Eau Cap Port

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EAU - EANM - ESTRO -

ESUR-ISUP-SIOG
Diretrizes sobre
Câncer de próstata
N. Mottet (Presidente), P. Cornford (Vice-Presidente), RCN van den
Bergh, E. Briers, Expert Patient Advocate (European Prostate
Cancer Coalition/Europa UOMO), D. Eberli, G. De
Meerleer, M. De Santis, S. Gillessen, J. Grummet,
AM Henry, TH van der Kwast, GJLH van Leenders, MD
Mason, S. O'Hanlon, IM van Oort, DE Oprea-Lager, G.
Ploussard, O. Rouvière, IG Schoots . J. Stranne, D. Tilki, T. Wiege
Associados das Diretrizes: T. Van den Broeck, A. Farolfi, G.
Gandaglia, N. Grivas, M. Lardas, M. Liew, E. Linares Espinós, PP.M. Willemse
© Associação Europeia de Urologia 2023

ÍNDICE PÁGINA
1. INTRODUÇÃO 1.1 11
Objetivos e escopo 1.2 11
Composição do painel 1.3 11
Publicações disponíveis 1.4 Histórico 11

de publicação e resumo das alterações 1.4.1 Histórico de 11
publicação 1.4.2 Resumo das 11
alterações 11
2. MÉTODOS 16
2.1 Identificação de dados 2.2 16
Revisão 2.3 17
Objetivos futuros 17
3. EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA 3.1 17
Epidemiologia 3.2 Etiologia 17
3.2.1 História familiar/ 18
câncer de próstata hereditário 3.2.1.1 Mutações germinativas 18

e câncer de próstata 3.2.2 Fatores de risco 3.2.2.1 18
19
Síndrome metabólica 19
3.2.2.1.1 Diabetes/metformina 19
3.2.2.1.2 Colesterol/estatinas 19
3.2.2.1.3 Obesidade 20
3.2.2.2 Fatores dietéticos 3.2.2.3 20
Medicamentos hormonalmente ativos 3.2.2.3.1 20

Inibidores da 5-alfa-redutase (5-ARIs) 20
3.2.2.3.2 Testosterona 20
3.2.2.4 Outros fatores de risco potenciais 3.2.3 20
Resumo das evidências para epidemiologia e etiologia 21
4. CLASSIFICAÇÃO E SISTEMAS DE ESTADIAMENTO 21

4.1 Classificação 4.2 21
Pontuação de Gleason e Sociedade Internacional de Patologia Urológica 2019 nota 4,3 4,4 4,5 22
Câncer de próstata clinicamente significativo 23
Relevância prognóstica da estratificação 24
Diretrizes para sistemas de classificação e estadiamento 24
5. AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA 24
5.1 Triagem e detecção precoce individual 24

5.1.1 Triagem 24
5.1.2 Detecção precoce individual 26
5.1.2.1 Avaliação de risco, comorbidade e expectativa de vida 26
5.1.2.2 Avaliação inicial de risco por PSA e DRE 26
5.1.2.3 Avaliação de risco para determinar a necessidade de biópsia 26

5.1.3 Testes genéticos para câncer de próstata hereditário 27
5.1.4 Diretrizes para testes de linha germinativa 27
5.1.5 Diretrizes para triagem e detecção precoce individual 27
5.2 Diagnóstico clínico 28
5.2.1 Exame retal digital 28
5.2.2 Antígeno específico da próstata 28
5.2.2.1 Repetir teste de PSA 28
5.2.2.2 Densidade PSA 29

5.2.2.3 Proporção PSA livre/total 29
5.2.3 Outros biomarcadores de sangue e urina 29
5.2.3.1 Biomarcadores sanguíneos: PHI/pontuação 4K/IsoPSA 29
5.2.3.2 Biomarcadores de urina: PCA3/SelectMDX/Mi Prostate score (MiPS)/ExoDX 29
5.2.3.3 Biomarcadores para selecionar homens para repetição da biópsia 30

5.2.4 Imagem 30
2 CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023

5.2.4.1 Ultrassom transretal e técnicas baseadas em ultrassom 5.2.4.2 Ressonância 30

magnética 5.2.4.2.1 Desempenho diagnóstico de 30
ressonância magnética na detecção de PCa 5.2.4.2.2 A biópsia 30
direcionada melhora a detecção de ISUP
câncer de grau> 2 em comparação com biópsia sistêmica. 31
5.2.4.2.3 Detecção reduzida de cânceres grau 1 do ISUP por biópsia
direcionada por ressonância magnética sem biópsia sistemática 31
5.2.4.2.4 Valor agregado da biópsia sistemática e da biópsia direcionada 31
5.2.4.2.5 Evitando biópsias na 'via RM' 32
5.2.4.2.6 Considerações práticas 33
5.2.4.2.6.1 Reprodutibilidade da ressonância magnética da próstata 33
5.2.4.2.6.2 Precisão da biópsia direcionada e

reprodutibilidade 33
5.2.4.2.6.3 Estratificação de risco 33
5.2.4.2.6.4 Potencial mudança no grau de câncer, induzida por
melhor diagnóstico por ressonância
magnética e biópsia 35
direcionada por ressonância magnética 5.2.4.3 Diretrizes para imagens 35
de ressonância magnética na decisão de 35
biópsia 5.2.5 Decisão de biópsia de 36
base 5.2.6 Repetir decisão da biópsia 5.2.6.1 Repetir biópsia após 36
biópsia previamente negativa 36
5.2.6.2 Biópsia de saturação 5.2.7 36
Procedimento de biópsia de próstata 5.2.8 Resumo de evidências e diretrizes para 36
5.2.8.1 biópsias de próstata Antibióticos 37
antes da biópsia 5.2.8.1.1 Biópsia transperineal de 37
próstata 5.2.8.1.2 Biópsia transretal da próstata 37
5.2.8.2 Resumo das evidências e recomendações para a realização de biópsia prostática
biópsia 38
5.2.8.3 Anestesia local antes da biópsia 5.2.8.4 40
Complicações 5.2.8.5 Biópsia 40
da vesícula seminal 5.2.8.6 Biópsia da 40
zona de transição 40
5.2.9 Patologia de biópsias de próstata com agulha 5.2.9.1 41
Processamento 5.2.9.2 41
Microscopia e laudos 5.2.9.2.1 Terminologia 41
recomendada para laudo de biópsias de próstata 5.2.9.2.2 Lista de itens

41
recomendados para laudo de biópsias de câncer de próstata 5.2.9.3 Biomarcador

prognóstico 42
baseado em tecido testes 5.2.9.4 Histopatologia de amostras de 42
prostatectomia radical 5.2.9.4.1 Processamento de amostras de prostatectomia 42

radical 5.2.9.4.2 Relatório de amostra de prostatectomia radical 5.2.9.4.3 42
Grau ISUP em amostras de prostatectomia 5.2.9.4.4 Definição 43
de extensão extraprostática 5.2 .9.4.5 Volume do PCa 5.2.9.4.6 43
Estado da margem cirúrgica Diagnóstico - Estadiamento 44
Clínico 5.3.1 Estadiamento T 44
5.3.1.1 Técnicas baseadas em US e TC 44

5.3 5.3.1.2 RM 5.3.2 Estadiamento N 44
5.3.2.1 Tomografia 44
computadorizada e RM 5.3.2.2 Calculadoras de 44
risco incorporando 44
resultados de 45
ressonância magnética e dados clínicos 5.3.2.3 PET/ 45
CT de colina 5.3.2.4 PET/CT baseada em antígeno de membrana específico da próstata 45
5.3.2.5 Calculadoras de risco 45
incorporando resultados de ressonância magnética e PSMA 5.3.3 Estadiamento 45
M 5.3.3.1 Varredura óssea 46
46
46
CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023 3

5.3.3.2 PET/CT com flúor, PET/CT com colina e ressonância magnética 46

5.3.3.3 PSMA PET/CT 46
5.3.4 Resumo das evidências e considerações práticas sobre o estadiamento N/M inicial 47
5.3.5 Resumo das evidências e diretrizes para o estadiamento do câncer de próstata 47
5.4 Estimativa da expectativa de vida e do estado de 47
Introdução 47
saúde Expectativa de 48
5.4.1 5.4.2vida
5.4.3
Triagem do estado de 48
saúde 5.4.3.1 Comorbidade 49
5.4.3.2 Estado nutricional 49
5.4.3.3 Função cognitiva 5.4.3.4 49
Função física 5.4.3.5 Tomada 49
de decisão compartilhada 49
5.4.4 Conclusão 5.4.5 49
Diretrizes para avaliação do estado de saúde e expectativa de vida 52
6. TRATAMENTO 52
6.1 Modalidades de tratamento 6.1.1 52
Tratamento diferido (vigilância ativa/espera vigilante) 6.1.1.1 52
Vigilância ativa 6.1.1.2 Espera 53
vigilante Prostatectomia radical 54
6.1.2 6.1.2.1 Introdução 6.1.2.2 55
Preparação pré-operatória 55
6.1.2.2.1 Educação pré-operatória do 55
paciente 6.1.2.2.2 Pré-operatória exercícios para 55
o assoalho pélvico 6.1.2.2.3 Antibióticos profiláticos 55
6.1.2.2.4 Terapia neoadjuvante de 55
privação androgênica 6.1.2.2.5 Momento da prostatectomia 55
radical 6.1.2.3 Técnicas cirúrgicas 6.1.2.3.1 56
Dissecção robótica anterior versus 56
dissecção poupadora de Retzius 6.1.2.3.2 Dissecção linfonodal pélvica 56
6.1.2.3.2.1 Complicações precoces da dissecção 57
ampliada de linfonodos pélvicos
57
6.1.2.3.2.2 Análise da biópsia do linfonodo 58
6.1.2.3.3 sentinela Dissecção do tecido adiposo anterior da próstata
e análise 58
histológica 6.1.2.3.4 Manejo do complexo venoso dorsal 6.1.2.3.5 58
Cirurgia poupadora de nervo 6.1.2.3.6 58
Pacientes com linfonodo positivo durante cirurgia radical
prostatectomia 59
6.1.2.3.7 Remoção de vesículas seminais 59
6.1.2.3.8 Técnicas de anastomose vésico-uretral 6.1.2.3.9 59
Manejo do colo vesical 6.1.2.3.10 Preservação 60
do comprimento uretral 6.1.2.3.11 Cistografia 60
antes da remoção do cateter 6.1.2.3 .12 Cateter urinário 60
6.1.2.3.13 Uso de dreno pélvico 60
61
6.1.2.4 Complicações agudas e crônicas da protatectomia radical 6.1.2.4.1 61
Efeito da reconstrução anterior e posterior na continência
6.1.2.4.2 62
Profilaxia para trombose venosa profunda 62
6.1.3 Radioterapia 6.1.3.1 63
Radioterapia por feixe externo 63
6.1.3.1.1 Aspectos técnicos 63
6.1.3.1.2 Escalonamento de 63
dose 6.1.3.1.3 Hipofracionamento 65
6.1.3.1.4 Terapia hormonal neoadjuvante ou adjuvante mais
radioterapia 66

