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ARTIGO DE PESQUISA

O exercício aeróbico altera a função e a estrutura

do cérebro na doença de Parkinson:
Um estudo controlado randomizado
Martin E. Johansson, MSc ,1,2† Ian GM Cameron, PhD ,3,4,5†
2
Nicolien M. Van der Kolk, MD, PhD ,2 Nienke M. de Vries, PhD Eva
, Klimars, MSc,1,2
1
Ivan Toni, PhD , Bastiaan R. Bloem, MD, PhD,2 e Rick C. Helmich, MD, PhD 1,2

Objetivo: Ensaios clínicos randomizados mostraram que o exercício aeróbico atenua a progressão dos sintomas motores na doença de
Parkinson, mas os mecanismos neurais subjacentes não são claros. Aqui, investigamos como o exercício aeróbico influencia as alterações
funcionais e estruturais relacionadas à doença na rede sensório-motora corticoestriatal, que está envolvida no surgimento de déficits
motores na doença de Parkinson. Além disso, exploramos os efeitos do exercício aeróbico na integridade do tecido da substância negra e
nos índices comportamentais e cerebrais de controle cognitivo.
Métodos: O estudo Park-in-Shape é um estudo controlado randomizado, duplo-cego, de centro único em 130 pacientes com doença de
Parkinson que foram designados aleatoriamente (proporção de 1:1) para exercícios aeróbicos (treinador doméstico estacionário) ou
alongamento (controle ativo ) intervenções (duração = 6 meses). Um subconjunto não selecionado deste estudo (exercício, n = 25;
alongamento, n = 31) foi submetido a ressonância magnética funcional e estrutural (MRI) em estado de repouso e uma tarefa de controle
cognitivo oculomotor (pró e antissacadas), na linha de base e no seguimento de 6 meses.
Resultados: O exercício aeróbico, mas não o alongamento, levou ao aumento da conectividade funcional do putâmen anterior com o córtex
sensório-motor em relação ao putâmen posterior. Comportamentalmente, o exercício aeróbico também melhorou o controle cognitivo.
Além disso, o exercício aeróbico aumentou a conectividade funcional na rede frontoparietal direita, proporcionalmente às melhorias no
condicionamento físico, e reduziu a atrofia cerebral global.
Interpretação: Os resultados clínicos, comportamentais e de ressonância magnética convergem para a conclusão de que o exercício
aeróbico estabiliza a progressão da doença na rede sensório-motora corticoestriatal e melhora o desempenho cognitivo.
ANN NEUROL 2022;91:203–216

ensaio clínico que investigou a dosagem de exercício na DP de

Um número crescente
os sintomas de estudos
associados à doença sugere que a(DP) podem
de Parkinson novo (estudo SPARX).2 Esses dois estudos fornecem fortes
ser melhorados por meio do exercício físico. Recentemente, evidências clínicas de que o exercício pode aliviar os sintomas
concluímos um ensaio clínico mostrando a progressão atenuada motores na DP. No entanto, os mecanismos cerebrais subjacentes
dos sintomas motores na DP após uma intervenção de exercício a esse efeito permanecem obscuros. Aqui, investigamos o efeito
aeróbico (estudo Park-in-Shape).1 Achados semelhantes foram observadosdo
emexercício
um aeróbico nas alterações cerebrais usando medidas longitudinais,

Veja este artigo online em wileyonlinelibrary.com. DOI: 10.1002/ana.26291

Recebido em 8 de fevereiro de 2021 e revisado em 7 de dezembro de 2021. Aceito para publicação em 19 de dezembro de 2021.

Endereço de correspondência para Dr. Helmich, Radboud University Medical Center, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, Holanda.
E-mail: rick.helmich@radboudumc.nl
†
Martin E. Johansson e Ian GM Cameron contribuíram igualmente.
De 1
Instituto Donders para Cérebro, Cognição e Comportamento, Centro de Neuroimagem Cognitiva, Radboud University, Nijmegen, Holanda;
2
Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Center for Medical Neuroscience, Department of Neurology, Center of Expertise for Parkinson and
3
Distúrbios do Movimento, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holanda; Instituto Donders para Cérebro, Cognição e Comportamento, Radboud
4
Universidade, Nijmegen, Holanda; Faculdade de Engenharia Elétrica, Matemática e Ciência da Computação, Universidade de Twente, Enschede, The
5
Holanda; e Precision Health, Nutrition and Behavior, OnePlanet Research Center, Nijmegen, Holanda

Informações de suporte adicionais podem ser encontradas na versão online deste artigo.

© 2021 Os Autores. Annals of Neurology publicado pela Wiley Periodicals LLC em nome da American Neurological Association. 203
Este é um artigo de acesso aberto nos termos da Licença Creative Commons Attribution-NonCommercial, que permite o uso, distribuição e
reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado e não seja usado para fins comerciais.
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ANAIS de Neurologia

b
12 ressonância magnética multimodal (MRI) em um subconjunto predefinido
e não selecionado de indivíduos do estudo Park-in-Shape. Testamos a
hipótese de que o exercício aeróbico retarda a progressão natural da
DP no nível do circuito.
A DP é caracterizada pela perda progressiva de células
dopaminérgicas na substância negra e depleção de dopamina no
corpo estriado, o que leva à disfunção nas redes corticoestriatais
essenciais para o controle da

movimento e cognição.3 Na DP inicial, o putâmen posterior é fortemente

afetado pela depleção de dopamina, enquanto o putâmen anterior é
relativamente poupado . conectividade: regiões sensório-motoras
corticais que normalmente se comunicam com o putâmen posterior em
indivíduos saudáveis dependem mais do putâmen anterior em pacientes

com DP.7 Alterações adaptativas semelhantes foram observadas em

portadores saudáveis da mutação LRRK2 com risco de desenvolver
DP, indicando que a reorganização da função corticoestriatal ção pode
estar envolvida na compensação da depleção de dopamina estriatal
posterior na DP inicial.8 O exercício aeróbico pode influenciar a
progressão clínica da doença sustentando ou aumentando essa forma
de neuroplasticidade adaptativa. Essa hipótese é fundamentada em
dados de modelos animais de DP mostrando que o exercício físico
melhora a função dopaminérgica no corpo estriado. Consequentemente,
um ensaio clínico recente em pacientes com DP mostrou que 3 meses
de exercício aeróbico aumentaram a atividade relacionada à recompensa
e a liberação de dopamina no estriado anterior,10 sugerindo que o
exercício aeróbico pode fortalecer a função do estriado anterior. No
entanto, permanece desconhecido se esse efeito de fortalecimento é
acompanhado por uma mudança no equilíbrio da conectividade sensório-
motora corticoestriatal para longe do puta men posterior. Além disso,
os efeitos relacionados ao exercício na conectividade corticoestriatal
podem depender de mudanças estruturais a montante do corpo
estriado, ou seja, no córtex sensório-motor e na substância negra. Além
disso, o exercício aeróbico também pode melhorar os processos não
motores, como o controle cognitivo, que os pacientes com DP podem

