digital externo. Nessa situação, tarefas complexas de
movimento podem ser realizadas e os pesquisadores têm tempo suficiente para estudar 1.3.1. Uma visão geral da baixa frequência
os efeitos do medicamento/estimulação em atividades patológicas (por exemplo, tremor Dado que as bandas teta e alfa são geralmente referidas coletivamente
e discinesia) e fisiológicas (por exemplo, sono). como a faixa de baixa frequência (LF) (Giannicola et al., 2013;Mazzoni et al.,
2018;Wojtecki et al., 2017), discutimos essas duas bandas juntas

Figura 1.Ilustrações mostrando como o LFP é registrado durante os 3 períodos. (Esquerda) Durante a cirurgia de DBS, o LFP pode ser registrado por meio dos micro/macroeletrodos exploratórios, que
também registram o AUS para otimizar a localização do eletrodo. Os sinais de ECoG e EMG podem ser coletados simultaneamente para uso clínico e/ou de pesquisa. (Meio) Durante o período
perioperatório, normalmente 3 a 4 dias após a cirurgia, o LFP pode ser registrado por meio de cabos que conectam os eletrodos a um amplificador digital externo. (Direita) O mais recente
neuroestimulador perceptivo bidirecional torna possível a gravação LFP de longo prazo. Os sinais LFP podem ser gravados e transferidos via Bluetooth sem fio quando os pacientes estão sentados,
andando, dormindo, etc.
LFP: potencial de campo local; DBS: estimulação cerebral profunda; AUS: atividade de unidade única; ECoG: eletrocorticografia; EMG: eletromiografia.

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Figura 2.Gráfico exemplar de análise de espectro de potência de STN LFP em pacientes com DP. As funções relacionadas às diferentes bandas de frequência foram rotuladas tanto no estado fisiológico
quanto no patológico.
NBM: núcleo basal de Meynert; NPP: núcleo pedunculopontino; GPi: globo pálido interno; LF: baixa frequência; HFO: oscilação de alta frequência.

sob o nome "LF". Notavelmente, uma vez que as bandas são seleções arbitrárias, o alfa inclui a banda de frequência de tremor (4-8 Hz), pode potencialmente servir como
pode, em algum momento, compartilhar bordas sobrepostas individualmente com beta um bom suplemento para pacientes com tremor dominante (Giannicola et al.,
baixo (Neumann et al., 2016a), o que pode explicar os resultados heterogêneos na 2012). No entanto, como a atividade da LF aumenta em ambas as situações de
literatura. tremor parkinsoniano e discinesia induzida por levodopa (LID), a falta de distinção
A oscilação STN-LF tem sido amplamente pesquisada no domínio da clara entre esses dois estados pode levar a um aumento dos efeitos colaterais ao
cognição e emoção, incluindo julgamento conflituoso (Fumagalli et al., 2011), aplicar aDBS.Hirschmann et ai. (2016)eYao et ai. (2020) tornaram possível a
tomada de decisão econômica (Rosa e outros, 2013), controle de impulso ( detecção rápida e precisa de tremores de repouso usando engenharia
Alegre e Valência, 2013;Rodriguez-Oroz et al., 2011), processamento multifuncional e algoritmos de aprendizado de máquina.Ele e outros. (2020a)
relacionado à recompensa (Zenon e outros, 2016), função de memória ( recentemente indicou que também poderia ser útil decodificar posturas que
Klimesch et al., 2005), atenção e consciência (Palva e Palva, 2007), provocam tremores em vez do próprio tremor. Estudos futuros empregando
discriminação perceptiva ambígua (Herz e outros, 2016), geração verbal ( vários métodos para diferenciar o LID do tremor de repouso devem ser
Wojtecki et al., 2017) e depressão (Brucke e outros, 2007;Huebl et al., 2011; conduzidos.