6.1.3.1.5 Radioterapia combinada com dose escalonada e terapia de privação

androgênica 68
6.1.3.2 Terapia por feixe de prótons 69
6.1.3.3 Espaçador durante radioterapia por feixe externo 6.1.3.4 69
Braquiterapia 69
6.1.3.4.1 Braquiterapia de baixa taxa de dose 69
6.1.3.4.2 Braquiterapia de alta taxa de dose 70
6.1.3.5 Efeitos colaterais agudos da radioterapia externa e da braquiterapia 70
6.1.4 Terapia hormonal 6.1.4.1 71
Introdução 6.1.4.1.1 71
Diferentes tipos de terapia hormonal 71
6.1.4.1.1.1 Terapia para redução de testosterona (castração) 71
6.1.4.1.1.1.1 Nível de castração 71
6.1.4.1.1.1.2 Orquiectomia bilateral 71
6.1.4.1.1.1.3 Estrogênios 71
6.1.4.1.1.1.4 Agonistas do hormônio liberador do
hormônio luteinizante 71
6.1.4.1.1.1.5 Hormônio luteinizante -liberando
antagonistas hormonais 72
6.1.4.1.1.1.6 Antiandrogênios 72
6.1.4.1.1.1.6.1 Antiandrogênios esteróides 72
6.1.4.1.1.1.6.2 Antiandrogênios não esteróides 72
6.1.4.1.1.2 Novos inibidores da via do receptor andrógeno 72
6.1.4.1.1.2.1 Acetato de abiraterona 73
6.1.4.1.1.2.2 Apalutamida, darolutamida, enzalutamida
6.1.4.2 73
Tratamentos medicamentosos não hormonais não citotóxicos 73
6.1.4.2.1 Inibidores de PARP 73
6.1.4.2.2 Inibidores de pontos de controle imunológico 73
6.1.4.3 Terapia radiofarmacêutica Terapias 73
6.1.5 investigacionais 6.1.5.1 73
Antecedentes 6.1.5.2 73
Terapias de glândulas inteiras 74
6.1.5.2.1 Crioterapia para tratamento de toda a glândula 74
6.1.5.2.2 Ultrassom focalizado de alta intensidade para toda a glândula
tratamento 74
6.1.5.3 Terapia focal para tratamento de toda a glândula 74
6.1.6 Diretrizes gerais para o tratamento do câncer de próstata Tratamento por 76
6.2 estágios da doença 6.2.1 76
Tratamento de doenças de baixo 76
risco 6.2.1.1 Vigilância ativa 6.2.1.1.1 76
6.2.1.1.2 Vigilância ativa – critérios de inclusão 76
Teste de biomarcadores prognósticos baseados em tecidos para seleção para
vigilância ativa 77
6.2.1.1.3 Ressonância magnética para seleção para vigilância ativa 6.2.1.1.4
77
Acompanhamento durante vigilância ativa 6.2.1.1.5 Vigilância 77
ativa - mudança de tratamento Alternativas à vigilância ativa 78
6.2.1.2 6.2.1.2.1 Monoterapia com privação 78
androgênica 79
6.2.1.3 Resumo das evidências e diretrizes para acompanhamento durante atividades ativas
vigilância 79
6.2.1.4 Resumo de evidências e diretrizes para o manejo de doenças de baixo risco
doença 79
6.2.2 Tratamento de doença de risco intermediário 6.2.2.1 80
6.2.2.2 Vigilância Ativa 80
6.2.2.3 Prostatectomia radical 81
Radioterapia 81
6.2.2.3.1 IMRT/VMAT recomendado para CaP de risco intermediário 81
6.2.2.3.2 Braquiterapia para CaP de risco intermediário 82

6.2.2.4 Outras opções para tratamento primário do CaP de risco intermediário

(terapias experimentais) 82
6.2.2.4.1 Terapia focal 6.2.2.4.2 82
Terapia de privação androgênica monoterapia Diretrizes para o 82
6.2.2.5 tratamento de doenças de risco intermediário 82
6.2.3 Tratamento de doença localizada de alto risco 83
6.2.3.1 Prostatectomia radical 6.2.3.1.1 83
ISUP grau 4–5 6.2.3.1.2 Antígeno 83
específico da próstata > 20 ng/mL 6.2.3.1.3 Prostatectomia 83
radical em pacientes cN0 com invasão LN confirmada
patologicamente (pN1) 83
6.2.3.2 Radioterapia por feixe externo 83
6.2.3.2.1 Irradiação de linfonodos em cN0 6.2.3.2.2 84
Reforço de braquiterapia 6.2.3.3 Outras 84
opções além de cirurgia ou radioterapia para o tratamento primário de CaP localizado
Diretrizes para 84
6.2.3.4 tratamento radical e paliativo de doença localizada de alto risco 6.2 .4
84
Tratamento do CaP localmente avançado 6.2.4.1 84
6.2.4.2 Prostatectomia radical 85
Radioterapia para CaP localmente avançado 6.2.4.3 85
Tratamento do CaP cN1 M0 6.2.4.4 Outras 85
opções além de cirurgia ou radioterapia para tratamento primário 6.2.4.4.1 Terapias 87
investigacionais 6.2.4.4 .2 Terapia de 87
privação androgênica em monoterapia Diretrizes para tratamento 87
6.2.4.5 radical e paliativo de doença localmente avançada 6.2.5 Tratamento adjuvante
após 87
prostatectomia radical 6.2.5.1 Introdução 6.2.5.2 Fatores de risco 87
para recidiva 6.2.5.2.1 87
Estratificação de risco baseada em 87
biomarcadores após radical
prostatectomia 88
6.2.5.3 Irradiação externa pós-operatória imediata (adjuvante) após PR
(cN0 ou pN0) 88
6.2.5.4 Comparação entre radioterapia adjuvante e de resgate 6.2.5.5 88
Terapia sistêmica adjuvante na doença N0 6.2.5.6 Tratamento 90
adjuvante na doença pN1 6.2.5.6.1 Ablação 90
androgênica adjuvante isoladamente 6.2.5.6.2 90
Radioterapia adjuvante combinada com ADT na doença pN1
90
6.2.5.6.3 Observação de pacientes pN1 após prostatectomia radical
e dissecção ampliada de linfonodos 91
6.2.5.7 Diretrizes para tratamento adjuvante para doença pN0 e pN1 após
prostatectomia radical 91
6.2.6 PSA persistente após prostatectomia radical 91
6.2.6.1 História natural de PSA persistentemente elevado após PR 6.2.6.2 91
Exames de imagem em pacientes com PSA persistentemente elevado após PR 92
6.2.6.3 Impacto da RT e/ou ADT pós-operatória em pacientes com
PSA 92
6.2.6.4 Conclusão 6.2.6.5 93
Recomendações para o manejo do PSA persistente após
prostatectomia radical 93
6.3 Tratamento da recorrência apenas do PSA após tratamento com intenção curativa 93
6.3.1 Antecedentes 93
6.3.1.1 Velocidade PSA e tempo de duplicação 93
6.3.2 Controvérsias nas definições de recidiva de PSA clinicamente relevante 6.3.3 94
6.3.4 História natural da recorrência bioquímica 94
O papel dos exames de imagem na recorrência apenas de PSA 95
6.3.4.1 Avaliação de metástases (incluindo nodais) 95
6.3.4.1.1 Cintilografia óssea e TC abdominopélvica 95

6.3.4.1.2 PET/CT de colina 95

6.3.4.1.3 PET/CT de flúor 6.3.4.1.4 95
PET/CT de fluciclovina 6.3.4.1.5 PET/ 95
CT baseado em antígeno de membrana específico da próstata 6.3.4.1.6 PET/ 96
CT de corpo inteiro e ressonância magnética 96
axial 6.3.4.2 Avaliação de recorrências locais 96
6.3.4.2.1 Recorrência local após prostatectomia radical 96
6.3.4.2.2 Recorrência local após radioterapia 97
6.3.4.3 Resumo das evidências de exames de imagem em caso de recidiva bioquímica 97
6.3.4.4 Resumo de evidências e diretrizes para exames de imagem em pacientes com
recorrência bioquímica 97
6.3.5 Tratamento de recorrências apenas de PSA 97
6.3.5.1 Tratamento de recorrências apenas com PSA após prostatectomia radical 97
6.3.5.1.1 Radioterapia de resgate para recorrência apenas com PSA após
prostatectomia radical (cTxcN0M0, sem PET/CT) 97
6.3.5.1.2 Radioterapia de resgate combinada com terapia de privação
androgênica (cTxcN0, sem PET/CT) 99
6.3.5.1.2.1 Volume alvo, dose, toxicidade 101
6.3.5.1.2.2 Radioterapia de resgate com ou sem ADT (cTx cN0/1)
com PET/CT 102
6.3.5.1.2.3 Terapia direcionada a nós para rcN1 (com
PET/CT) 103
6.3.5.1.3 Dissecção de linfonodo de resgate 103
6.3.5.2 Manejo de falhas de PSA após radioterapia 103
6.3.5.2.1 Prostatectomia radical de resgate 104
6.3.5.2.1.1 Resultados oncológicos 104
6.3.5.2.1.2 Morbidade 104
6.3.5.2.1.3 Resumo da prostatectomia radical de resgate 104
6.3.5.2.2 Crioablação de resgate da próstata 104
6.3.5.2.3 Reirradiação de resgate 105
6.3.5.2.3.1 Braquiterapia de resgate em caso de falha na
radioterapia 105
6.3.5.2.3.2 Corpo ablativo estereotáxico de resgate
radioterapia para falha da radioterapia 106
6.3.5.2.3.2.1 Resultados oncológicos e morbidade 106
6.3.5.2.3.2.2 Morbidade 106
6.3.5.2.3.2.3 Resumo da radioterapia corporal ablativa
estereotáxica de resgate 106
6.3.5.2.4 Ultrassom focalizado de alta intensidade de resgate 106
6.3.5.2.4.2 Morbidade 107
6.3.5.2.4.3 Resumo do ultrassom focalizado de alta intensidade de
resgate 107
6.3.6 Terapia hormonal para pacientes recidivantes 107
6.3.7 Observação 108
6.3.8 Diretrizes para terapia de segunda linha após tratamento com intenção curativa 108
6.4 Tratamento: Câncer de próstata metastático 108
6.4.1 Introdução 108
6.4.2 Fatores prognósticos 109
6.4.3 109 Tratamento hormonal de primeira
linha 6.4.3.1 Monoterapia antiandrogênica não esteróide 6.4.3.2 109
Terapia de privação androgênica intermitente versus contínua 6.4.3.3 Terapia de 109
privação androgênica precoce versus diferida 6.4.4 Terapias combinadas 110
6.4.4.1 110
Bloqueio androgênico 'combinado' com AINEs de geração mais antiga
(bicalutamida, flutamida, nilutamida) 110
6.4.4.2 Privação androgênica combinada com outros agentes 110
6.4.4.2.1 Terapia de privação androgênica combinada com
quimioterapia 110