usar para administrar os recursos limitados pela disfunção motora.3

Para explorar essa possibilidade, testamos os efeitos relacionados ao
exercício nos índices comportamentais e cerebrais de controle
cognitivo , usando uma tarefa oculomotora que é sensível à disfunção
executiva na DP,11 bem como medidas de conectividade funcional em
estado de repouso em 3 redes corticais conhecidas por estarem
ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo avaliando o
efeito do exercício aeróbico versus um controle ativo (alongamento) na
progressão dos sintomas na DP.1 Todos os participantes foram
avaliados sem medicação (ou seja, >12 horas desde a última dose de
medicação dopaminérgica) . O tamanho final da amostra foi
predeterminado pelo orçamento disponível e reflete uma amostra não
selecionada formada pelos primeiros participantes consecutivos
compatíveis com ressonância magnética que se ofereceram para este
estudo de imagem após a inclusão no estudo Park-in-Shape maior. Os
participantes foram informados de que o estudo compararia os efeitos
de dois programas de exercícios domiciliares nos sintomas da DP,
função cerebral e movimentos oculares, e que eles seriam aleatoriamente
designados para um dos dois grupos de intervenção (proporção de 1:1).
Os participantes permaneceram cegos para a intervenção alternativa e
os avaliadores permaneceram cegos para a atribuição da intervenção.

O debriefing mostrou que 93% dos pacientes permaneceram cegos até

depois da intervenção. O debriefing completo seguiu-se à publicação
dos achados clínicos.1 Antes da randomização, todos os participantes
elegíveis do estudo Park in-Shape foram convidados a participar
simultaneamente deste estudo de imagem. A randomização no estudo
original foi independente da participação no presente estudo. 26
participantes foram designados para o grupo de exercícios aeróbicos e
31 participantes para o grupo de alongamento (ver Fig. 1; Tabela 1).
Mais detalhes sobre desistências e exclusões podem ser encontrados
no protocolo e relatório primário do estudo Park in-Shape.1,13 Critérios
de exclusão adicionais específicos para este estudo de imagem foram
uso de antidepressivos, história de epilepsia, anormalidades cerebrais
estruturais (por exemplo, acidente vascular cerebral , defeitos
traumáticos, grandes cistos aracnóides), cirurgia cerebral, claustrofobia,
dispositivos elétricos implantados (por exemplo, marca-passo,
estimulador cerebral profundo, neuroestimulador), implantes metálicos
(por exemplo, próteses, placas de metal) e gravidez. consentimento
informado por escrito foi obtido de todos os participantes. O protocolo
do estudo foi aprovado pelo comitê de ética médica de Arnhem-
Nijmegen. As avaliações foram realizadas no Donders Center for
Cognitive Neuroimaging em Nijmegen, Holanda, entre 20 de janeiro de
2016 e 1º de junho de 2018. O estudo terminou após a avaliação de
todos os participantes incluídos. O estudo Park-in-Shape foi registrado
no Dutch Trial Register (NTR4743).

envolvidas no controle cognitivo.12

Intervenção A

intervenção de exercício aeróbico envolveu andar de bicicleta em uma

bicicleta ergométrica com recursos de “exergaming”, enquanto a
intervenção de controle ativo envolveu exercícios de alongamento,
flexibilidade e relaxamento. Ambas as intervenções ocorreram nas
próprias casas dos participantes, 3 vezes por semana, durante 30 a 45
Pacientes e métodos minutos, durante 6 meses. Os participantes da intervenção de exercícios
participantes aeróbicos foram instruídos a pedalar em 50 a 80% da reserva de
Incluímos 57 dos 130 participantes originais do frequência cardíaca. A intensidade do exercício aumentou
O estudo Park-in-Shape, que é um estudo prospectivo, de centro único, progressivamente durante cada sessão, começando com um curto

204 Volume 91, nº 2

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Johansson et al: Plasticidade Cerebral na DP

b
12 FIGURA 1: Diagrama do fluxograma do perfil de ensaio. DWI = imagem ponderada em difusão; fMRI = ressonância magnética funcional; RM = ressonância
magnética.

aquecimento para colocar o participante na zona-alvo de frequência

cardíaca e terminando com um período de relaxamento. A rotina de
alongamento da intervenção de controle ativo foi variada a cada 2 a
4 semanas para evitar a perda de motivação.1

Processamento de
imagens RM funcional em estado de repouso. Os parâmetros de
esses componentes, selecionamos redes sensório-motoras (ver Fig.
2A), frontoparietal esquerdo, frontoparietal direito e de controle
executivo (ver Fig. 2D) com base na literatura anterior.17 Para
testar a hipótese de que o exercício aeróbico altera o equilíbrio
da conectividade sensório-motora corticoestriatal ao estriado anterior,
quantificamos a conectividade funcional entre diferentes sub-regiões
do estriado e a rede sensório-motora (ou seja, região de interesse).
aquisição de imagem podem ser encontrados na Tabela Suplementar SS1. Regiões de sementes estriatais (putâmen, núcleo caudado e núcleo
O pré-processamento e a análise estatística dos dados de ressonância accumbens) foram geradas usando FSL-FIRST18 para realizar a
magnética foram feitos usando FMRIB Software Library (FSL)14 e segmentação subcortical em varreduras estruturais específicas do
envolveu correção de movimento, suavização para 6 mm de largura sujeito pré-intervenção.7,8 O putâmen foi dividido em seções
total na metade do máximo, remoção de variação relacionada ao posterior e anterior na comissura anterior (consulte Fig. 2A; intervalo
movimento usando ICA AROMA,15 regressão de incômodo de líquido de 4 mm).7,8 Séries temporais regionais médias foram usadas como
cefalorraquidiano médio e branco séries temporais de matéria regressores em uma análise de regressão múltipla baseada em
sementes (conectividade funcional) para cada sessão.7,8 O sinal
juntamente com 24 derivadas de movimento e filtragem passa-alta (>0,007 Hz).
As redes em estado de repouso foram geradas usando o Grupo ICA global foi incluído como uma covariável para corrigir não ruído
(FSL-MELODIC),16 que decompôs os dados de ressonância neuronal.19
magnética de todos os indivíduos e todas as sessões em 20 componentes. De

fevereiro de 2022 205

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ANAIS de Neurologia

b
12 TABELA 1. Características demográficas e medidas clínicas na linha de base

participantes

idade, ano

Sexo, M/F

Duração da doença, mo

Lateralidade, R/L

Lado mais afetado, R/L

Anos de educação

Linha de base MDS-UPDRS-III

VO2max basal

Linha de base TAP

Linha de base MoCA

Intervenção concluída, sim/não

Tempo gasto em exercícios, min

Tempo gasto se exercitando dentro do alvo HRZ, min

Diferença entre as sessões (ÿ, linha de base do acompanhamento) nas medições clínicas

ÿ MDS-UPDRS-III fora do estado

ÿ VO2max no estado

ÿ TAP

ÿ MoCA

máximo de oxigênio.
Os valores são dados como média (desvio padrão).