Kuhn e outros, 2005). No entanto, não iremos nos aprofundar neste campo,
pois esta revisão se concentrou principalmente no domínio motor. Para
1.4. Atividade alfa do núcleo pedunculopontino (PPN) na regulação da marcha
estudos de eletrofisiologia que se aprofundam no domínio cognitivo, os
leitores são encorajados a revisarVan Diepen e outros, 2019para a banda
A oscilação alfa no PPN pode estar associada à regulação da marcha. Um
alfa e Spitzer e Haegens, 2017para a banda beta. Com relação às funções
estudo recente registrou atividade neural na área NPP durante a deambulação em
motoras na DP, a atividade de LF registrada tanto no STN (Giannicola et al.,
pacientes com DP sem levodopa. Os autores descobriram que a velocidade da
2013;Priori et al., 2004) e o globo pálido interno (GPi) (Foffani e outros, 2005;
marcha foi especificamente correlacionada com o poder de oscilação alfa (7-10 Hz)
Silberstein e outros, 2003) mostraram um grande aumento após a ingestão
(Thevathasan e outros, 2012). Uma diminuição na potência alfa tem sido associada
de levodopa ou estimulação DBS, associando-se ao alívio dos sintomas
à ocorrência de congelamento, enquanto a administração de levodopa pode
motores. LF também foi encontrado para se correlacionar com o grau de
aumentar a amplitude da oscilação alfa do PPN e, simultaneamente, melhorar a
discinesias (Alonso-Frech et al., 2006), tanto os tipos de pico de dose quanto
marcha.Androulidakis e outros, 2008a, 2008b). Estudos de unidade única
os difásicos, indicando que a LF pode potencialmente servir como um
descobriram que os neurônios PPN foram significativamente travados em fase
biomarcador para ajustar a dose do tratamento.
para a atividade LFP da banda alfa, e essa relação é alterada durante o movimento
do membro e a marcha imaginada (Tattersall et al., 2014).Stefani et ai. (2019)
1.3.2. Feedback do motor para DBS de malha fechada
concordaram que a atividade alfa registrada na parte caudal do PPN é uma banda
Foi sugerido que a relação de potência LF/beta pode ser um bom sinal de
relacionada à marcha, sugerindo que a sincronização alfa na área do PPN pode ter
feedback para acionar o DBS de malha fechada. No estado fora da terapia, a
o papel de reduzir a interferência “irrelevante para a tarefa” durante a caminhada.
potência do STN é baixa na banda LF e alta na banda beta, ativando a estimulação.
No estado de terapia ativa ou excessiva, a potência do STN pode ser transferida da
banda beta para a banda LF, aumentando a relação LF/beta, e a estimulação é
desligada (Giannicola et al., 2012). Isso pode ajudar a reduzir os efeitos colaterais 1.5. Frequência do tremor (4–8 Hz)
relacionados à estimulação. Em comparação com a banda beta sozinha, a
atividade STN LF pode ter 2 vantagens como um sinal de feedback suplementar. 1.5.1. Relação com tremor
Primeiro, a atividade beta está mais localizada no NST dorsolateral (Horn et al., O tremor de repouso é um dos sintomas mais comuns em pacientes com
2017b), enquanto a FL poderia ser mais difundida (Trottenberg e outros, 2007; DP, mas a origem do tremor não é completamente clara. Uma hipótese de
Zaidel e outros, 2010), com seu pico localizado no NST ventromedial. Uma vez que “dimmer-switch” foi recentemente proposta sugerindo que os gânglios da
o eletrodo de estimulação é constantemente ajustado para obter a eficácia de base desencadeiam o início do tremor, enquanto o circuito cerebelo-tálamo-
estimulação ideal e a estimulação e a gravação não podem ser realizadas no cortical controla sua amplitude (Dirkx et al., 2016;Helmich et al., 2011). Para
mesmo contato, ser capaz de registrar fortes sinais de feedback do STN dorsal e pacientes com DP com tremor dominante, oscilação na frequência de
ventral é obviamente importante. Em segundo lugar, a atividade beta está mais tremor individual (TF) ou TF duplo (4-8 Hz) pode ser observada no STN (
correlacionada com a rigidez/bradicinesia do que com o tremor de repouso ( Hirschmann e outros, 2016;Reck e outros, 2010, 2009;Timmermann e outros,
Eusébio et al., 2011;Giannicola et al., 2010;Rosa e outros, 2011). A banda LF (4–12 2003). A oscilação individual do TF normalmente ocorre logo após o início do
Hz), que normalmente tremor. Essa latência curta foi relatada entre 150 ms e vários segundos (
Hirschmann e outros, 2019, 2013;Wang e outros, 2005).