6.4.4.2.2 Combinação apenas com ARPI (abiraterona,

apalutamida, enzalutamida) 112
6.4.4.2.3 Combinação com docetaxel e um ARPI 114
6.4.5 Seleção de tratamento e seleção de pacientes 114
6.4.6 Tratamento do tumor primário em doença metastática recentemente diagnosticada 114
6.4.7 Terapia dirigida por metástase em pacientes M1 115
6.4.8 Diretrizes para o tratamento de primeira linha da doença metastática hormônio-sensível 115
6,5 Tratamento: PCa resistente à castração (CRPC) 116
6.5.1 116 Definição de CRPC
6.5.2 Gestão do mCRPC – aspectos gerais 116
6.5.2.1 Diagnóstico molecular 116
6.5.3 Decisões de tratamento e sequência de opções disponíveis 116
6.5.4 CRPC 116 não metastático
6.5.5 117 CRPC metastático
6.5.5.1 Privação androgênica convencional em CRPC Tratamento 117
6.5.6 de primeira linha de CRPC metastático 6.5.6.1 118
Abiraterona 6.5.6.2 118
Enzalutamida 6.5.6.3 118
Docetaxel 6.5.6.4 118
Sipuleucel-T 6.5.6.5 118
Ipatasertib 6.5.6.6 118
Combinações 6.5.7 119
Tratamento de segunda linha para mCRPC e sequência 6.5.7.1 120
Cabazitaxel 6.5.7.2 Acetato 120
de abiraterona após docetaxel 6.5.7.3 Enzalutamida 120
após docetaxel 6.5.7.4 Rádio-223 6.5.8 121
Tratamento após docetaxel 121
e uma linha de tratamento hormonal para mCRPC 121
6.5.8.1 Tratamento hormonal 6.5.8.2 121
Radiofármacos 6.5.8.2.1 Introdução 122
6.5.8.2.2 Terapia baseada 122
em PSMA 6.5.8.3 Inibidores de PARP 122
para mCRPC 6.5.8.4 Tratamento de 123
sequenciamento 6.5.8.4.1 ARPI -> 123
ARPI (pacientes virgens de quimioterapia ) 123
6.5.8.4.2 ARPI -> inibidor de PARP/olaparibe 6.5.8.4.3 123
Docetaxel para mHSPC -> reexposição de docetaxel 6.5.8.4.4 ARPI -> 123
docetaxel ou docetaxel -> ARPI seguido de inibidor de PARP
124
6.5.8.4.5 ARPI antes ou depois do docetaxel 124
6.5.8.4.6 ARPI –> docetaxel -> cabazitaxel ou docetaxel –>
ARPI -> cabazitaxel 124
6.5.8.5 Quimioterapia Platinum 6.5.9 125
Monitoramento do tratamento 6.5.10 125
Quando mudar o tratamento 6.5.11 Manejo 126
sintomático no CRPC metastático 126
6.5.11.1 Complicações comuns devido a metástases ósseas 6.5.11.2 126
Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto 126
6.5.11.2.1 Bifosfonatos 6.5.11.2.2 126
Inibidores do ligante RANK 6.5.12 Resumo 127
de evidências e diretrizes para tratamentos de prolongamento da vida de
doença resistente à castração 127
6.5.13 Diretrizes para tratamentos sistemáticos de doenças resistentes à castração 6.5.14 127
Diretrizes para doenças não metastáticas resistentes à castração 6.5.15 128
Diretrizes para cuidados de suporte de doenças resistentes à castração 128
6.6 Resumo das diretrizes para o tratamento do câncer de próstata 128
6.6.1 Recomendações das diretrizes gerais para o tratamento do câncer de próstata 129
6.6.2 Recomendações das diretrizes para tratamento imediato de vários estágios da doença 129
6.6.3 Diretrizes para doença metastática, tratamentos de segunda linha e paliativos 132

7. ACOMPANHAMENTO 135
7.1 Acompanhamento: Após tratamento local 135
7.1.1 Definição 7.1.2 135
Por que acompanhamento? 135
7.1.3 Como fazer o acompanhamento? 135

7.1.3.1 Monitoramento de antígeno específico da próstata 135
7.1.3.1.1 Acompanhamento de vigilância ativa 7.1.3.1.2 135
Monitoramento de antígeno específico da próstata após radical 135

prostatectomia
7.1.3.1.3 Monitoramento de antígeno específico da próstata após radioterapia 136
7.1.3.2 Exame retal digital 136
7.1.3.3 Ultrassonografia transretal, cintilografia óssea, tomografia computadorizada, ressonância magnética e PET/CT 136
7.1.3.4 Acompanhamento funcional 136
7.1.4 Quanto tempo de acompanhamento? 136

7.1.5 Resumo de evidências e diretrizes para acompanhamento após tratamento com intenção curativa
137
7.2 Acompanhamento: Durante o tratamento hormonal de primeira linha (período sensível aos 137
andrógenos) 7.2.1 137
Introdução 7.2.2 Objetivo do 137
acompanhamento 7.2.3 Acompanhamento geral de 137

homens em ADT 7.2.3.1 Monitoramento da 137
testosterona 7.2.3.2 Monitoramento da função 138
hepática 7.2. 3.3 Creatinina sérica e parâmetros hematológicos 7.2.3.4 138
Monitoramento de complicações metabólicas 7.2.3.5 138
Monitoramento de problemas ósseos 7.2.3.6 138
Monitoramento de estilo de vida, cognição, fadiga e função sexual 7.2.4 Métodos de 138
acompanhamento em homens em ADT sem metástases 139

7.2.4.1 Monitoramento de antígeno específico da próstata 139
7.2.4.2 Imagem 139
7.2.5 Métodos de acompanhamento em homens sob ADT para CaP metastático hormônio-sensível 139
7.2.5.1 Monitoramento de PSA 139
7.2.5.2 Imagem como marcador de resposta no PCa metastático 139
7.2.6 Diretrizes para acompanhamento durante tratamento hormonal 140
8. RESULTADOS DE QUALIDADE DE VIDA NO CÂNCER DE PRÓSTATA 140

8.1 Introdução 140
8.2 Efeitos adversos das terapias com CaP 140
8.2.1 Cirurgia 140
8.2.2 Radioterapia 141

8.2.2.1 Efeitos colaterais da radioterapia por feixe externo 141
8.2.2.2 Efeitos colaterais da braquiterapia 141
8.2.3 Tratamentos primários locais de toda a glândula, exceto cirurgia ou radioterapia 141
8.2.3.1 Criocirurgia 141
8.2.3.2 Ultrassom focalizado de alta intensidade 141
8.2.4 Terapia hormonal 141

8.2.4.1 Função sexual 142
8.2.4.2 Afrontamentos 142
8.2.4.3 Fraturas ósseas não metastáticas 142
8.2.4.4 Efeitos metabólicos 142
8.2.4.5 Morbidade cardiovascular 143

8.2.4.6 Fadiga 143
8.2.4.7 Efeitos colaterais neurológicos 143
8.3 Qualidade de vida geral em homens com PCa 143
8.3.1 Resultados de qualidade de vida a longo prazo (> 12 meses) em homens com doença localizada 144
8.3.1.1 Homens submetidos a tratamentos locais 8.3.1.2 144
Diretrizes para qualidade de vida em homens submetidos a tratamentos locais 145
8.3.2 Melhoria da qualidade de vida em homens que foram diagnosticados com CaP 8.3.2.1 Homens 146
submetidos a tratamentos locais 8.3.2.2 Homens 146
submetidos a tratamentos sistêmicos 8.3.2.3 Arrependimento 146
da decisão 147

8.3.2.4 Auxílios à decisão no câncer de próstata 147

8.3.2.5 Diretrizes para qualidade de vida em homens submetidos a tratamentos sistêmicos 148
9. REFERÊNCIAS 148
10. CONFLITO DE INTERESSES 233
11. INFORMAÇÕES DE CITAÇÃO 233

1. INTRODUÇÃO
1.1 Objetivos e escopo

O Painel de Diretrizes para Câncer de Próstata (CaP) preparou este documento de diretrizes para auxiliar os
profissionais médicos no manejo do CaP baseado em evidências.
Deve-se enfatizar que as diretrizes clínicas apresentam as melhores evidências disponíveis para os especialistas, mas seguir
as recomendações das diretrizes não resultará necessariamente no melhor resultado. As diretrizes nunca podem substituir a experiência
clínica na tomada de decisões de tratamento para pacientes individuais, mas antes ajudam a concentrar as decisões - tendo também em
conta os valores e preferências pessoais/circunstâncias individuais dos pacientes.
As diretrizes não são obrigações e não pretendem ser um padrão legal de atendimento.
1.2 Composição do painel

O Painel de Diretrizes PCa consiste em um grupo multidisciplinar internacional de urologistas, oncologistas de radiação, oncologistas
médicos, radiologistas, patologistas, um geriatra e um representante do paciente.
Todas as seções de imagens do texto foram desenvolvidas em conjunto com a Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital (ESUR) e a
Associação Europeia de Medicina Nuclear (EANM). Os representantes da ESUR e da EANM no Painel de Diretrizes do PCa são (em
ordem alfabética): Dr. A. Farolfi, Dr. D. Oprea-Lager, Prof.Dr. Ó.
Rouvière e Dr. IG Schoots.
Todas as seções de radioterapia (RT) foram desenvolvidas em conjunto com a Sociedade Europeia de Radioterapia e
Oncologia (ESTRO). Os representantes da ESTRO no Painel de Diretrizes do PCa são (em ordem alfabética): Prof.Dr. G. De Meerleer,
Prof.Dr. AM Henry, Prof.Dr. MD Mason e Prof.Dr. T. Wiegel.
A Sociedade Internacional de Patologia Urológica é representada pelo Prof.Dr. T. van der Kwast e
Prof. Dr. A. van Leenders.
Dr. S. O'Hanlon, geriatra consultor, representando a Sociedade Internacional de Oncologia Geriátrica (SOIG) contribuiu para
as seções que abordam expectativa de vida, estado de saúde e qualidade de vida (QV) em particular.
E. Briers, especialista em defesa dos pacientes em Hasselt-Bélgica, representando a voz do paciente como delegada
pela Coligação Europeia contra o Cancro da Próstata/Europa UOMO.
Todos os especialistas envolvidos na produção deste documento apresentaram possíveis conflitos de interesse
declarações que podem ser visualizadas no site da EAU Uroweb: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.
1.3 Publicações disponíveis

Um documento de referência rápida (diretrizes de bolso) está disponível. Esta é uma versão resumida que pode
necessitar de consulta juntamente com a versão em texto completo. Várias publicações científicas estão disponíveis
[1, 2], assim como diversas traduções de todas as versões das Diretrizes PCa. Todos os documentos podem ser
acessados no site da EAU: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.
1.4 Histórico de publicação e resumo das alterações

1.4.1 Histórico de publicação
As Diretrizes EAU PCa foram publicadas pela primeira vez em 2001. Este documento de 2023 apresenta uma atualização limitada das
Diretrizes EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG PCa.
1.4.2 Resumo das alterações

A literatura do documento completo foi avaliada e atualizada com base na revisão de todas as recomendações e na criação de formulários
GRADE apropriados. Os resumos de evidências e recomendações foram alterados ao longo do documento atual e várias novas seções
foram adicionadas.
Todos os capítulos das Diretrizes PCa 2022 foram atualizados. Novos dados foram incluídos nas seções a seguir, resultando em novas
seções e recomendações novas e revisadas:

Tabela 4.3: Grupos de risco da EAU para recorrência bioquímica de próstata localizada e localmente avançada
Câncer
Definição
Baixo risco Risco intermediário Alto risco
PSA < 10 ng/mL e PSA 10–20 ng/mL ou PSA > 20 ng/mL ou qualquer PSA
GS < 7 (ISUP grau 1) GS 7 (grau ISUP 2/3) GS > 7 (grau ISUP 4/5) qualquer GS (qualquer
e cT1-2a* ou cT2b* ou cT2c* nota ISUP)*
cT3-4* ou cN+**
Localizado Localmente avançado
EG = escore de Gleason; ISUP = Sociedade Internacional de Patologia Urológica; PSA = antígeno específico da próstata.
*Baseado em exame retal digital.