Para testar a hipótese de que o exercício aeróbico

influencia as redes cerebrais envolvidas no controle cognitivo,
quantificamos a conectividade funcional dentro de 3 redes: redes
frontoparietais esquerda e direita e a rede de controle executivo
(ver Fig. 2D).17 A regressão dupla foi usada para derivar sujeito-
Exercício aeróbico

26

58,9 (8,9)

20/6

44,4 (38,2)

25/1

13/13

14,9 (4,9)

30.2 (11.4)

28.2 (7.1)

4.1 (12.4)

26,5 (2,2)

20/6

1.860 (1.182)

1.427 (988)

0 (9,3)

1,86 (3,3)

0,09 (9,3)

1,2 (3)
Controle Ativo

31

59,8 (10,1)

17/14

47,5 (32,9)

26/5

14/17

16,9 (5,6)

26,7 (15,5)

26,7 (6,3)

4,5 (13,6)

26,4 (2,6)

26/5

N/D

N/D

2,83 (8,6)

0,2 (4,1)

0,84 (11,2)

0,6 (2,9)

a O tamanho total da amostra varia ligeiramente por teste, dado que 5 participantes (2 exercícios, 3 controles) tiveram pelo menos 1 ponto de dados ausente.

F = feminino; HRZ = zona de frequência cardíaca; L = esquerda; M = masculino; MDS-UPDRS-III = Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade
de Distúrbios do Movimento; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; NA = não aplicável; R = direita; TAP = Teste de Desempenho Atencional; VO2máx = consumo

imagem e calculada a média para criar um modelo anatômico

ponderado em T1 específico do estudo imparcial. Registros não
lineares no espaço MNI foram subseqüentemente estimados e
aplicados a todas as imagens anatômicas intermediárias com o
modelo anatômico específico do estudo como imagem de
t/ÿ2 /Fa

p > 0,05

p = 0,082

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

p > 0,05

N/D

N/D

p > 0,05

p = 0,052

p > 0,05

p > 0,05

e mapas espaciais específicos da sessão de conectividade
funcional entre voxels individuais e cada rede.20 FSL-SIENA21
foi usado
para minimizar as diferenças entre as sessões nas
normalizações. As 2 imagens anatômicas de cada participante
foram alinhadas entre si e reamostradas no meio do espaço.
referência. Esses registros não lineares foram iniciados com
registros lineares (FSL FLIRT23) do espaço funcional nativo até
o meio do espaço anatômico e usados para normalizar imagens
beta de conectividade funcional em uma única etapa de interpolação.
Morfometria Baseada em Voxel e Atrofia Cerebral Global. FSL

Vinte e uma imagens anatômicas intermediárias de cada grupo
foram selecionadas, registradas não linearmente (FSL-FNIRT22)
no espaço do Montreal Neurological Institute (MNI) com o modelo
assimétrico MNI152 2mm de 6ª geração (padrão do FSL) como
referência
O VBM24 foi usado para gerar imagens de massa cinzenta
normalizadas, moduladas e suavizadas. As imagens ponderadas
em T1 na metade do espaço foram extraídas do cérebro e
segmentadas em massa cinzenta antes de serem normalizadas
para o modelo MNI anatômico específico do estudo definido acima por meio de

206 Volume 91, nº 2

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Johansson et al: Plasticidade Cerebral na DP

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12 FIGURA 2: Métodos. (A) Regiões de sementes bilaterais no putâmen posterior (amarelo) e anterior (ciano) e a rede sensório-motora
(vermelho). (B) Imagem b0 média (direita) e mapa de calor (esquerda) mostrando sobreposição entre as máscaras na substância negra posterior.
(C) Condições da tarefa de controle cognitivo oculomotor. (D) Redes de controle cognitivo (azul; redes frontoparietal esquerda e direita e
redes de controle executivo). (E) Desenho longitudinal.

cadastro. As imagens resultantes foram então calculadas em

média e invertidas ao longo do eixo x para criar um modelo
simétrico específico de matéria cinzenta para o qual as imagens
nativas de matéria cinzenta foram registradas de forma não linear.
As imagens resultantes foram então moduladas para compensar

largura a meio máximo. Além disso, as estimativas de mudança

de volume baseada em porcentagem global foram calculadas
usando FSL-SIENA.21

Substância Nigra Posterior Água livre. Os dados ponderados por

difusão foram pré-processados usando a caixa de ferramentas
Donders Institute Diffu sion Imaging (https://github.com/
marcelzwiers/ didi). Os dados brutos foram eliminados por meio
da análise de componente principal local supercompleta.25 A
queda de sinal devido ao movimento cardíaco e da cabeça foi
corrigida usando o método PATCH.26 As varreduras foram
corrigidas para distorções de sinal resultantes de correntes
parasitas e movimento do sujeito, incluindo rotação de vetores b.
a cor (verde ou vermelha) indica se deve fazer um movimento
sacádico em direção (pró) ou para longe (anti) de uma sugestão
apresentada perifericamente. Para cada tentativa, havia 33% de
chance de que a cor da sugestão central mudasse de pró para
anti, ou de anti para pró, exigindo que os participantes atualizassem
o componente não linear da normalização e suavizadas para 10 mm completos
ocasionalmente sua estratégia de resposta em tentativas únicas.
Mudanças de cor central podem ocorrer em
inícios diferentes (200 milissegundos, 100 milissegundos, 0
milissegundos ou +100 milissegundos) em relação ao início da
sugestão periférica (tempo de troca). Os participantes realizaram
entre 2 e 4 blocos consistindo de 192 tentativas cada, com 16
tentativas para cada tempo de troca. Os participantes praticaram
a tarefa realizando 100 tentativas prossacadas seguidas de 100
tentativas antissacadas, separadas em 2 blocos consecutivos, no
início do teste comportamental.
sessão.

Sacadas foram realizadas em relação a um estímulo

aparecendo 10 à esquerda ou à direita de um ponto de fixação.
Um Eyelink 1000 (SR Research, Ottawa, Ontário, Canadá) foi
Os mapas de água livre foram calculados como feito usado para monitorar a posição do olhar a 1.000 Hz. Antes de
anteriormente.27 A média b0 e as imagens de água livre foram cada bloco de tentativas, os participantes realizaram uma
normalizadas para o modelo específico do estudo usando o mesmo calibração de 9 pontos. A posição da cabeça foi mantida por um
procedimento acima. Máscaras da substância negra posterior apoio de queixo. No início de uma tentativa, um ponto de fixação
foram desenhadas manualmente em imagens b0 normalizadas central 1 foi exibido por 900 milissegundos após a aquisição do
olhar dopara
para cada participante e sessão de acordo com trabalhos anteriores,28 e usadas ponto de fixação.
extrair valoresOdeestímulo então
água livre (verapareceu
Fig. 2B). pseudo-
aleatoriamente em 10 à esquerda ou à direita da fixação central.
Tarefa de controle cognitivo oculomotor Os participantes foram obrigados a olhar para o estímulo assim
Diretamente após a varredura, os participantes realizaram uma que ele apareceu e manter o olhar lá por 160 milissegundos (um
tarefa oculomotora validada que se mostrou sensível à disfunção limite de 1.000 milissegundos foi imposto para a aquisição do
executiva na DP (ver Fig. 2C).11 Os participantes foram instruídos olhar). Posteriormente, a tela foi iluminada difusamente por 600
a se fixar em uma sugestão apresentada centralmente cuja milissegundos antes da próxima fixação.

fevereiro de 2022 207

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b
12 estímulo apareceu. Os participantes sem dados iniciais utilizáveis foram
considerados improváveis de contribuir com dados utilizáveis no
acompanhamento e, portanto, não foram obrigados a realizar a tarefa
pela segunda vez.