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Embora alguns estudos sugiram que o STN possa estar envolvido na 1.7. Beta baixo (13–20 Hz) e beta alto (21–35 Hz) bandas
geração de tremores (Levy e outros, 2000;Plenz e Kital, 1999), tal latência
sugeriu que o TF no STN pode não ser o sinal de gatilho para o tremor. A Há muito tem sido sugerido que a atividade beta pode ser dividida em dois
hipótese do “dimmer-switch” não deixa claro se o STN está envolvido no componentes de frequência separados com funções um tanto diferentes (
“dimmer” ou no “switch”, pois o STN faz parte dos gânglios da base e Hirschmann e outros, 2019;Kato et al., 2015;Little e outros, 2012;Litvak et al., 2011;
também possui conexões projetivas bidirecionais com o cerebelo (Bostan e Oswal et al., 2013;van Wijk e outros, 2016). O beta baixo representa a banda de
outros, 2010;Hirschmann e outros, 2019). Dado que a potência do TF frequência de 13 a 20 Hz e o beta alto representa 21 a 35 Hz. Em geral, a baixa
registrada no STN mostra um aumento significativo quando a amplitude do atividade beta é mais dominante no STN e é considerada uma oscilação
tremor atinge seu pico (Hirschmann e outros, 2013), os autores sugeriram patológica.Tsiokos et al., 2017). Em comparação com a banda beta alta, a atividade
que o TF poderia contribuir para a manutenção do tremor (Hirschmann e beta baixa é mais sensível à medicação (Neumann et al., 2016a;Priori et al., 2004).
outros, 2019). Outros estudos combinando eletromiograma (EMG) e STN LFP Semelhante à banda beta geral, a baixa atividade beta é significativamente maior
indicaram que a relação causal entre tremor e oscilação do STN TF pode em pacientes com DP não tratados e pode ser suprimida após a medicação com
depender do subtipo particular de DP (Florin e outros, 2012, 2010). Para dopamina.Lopez-Azcarate et al., 2010;Oswal et al., 2016). O poder da baixa
pacientes com rigidez dominante, as oscilações de TF no STN foram atividade beta se correlaciona com a gravidade da doença da DP.Neumann et ai.
encontradas para conduzir a atividade EMG, enquanto para pacientes com (2016a) indicaram que uma subbanda (10–14 Hz) parcialmente dentro da faixa
tremor dominante, a atividade de tremor EMG causou oscilação STN. O beta baixa está mais fortemente correlacionada com os escores totais da Escala
papel da oscilação STN TF no tremor parkinsoniano precisa de mais Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS)-III como uma medida da
explorações. gravidade dos sinais motores parkinsonianos. Para certos sintomas, como a
bradicinesia progressiva tornou-se gradualmente óbvia durante o movimento
1.5.2. Papel potencial no DBS adaptativo repetido da mão, o aumento da potência foi detectado na faixa de frequência de
Em pacientes com DP com tremor dominante, juntamente com o aumento da 12 a 18 Hz (Florin e outros, 2013b;Steiner e outros, 2017).Storzer et ai. (2017)
potência de TF, a potência beta diminuiu significativamente (Basha et al., 2014), também descobriram que a atividade beta baixa aumentada pode ser observada
possivelmente porque o tremor de repouso pode reduzir a potência beta do STN em pacientes com distúrbios da marcha.
enquanto simultaneamente aumenta o TF (Qasim et al., 2016). Com base nisso, Em contraste com a banda beta baixa, que desempenha um papel local
sugere-se que uma combinação de TF e potência da banda beta poderia informar (intra-regional), a banda beta alta tem a hipótese de estar mais relacionada
de forma mais eficiente o aDBS para liberar a estimulação (Rosin et al., 2011). ao acoplamento de longa distância (inter-regional). O PAC entre STN beta
Como o tremor periférico pode ser refletido em núcleos profundos, o DBS pode alto e HFO cortical é comumente observado e considerado como procinético
ser aplicado sempre que a potência do STN aumenta em TF enquanto diminui na e fisiológico (Ozturk et al., 2019).Ozturk et ai. (2019)sugeriram que os
frequência beta. No entanto, o comprimento da latência do aparecimento da pacientes com acoplamento HFO beta-rápido mais alto no estado de
frequência do tremor deve ser considerado ao usar TF como sinais de feedback medicação ON tiveram melhora motora significativamente melhor durante a
para aDBS. tarefa do teclado.Florin et ai. (2013a)também indicou que a alta potência
beta estava relacionada à geração de força, refletindo uma condição
fisiológica e não patológica. O acoplamento STN-córtex na alta frequência
1.6. Banda beta (13–35 Hz) beta poderia possivelmente ser a manifestação eletrofisiológica da via
hiperdireta (HDP), uma vez que houve atrasos de acoplamento mais curtos
1.6.1. Banda beta e aDBS entre o STN e o córtex motor na banda beta alta do que na banda beta baixa
O poder beta foi encontrado pela primeira vez por Brown et al. em 2001 ser (Alexandre e Crutcher, 1990;Blumenfeld et al., 2017; Ozturk et al., 2019). Em
anormalmente alto no STN de pacientes com DP e diminui durante a preparação e 2020, Oswal et al. sugeriram que a alta frequência beta é uma assinatura
execução do movimento (Canessa et al., 2016;Joundi et al., 2013;Kuhn e outros, espectral única do HDP, apoiada por evidências diretas de que a coerência
2004;Litvak et al., 2012;Lofredi e outros, 2018). Após o término do movimento, a STN-pré-motor na banda beta alta se correlaciona significativamente com as
potência beta do STN normalmente mostra uma recuperação significativa (Cassidy densidades do trato de fibra STN-córtex (Oswal e outros, 2020).