** Com base em tomografia computadorizada/ cintilografia óssea.
5.1.5 Diretrizes para triagem e detecção precoce individual
Recomendações Classificação de força
Em homens assintomáticos com nível de antígeno prostático específico (PSA) entre 3–10 ng/ Fraco
mL e exame retal digital (DRE) normal, repita o teste de PSA antes de investigações adicionais.
Em homens assintomáticos com nível de PSA entre 3–10 ng/mL e toque retal normal, utilizar uma das Forte
seguintes ferramentas para indicação de biópsia: •
calculadora de risco, desde que corretamente calibrada para a prevalência populacional;
• ressonância magnética da próstata

• um teste adicional de biomarcadores séricos e urinários Fraco
5.2.8.2 Resumo de evidências e recomendações para realização de biópsia de próstata
(de acordo com o Painel de Diretrizes para Infecções Urológicas da EAU)
Resumo das evidências LE
Uma meta-análise de oito estudos incluindo 1.596 pacientes mostrou complicações infecciosas significativamente 1a
reduzidas em pacientes submetidos à biópsia transperineal em comparação à biópsia transretal.
Uma meta-análise de oito não-RCTS relatou taxas comparáveis de infecções pós-biópsia em pacientes submetidos 1a
à biópsia transperineal, independentemente de a profilaxia antibiótica ter sido administrada ou não.
Uma meta-análise de onze ensaios clínicos randomizados, incluindo 2.036 homens, mostrou que o uso de uma 1a
preparação retal de iodopovidona antes da biópsia transretal, além da profilaxia antimicrobiana, resultou em uma taxa
significativamente menor de complicações infecciosas.
Figura 5.1: Fluxo de trabalho da biópsia da próstata para reduzir complicações infecciosas*
Indicação para biópsia de próstata?
Biópsia transperineal viável?
Sim Não
Biópsia transperineal – 1ª escolha ) Biópsia transretal – 2ª escolha ( com: )

( com:
• limpeza perineal1 • preparação retal com iodopovidona
• profilaxia anbiótica1 • profilaxia anbiótica2
Fluoroquinolonas licenciadas?3
Não Sim
1. Profilaxia direcionada1,7 : baseada em retal Duração da profilaxia com anbioc ÿ 24 horas (

esfregaço ou culturas de fezes )
2. Profilaxia aumentada1,2,4 : duas ou mais 1. Profilaxia direcionada6,7 ( ): baseada em swab

diferentes classes de anbiocs retal ou coprocultura
3. Anbiocs5 alternativos ( • ): 2. Profilaxia aumentada2,4,6,8 ( ):

fosfomicina trometamol (por exemplo, 3 g antes • Fluoroquinolona mais aminoglicosídeo
e 3 g 24-48 horas após a biópsia)* • Fluoroquinolona mais cefalosporina
• cefalosporina (por exemplo, ceriaxona 1 g IM;
cefixima 400 mg VO por 3 dias começando 3. Profilaxia com fluoroquinolonas5
24 horas antes da biópsia) ( ; )
• aminoglicosídeo (por exemplo, gentamicina 3 mg/kg
4; amicacina 15 mg/kg im)

5.3.5 Resumo de evidências e diretrizes para estadiamento do câncer de próstata
Recomendação Classificação de força
Qualquer estadiamento de grupo de risco
O tratamento não deve ser alterado com base nos achados da PET/CT de PSMA, tendo em vista Forte
dados atuais disponíveis.
6.1.6 Diretrizes gerais para o tratamento do câncer de próstata*
Oferecer uma política de espera vigilante aos pacientes assintomáticos com doença clinicamente Forte
localizada e com esperança de vida < 10 anos (com base em comorbilidades e idade).
Tratamento cirúrgico
A prostatectomia radical (PR) pode ser adiada com segurança por pelo menos 3 meses a partir do Fraco
diagnóstico em qualquer categoria de risco.
Quando uma dissecção de linfonodos (LND) for considerada necessária com base em um nomograma, Forte
execute um modelo de LND estendido para um estadiamento ideal.

Tratamento radioterapêutico
Oferecer hipofracionamento moderado (HFX) com IMRT/VMAT mais IGRT para a próstata a pacientes Forte
com doença localizada (60 Gy/20 frações em 4 semanas ou 70 Gy/28 frações em 6 semanas).
Oferecer monoterapia com braquiterapia de baixa taxa de dose (LDR) a pacientes com boa capacidade urinária. Forte
função e doença de baixo risco ou risco intermediário favorável NCCN.
Oferecer reforço de braquiterapia LDR ou alta taxa de dose (HDR) combinado com IMRT/ Fraco
VMAT mais IGRT para pacientes com boa função urinária e doença NCCN desfavorável de risco
intermediário ou alto risco e/ou doença localmente avançada.

Opções terapêuticas ativas fora de cirurgia ou radioterapia
Oferecer terapia focal apenas com ultrassom focalizado de alta intensidade ou crioterapia dentro de um Forte
ensaio clínico ou registro prospectivo.
*Todas as recomendações são baseadas em imagens convencionais com cintilografia óssea isotópica e tomografia computadorizada/ ressonância
magnética do abdome/ pelve.
6.2.1.3 Resumo das evidências e diretrizes para acompanhamento durante a vigilância ativa
Resumo das evidências A LE
ressonância magnética seriada pode melhorar a detecção de cânceres agressivos durante o acompanhamento. 3
Uma progressão na ressonância magnética exige uma repetição da biópsia antes de uma mudança na estratégia de tratamento.
Uma ressonância magnética estacionária não torna supérflua a repetição da biópsia.
Basear o acompanhamento durante a vigilância ativa (AS) em um protocolo rigoroso, incluindo exame Forte
de toque retal (pelo menos uma vez por ano), antígeno prostático específico (PSA) (pelo menos uma
vez a cada 6 meses) e biópsia repetida a cada 2 a 3 anos.
Realizar ressonância magnética (RM) e repetir a biópsia se o PSA estiver aumentando (tempo de Forte
duplicação do PSA < 3 anos).
Reclassificar pacientes com doença ISUP de baixo volume do grupo 2 incluída em protocolos de Fraco
AS, se biópsias sistemáticas repetidas não baseadas em ressonância magnética realizadas
durante o monitoramento revelarem > 3 núcleos positivos ou IC máximo > 50%/núcleo de doença ISUP 2.
Mudança de base no tratamento na progressão da biópsia, não na progressão na ressonância magnética e/ Fraco
ou PSA.
Pacientes com resultados PI-RADS 1-2 na ressonância magnética e baixa densidade de PSA (<0,15) Fraco
podem ser isentos de repetição da biópsia.
6.2.1.4 Resumo de evidências e diretrizes para o manejo de doenças de baixo risco*
vigilância ativa ou WW é SOC, baseada na expectativa de vida. 2a
Todas as opções de tratamento ativo apresentam risco de tratamento excessivo. 1a

Espera vigilante
Gerenciar pacientes com expectativa de vida < 10 anos por meio de espera vigilante. Forte
Vigilância ativa (AS)
Manejar pacientes com expectativa de vida > 10 anos e doença de baixo risco por EA. Forte
6.2.2.5 Diretrizes para o tratamento de doenças de risco intermediário*
Espera Vigilante (WW)

Oferecer WW em pacientes assintomáticos com expectativa de vida < 10 anos. Forte
Prostatectomia radical (RP)
Oferecer PR a pacientes com expectativa de vida > 10 anos. Forte
A prostatectomia radical pode ser adiada com segurança por pelo menos 3 meses. Fraco
Oferecer cirurgia poupadora de nervos a pacientes com baixo risco de doença extracapsular em Forte
aquele lado.
Oferecer reforço de braquiterapia LDR combinado com IMRT/VMAT mais IGRT para pacientes com Fraco
boa função urinária e doença de risco intermediário desfavorável da NCCN, em combinação com
ADT de curto prazo (4–6 meses).
Oferecer reforço de braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) combinado com IMRT/VMAT mais Fraco
IGRT para pacientes com boa função urinária e doença de risco intermediário desfavorável da
NCCN, em combinação com ADT de curto prazo (4–6 meses).
Outras opções terapêuticas
Oferecer apenas terapia ablativa de toda a glândula (como crioterapia, ultrassom focalizado de alta Forte
intensidade, etc.) ou terapia ablativa focal dentro de ensaios clínicos ou registros.
6.2.3.4 Diretrizes para tratamento radical e paliativo de doenças localizadas de alto risco*
Espera vigilante
Oferecer WW a pacientes assintomáticos com expectativa de vida < 10 anos. Forte
6.2.4.5 Diretrizes para tratamento radical e paliativo de doenças localmente avançadas*

Oferecer PR a pacientes com doença cN0 como parte da terapia multimodal. Fraco
Oferecer IMRT/VMAT mais IGRT para a próstata em combinação com ADT de longo prazo e 2 anos Forte
de abiraterona para pacientes cN0M0 com > 2 fatores de alto risco (cT3-4, Gleason > 8 ou PSA > 40
ng/mL).
Oferecer IMRT/VMAT mais IGRT para próstata e pelve em combinação com ADT de longo Forte
prazo e 2 anos de abiraterona para pacientes cN1M0.
Oferecer aos pacientes com doença cN1 um tratamento local (RP ou IMRT/VMAT mais IGRT) Forte
mais ADT de longo prazo.

6.2.5.7 Diretrizes para tratamento adjuvante para doença pN0 e pN1 após prostatectomia radical*
Em pacientes pN0 com grupo ISUP 4–5 e pT3 ± margens positivas, oferecer radioterapia adjuvante Forte
com intensidade modulada (IMRT)/terapia com arco modulado volumétrico (VMAT) mais radioterapia
guiada por imagem (IGRT).
Em pacientes pN1, após dissecção extensa de linfonodos, discutir três opções de Fraco
manejo, com base nas características do envolvimento linfonodal:

1. Oferecer ADT adjuvante;
2. Oferecer ADT adjuvante com IMRT/VMAT adicional mais IGRT;
3. Oferecer observação (manejo expectante) a um paciente após eLND e < 2 nódulos e
PSA < 0,1 ng/mL.
6.4.8 Diretrizes para o tratamento de primeira linha da doença metastática hormônio-sensível*
No início da ADT, ofereça antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou Forte
orquiectomia para pacientes com complicações clínicas iminentes, como compressão da medula
espinhal ou obstrução da saída da bexiga.
Oferecer docetaxel apenas em combinação com ADT mais abiraterona ou darolutamida a pacientes Forte
com doença M1 e que estejam aptos para receber docetaxel.
Oferecer ADT combinada com radioterapia de próstata não curativa (usando doses até o Forte
equivalente a 72 Gy em frações de 2 Gy) para pacientes cuja primeira apresentação seja doença
M1 e que tenham baixo volume de doença pelos critérios CHAARTED/doença M1a.
*Todas as afirmações a seguir são baseadas em doença metastática definida por cintilografia óssea e tomografia computadorizada
varredura/ ressonância magnética.
• Seção 6.6: Dois novos fluxogramas foram introduzidos
Figura 6.1: Tratamento não metástase (M0) – doença assintomática#
Elegível para ativo Prostatectomia radical +/- ePLND

vigilância? (ePLND baseado no risco do nomograma)
Adenocarcinoma - Todos de baixo risco

Candidato a doença.
de câncer de próstata Risco EBRT1 + ADT (4–6 meses)
sim não
- não- curar - Pontos selecionados com
intermediário (76–78 Gy, hipofraconação moderada (3 Gy – 60 Gy ou 2,5 Gy – 70 Gy)
tratamento? ÿ 1 elemento de doença
metástase
(expectativa de de risco interno (se GG2 (PSA 10–20 ou
(M0) GG 2–3 ou Favorável
vida com base na em núcleos do sistema: Braquiterapia LDR
****
- assintomático <10% paterno 4, cT2b**) (considerar função urinária e volume da próstata)
idade e comorbidade*)
doença ÿ 3 posições; sem
GG3, sem IDC/ Desfavorável
Reforço de braquiterapia LDR ou HDR + EBRT1 + ADT (4–6 meses)
crescimento cribriforme) ****
(considerar função urinária e volume da próstata)
não sim
Prostatectomia radical + ePLND
Waing (risco de precisar de tratamento multimodal)
vigilante Vigilância ativa

Alto risco
EBRT1 + ADT (2–3 anos)
localizado
(76–78 Gy)
(PSA >20 ou
GG >3 ou
Reforço de braquiterapia LDR ou HDR + EBRT 1 + ADT (2–3 anos)
cT2c**)
Dois de: cT3–4**, EBR 1 + ADT (3 anos) + abiraterona (2 anos)

GG 4, PSA 40 (considerar função urinária)

(alto risco de necessidade de tratamento multimodal)
Localmente
avançado
(cT 3–4 cN0 EBRT1 + ADT (2–3 anos)
(76–78 Gy)
**)


cN1***
EBRT1 incluindo pelve + ADT (3 anos) + abiraterona (2 anos)

(considerar função urinária)
*Regra geral: Expectativa de vida de 10 anos.