Medições clínicas As avaliações

clínicas foram realizadas no início e no acompanhamento para medir os

sintomas motores (Movement Disorders Society Unified Parkinson's
Disease Rating Scale [MDS-UPDRS-III]), função cognitiva (Montreal
Cognitive Assessment [MoCA]), função executiva ( Teste de desempenho
de atenção [TAP]), condicionamento físico (consumo máximo de oxigênio

[VO2max]) e intensidade do exercício (minutos gastos se exercitando

dentro da zona alvo de frequência cardíaca). As subpontuações UPDRS-
III da MDS foram calculadas para bradicinesia – rigidez (17 pontuações;
itens 3–9, 14), tremor (10 pontuações; itens 15–18),32 e axial (5
pontuações; itens 1, 9, 10, 12, 13)33 sintomas.

Análises Estatísticas Efeitos

Cerebrais do Exercício Aeróbico. Todas as análises estatísticas seguiram
o princípio de intenção de tratar e incluíram participantes que
completaram as avaliações iniciais de ressonância magnética,
independentemente da conclusão da intervenção. A imputação múltipla
foi usada para substituir os valores ausentes no acompanhamento para
medições que não requerem análise voxelwise. A mudança ao longo do
tempo, calculada como a diferença entre as sessões (delta:

acompanhamento – linha de base), foi a medida de resultado em todas

as modalidades de ressonância magnética. Análises de conectividade
funcional em estado de repouso, volume de massa cinzenta e atrofia
cerebral global incluíram 46 participantes (exercício, n = 21; alongamento,
n = 25). Para análises voxelwise, a mudança ao longo do tempo foi
codificada como a diferença entre as imagens beta específicas da
sessão, que foram calculadas para cada indivíduo. Para a análise
primária da conectividade corticoestriatal, as mudanças diferenciais na
conectividade regional foram codificadas como a diferença entre as
imagens delta do putâmen anterior e posterior (ou seja, alteração anterior
– alteração posterior) no nível individual. As imagens delta resultantes
de conectividade funcional e volume de massa cinzenta foram
submetidas a análises unidirecionais de covariância (ANCOVAs; análises
do que na linha de base. Os efeitos do grupo na alteração do volume
com base na porcentagem foram testados com um ANCOVA de 1 via no
SPSS (IBM, Armonk, NY). O escore total de linha de base MDS-UPDRS-
III foi modelado como uma covariável sem interesse em todas as análises

lise. A análise da água livre da substância negra posterior incluiu 53

participantes (exercício, n = 22; alongamento, n = 31) após imputação
múltipla de dados de acompanhamento para 8 participantes (exercício
aeróbico, n = 3; alongamento, n = 5).
Os efeitos do grupo na mudança na água livre da substância negra
posterior foram testados com um ANCOVA de 1 via no SPSS.
Pontuação total MDS-UPDRS-III e água livre na linha de base
foram modelados como covariáveis sem interesse.

Efeito do Exercício Aeróbico no Controle Cognitivo. O tamanho final da

amostra para análise do comportamento oculomotor foi de 38

participantes (exercício, n = 16; alongamento, n = 22). Nossa medida de
resultado primário para esta análise foi a taxa de erro de direção sacádica
(% incorreta). Erros de direção referem-se a tentativas em que o sacado
primário estava na direção incorreta em relação à cor final do ponto de
fixação. O tempo de reação sacada (mudança na posição horizontal do
olho excedendo a média 3 vezes o desvio padrão) e a amplitude (da
sacada primária) foram usados como desfechos adicionais. Para cada
medida, realizamos uma análise de medidas repetidas de 4 vias de
variação no SPSS com tempo (linha de base, acompanhamento),
condição (pro, anti) e tempo de troca (sem troca, 200 milissegundos, 100
milissegundos, 0 milissegundos, +100 milissegundos) como fatores
dentro do grupo e grupo (exercício, alongamento) como um fator entre

grupos.11 Testes post hoc de efeitos de interação simples foram

realizados com testes t.

Correlações cérebro-comportamento. Correlações bivariadas de Pearson

foram usados para explorar a relevância clínica das mudanças na

de efeitos aleatórios) testando efeitos de grupo (exercício aeróbico
versus alongamento) na mudança ao longo do tempo. O teste de
conectividade funcional e desempenho anti-sacada no grupo de
exercícios aeróbicos. Correlações de Spearman foram usadas para
variáveis não normalmente distribuídas. A mudança na conectividade
sensório-motora corticoestriatal foi correlacionada com a mudança na
gravidade dos sintomas motores, definida como pontuação total e
subpontuações MDS UPDRS-III. A mudança na conectividade da rede
frontoparietal direita e a taxa de erro anti-sacada foram correlacionadas
com a mudança nos escores motores TAP, MoCA e axial34,35 e entre
si. Também correlacionamos as mudanças na conectividade funcional

permutação não paramétrica (FSL-randomizar; 5.000 permutações),29
incorporando aprimoramento de cluster livre de limite,30 foi usado para
corrigir o erro familiar (p < 0,05) dentro do volume de pesquisa (cérebro
inteiro, região de interesse). Diferenças significativas entre os grupos na
mudança ao longo do tempo foram seguidas com ANCOVAs unidirecionais
post hoc realizadas separadamente em imagens delta para cada grupo.
Por fim, os pontos de tempo foram analisados separadamente para
verificar se as diferenças de grupo na mudança ao longo do tempo foram
impulsionadas por efeitos no acompanhamento, em vez de
e no desempenho anti-sacada com a intensidade do exercício e as
mudanças no condicionamento físico, o que melhorou significativamente
no ensaio maior de Park-in Shape.1
Análise sensitiva. As comparações de grupos foram refeitas seguindo o
princípio do tratado (ou seja, após a exclusão dos participantes que não
concluíram a intervenção). Para as análises de imagem, 4 participantes
do grupo de exercícios aeróbicos (n = 17) e 3 participantes do grupo de
alongamento

208 Volume 91, nº 2

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Johansson et al: Plasticidade Cerebral na DP

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12 (n = 22) foram excluídos. Para as análises das tarefas oculomotoras,
foram excluídos 4 participantes do grupo de exercícios aeróbicos (n =
12) e 2 participantes do grupo de alongamento (n = 20). Além disso, os
pesos de probabilidade inversa foram derivados de uma regressão
logística, prevendo a falta de dados iniciais e de acompanhamento
para explicar o abandono.31 Grupo de intervenção, MoCA e pontuação
total MDS UPDRS-III foram modelados como preditores. Os preditores
significativos foram retidos através da seleção direta em p < 0,1.