e outros, 2002). A ingestão de levodopa pode reduzir a atividade beta, e sugere-se
que a atividade beta exagerada esteja relacionada ao estado hipodopaminérgico.
Brown e outros, 2001;Neumann et al., 2016b). Apesar de algumas desvantagens 1.8. Explosões beta em DP
que mencionamos anteriormente, a banda beta ainda é a banda mais estudada no
design do aDBS, que provou ser segura e eficaz em vários estudos piloto Já em 1992, descobriu-se que a atividade beta fisiológica na rede motora
experimentais (Arlotti et al., 2018;Herz e outros, 2018;Iturrate et al., 2019;Little e consistia em algumas explosões fásicas de curta duração em primatas não
outros, 2013;Little e outros, 2016b;Little e outros, 2016a;Velisar et al., 2019). Dois humanos saudáveis.Murthy e Fetz, 1996, 1992). A presença, tamanho e duração
recursos tornam a atividade beta adequada como sinais de feedback para aDBS. A desses surtos são modulados pelo contexto e podem desempenhar um papel vital
primeira é a relevância clínica. A atividade beta se correlaciona com sintomas na transformação da informação fisiológica.Torrecillos et al., 2018). Explosões
parkinsonianos, como rigidez e bradicinesia, e é regulada por tratamento médico maiores e de duração mais longa, conforme sugerido por estudos em pacientes
e DBS (Brittain e Brown, 2014). A supressão da potência beta também se parkinsonianos tratados com DBS, geralmente indicam atividade beta patológica (
correlaciona com a melhora do comprometimento motor (Kuhn e outros, 2009; Tinkhauser et al., 2017a).
Oswal et al., 2016). A segunda é a consistência. Devido ao advento de geradores Na DP, a presença de rajadas beta anormais está significativamente
de pulso implantáveis habilitados para detecção, as atividades beta podem ser correlacionada com o grau de comprometimento motor e a gravidade da rigidez/
registradas com segurança a longo prazo. Notavelmente, a correlação significativa bradicinesia.Tinkhauser e outros, 2017b, 2017a). Em comparação com a potência
entre a potência beta e a gravidade da doença não diminui com o tempo, beta média, as rajadas beta podem explicar melhor o comprometimento do
fornecendo a base para medir cronicamente o comprometimento motor por meio desempenho motor (Lofredi et al., 2019). Além disso, foi relatado que a presença
do STN LFP (Neumann et al., 2017b). Dado que também existem outros dessas explosões beta patológicas tem influências negativas no movimento
biomarcadores eletrofisiológicos, como atividade de unidade única (Rosin et al., subsequente além de seu término, incluindo velocidade de movimento de pico
2011), LF e atividade da banda gama (Giannicola et al., 2012) e acoplamento fase- reduzida e aumento do tempo de reação.Shin e outros, 2017; Torrecillos et al.,
amplitude (PAC) entre o STN e o córtex motor (van Wijk e outros, 2016), que são 2018). Depois de suprimir o beta burst por meio do treinamento de
potencialmente adequados para adaptar o aDBS, diferentes estratégias de neurofeedback, o tempo de reação no movimento sinalizado foi reduzido, com a
feedback seriam comparadas frente a frente em ensaios clínicos formais no redução correlacionando-se positivamente com o nível de supressão do beta burst
futuro, previsivelmente. (Ele e outros, 2020b). Atualmente, as rajadas beta patológicas são explicadas pela
supersincronização dos neurônios na rede motora.