**Recomendação baseada em estadiamento clínico por toque retal e não por imagem.
***Recomendação baseada no estadiamento utilizando uma combinação de cintilografia óssea e tomografia computadorizada.
**** Ver texto, dependendo do volume de GG e (biópsia)

1EBRT: IMRT/ VMAT + IGRT da próstata
= recomendação fraca.
ADT = terapia de privação androgênica; EBRT = radioterapia externa; ECE = extensão extracapsular; ePLND = dissecção
ampliada de linfonodos pélvicos; GG = série escolar; HDR = alta taxa de dose; CDI = carcinoma intraducal; IGRT = radioterapia
guiada por imagem; IMRT = radioterapia com intensidade modulada; LDR = taxa de dose baixa; VMAT = terapia de arco modulado
volumétrico.

Figura 6.2: Tratamento de metástase (M1*) – doença, M+HSPC
Próstata EBRT1 antecipado

sim
adenocarcinoma Connuo Vida adequada do tumor primário
metástase castração (Se não houver terapia local anterior)
expectativa
(M1*) Volume baixo
(não cumprindo alto
critérios de volume)
não
Nenhuma
Combinação dupla antecipada
combinação antecipada
terapia sistêmica: contínua
terapia castração +**:
Elegíveis para
- abiraterona / prednisona
docetaxel?
- apalutamida
- enzalutamida
Volume alto
(ÿ 4 mets ósseos
incluindo ÿ 1 coluna
vertebral externa ou Combinação tripla antecipada
pélvis OU visceral terapia sistêmica: contínua
mets) castração + **:
- docetaxel 6 x +
abiraterona/pred
- docetaxel 6 x + darolutamida
*Com base no estadiamento usando uma combinação de cintilografia óssea e tomografia computadorizada.
** Ordem alfabética
1EBRT: IMRT/ VMAT + IGRT da próstata (equivalente a até 72 Gy em frações de 2 Gy).
EBRT = radioterapia externa; IGRT = radioterapia guiada por imagem; IMRT = radioterapia com intensidade
modulada.
#Nota: Esteja ciente de que as diversas opções nos fluxogramas a seguir apresentam apenas uma abordagem
generalizada e não podem levar em consideração o manejo de pacientes individuais, nem a disponibilidade de recursos.
7.1.5 Resumo das evidências para acompanhamento após tratamento com intenção curativa
Um PSA detectável, indicando recidivas da doença, deve ser diferenciado de uma recidiva clinicamente 3
significativa. O limiar de PSA que melhor prevê mais metástases após PR é > 0,4 ng/mL e > NADIR
+ 2 ng/mL após IMRT/VMAT mais IGRT (± ADT).
2. MÉTODOS
2.1 Identificação de dados
Para as Diretrizes PCa de 2023, evidências novas e relevantes foram identificadas, coletadas e avaliadas por meio de uma
avaliação estruturada da literatura. Foram realizadas diversas pesquisas abrangentes, abrangendo todas as seções das Diretrizes
PCa. A busca foi limitada a publicações em língua inglesa. As bases de dados pesquisadas incluíram Medline, EMBASE e as
Bibliotecas Cochrane, cobrindo um período entre 1º de maio de 2021 e 1º de abril de 2022. Um total de 2.480 registros únicos
foram identificados, recuperados e selecionados quanto à relevância, resultando em 166 novas publicações incluídas na impressão
de 2023 . Uma estratégia de pesquisa detalhada está disponível online: https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/?
type=appendices-publications.
As alterações nas recomendações foram geralmente consideradas apenas com base em evidências de alto nível (ou seja, revisões
sistemáticas com meta-análises, ensaios clínicos randomizados [ECR] e estudos comparativos prospectivos) publicados no idioma
inglês. Informações adicionais podem ser encontradas na seção Metodologia geral deste documento impresso e on-line no site da
EAU: https://uroweb.org/guidelines/policies-and-methodological-documents/.
Para cada recomendação dentro das diretrizes há um formulário de classificação de força on-line que inclui a avaliação da relação
benefício-dano e as preferências dos pacientes para cada recomendação.
Os formulários de classificação de força baseiam-se nos princípios orientadores da metodologia GRADE, mas não pretendem ser
GRADE [3, 4]. Esses formulários abordam uma série de elementos-chave, a saber:
1. a qualidade geral da evidência existente para a recomendação, as referências utilizadas neste texto são
classificadas de acordo com um sistema de classificação modificado do Oxford Centre for Evidence-Based
Medicine Levels of Evidence [5];
2. a magnitude do efeito (efeitos individuais ou combinados);

3. a certeza dos resultados (precisão, consistência, heterogeneidade e outros fatores estatísticos ou

relacionados ao estudo);
4. o equilíbrio entre resultados desejáveis e indesejáveis;
5. o impacto dos valores e preferências do paciente na intervenção;
6. a certeza dos valores e preferências do paciente.
Estes elementos-chave constituem a base que os painéis utilizam para definir a classificação de resistência de cada recomendação.
A força de cada recomendação é representada pelas palavras 'forte' ou 'fraca' [6]. A força de cada recomendação é determinada
pelo equilíbrio entre as consequências desejáveis e indesejáveis de estratégias de gestão alternativas, a qualidade da evidência
(incluindo a certeza das estimativas) e a natureza e variabilidade dos valores e preferências dos pacientes. Os formulários de
classificação de força estarão disponíveis online.
Uma lista de Associações que endossam as Diretrizes da EAU também pode ser visualizada online no endereço acima. Além disso,
a Sociedade Internacional de Oncologia Geriátrica (SIOG), a Sociedade Europeia de Radioterapia e Oncologia (ESTRO), a
Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital (ESUR), a Associação Europeia de Medicina Nuclear (EANM) e a Sociedade
Internacional de Patologia Urológica (ISUP) endossaram as Diretrizes PCa.
2.2 Revisão
As publicações resultantes de revisões sistemáticas foram todas revisadas por pares.
2.3 Objetivos futuros

Os resultados das revisões sistemáticas novas e em andamento serão incluídos na atualização de 2024 das Diretrizes PCa:
• Uma revisão sistemática avaliando o desempenho de ferramentas de estratificação de risco que incorporam imagens,
biomarcadores, envolvimento de biópsia e/ou biópsias direcionadas por ressonância magnética, em comparação com as
classificações de risco clássicas (d'Amico, EAU, CAPRA e NCCN) recomendadas nas diretrizes atuais para prever resultados
bioquímicos. recorrência, metástase ou morte após tratamento local para câncer de próstata. As novas ferramentas de
estratificação são preferidas às classificações de risco clássicas?
• Uma revisão sistemática avaliando os resultados do reforço da braquiterapia combinado com RT por feixe externo para
PCa.
• Estão sendo desenvolvidos caminhos de cuidado para as diversas etapas do manejo do CaP. Esses caminhos irão, no
devido tempo, informar fluxogramas de tratamento e um aplicativo interativo.
• Avaliação da esperança de vida individual do paciente – desenvolvimento de uma calculadora.
3. EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA
3.1 Epidemiologia
O câncer de próstata é o segundo câncer mais comumente diagnosticado em homens, com uma estimativa de 1,4 milhão de
diagnósticos em todo o mundo em 2020 [7, 8]. Uma revisão sistemática de estudos de autópsia relatou uma prevalência de CaP em
idade < 30 anos de 5% (intervalo de confiança [IC] de 95%: 3–8%), aumentando por uma razão de chances (OR) de 1,7 (1,6–1,8)
por década, para uma prevalência de 59% (48-71%) por idade > 79 anos [9]. Há variação na frequência de CaP detectado por
autópsia entre homens com diferentes origens étnicas e áreas geográficas (por exemplo, 83 em homens brancos dos EUA versus
41 no Japão aos 71-80 anos de idade) [10].
A variação na incidência do diagnóstico de CaP é ainda mais pronunciada entre diferentes áreas geográficas, impulsionada pela
taxa de testes de antigénio específico da próstata (PSA) e influenciada pelas recomendações de organizações (inter)nacionais
sobre rastreio (ver Secção 5.1) [11]. É mais elevada na Austrália/Nova Zelândia e na América do Norte (taxas padronizadas por
idade [ASR] por 100.000 de 111,6 e 97,2, respetivamente) e na Europa Ocidental e do Norte (ASRs de 94,9 e 85, respetivamente).
A incidência é baixa no Leste e Centro-Sul da Ásia (ASRs de 10,5 e 4,5, respectivamente), mas está aumentando [12]. As taxas na
Europa Oriental e Meridional eram baixas, mas também mostraram um aumento constante [8, 10]. Além do teste de PSA, a
incidência também depende da idade da população, da geografia e da etnia.
Há relativamente menos variação nas taxas de mortalidade em todo o mundo, embora as taxas sejam geralmente
elevadas em populações de ascendência africana (por exemplo, Caraíbas: ASR de 29 e África Subsaariana: ASRs variando entre
19 e 14), intermediárias nos EUA e muito baixas em Ásia (Ásia Centro-Sul: ASR de 2,9) [8, 13]. A mortalidade devido ao CaP
diminuiu na maioria dos países ocidentais, mas a magnitude da redução varia entre os países [7].

3.2 Etiologia
3.2.1 História familiar/ câncer de próstata hereditário A história
familiar e a origem étnica estão associadas a um aumento na incidência de CaP, sugerindo uma predisposição genética [14, 15].
Homens de ascendência africana no mundo ocidental demonstram resultados mais desfavoráveis devido a uma combinação de
fatores biológicos, ambientais, sociais e de saúde [16]. Eles têm maior probabilidade de serem diagnosticados com doença mais
avançada [17] e a atualização após a prostatectomia foi mais frequente em comparação com homens caucasianos (49% vs. 26%)
[18]. Podem existir disparidades raciais no desenvolvimento, prevenção e terapias para o CaP. Deve-se ter em mente que muitos
estudos sobre CaP incluem pequenas porcentagens de homens de outras origens que não os caucasianos ou focam em outros
grupos altamente específicos [19].
Apenas uma pequena subpopulação de homens com CaP tem doença hereditária verdadeira (> 3 casos na mesma família, CaP em
três gerações sucessivas ou > 2 homens diagnosticados com CaP < 55 anos). O CaP hereditário (HPCa) está associado ao início da
doença seis a sete anos antes, mas a agressividade e o curso clínico da doença não parecem diferir de outras maneiras [14, 20].
Numa grande base de dados populacional dos EUA, o HPCa (relatado por 2,18% dos participantes) mostrou um risco relativo (RR)
de 2,30 para o diagnóstico de qualquer CaP, 3,93 para CaP de início precoce, 2,21 para CaP letal e 2,32 para CaP clinicamente
significativo ( csPCa) [21]. Esses riscos aumentados com HPCa foram maiores do que para CaP familiar (> 2 parentes de primeiro
ou segundo grau com CaP no mesmo lado da linhagem) ou síndromes familiares, como câncer hereditário de mama e ovário e
síndrome de Lynch. Com o pai e dois irmãos afetados, a probabilidade de CaP de alto risco aos 65 anos foi de 11,4% (vs. um risco
populacional de 1,4%), e para qualquer CaP 43,9% vs. 4,8%, em uma população sueca- estudo baseado [22].
3.2.1.1 Mutações germinativas e câncer de próstata