Correções para Comparações Múltiplas. Correções conservadoras de

erros familiares foram aplicadas em todas as análises voxelwise. Não

houve correções para resultados múltiplos, pois este estudo teve como
objetivo principal fornecer uma visão geral abrangente e exploratória
dos efeitos cerebrais do exercício aeróbico na DP.36

Resultados

Efeitos do exercício aeróbico na conectividade corticoestriatal na

rede sensório-motora O grupo de exercícios aeróbicos mostrou

uma mudança significativamente maior de posterior para anterior na
conectividade sensório-motora corticoestriatal em comparação com o
grupo de alongamento. A conectividade funcional do putâmen anterior,
em relação ao putâmen posterior, aumentou em 4 grupos no córtex
motor primário direito, córtex somatossensorial primário e córtex pré-
motor (anterior > putâmen posterior, exercício aeróbico > alongamento,
acompanhamento > basal; ver Tabela 2, Fig. 3). Análises post hoc
separadas para o putâmen anterior e posterior mostraram que a
diferença entre os grupos na mudança ao longo do tempo foi significativa
apenas para o putâmen posterior; no grupo de exercícios aeróbicos em
comparação com o grupo de alongamento, a conectividade funcional foi
reduzida com 2 clusters nos córtices somatossensorial e pré-motor
primário direito (alongamento > exercício aeróbico, acompanhamento
> linha de base; ver Fig. 3B). Especificamente, o grupo de alongamento,
mas não o grupo de exercícios aeróbicos, mostrou um aumento
significativo na conectividade funcional entre o putâmen posterior e 2
clusters nos córtices motor primário e somatossensorial direito
(acompanhamento > linha de base). Análises post hoc específicas de
sessões separadas confirmaram que os efeitos relatados acima estavam
Efeitos do Exercício Aeróbico na Estrutura Cerebral O grupo de

exercícios aeróbicos teve uma mudança significativamente menor no

volume baseado em porcentagem global em comparação com o grupo
de alongamento (grupo: F1,46 = 4,1, p = 0,049, ÿ2 umes no grupo de

p = 0,87; Fig. 4A; volume baseado em porcentagem global reduzido

alongamento foram significativos: t24 = 3,8, p = 0,001, g = 0,6). A
exclusão de participantes não aderentes não alterou a significância do
efeito de grupo.
Não houve efeitos do exercício no volume local de matéria cinzenta
(FSL-VBM) ou na água livre na substância negra posterior (p = 0,2; ver
Fig. 4B). Uma análise post hoc dos aumentos longitudinais de água livre
(acompanhamento > linha de base) em colapso entre os grupos de
intervenção não revelou nenhuma mudança significativa (p = 0,8).

Efeitos do Exercício Aeróbico sobre o Desempenho

Comportamental em uma Tarefa de Controle Cognitivo

Taxas de Erros Sacarádicos. O grupo de exercícios aeróbicos teve
mudanças significativamente maiores nas taxas de erro dependendo da
condição, em comparação com o grupo de alongamento (interação
de condição de tempo do grupo: F1,36 = 4,2, p = 0,046, ÿ2 = 0,11).
Esse
p efeito permaneceu significativo após a correção dos anos de
escolaridade. Não houve interação de ordem superior com o tempo de
troca. Análises post hoc, colapsadas ao longo do tempo de troca,
indicaram uma tendência de melhorar as taxas de erro anti-sacada no
grupo de exercícios aeróbicos, mas não no grupo de alongamento
(interação de tempo de grupo para anti-sacadas: F1,36 = 3,95, p =
0,055 , ÿ2

tratada.
p = 0,1; Fig. 5A; as
taxas de erro reduzidas no grupo de exercícios aeróbicos foram
significativas: t15 = 2,52, p = 0,024, g = 0,53). O efeito da condição de
tempo de grupo não foi significativo (p = 0,2) na análise conforme

Tempos de Reação Sacada. Entramos em colapso nos tempos de troca

devido à falta de pontos de dados (taxas de erro excessivamente altas
em alguns participantes) em algumas condições. Não houve efeitos
principais significativos ou interações envolvendo tempo ou grupo (p >
0,15) no tempo de reação sacada.

Amplitudes Sacadas. O grupo de exercícios aeróbicos teve mudança

presentes no acompanhamento, mas não na linha de base.
Especificamente, no acompanhamento, a conectividade funcional do
puta men anterior, em relação ao putamen posterior, aumentou para o
grupo de exercícios aeróbicos em comparação com o grupo de
alongamento nos córtices pré-motores direito e esquerdo (anterior >
putamen posterior, exercício aeróbico > alongamento ; ver Tabela 2, Fig
3A). O resultado da análise de sensibilidade pode ser encontrado na
Tabela 2.
significativamente maior nas amplitudes, dependendo da condição, em
comparação com o grupo de alongamento (grupo
tempo interação de condição: F1,36 = 7,7, p = 0,009, = 0,18; ver
p Fig. 5A). Novamente, não havia interconexão de 4 vias
Ação ÿ2 com tempo de troca. Análises post hoc, colapsadas ao longo
do tempo de troca, mostraram que as amplitudes prosaccade pioraram
no grupo de alongamento e melhoraram no grupo de exercícios
aeróbicos (interação de tempo de grupo para pro saccades: F1,36 =
6,9, p = 0,013, ÿ2 = 0,19). As amplitudes da prosaccade
p diminuíram no
grupo de alongamento (t21 = 2,3, p = 0,03, g = 0,47) e aumentaram no
grupo de exercícios aeróbicos (t15 = 2,2, p = 0,048, g = 0,51). O grupo

fevereiro de 2022 209

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ANAIS de Neurologia

b
12 TABELA 2. Efeitos do exercício aeróbico na conectividade funcional corticoestriatal.

Anatômico
rótulo
BA

Direita M1 BA4p (32%) 0,039a

Direita S1

PMC direito BA6 (86%)

Aeróbico>Alongamento, T2

PMC direito BA6 (29%)

Esquerda PMC BA6 (57%)

Esquerda M1

Aeróbico>Alongamento, T1

Ns.

Alongamento, T1>T2

Direita S1

PMC direito BA6 (73%)

Alongamento>Aeróbico, T2

PMC direito BA6 (27%)

Esquerda M1

Alongamento>Aeróbico, T1

Ns.