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Como os neurônios sincronizados são mais propensos a disparar juntos, as 1.11. Otimizando a implantação de leads
chances de eles transferirem diferentes informações individualmente diminuem,
restringindo a capacidade geral de codificação de informações do circuito (Brittain A orientação eletrofisiológica ainda é a abordagem de orientação mais
e Brown, 2014). Tais sincronizações não incluem apenas sincronização de comum na cirurgia DBS, apesar do surgimento recente de imagens
neurônios locais, mas também envolvem sincronização dinâmica de longo alcance intraoperatórias.Yin et al., 2019). O LFP de banda beta pode ser empregado
(Tinkhauser e outros, 2017b, 2017a). para otimizar a implantação do eletrodo. Grande atividade da banda beta e
A probabilidade, amplitude e duração das rajadas beta diminuirão forte STNcortex PAC foram encontrados no STN dorsolateral (Trottenberg e
durante o movimento, enquanto uma relação com a bradicinesia permanece outros, 2007;Zaidel e outros, 2010). A estimulação dessa região geralmente
(Lofredi et al., 2019). Levodopa e estimulação elétrica também podem alterar pode produzir melhora acentuada dos sintomas. A melhora estava de
a distribuição de STN beta bursts de longa duração para curta duração, o acordo com a força da atividade beta (Eisenstein e outros, 2014;Nowinski e
que indica um estado mais fisiológico (Tinkhauser et al., 2017b). Esses outros, 2005). Além disso, ao empregar a potência beta como um recurso, o
recursos tornam o beta burst um biomarcador apropriado para aDBS ( LFP intraoperatório pode ser usado para prever a melhor trilha de um
Tinkhauser et al., 2017a). Normalmente, um limite para amplitude beta é microeletrodo multicanal e otimizar a localização do STN (Telkes e outros,
definido primeiro para quantificar e definir rajadas beta (Tinkhauser et al., 2016).Horn et ai. (2017b)estabeleceu ainda um atlas eletrofisiológico
2017b). Foi então sugerido que o DBS adaptativo seja ativado para cortar baseado em energia beta de STN. Eles relataram que o ponto de
seletivamente rajadas maiores e mais longas, resultando em uma estimulação clinicamente ideal na coordenada MNI (Horn et al., 2017a)
restauração para uma atividade beta do STN mais fisiológica. Essa estratégia estava muito próximo do ponto de pico beta em seu atlas eletrofisiológico.
também pode evitar o tratamento excessivo que causará discinesia (Little e
outros, 2016a, 2016b). Como o que é controlado é a distribuição final dos 1.12. programação pós-operatória
surtos, a estimulação é menos frequentemente desencadeada quando DBS
é combinado com a administração de levodopa (Rosa e outros, 2017, 2015). O advento do contato segmentado oferece a possibilidade de direcionar
No entanto, deve-se notar que diferentes métodos para calcular o limite de a corrente para a região STN específica (Pollo et al., 2014; Timmermann e
rajada podem resultar em diferenças notáveis na duração da rajada ( outros, 2015), mas ao mesmo tempo aumenta o tempo e a complexidade da
Schmidt e outros, 2019). A otimização e padronização das estratégias de programação. O LFP pode servir como um sinal de feedback para prever
análise podem melhorar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais do aDBS. automaticamente os contatos ideais. Tem sido relatado que o par de contato
com potência beta STN máxima é muito provável que induza o melhor
controle dos sintomas e tenha a janela terapêutica mais ampla.Tinkhauser e
1.9. Congelamento da marcha
outros, 2018). Além disso, o STN-LFP também fornece informações para
ajuste dos parâmetros de estimulação.Ince et ai. (2010)indicaram que se um
O congelamento da marcha (FOG) afeta profundamente a qualidade de vida
determinado par de contato tem atividade beta e gama mais forte, esses
de pacientes com DP avançada (Bloem e outros, 2004;Vervoort e outros, 2016).