Estudos de associação em todo o genoma identificaram mais de 100 loci de suscetibilidade comuns que contribuem para o risco de
CaP (agressivo) [23-27]. Estudos de coorte clínica relataram taxas de 15% a 17% dos casos que abrigam quaisquer mutações
germinativas independentes do estágio [28, 29]. Com base em dados genéticos clínicos de homens com CaP não selecionados para
doença metastática submetidos a testes multigênicos nos EUA, descobriu-se que 15,6% dos homens com CaP têm variantes
patogênicas identificadas em genes testados ([genes do câncer de mama] BRCA1, BRCA2, HOXB13, MLH1 , MSH2, PMS2, MSH6,
EPCAM, ATM, CHEK2, NBN e TP53) e 10,9% dos homens têm variantes patogênicas de linha germinativa em genes de reparo de
DNA (ver Tabela 3.1) [28]. Variantes patogênicas foram mais comumente identificadas em BRCA2 (4,5%), CHEK2 (2,2%), ATM
(1,8%) e BRCA1 (1,1%) [28].
A frequência e distribuição de variantes germinativas positivas de 3.607 pacientes com CaP não selecionados foram
relatadas e mostraram que 620 (17,2%) tinham uma variante germinativa patogênica [29]. Uma taxa de portadores de 16,2% foi
encontrada em pacientes não selecionados no diagnóstico de CaP metastático resistente à castração (mCRPC) que foram
examinados para mutações de reparo de danos no DNA (DDR) em 107 genes [30].
Entre homens não selecionados com CaP metastático, foi encontrada uma incidência de 11,8% para mutações
germinativas em genes que medeiam processos de reparo de DNA [31]. A análise genômica direcionada de genes associados a um
risco aumentado de CaP poderia oferecer opções para identificar famílias em alto risco [32, 33].
Um estudo de coorte prospectivo de portadores masculinos de BRCA1 e BRCA2 confirmou a associação de BRCA2 com PCa
agressivo [34]. Uma análise dos resultados de 2.019 pacientes com CaP (18 portadores de BRCA1 , 61 portadores de BRCA2 e
1.940 não portadores) mostrou que o CaP com mutações germinativas BRCA1/2 estava mais frequentemente associado a ISUP > 4,
estágio T3/T4, envolvimento nodal e metástases no diagnóstico do que CaP em não portadores [35].
Também foi relatado que portadores de mutação genética de suscetibilidade BRCA apresentam pior resultado quando comparados
a não portadores após terapia local [36]. Em um estudo retrospectivo de 313 pacientes que morreram de CaP e 486 pacientes com
CaP localizado de baixo risco, a taxa combinada de portadores de mutação BRCA1/2 e ATM foi significativamente maior em pacientes
com CaP letal (6,07%) do que em pacientes com CaP localizado (1,44%). ) [37]. A taxa de CaP entre os portadores de BRCA1 foi
duas vezes maior (8,6% vs. 3,8%) em comparação com a população em geral, em contraste com os resultados do estudo prospectivo
IMPACT (Identificação de Homens com Predisposição Genética para Câncer de Próstata (ver Capítulo 5) [38].

Tabela 3.1: Mutações germinativas em genes de reparo de DNA associadas ao aumento do risco de câncer de próstata
Gene Localização Risco de câncer de próstata Descobertas
BRCA2 •
13q12.3 - RR 2,5 a 4,6 [39, 40] até 12% dos homens com CaP metastático apresentam
- PCa aos 55 anos ou mutações germinativas em 16 genes (incluindo BRCA2
menos: RR: 8–23 [5,3%]) [31]
[39, 41] • 2% dos homens com CaP de início precoce apresentam mutações
germinativas no gene BRCA2 [39]
• A alteração da linha germinativa do BRCA2 é um preditor independente
de metástases e pior sobrevida específica do CaP [35, 42]
Caixa eletrônico
11q22.3 RR: 6,3 para metastático • taxas mais altas de CaP letal entre portadores de mutação [37]
•
PCa [31] até 12% dos homens com CaP metastático abrigam mutações
germinativas em 16 genes (incluindo ATM [1,6%]) [31]
CHEK2 •
22q12.1 OU 3,3 [43, 44] até 12% dos homens com CaP metastático abrigam mutações
germinativas em 16 genes (incluindo CHEK2 [1,9%]) [31]
BRCA1 17q21 RR: 1,8–3,8 aos 65 anos ou • taxas mais altas de CaP letal entre portadores de mutação [37]
•
menos [45, 46] até 12% dos homens com CaP metastático abrigam mutações
germinativas em 16 genes (incluindo BRCA1 [0,9%]) [31]
HOXB13 17q21.2 OU 3,4–7,9 [32, 47] • PSA significativamente mais elevado no momento do diagnóstico, Gleason mais elevado
pontuação e maior incidência de margens cirúrgicas positivas na

amostra de prostatectomia radical do que não portadores [48]
Genes MMR 3p21.3 RR: 3,7 [49] • Mutações nos genes MMR são responsáveis pela síndrome de
MLH1 2p21 Lynch [50]
MSH2 2p16 • Portadores da mutação MSH2 têm maior probabilidade de desenvolver CaP
MSH6 7p22.2 do que outros portadores de mutação genética MMR [51]
TPM2
BRCA2 = gene 2 do câncer de mama; ATM = ataxia telangiectasia mutada; CHEK2 = ponto de verificação quinase 2;
BRCA1 = gene 1 do câncer de mama; EG = escore de Gleason; HOXB13 = homeobox B13; MMR = reparo de incompatibilidade; MLH1 =
homólogo 1 de mutL; MSH2 = homólogo 2 de mutS; MSH6 = homólogo 6 de mutS; OR = razão de chances; TPM2 =
segregação pós-meiótica aumentada 2; CaP = câncer de próstata; RR = risco relativo.
3.2.2 Fatores de risco
Uma grande variedade de factores exógenos/ambientais têm sido discutidos como estando associados ao risco de desenvolvimento de CaP ou
como sendo etiologicamente importantes para a progressão de CaP latente para clínico [52]. Os asiáticos que imigraram para os EUA têm
aproximadamente metade do risco de CaP quando comparados com os seus homólogos descendentes de asiáticos nascidos nos EUA,
implicando um papel de fatores ambientais ou dietéticos [53]. No entanto, atualmente não existem intervenções dietéticas ou farmacológicas
preventivas eficazes conhecidas.
3.2.2.1 Síndrome metabólica

Os componentes únicos da síndrome metabólica (SM), hipertensão (p = 0,035) e circunferência da cintura > 102 cm (p = 0,007), foram associados
a um risco significativamente maior de CaP, mas em contraste, tendo > 3 componentes da SM está associada a um risco reduzido (OR: 0,70, IC
95%: 0,60–0,82) [54, 55].
3.2.2.1.1 Diabetes/metformina
A associação entre o uso de metformina e CaP é controversa. Ao nível da população, descobriu-se que os utilizadores de metformina (mas não
outros agentes hipoglicémicos orais) apresentam um risco reduzido de diagnóstico de CaP em comparação com os que nunca utilizaram (OR
ajustado: 0,84, IC 95%: 0,74–0,96) [56]. Em 540 participantes diabéticos do estudo Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events
(REDUCE), o uso de metformina não foi significativamente associado ao CaP e, portanto, não foi recomendado como medida preventiva (OR:
1,19, p = 0,50) [57].
3.2.2.1.2 Colesterol/estatinas
Uma meta-análise de 14 grandes estudos prospectivos não mostrou qualquer associação entre colesterol total no sangue, colesterol de
lipoproteína de alta densidade, níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade e o risco de desenvolver CaP global ou CaP de alto grau
[54]. Os resultados do estudo REDUCE também não mostraram um efeito preventivo das estatinas no risco de CaP [55]. Uma meta-análise
sugeriu um risco menor de CaP avançado em usuários de estatinas [58].

3.2.2.1.3 Obesidade
No estudo REDUCE, a obesidade foi associada a um menor risco de CaP de baixo grau em análises multivariadas (OR: 0,79, p = 0,01), mas
aumentou o risco de CaP de alto grau (OR: 1,28, p = 0,042) [59]. Este efeito parece explicado principalmente por determinantes ambientais
de altura / índice de massa corporal (IMC), em vez de altura ou IMC geneticamente elevados [60]. Uma revisão sistemática mostrou uma
associação entre obesidade e aumento da mortalidade específica do PC [61].
3.2.2.2 Fatores dietéticos

A associação entre uma ampla variedade de fatores dietéticos e CaP foi estudada, mas ainda há escassez de evidências de qualidade (Tabela
3.2). Até à data, o conjunto atual de evidências não suporta uma relação causal entre fatores específicos (dietéticos e outros) e o
desenvolvimento de CaP. Consequentemente, nenhuma estratégia preventiva eficaz pode ser sugerida.
Tabela 3.2: Principais fatores dietéticos associados ao CaP
Álcool A alta ingestão de álcool, mas também a abstenção total de álcool, tem sido associada a um risco maior
de CaP e mortalidade específica de CaP [62]. Uma meta-análise mostra uma relação dose-resposta com
o CaP [63].
Café O consumo de café pode estar associado a um risco reduzido de CaP; com um RR agrupado de 0,91 para a
categoria mais alta de consumo de café [64].
Laticínio Foi encontrada uma correlação fraca entre a alta ingestão de proteínas de produtos lácteos e o risco de
CaP [65].
Gordo Nenhuma associação entre a ingestão de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 de cadeia longa e CaP
foi encontrada [66]. Pode existir uma relação entre a ingestão de alimentos fritos e o risco de CaP [67].
Tomates Uma tendência para um efeito favorável da ingestão de tomate (principalmente cozido) e licopenos na
(licopenos/ incidência de CaP foi identificada em meta-análises [68, 69]. Ensaios clínicos randomizados comparando
carotenos) o licopeno com o placebo não identificaram uma diminuição significativa na incidência de CaP [70].
Carne As meta-análises mostram uma associação potencial entre consumo de carne vermelha, carne total
e carne processada e CaP [71, 72].
Soja A ingestão de fitoestrógenos foi significativamente associada a um risco reduzido de CaP em uma
(fitoestrógenos meta-análise [73]. A ingestão total de alimentos à base de soja tem sido associada a um risco reduzido de
[isoflavonas/ CaP, mas também a um risco aumentado de doença avançada [74, 75].
cumestanos])
Vitamina D Foi observada uma associação em forma de U, com concentrações baixas e altas de vitamina D
associadas a um risco aumentado de CaP e mais fortemente a doenças de alto grau [75, 76].
Vitamina E/Selênio Uma associação inversa dos níveis de selênio no sangue, mas principalmente nas unhas (refletindo a longo prazo
exposição) com PCa agressivo foram encontrados [77, 78]. No entanto, descobriu-se que a
suplementação de selênio e vitamina E não afetou a incidência de CaP [79].
3.2.2.3 Medicação hormonalmente ativa

3.2.2.3.1 Inibidores da 5-alfa-redutase (5-ARIs)
Embora pareça que os 5-ARIs tenham o potencial de prevenir ou retardar o desenvolvimento do CaP (diminuindo o risco em 25%, mas apenas
para o cancro de grau 1 do ISUP), isto deve ser ponderado em relação aos efeitos secundários relacionados com o tratamento, bem como
aos potenciais pequenos risco aumentado de PCas de alto grau, embora estes não pareçam ter impacto na mortalidade por PCa [80-84]
Nenhum dos 5-ARIs disponíveis foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para quimioprevenção.
3.2.2.3.2 Testosterona
Homens hipogonadais que recebem suplementos de testosterona não apresentam risco aumentado de CaP [85]. Uma análise conjunta
mostrou que homens com concentrações muito baixas de testosterona livre (10% mais baixas) têm um risco abaixo da média (OR: 0,77) de
CaP [86].
3.2.2.4 Outros fatores de risco potenciais