Alongamento, T2>T1
BA3b (52%) .033a

BA4p (43%) 0,047b

Direito M1 BA4a (35%) 0,05b 0,056b

Direita M1 BA4p

Putâmen posterior (PP)

Alongamento>Aeróbico, T2>T1

BA3b (47%) 0,018*

BA4a (33%) 0,039a

valor-p
(corrigido pelo FWE)
(probabilidade de cluster)

Rede sensório-motora (conectividade funcional)

Equilíbrio corticoestriatal (AP>PP)

Aeróbico>Alongamento, T2>T1

Direita M1 BA4p (54%) 0,042a

.023a

<.001*

.038a

.037a

0,002*
Conjunto
extensão (voxels)

29

28

26

26

1225

27

14

197

12

2054

21

25
máx.

valor t MNI: X,Y,Z

3.6

3.9

4.7

6.3

3.9

3.4

4.3

4.2

4.6

3.6

4
38,-26,50

22,-32,64

40,-16,48

32,-20,72

32,-22,72

-40,-14,58

-32,-26,56

20,-28,64

36,-28,48

44,-24,48

36,-20,72

26,-32,64

-12,-42,66

22,-30,64
g de cobertura
(IC 95%)

1,12 [,5,1,73]

1,23 [0,59,1,84]

1,13 [0,51,-1,74]

1,33 [0,69,1,96]

1,5 [0,94,2,14

1,2 [0,58,1,82]

0,94 [0,33,1,54]

0,85 [0,4,1,32]

0,79 [0,35,1,25]

1,16 [0,53,1,77]

1,13 [,51,1,74]

1,36 [0,71,1,99]

1,11 [0,49,1,72]

Direita M1 BA4p (34%) 0,039a 0,88 [0,37,1,27]

Direita S1 BA1 (98%) .041a 21 4.2 40,-36,64 0,83 [0,39,1,5]

Putâmen anterior (AP)

Ns.

a b
Observação. Os símbolos sobrescritos denotam a significância dos agrupamentos após análises de acordo com o princípio conforme tratado =p<.1, =p>.1). o g de Hedge era
(*=p<0,05, calculado a partir dos valores estatísticos z calculados em média dentro de cada agrupamento para cada participante. Abreviaturas: área de Brodmann (BA). Erro familiar ( FWE).
Instituto Neurológico de Montreal (MNI). Córtex pré-motor (PMC). Córtex somatossensorial primário (S1) e motor (M1). Linha de base (T1). Acompanhamento (T2).

210 Volume 91, nº 2

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Johansson et al: Plasticidade Cerebral na DP

b
12 FIGURA 3: Efeitos motores do exercício aeróbico. (A) Diferenças de grupo no equilíbrio da conectividade sensório-motora corticoestriatal. (B) Diferenças de
grupo na conectividade entre o putâmen posterior e o córtex sensório-motor. (C) Mudança na conectividade entre sub-regiões do putâmen e área de Brodmann
(BA) 3b. Os bigodes inferiores e superiores dos gráficos de barras correspondem ao primeiro e ao terceiro quantis e se estendem da dobradiça até o maior ou
menor valor não mais do que 1,5 intervalo interquartil (os pontos de dados periféricos além desse intervalo são plotados individualmente). Os resultados de
imagem são exibidos em p < 0,05, corrigidos por erro familiar (fwe), sobrepostos em um modelo anatômico específico do Montreal Neurological Institute. *p <
0,05.
AP = putâmen anterior; PP = putâmen posterior; T1 = linha de base; T2 = acompanhamento; ÿ = acompanhamento – linha de base.

FIGURA 4: Efeito do exercício aeróbico na atrofia cerebral global e na água livre de substância negra. (A) Diferença de grupo no volume cerebral global baseado
em porcentagem. (B) Diferença de grupo na água livre da substância negra posterior. (C) Mapa de calor (superior) de máscaras de substância negra sobrepostas
em uma imagem b0 média. Amarelo indica alta sobreposição entre as máscaras, vermelho indica sobreposição parcial. A imagem média de água livre (inferior)
mostra valores hiperintensos na substância negra posterior. Os bigodes inferiores e superiores dos gráficos de barras correspondem ao primeiro e ao terceiro
quantis e se estendem da dobradiça até o maior ou menor valor, não mais do que 1,5 intervalo interquartil (os pontos de dados periféricos além desse intervalo
são plotados individualmente). *p < 0,05, ***p < 0,001. fv = volume fracionário; ÿ = acompanhamento – linha de base.

a interação da condição de tempo permaneceu significativa na
análise conforme tratada.
Análises ponderadas de probabilidade inversa do desempenho oculomotor.
A pontuação total do MDS-UPDRS-III foi um preditor de nível de tendência
de falta de dados em uma regressão logística
(odds ratio = 1,04, p = 0,054, intervalo de confiança de 95% = 0,1–
1,09). Os pacientes com dados ausentes (n = 19) tiveram pontuação
total MDS-UPDRS-III mais alta no início do que os pacientes com
dados completos (n = 38; t55 = 2, p = 0,046, g = 0,57). Modelos
lineares de efeitos mistos incorporando ponderação de probabilidade
inversa foram

fevereiro de 2022 211

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12
FIGURA 5: Efeitos relacionados ao controle cognitivo do exercício aeróbico. (A) Diferença do grupo na taxa de erro anti-sacada e amplitude
pro-sacada. (B) Diferenças de grupo na conectividade da rede frontoparietal direita. (C) Correlação entre mudança na aptidão e
conectividade da rede frontoparietal direita. Os bigodes inferiores e superiores dos gráficos de barras correspondem ao primeiro e ao
terceiro quantis e se estendem da dobradiça até o maior ou menor valor, não mais do que 1,5 intervalo interquartil (os pontos de dados
periféricos além desse intervalo são plotados individualmente). Os resultados de imagem são exibidos em p < 0,05, corrigidos por erro
familiar (fwe), sobrepostos em um modelo anatômico específico do Montreal Neurological Institute. +p = 0,055, *p < 0,05. BA = área de
Brodmann; DLPFC = córtex pré-frontal dorsolateral; RFPN = rede frontoparietal direita; rho = coeficiente de correlação de Spearman; T1 =
linha de base; T2 = acompanhamento; VO2máx = consumo máximo de oxigênio.

212 Volume 91, nº 2

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Johansson et al: Plasticidade Cerebral na DP

b
12 TABELA 3. Efeitos do exercício aeróbico na conectividade funcional da rede frontoparietal.

Anatômico
rótulo
BA

Área DLPFC direita 9/46D (24%) 0,027*

Aeróbico>Alongamento, T2

Ns.

Aeróbico>Alongamento, T1

Ns.

Aeróbico, T2>T1

Área DLPFC direita 9/46D (19%) 0,003*

Área DLPFC direita 46 (25%)

valor-p
(probabilidade de cluster) (corrigido pelo FWE)

Rede frontoparietal direita (conectividade funcional)

Aeróbico>Alongamento, T2>T1

0,018*
Extensão do cluster

(voxels)

109

221

89
máx.

valor t MNI: X,Y,Z

4.6

5.8

4.5
32,48,40

32,48,40

24,62,16
Hedge's
g (95% CI)

1,29 [0,65,1,91]

0,88 [0,39,1,4]

0,65 [0,19,1,13]

Observação. Os símbolos sobrescritos denotam a significância dos clusters após as análises de acordo com o princípio de tratamento (*=p<0,05). O g de Hedge foi
calculado a partir da média dos valores da estatística z dentro de cada cluster para cada participante. Abreviaturas: área de Brodmann (BA). Erro familiar (FWE). Montreal
Neurological Institute (MNI). Córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC). Linha de base (T1). Acompanhamento (T2).

portanto, usado para reavaliar as 3 análises acima. Todos os

efeitos relatados permaneceram significativos e nenhum resultado
novo foi obtido.