dois contatos são mais propensos a estar perto da fonte patológica. Assim,
Evidências crescentes mostraram que a marcha patológica tem características LFP
uma menor quantidade de corrente é necessária para alcançar a melhora
significativamente diferentes da marcha fisiológica.Chen et al., 2019a;Inferno e
clínica. O estabelecimento da matriz de contato de alta densidade tornou
outros, 2018;Thevathasan e outros, 2012). Quando o FOG aparece, a potência das
possível gravar sinais LFP de pequenas áreas (Anderson e outros, 2019;Bour
bandas beta e teta baixas aumenta, juntamente com a amplitude das rajadas beta
et al., 2015). A combinação desses avanços tecnológicos com sinais de
(Chen et al., 2019a). O aumento na baixa potência beta e na amplitude de
feedback LFP pode, em pouco tempo, realizar não apenas implantação
explosão beta é evidente em todo o STN, e o aumento da atividade de 18 Hz é
precisa, mas também programação precisa.
observado especificamente no STN durante o congelamento (Storzer e outros,
2017). Além disso, uma rede bilateral “crosstalk” do hemisfério foi indicada
1.13. Banda gama (31–200 Hz)
durante a caminhada, uma vez que a diferença entre a duração do beta burst
bilateral está alinhada com a diferença média do desempenho motor entre as
1.13.1. Movimento e tremor
duas pernas durante as tarefas (Anidi et al., 2018). O STN menos impactado pode
A atividade da banda gama é geralmente considerada como procinética,
compensar o outro durante a marcha. Isso pode explicar por que o STN-DBS
atuando como um mecanismo compensatório para o papel acinético
unilateral às vezes pode fornecer benefícios de marcha semelhantes à estimulação
desempenhado pela atividade beta.Florin e outros, 2013b;Geng et al., 2017). Um
bilateral do STN (Rizzone et al., 2017).
aumento na potência gama pode ser observado no início do movimento (Litvak et
al., 2012), durante o movimento (Lofredi e outros, 2018) e durante a inibição do
1.10. Subdividindo os fenótipos motores da DP movimento (Fischer e outros, 2017a, 2017b). O aumento na potência da banda
gama estreita do STN (40-90 Hz) correlaciona-se positivamente com a velocidade
Vários estudos classificaram os pacientes com DP em grupos de tremor do movimento e negativamente com os sinais motores parkinsonianos.Lofredi e
dominante (DT) e rígido acinético (AR) de acordo com os sintomas motores outros, 2018).Lofredi et ai. (2018)indicam que a sincronização da potência gama
dominantes. Algumas características do LFP, principalmente na banda beta, durante o movimento ocorre em rajadas, com taxas de explosão gama
podem ser empregadas para diferenciar esses dois grupos, por exemplo, um aumentando significativamente em paralelo com movimentos rápidos. O aumento
poder beta aumentado característico pode ser visto em pacientes com AR, mas da banda gama relacionado ao movimento estava presente não apenas no STN,
não em pacientes com DT (Florin e outros, 2016). A explicação pode ser que os mas também no córtex.Qasim et al., 2016). Um estudo combinando STN LFP e
pacientes com DT normalmente apresentam alterações patológicas menos graves MEG mostra uma forte coerência STN-M1 na banda gama durante a iniciação do
do que os pacientes com RA (Jankovic e Kapadia, 2001;Trager e outros, 2016). A movimento voluntário, apoiando a característica procinética da oscilação gama (
supressão da banda beta é mostrada em pacientes com AR durante o movimento, Litvak et al., 2012). Em contraste com as bandas beta, a atividade gama mostra um
como caminhar, mas não pode ser detectada em pacientes com DT.Quinn e aumento após a administração de levodopa.Elben e outros, 2018;Lofredi e outros,
outros, 2015). Além disso, os escores UPDRS-III se correlacionaram positivamente 2018). A oscilação gama superativada se correlaciona com o aparecimento de
com o poder beta do STN em pacientes com AR, enquanto uma correlação inversa discinesia de pico de dose (Alegre e outros, 2012;Fogelson e outros, 2005;Swann e
foi observada em pacientes com DT (Trager e outros, 2016). Além dos subtipos TD outros, 2016). No entanto, estudos também descobriram que a baixa atividade
e AR, Telkes et al. em 2018 encontrou assinaturas LFP, o PAC entre beta e HFO, e a gama (31-45 Hz) está positivamente correlacionada com a gravidade do tremor de
dinâmica espacial de STN-LFPs, em distinguir TD e instabilidade postural e repouso (Beudel e outros, 2015;Weinberger e outros, 2009). Isso pode ser
subtipos motores de dificuldade de marcha (PIGD) de DP (Telkes e outros, 2018). contraditório, uma vez que a levodopa reduz o tremor e aumenta a potência
Esta informação sobre o fenótipo motor parkinsoniano deve ser considerada ao gama, que, no entanto, prediz o tremor em repouso.Kuhn e outros, 2006). Um
escolher sinais de feedback para cada paciente individual. possível fator de confusão aqui é a emoção.