Foi encontrada uma taxa significativamente mais elevada de ISUP > 2 PCa (taxa de risco [HR]: 4,04) em homens com doença inflamatória
intestinal quando comparado com a população em geral [87]. A calvície foi associada a um maior risco de morte por CaP [88]. A gonorreia foi
significativamente associada a um aumento na incidência de CaP (OR: 1,31, 95%

IC: 1,14–1,52) [89]. A exposição ocupacional também pode desempenhar um papel, com base numa meta-análise que revelou que o
trabalho noturno está associado a um risco aumentado (2,8%, p = 0,030) de CaP [90]. O tabagismo atual foi associado a um risco
aumentado de morte por CaP (RR: 1,24, IC 95%: 1,18–1,31) e a características tumorais agressivas e pior prognóstico, mesmo após parar
de fumar [91, 92]. Uma meta-análise sobre cádmio (Cd) encontrou uma associação positiva (magnitude do risco desconhecida devido à
heterogeneidade) entre alta exposição ao Cd e risco de PCa para exposição ocupacional, mas não para exposição não ocupacional,
potencialmente devido a níveis mais elevados de Cd durante a exposição ocupacional. exposição [93]. Homens positivos para papilomavírus
humano-16 podem estar em risco aumentado [94].
A concentração plasmática do inseticida estrogênico clordecona está associada a um aumento no risco de CaP (OR: 1,77 para o tercil mais
alto de valores acima do limite de detecção) [95].
Vários outros fatores anteriormente associados a um risco aumentado de CaP foram refutados, incluindo vasectomia [96] e
acne auto-relatada [97]. Existem dados conflitantes sobre o uso de aspirina ou antiinflamatórios não esteróides e o risco de CaP e
mortalidade [98, 99].
A exposição à radiação ultravioleta diminuiu o risco de CaP (HR: 0,91, IC 95%: 0,88–0,95) [100]. Uma revisão encontrou uma
associação pequena, mas protetora, do status de circuncisão com o CaP [101]. Maior frequência de ejaculação (> 21 vezes por mês vs. 4
a 7 vezes) tem sido associada a um risco 20% menor de CaP [102].
3.2.3 Resumo das evidências para epidemiologia e etiologia
Resumo da evidência O LE
cancro da próstata é um grande problema de saúde nos homens, com incidência dependente principalmente da idade. 3
Fatores genéticos estão associados ao risco de CaP (agressivo). 3
Uma variedade de fatores dietéticos/exógenos/ambientais têm sido associados à incidência e ao prognóstico do CaP. 3
Em homens hipogonadais, os suplementos de testosterona não aumentam o risco de CaP. 2a
Não existem dados conclusivos que possam apoiar medidas preventivas ou dietéticas específicas destinadas a reduzir 1a
o risco de desenvolvimento de CaP.
4. SISTEMAS DE CLASSIFICAÇÃO E ESTAGIAMENTO
4.1 Classificação
O objetivo de um sistema de classificação de tumores é combinar pacientes com desfecho clínico semelhante. Isto permite a discussão
sobre o prognóstico com os pacientes, o desenho de ensaios clínicos em populações relativamente homogêneas, a comparação de dados
clínicos e patológicos obtidos de diferentes hospitais em todo o mundo e o desenvolvimento de recomendações para o tratamento dessas
populações de pacientes. Ao longo destas Diretrizes, são utilizadas a 8ª edição (2017) da União para o Controle Internacional do Câncer
(UICC) , a classificação de Tumor, Nódulo, Metástase (TNM) para estadiamento do CaP (Tabela 4.1) [103] e a classificação de grupo de
risco da EAU [104] . Esta última classificação é baseada no agrupamento de pacientes com risco semelhante de recorrência bioquímica
(BCR) após prostatectomia radical (RP) ou radioterapia por feixe externo (EBRT). Alterações na via de diagnóstico, como exames de
imagem (por exemplo, ressonância magnética [MRI], antígeno de membrana específico da próstata [PSMA], tomografia por emissão de
pósitrons, tomografia computadorizada [PET/CT]) e biópsia (por exemplo, aumento do número de núcleos de biópsia sistemática , biópsia
direcionada) pode causar uma mudança de estágio nos sistemas de classificação de risco [105].
Embora a 8ª edição do estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC) de 2017 afirme especificamente que o estadiamento
clínico deve ser baseado apenas no exame retal digital (DRE), tal comentário explícito não é feito pela UICC. Como o estágio clínico
avaliado apenas pelo toque retal está incluído na classificação de grupo de risco EAU (D'Amico), o estágio cT deve ser baseado nos
achados do toque retal e não em exames de imagem. Informações adicionais sobre estadiamento baseadas em exames de imagem devem
ser relatadas separadamente. Um CaP não palpável com biópsias bilaterais positivas e extensão extraprostática (EPE) na ressonância
magnética seria, portanto, categorizado como cT1c com um relatório separado dos achados da ressonância magnética.

Tabela 4.1: Classificação clínica de metástase de linfonodo tumoral (TNM) do CaP [103]
T - Tumor Primário (estágio baseado apenas no toque retal [DRE])

Tumor primário TX não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
T1 Tumor clinicamente inaparente que não é palpável
T1a Achado histológico incidental de tumor em 5% ou menos do tecido ressecado
T1b Achado histológico incidental de tumor em mais de 5% do tecido ressecado
Tumor T1c identificado por biópsia por agulha (por exemplo, devido ao antígeno específico da próstata [PSA] elevado)
T2 Tumor palpável e confinado à próstata
T2a Tumor envolve metade de um lobo ou menos
T2b Tumor envolve mais da metade de um lobo, mas não ambos os lobos
Tumor T2c envolve ambos os lobos
T3 Tumor estende-se palpavelmente através da cápsula prostática
Extensão extracapsular T3a (unilateral ou bilateral)
Tumor T3b invade vesícula(s) seminal(is)
T4 O tumor é fixo ou invade estruturas adjacentes que não sejam as vesículas seminais: esfíncter externo, reto, músculos
elevadores e/ou parede pélvica
N - Linfonodos regionais (pélvicos)1
Os linfonodos regionais NX não podem ser avaliados
N0 Sem metástase linfonodal regional
N1 Metástase linfonodal regional
M - Metástase à Distância2
M0 Sem metástase à distância
M1 Metástase à distância
M1a Linfonodo(s) não regional(ais)
Osso(s) M1b
M1c Outros sites
1 Metástase não maior que 0,2 cm pode ser designada pNmi.
2 Quando há mais de um local de metástase, utiliza-se a categoria mais avançada. (p)M1c é o mais
categoria avançada.
O estadiamento patológico (pTNM) é baseado na avaliação histopatológica do tecido e é em grande parte paralelo ao TNM clínico,
exceto para os subestágios do estágio clínico T1 e T2. Os estágios patológicos pT1a/b/c não existem e os PCas confinados ao
órgão confirmados histopatologicamente após RP são o estágio patológico pT2. O UICC atual não reconhece mais os subestágios
pT2 [103].
Digno de nota: a EANM propôs recentemente uma classificação 'miTNM' (imagem molecular TNM), levando em
consideração os achados do PSMA PET/CT [106]. O prognóstico dos subestágios miT, miN e miM é provavelmente melhor
do que os seus homólogos T, N e M devido ao 'fenómeno Will Rogers'; a extensão desta mudança de prognóstico ainda
precisa ser avaliada, bem como seu interesse prático e impacto [107]. Esta reclassificação não é endossada pela UICC ou
pela AJCC.
4.2 Pontuação de Gleason e nota da Sociedade Internacional de Patologia Urológica 2019

No sistema de classificação de Gleason original, foram distinguidos 5 graus de Gleason (variando de 1 a 5) com base na arquitetura
histológica do tumor, mas nas reuniões de consenso da ISUP de 2005 e subsequentes de 2014, os graus 1 e 2 de Gleason foram
eliminados (108, 109). O escore de Gleason modificado (GS) do ISUP de 2005 do CaP detectado por biópsia compreende o grau
de Gleason do padrão mais extenso (primário), mais o segundo padrão mais comum (secundário), se dois estiverem presentes. Se
apenas um padrão estiver presente, ele precisa ser duplicado para produzir o GS.
Para três graus, a biópsia GS compreende o grau mais comum mais o grau mais alto, independentemente da sua extensão. Caso
o carcinoma intraductal esteja presente misturado com CaP invasivo, ele deve ser incorporado no GS com base no seu padrão
arquitetônico subjacente [110]. Além de relatar as características do carcinoma para cada lado da biópsia, pode ser fornecido um
GS geral (ou global) baseado nas biópsias positivas para carcinoma.
A GS global leva em consideração a extensão cumulativa de cada grau de todas as biópsias de próstata (ver Seção 5.2.9.2). O
sistema de classificação aprovado pelo ISUP de 2014 e 2019 limita o número de classificações de PCa, variando de 1 a 5 (ver
Tabela 4.2) [109, 111].

Tabela 4.2: Sistema de notas (grupo) da Sociedade Internacional de Patologia Urológica 2014
Pontuação de Gleason Nota ISUP

2-6 1
7 (3+4) 2
7 (4+3) 3
8 (4+4 ou 3+5 ou 5+3) 4
9-10 (4+5 ou 5+4 ou 5+5) 5
4.3 Câncer de próstata clinicamente significativo

O descritor 'clinicamente significativo' é amplamente utilizado para diferenciar o CaP que pode causar morbidade ou morte em um paciente
específico dos tipos de CaP que não o fazem. Esta distinção é particularmente importante porque o PCa insignificante que não causa
danos é tão comum [9]. A menos que esta distinção seja feita, esses cancros correm um elevado risco de serem tratados em excesso, com
o próprio tratamento a arriscar efeitos secundários prejudiciais para os pacientes. O tratamento excessivo de PCas insignificantes também
foi criticado como uma grande desvantagem dos testes de PSA e da detecção precoce [112]. Embora fatores patológicos sejam
frequentemente usados para delinear CaP insignificante, a definição de significativo versus insignificante é um equilíbrio entre fatores
tumorais e do paciente. O CaP de alto risco é significativo em quase todos os homens, exceto quando a esperança de vida é limitada. O
CaP de baixo risco é insignificante em quase todos os homens.
Do ponto de vista patológico, em grandes estudos de amostras de PR que mostraram apenas doença de grau 1 do ISUP, a EPE (0,3%)
[113] e a recorrência bioquímica (3,5%) foram raras, e a invasão da vesícula seminal (VS) ou do gânglio linfático (LN) ) a metástase não
ocorreu [114, 115]. A doença de grau 1 da Sociedade Internacional de Patologia Urológica na própria RP pode, portanto, ser considerada
clinicamente insignificante. Embora o grau 1 do ISUP apresente histologicamente as características do câncer, o grau 1 do ISUP em RP
em si não se comporta de maneira clinicamente maligna [116]. É importante notar que os estudos que mostram ausência de metástases
no grau 1 do ISUP foram todos realizados em amostras RP; O grau 1 do ISUP na biópsia está associado ao baixo risco de desenvolver
metástases e morte específica da doença, devido à subamostragem de um componente de grau superior. Finalmente, modificações na
classificação do CaP, ressonância magnética e biópsias direcionadas levaram a uma mudança de classificação durante os últimos 10 a 15
anos; por exemplo, a introdução do ISUP 2005 levou a que 20% dos tumores GS 6 pré-ISUP 2005 fossem atualizados para GS 7 ou
superior, o que deve ser levado em consideração na interpretação de estudos mais antigos [117].
A prática padrão atual de biópsias direcionadas por ressonância magnética e modelo reduziu a imprecisão diagnóstica [118], no entanto,
erros de amostragem ainda podem ocorrer de tal forma que o câncer de grau mais elevado pode ser perdido. Isto deve ser considerado
especialmente se a ressonância magnética anterior mostrou uma lesão suspeita, mas apenas o grau 1 do ISUP foi encontrado na biópsia.
Outra complexidade na definição de cancro insignificante é que o grau 1 do ISUP pode progredir para graus mais elevados ao longo do
tempo, tornando-se clinicamente significativo numa biópsia posterior [119].
Portanto, embora o grau 1 do ISUP possa ser descrito como clinicamente insignificante, é importante levar em consideração outros fatores,
incluindo idade, exames de imagem antes da biópsia e número adequado de amostras de amostras.
Quando combinado com fatores clínicos de baixo risco (ver Tabela 4.3), o grau 1 do ISUP representa CaP de baixo risco, sendo a
recomendação de tratamento preferencial a vigilância ativa (AS) ou a espera vigilante (WW) (ver secções 6.1.1.1 e 6.1. 1.2). Deve-se notar,
portanto, que definir o grau 1 do ISUP como câncer insignificante não significa que deva ser ignorado, mas sim observado de forma
adequada.
Dados epidemiológicos e de autópsia sugerem que uma proporção de PCas de grau 2 do ISUP permaneceria indetectável durante a vida
de um homem [120] e, portanto, poderia ser tratada em excesso. Nas diretrizes atuais, o tratamento diferido pode ser oferecido para
pacientes selecionados com CaP de risco intermediário [121], mas faltam evidências claras para critérios de seleção apropriados [122].
Artigos recentes definiram o câncer clinicamente significativo de forma diferente, comumente usando o grau 2 e superior do ISUP e até
mesmo o grau 3 e superior do ISUP, demonstrando a falta de consenso e evolução de sua definição [123-126].
Alguns artigos fornecem mais de uma definição em um único estudo [127, 128]. Como não há dados suficientes para relacionar a
classificação histológica moderna com desfechos clínicos concretos, é imperativo que os autores definam e declarem em seus próprios
estudos o que acreditam ser o csPCa, incluindo exatamente como a doença foi diagnosticada.