Efeitos do exercício aeróbico na conectividade funcional

em redes de controle cognitivo Os achados comportamentais
acima sugerem que o exercício aeróbico melhorou o controle
cognitivo (oculomotor) na DP, em comparação com o alongamento.
Ao testar os efeitos nas redes de controle cognitivo, descobrimos
que o grupo de exercícios aeróbicos teve uma mudança
significativamente maior na conectividade funcional na rede
frontoparietal direita (exercício aeróbico > alongamento,
acompanhamento > linha de base; consulte a Tabela 3, Fig 5B) .
Para o grupo de exercícios aeróbicos, mas não para o grupo de
alongamento, houve um aumento significativo na conectividade
entre a rede frontoparietal direita e 2 clusters localizados no córtex
pré-frontal dorsolateral (seguimento > linha de base). A diferença
entre os grupos na mudança de conectividade permaneceu
associado com melhor condicionamento físico (rho = 0,62, p =
0,003, n = 21; ver Fig. 5C). Esta associação permaneceu
significativa na análise conforme tratada.

Discussão
Investigamos as alterações cerebrais em nível de sistema
associadas ao exercício aeróbico na DP, em comparação com
uma condição de controle ativo (alongamento), usando um
desenho longitudinal para avaliar os efeitos da intervenção contra
a progressão contínua da doença. Nosso objetivo principal foi
investigar se o exercício aeróbico altera o equilíbrio do sistema sensorial corticoestri

conectividade motora na DP do putâmen posterior em direção ao

significativa após a correção de anos de educação. Não houve
diferenças significativas entre os grupos no início nem no
acompanhamento.
Não houve diferenças significativas entre os grupos na mudança
de conectividade nas redes restantes. O resultado da análise de
sensibilidade pode ser encontrado na Tabela 3.
Correlações Cérebro-Comportamentais
No estudo maior de Park-in-Shape, o exercício aeróbico melhorou
o MDS-UPDRS-III total e o condicionamento físico (VO2max).1
Aqui, o aumento da conectividade da rede frontoparietal foi
putâmen anterior. Em apoio a isso, descobrimos que o exercício
aeróbico causou uma mudança relativa posterior para anterior na
conectividade sensório-motora corticoestriatal, atenuando um
aumento longitudinal oposto na conectividade do putâmen
posterior, que ocorreu no grupo de alongamento. Nossos objetivos
secundários foram explorar mudanças relacionadas ao exercício
no volume cerebral localizado e global, integridade do tecido da
substância negra e índices comportamentais e cerebrais da função
cognitiva. Descobrimos que o exercício aeróbico reduziu a atrofia
cerebral global e melhorou o controle cognitivo, mas não influenciou
a integridade do tecido da substância negra ou o volume localizado
da substância cinzenta. Especificamente, o exercício aeróbico
reduziu as taxas de erro anti-sacada, aumentou as amplitudes pro-
sacadas (ambos déficits comuns no PD37) e aumentou a
conectividade funcional entre o córtex pré-frontal dorsolateral
direito e a rede frontoparietal direita. Além disso, maiores aumentos
na conectividade da rede frontoparietal direita foram

fevereiro de 2022 213

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ANAIS de Neurologia

b
12 associados a maiores melhorias no condicionamento físico. Tomados
em conjunto, esses achados sugerem que o exercício aeróbico
estimula a neuroplasticidade funcional e estrutural nas redes cerebrais
motoras e cognitivas na DP. Essas descobertas se encaixam nos dados
de modelos animais de DP, onde o exercício aeróbico estimulou formas

protetoras e restaurativas de neuroplasticidade na rede sensório-

motora.9 Nós estendemos esses dados a pacientes com DP e

mostramos que o exercício pode beneficiar redes cerebrais fora do

domínio motor.

Efeitos do Exercício Aeróbico no Corticoestriatal

Rede sensório-motora

Como hipotetizado, o exercício aeróbico levou a uma mudança

posterior para anterior no equilíbrio do sensório-motor corticoestriatal.

conectividade. Análises post hoc sugerem que esse efeito foi

(principalmente) impulsionado pelo aumento da conectividade com o
putâmen posterior no grupo de alongamento. Esses achados cerebrais
espelham os resultados clínicos dos ensaios Park-in-Shape1 e
SPARX2 , onde a progressão dos sintomas motores foi observada
apenas nos grupos de controle, e o trabalho com animais demonstrando
efeitos neuroprotetores em vários processos moleculares e celulares
relacionados à DP.38 Pode Pode-se argumentar que o aumento
longitudinal observado na conectividade do putâmen posterior no grupo
de alongamento contradiz estudos transversais anteriores mostrando
conectividade reduzida entre o putâmen posterior e o córtex sensório-
motor na DP.7,39 No entanto, é provável que o equilíbrio da
conectividade entre o putâmen anterior e o putâmen posterior é o que
é importante para o comportamento motor, uma vez que essas regiões
estão interconectadas por meio de conexões nigroestriatonigrais,40 e
que a conectividade entre o córtex sensório-tor e as sub-regiões do
putâmen é organizada ao longo de um gradiente caudorostral.41
Pesquisas adicionais, envolvendo comparações entre pacientes com
DP e controles saudáveis, serão necessários para esclarecer como a
DP altera a conectividade corticoestriatal ao longo do tempo.

Efeitos Estruturais do Exercício Aeróbico

A atrofia cerebral é uma característica patológica primária da DP42 e

está associada à progressão de sintomas motores e cognitivos.43 Aqui,
a atrofia cerebral piorou ao longo do tempo no grupo de alongamento,
efeitos do exercício aeróbico, em contraste com intervenções anteriores
envolvendo aprendizado de habilidades motoras.47,48
Não encontramos efeito do exercício aeróbico na estrutura

integridade estrutural da substância negra posterior, usando imagens

de água livre como um índice de dano estrutural.28 Isso pode sugerir
que a degeneração das células dopaminérgicas já progrediu a um ponto
em que a neuroproteção não é mais possível.6 Alternativamente, 6
meses de acompanhamento podem não ser longo o suficiente para
detectar alterações na patologia nigral.
Consequentemente, falhamos em detectar aumentos significativos na
água livre de substância negra no grupo de alongamento, e todos os
participantes colapsaram entre os grupos, enquanto estudos anteriores
encontraram aumento de água livre de substância negra em pacientes
com DP que foram acompanhados por > 1 ano.28 Acompanhamento
mais longo períodos em combinação com tamanhos de amostra maiores
podem ser necessários para demonstrar esses efeitos.