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Z. Yin et ai. Neurobiologia da Doença 155 (2021) 105372

A amplitude do tremor aumentará durante o estresse (Deuschl et al., 1998) diferente entre os estados de tremor e não-tremor. Uma combinação da banda TF, da
quando a oscilação STN gama também se torna mais forte (Anzak e outros, banda beta e do HFO pode ser valiosa na detecção de tremor em aDBS porque o HFO
2013, 2011). Outra explicação pode ser que alguns pacientes podem ter pode mudar em uma escala de tempo curta, permitindo assim um desencadeamento
discinesia e tremor ao mesmo tempo e a discinesia induzida por levodopa muito mais rápido da estimulação do que a atividade beta (Little e outros, 2013).
pode aumentar a potência gama. A relação entre a atividade STN gama,
geração de tremor e levodopa justifica uma investigação mais aprofundada.
2. Conclusões

1.14. Geração de força e reabilitação física As características espectrais do LFP fornecem informações sobre o padrão de atividade específica de doenças e

sintomas de populações neurais de alvos DBS. Com base em uma estrutura relacionada à banda, a interpretação das
Além disso, as potências gama e beta são adequadas para decodificar a força assinaturas LFP é bastante simplificada. No entanto, também deve ser notado que a simplificação também significa
do movimento (Tan e outros, 2016). Durante as tarefas de preensão, a potência perda de informação. A faixa de frequência de 0 a 400 Hz é dividida em várias bandas de frequência. O número
gama STN aumentou, acompanhada por uma diminuição na potência beta ( limitado de bandas inevitavelmente diminuirá a resolução na diferenciação de várias doenças, estados e
Alhourani et al., 2018). A potência gama menos a potência beta está comportamentos. Por esse motivo, os pesquisadores geralmente subdividem as bandas gerais. Mesmo assim, um
significativamente correlacionada com a força de preensão (Tan e outros, 2013). O número de bandas de frequência de um único dígito não pode ser mapeado individualmente para incontáveis
aumento da oscilação gama aparece mesmo durante a preensão imaginária sem comportamentos e estados motores. Para compensar essa deficiência, os sinais LFP devem ser avaliados em várias
ação real (Fischer e outros, 2017a, 2017b). Além disso, o acoplamento gama STN- dimensões, incluindo forma de onda, potência, fase, entropia, e acoplamento. Além disso, a gravação LFP de um único
cortical mais forte prevê um tempo de reação mais rápido durante a preensão eletrodo de profundidade fornece apenas uma visão limitada das interações da rede cerebral em grande escala. Uma
manual (Fischer et al., 2020;Khawaldeh e outros, 2020). Essa relação é útil para combinação de DBS e EEG, ECoG ou MEG, levando em consideração diferentes sub-redes dentro do circuito motor,
pacientes paralisados, pois a potência da banda gama pode fornecer um sinal sem dúvida, fornecerá novas informações sobre a fisiopatologia dos distúrbios neurológicos subjacentes. Análises
suplementar para as interfaces cérebro-máquina. Uma vez que o STN-DBS multidimensionais são cada vez mais realizadas em conjuntos de dados de neuroimagem com muito sucesso,
também demonstrou melhorar o aprendizado motor de curto prazo na DP (de enquanto o número de estudos que aplicam análises multidimensionais a dados eletrofisiológicos está crescendo
Almeida Marcelino et al., 2019), em conjunto, esses achados relacionados à banda lentamente ( ECoG ou MEG, levando em consideração diferentes sub-redes dentro do circuito motor, sem dúvida,
gama possivelmente poderiam ser empregados para promover a reabilitação fornecerá novas informações sobre a fisiopatologia dos distúrbios neurológicos subjacentes. Análises
física (Abbruzzese et al., 2015). multidimensionais são cada vez mais realizadas em conjuntos de dados de neuroimagem com muito sucesso,

enquanto o número de estudos que aplicam análises multidimensionais a dados eletrofisiológicos está crescendo
1.15. HFO (>200 Hz) lentamente ( ECoG ou MEG, levando em consideração diferentes sub-redes dentro do circuito motor, sem dúvida,

fornecerá novas informações sobre a fisiopatologia dos distúrbios neurológicos subjacentes. Análises
1.15.1. Uma visão geral do HFO multidimensionais são cada vez mais realizadas em conjuntos de dados de neuroimagem com muito sucesso,
HFOs foram observados no STN de pacientes com DP tanto no intraoperatório enquanto o número de estudos que aplicam análises multidimensionais a dados eletrofisiológicos está crescendo
quanto no pós-operatório (Lopez-Azcarate et al., 2010;Wang e outros, 2014). lentamente (Cohen, 2014). No entanto, com os avanços nos equipamentos DBS (como sensores de neuroestimuladores
Semelhante à oscilação gama, o HFO é considerado procinético (van Wijk e outros, e eletrodos direcionais) (Aman e outros, 2020) e métodos analíticos (como algoritmos de aprendizado de máquina) (
2016). A atividade STN no HFO aumenta no início do movimento (Foffani et al., Golshan e outros, 2020), LFP tem o potencial de impulsionar avanços de pesquisa em ciência cerebral básica e
2003;Litvak et al., 2012;Lopez-Azcarate et al., 2010;Tan e outros, 2013). A potência translacional (Neumann e outros, 2019).
geral do HFO também aumenta após a administração de levodopa (Foffani et al.,
2003;Ozkurt et al., 2011). Alguns autores tentaram explicar o mecanismo
Financiamento
terapêutico da DBS dos HFOs. Sinclair e outros. (Sinclair e outros, 2019) indicou
que a estimulação elétrica do STN poderia causar atividade neural ressonante
Este trabalho foi financiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da
evocada (ERNA), que ocorre em uma banda de alta frequência semelhante ao HFO.
China (81830033, 61761166004) e Plano de Ascensão da Administração Municipal
Curiosamente, tanto o ERNA quanto o HFO são modulados para
de Hospitais de Pequim (DFL20150503).
aproximadamente duas ou três vezes a taxa de DBS de 130 Hz. Dada a natureza
procinética do HFO, especula-se que o DBS de alta frequência melhora os
Declarações de interesse
sintomas motores da DP ao evocar atividades neurais do STN que são bastante
semelhantes ao HFO (Sinclair e outros, 2019). A origem da HFO e sua relação com
Os autores não relatam nenhum conflito de interesse em relação aos materiais ou
o mecanismo terapêutico da DBS devem ser exploradas em estudos futuros (
métodos usados neste estudo ou nas descobertas especificadas neste artigo.
Wang e outros, 2014;Wiest e outros, 2020;Yang e outros, 2014).

Agradecimentos
1.16. HFO lento (200–300 Hz) e HFO rápido (300–400 Hz)
Nenhum.

É amplamente aceito que o HFO pode ser dividido em dois ingredientes, HFO
lento (sHFO) (200–300 Hz) e HFO rápido (fHFO) (300–400 Hz) (Lopez-Azcarate et al., Referências
2010;Ozkurt et al., 2011). As duas partes desempenham papéis funcionais um
tanto diferentes, e sua combinação tem indicações profundas. No estado de Abbruzzese, G., Avanzino, L., Marchese, R., Pelosin, E., 2015. Observação da ação e
imagens motoras: ferramentas cognitivas inovadoras na reabilitação da doença de
medicação OFF, a potência do sHFO foi mais pronunciada e sofreu uma
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diminuição significativa após tomar a medicação de dopamina (Ozkurt et al., 2011; Alegre, M., Valencia, M., 2013. Atividade oscilatória nos gânglios da base humanos: mais
van Wijk e outros, 2016). No entanto, a atividade do STN fHFO aumenta do que apenas beta, mais do que apenas a doença de Parkinson. Exp. Neurol. 248,
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notavelmente após a ingestão de levodopa, resultando em um aumento geral de
Alegre, M., López-Azcárate, J., Alonso-Frech, F., Rodríguez-Oroz, MC, Valencia, M.,
potência na banda geral de HFO (Foffani et al., 2003; Ozturk et al., 2019). Além Guridi, J., Artieda, J., Obeso, JA, 2012. Atividade subtalâmica durante discinesias bifásicas
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sHFO/fHFO se correlacionou significativamente com os escores de acinesia/rigidez Alhourani, A., Korzeniewska, A., Wozny, TA, Lipski, WJ, Kondylis, ED, Ghuman, AS,
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potência de sHFO/fHFO é significativamente https://doi.org/10.1101/306332.

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