Efeitos do exercício aeróbico no controle cognitivo:

desempenho sacádico e conectividade frontoparietal

O exercício aeróbico melhorou o controle

cognitivo, conforme indicado por uma tarefa oculomotora conhecida por
ser sensível a déficits executivos na DP . efeitos do exercício aeróbico

no desempenho cognitivo usando testes tradicionais de caneta e papel.1

Esses testes podem não ter a sensibilidade necessária para detectar
efeitos sutis de intervenções. Estudos futuros sobre os efeitos
relacionados à intervenção podem se beneficiar da adoção de tarefas
rigidamente controladas com métricas contínuas de desempenho
cognitivo de granulação fina, conforme proporcionado pela tarefa
oculomotora usada neste estudo. Pacientes com dados oculomotores
iniciais utilizáveis tendem a ter escores MDS-UPDRS-III mais baixos, o
que pode limitar a generalização de nossos achados para DP menos

grave. Levamos em consideração esse viés por meio de análises

ponderadas de probabilidade inversa.31

Descobrimos que o córtex pré-frontal dorsolateral contribuiu

de acordo com investigações longitudinais anteriores de alterações
estruturais no estágio inicial da DP mostrando diminuição da massa
cinzenta volume44 e redução da espessura cortical.45 Essas alterações
estruturais não refletem apenas a degeneração celular, mas também
podem resultar de alterações em várias outras propriedades do tecido,
como densidade dendrítica, densidade sináptica e estrutura das células
gliais. Embora seja improvável que o exercício aeróbico reverta os
efeitos da perda celular, ele pode contribuir para manter a integridade
estrutural do córtex ao atenuar alterações patológicas em todo o
cérebro.46 Não observamos alterações estruturais localizadas
mais fortemente para a conectividade dentro da rede frontoparietal
direita em pacientes com DP em exercício, e que isso foi associado a
melhorias no condicionamento físico. Isso é consistente com trabalhos
anteriores que mostram efeitos benéficos do condicionamento físico na
saúde e na cognição do cérebro.46 O córtex pré-frontal dorsolateral tem
sido fortemente implicado na manutenção de objetivos comportamentais
e no ajuste do controle cognitivo com base nas demandas da tarefa.49
Aumentando a influência que essa região tem na atividade na rede
frontoparietal direita pode facilitar a mudança de respostas motoras
automáticas prejudicadas para estratégias motoras direcionadas a
objetivos menos severamente afetadas, permitindo assim que os
pacientes com DP superem parcialmente a disfunção motora.3
Implicações terapêuticas e limitações desta
Estudar
Terapias atuais para tratar os sintomas da DP, como estimulação
cerebral profunda e dopamina farmacológica

214 Volume 91, nº 2

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Johansson et al: Plasticidade Cerebral na DP

b
12 substituição, concentraram-se principalmente na restauração
temporária da função na rede sensório-motora corticoestriatal.
No entanto, alcançar qualquer restauração duradoura da função
nessa rede pode ser difícil, dada a extensão da perda de células
nigroestriatais que já está presente no início clínico.6 Nosso
estudo sugere que uma alternativa viável para influenciar o
declínio clínico pode ser focar na manutenção sensório-motora
corticoestriatal função contra a progressão da doença e para
fortalecer os processos cognitivos compensatórios. O estudo
maior do Park-in-Shape foi desenvolvido para detectar alterações
na progressão global dos sintomas motores,1 enquanto nosso
estudo foi desenvolvido principalmente para detectar alterações
na função e na estrutura do cérebro. Isso resultou em um
tamanho de amostra menor que pode ajudar a explicar por que

Também deve ser observado que as alterações de conectividade

e a progressão dos sintomas motores são medidas altamente
complexas que agregam vários domínios (por exemplo,
especialização funcional de regiões cerebrais e subconjuntos
de sintomas no nível clínico). Essas medições podem não
mapear umas às outras de maneira linear. Além disso, a
atenuação da progressão motora relacionada ao exercício pode
resultar de interações complexas entre várias alterações na
função e na estrutura do cérebro. Pesquisas adicionais
envolvendo investigações mais refinadas de conectividade
funcional41 em combinação com a estratificação de
coortes de pacientes50 auxiliam na detecção de tal mapeamento.
As análises Voxelwise neste estudo foram limitadas a
casos completos e não levaram em consideração o abandono.
Até onde sabemos, não há métodos validados que corrijam os
dados ausentes em tais análises. O número de pacientes
perdidos no acompanhamento foi comparável entre os grupos
de intervenção, indicando igual risco de abandono do paciente.
Nosso estudo teve como objetivo fornecer uma descrição
abrangente das alterações cerebrais após o exercício aeróbico
na DP, analisando vários resultados. Aplicamos correções
conservadoras para comparações múltiplas no nível de voxels
em nossas análises de ressonância magnética, mas não
poderia

corrigimos para medidas de resultados múltiplos. Isso foi feito

para manter o poder estatístico máximo à custa de um risco
elevado de obtenção de resultados falsos positivos.36 Portanto,
indivíduos com DP, estimulando a plasticidade funcional e
estrutural nas redes de controle sensório-motor e cognitivo
corticoestriatal.

Agradecimentos Este
estudo foi apoiado por ZonMw (Organização Holandesa para
Pesquisa e Desenvolvimento em Saúde) e BikevoorParkinson.
O Centro de Especialização para Parkinson e Distúrbios do
Movimento foi apoiado por um centro de excelência concedido
pela Parkinson's Foundation. Agradecemos a todos os
participantes que participaram do estudo; P. Gaalman por seu
apoio durante a configuração do estudo e durante a aquisição
dos dados de imagem; e ZonMW e BikevoorParkinson para
falhamos em relacionar nossos achados de imagem à progressão motora global.este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum
financiar
papel na concepção e condução do estudo; coleta,
gerenciamento, análise e interpretação dos dados; ou na
preparação e submissão do manuscrito.

Contribuições dos Autores

BRB, NvdK, NDV, IT e IC contribuíram para a concepção e

desenho do estudo; MEJ, RCGH, NDV, NvdK, IC e EK
contribuíram para a aquisição e análise dos dados; MEJ e
RCGH redigiram o texto e prepararam as figuras.

Potenciais Conflitos de Interesse

Nada a declarar.

Referências
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aeróbico domiciliar e supervisionado remotamente na doença de Parkinson:
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habitual nos gânglios da base: implicações para a doença de Parkinson. Nat
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a replicação independente será necessária. Observamos que
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todos os efeitos relatados seguem padrões esperados e o tratamento com L-DOPA na doença de Parkinson. Neurosci Biobehav Rev
interpretáveis que são consistentes entre si e com as principais 2006;30:1–23.

descobertas do estudo Park-in-Shape, o que reduz a

5. Kish SJ, Shannak K, Hornykiewicz O. Padrão desigual de perda de dopamina
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J Med 1988;318:876–880.

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Conclusões do sistema nigroestriatal na doença de Parkinson. Cérebro 2013;136:2419–
2431.
Juntamente com os resultados clínicos do estudo Park-in-
7. Helmich RC, Derikx LC, Bakker M, et al. Remapeamento espacial da
Shape,1 nossos resultados sugerem que o exercício aeróbico conectividade córtico-estriatal na doença de Parkinson. Cereb Cortex
estabiliza a progressão motora e melhora o desempenho cognitivo em 2010;20:1175–1186.

fevereiro de 2022 215

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ANAIS de Neurologia

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