Tabela 4.3: Grupos de risco da EAU para recorrência bioquímica de câncer de próstata localizado e localmente avançado
Definição
PSA < 10 ng/mL qualquer PSA PSA 10–20 ng/mL PSA > 20 ng/mL
e GS < 7 (nota 1 do ISUP) ou GS 7 (nota 2/3 do ISUP) ou GS > 7 (nota 4/5 do ISUP) qualquer GS (qualquer nota ISUP)
e cT1-2a* ou cT2b* ou cT2c* cT3-4* ou cN+**
Relevância prognóstica da estratificação 4.4 O

estadiamento TNM é uma representação esquemática da extensão anatómica do tumor e o grau patológico do tumor reflecte características
intrínsecas da agressividade do tumor. A classificação de grupos de risco da EAU, que se baseia essencialmente no sistema de classificação
de D'Amico para CaP, combina informação clínica sobre a extensão do tumor, PSA e patologia (Tabela 4.3) [104]. Uma estratificação mais
precisa do subconjunto clinicamente heterogêneo de pacientes do grupo de risco intermediário poderia fornecer uma melhor estrutura para
seu manejo [129, 130]. Especificamente, as Diretrizes da National Cancer Center Network (NCCN) subdividem doenças de risco intermediário
em risco intermediário favorável e risco intermediário desfavorável, com características desfavoráveis, incluindo ISUP grau 3 e/ou > 50%
de núcleos de biópsia positivos e/ou pelo menos dois intermediários -fatores de risco [121]. No entanto, até agora, a melhor estratificação e
o tratamento ideal permanecem controversos.
4,5 Diretrizes para sistemas de classificação e estadiamento
Use a classificação Tumor, Nó, Metástase (TNM) para estadiamento do CaP. Forte
O estádio clínico deve basear-se apenas no exame retal digital (ERD); informações adicionais sobre Forte
estadiamento baseadas em exames de imagem devem ser relatadas separadamente.
Use o sistema da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) 2019 para classificação do CaP. Forte
Use a estratificação de grupo de risco da EAU para subgrupos prognósticos de pacientes. Forte
5. AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
5.1 Triagem e detecção precoce individual

5.1.1 Triagem
O rastreio populacional ou em massa é definido como o «exame sistemático de homens assintomáticos para identificar indivíduos em risco
de contrair uma doença específica» e é geralmente iniciado pelas autoridades de saúde. Os objetivos coprimários
são:
•
redução da mortalidade por CaP;
•
uma qualidade de vida mantida, expressa pelo ganho de anos de vida ajustado pela qualidade de vida (QALYs).
O rastreio do CaP ainda é um dos tópicos mais controversos na literatura urológica [131]. Uma revisão Cochrane de ensaios randomizados
de triagem de CaP com mortalidade por CaP como desfecho foi publicada em 2013 [132] e atualizada em 2018 [133, 134]. As principais
conclusões da publicação atualizada a partir dos resultados de 5 ensaios clínicos randomizados, que randomizaram mais de 721.718
homens, são:
•
A triagem está associada a um aumento no diagnóstico de CaP (taxa de incidência [RI]: 1,23 IC 95%: 1,03–1,48).
•
O rastreio está associado à detecção de doença mais localizada (RR: 1,39, [1,09–1,79]) e menos
CaP avançado (T3–4, N1, M1; RR: 0,85 [0,72–0,99]).
• Não foi observado nenhum benefício de sobrevivência específico do CaP (RI: 0,96 [0,85–1,08]). Este foi o principal ponto final em todos
ensaios.
• Não foi observado nenhum benefício na sobrevida global (SG) (RI: 0,99, IC 95%: 0,98–1,01). Nenhum dos ensaios foi
projetado/alimentado para este endpoint.

Os estudos incluídos são diferentes em vários aspectos, incluindo: tamanho do estudo, períodos de tempo, faixas etárias, taxas de
participação/conformidade, taxas de triagem anterior (testes oportunistas no braço de controle, 'contaminação'), triagem única vs. via
diagnóstica aplicada. Estas diferenças são responsáveis pelas discrepâncias nos resultados entre estudos individuais e os resultados
agregados da revisão Cochrane.
O ERSPC (Estudo Europeu Randomizado de Rastreio do Cancro da Próstata) iniciado no início dos anos 90, incluiu >182 mil homens
europeus, e encontrou uma redução significativa na mortalidade por CaP devido ao rastreio. O ERSPC aplicou um protocolo de triagem
baseado principalmente em PSA (ponto de corte 3,0–4,0 ng/mL seguido de biópsia sistemática da próstata com sextante, a cada 2–4
anos em homens com idade entre 50–74). A taxa de contaminação foi relativamente baixa quando comparada com outros grandes
estudos, como o ensaio de rastreio PLCO (Prostate Lung Colorectal & Ovarian) [135]. Uma limitação é a heterogeneidade nos grupos
de pacientes e nos protocolos de triagem aplicados. Desde 2013, os dados foram atualizados com 16 anos de acompanhamento [135].
Com seguimento prolongado, a redução da mortalidade (21% e 29% após ajuste de não adesão) permanece inalterada. No entanto, o
número necessário para rastrear (NNS) e para tratar está a diminuir e está agora abaixo do NNS observado em ensaios sobre cancro
da mama [135, 136] (Tabela 5.1).
Tabela 5.1: Dados de acompanhamento do estudo ERSPC [135]
Anos de acompanhamento Número necessário para triagem Número necessário para tratar
9 1.410 48
11 979 35
13 781 27
16 570 18
No ensaio de rastreio de Gotemburgo, com 18 anos de acompanhamento, a proporção de morte por CaP para o grupo de rastreio em
comparação com o grupo de controlo foi de 0,65 (IC 95%: 0,49-0,87) e para os homens que iniciaram o rastreio aos 55-59 anos de
idade. foi de 0,47 (IC 95%: 0,29–0,78) [137]. O número necessário para convidar era 231; o número necessário para diagnosticar 10.
Uma comparação entre o rastreio sistemático e oportunista sugeriu um sobrediagnóstico e uma redução da mortalidade no grupo de
rastreio sistemático, em comparação com um sobrediagnóstico mais elevado, com apenas um benefício marginal de sobrevivência, na
melhor das hipóteses, no regime de rastreio oportunista [138].
O benefício do rastreio na redução da mortalidade específica do CaP (PCSM) e o impacto ainda mais favorável nas taxas de metástases
são contrabalançados pelos efeitos secundários do rastreio, como o aumento das taxas de diagnóstico, o que levou ao tratamento
excessivo de doenças principalmente de baixa risco de PCa e efeitos subsequentes relacionados ao tratamento [139].
Em relação à QV, os efeitos benéficos do rastreio e os efeitos secundários parecem equilibrar-se, resultando num impacto global limitado
na população convidada [139-141].
As recomendações nacionais dos EUA contra o rastreio baseado em PSA resultaram numa redução na utilização de PSA para detecção
precoce e foram associadas a taxas mais elevadas de doença avançada [11, 112, 142-147]. O rastreio inicial agressivo e generalizado
nos EUA foi associado a uma diminuição da mortalidade por CaP, que diminuiu durante duas décadas desde a introdução do teste de
PSA [148-150]. A atual recomendação nacional dos EUA para homens com < 70 anos de idade é que a decisão de fazer o rastreio seja
individual [151-153].
O reconhecimento dos danos do excesso de diagnóstico e excesso de tratamento levou a uma reformulação no caminho para a detecção
precoce do CaP, incluindo a identificação de grupos de risco específicos, intervalo de repetição de testes individualizado, melhor
indicação de biópsia usando calculadoras de risco e/ou ressonância magnética, biópsias direcionadas e a aplicação de AS para doenças
de baixo risco.
A inclusão da ressonância magnética pode melhorar um protocolo de rastreio, uma vez que reduz o número de homens submetidos a
biópsias, ao mesmo tempo que deteta CaP de grau mais alto e menos de grau baixo [154-156]. O ensaio de triagem Stockholm-3
(STHLM3) randomizou homens com PSA > 3 ng/mL entre biópsias padrão (10–12 núcleos) ou ressonância magnética e biópsias padrão
mais direcionadas na presença de uma ressonância magnética suspeita. A porcentagem de homens submetidos a biópsias de próstata
no grupo padrão foi o dobro do grupo de ressonância magnética. Neste estudo de não inferioridade, a análise de intenção de tratar
(ITT) encontrou 18% e 21% de doença clinicamente significativa (grupo de grau ISUP > 1) e 12% e 4% de doença insignificante no
grupo padrão e no grupo de ressonância magnética, respectivamente [154]. O estudo IP1-PROSTAGRAM (PSA > 3 ng/mL; MRI Prostate
Imaging – Reporting and Data System [PI-RADS] > 2), mostrou maior detecção de csPCa para ressonância magnética em comparação
com biópsia transretal de próstata guiada por ultrassom (TRUS) em um cenário de triagem populacional [155].

O estudo Identification of Men With a Genetic Predisposition to ProstAte Cancer (IMPACT) avalia a triagem de CaP direcionada usando PSA
em homens de 40 a 69 anos com mutações germinativas BRCA1/2 (anualmente, biópsia recomendada se PSA > 3,0 ng/mL). Após 3 anos de
triagem, os portadores da mutação BRCA2 foram associados a uma maior incidência de CaP, uma idade mais jovem de diagnóstico e
tumores clinicamente mais significativos em comparação com os não portadores (26, 157). A influência das mutações BRCA1 no CaP
permaneceu obscura. Não foram detectadas diferenças na idade ou nas características do tumor entre portadores de BRCA1 e não portadores
de BRCA1 . A coorte de reparação de incompatibilidades do IMPACT em homens com variantes patogénicas MSH2 e MSH6 encontrou uma
incidência mais elevada de CaP significativo versus não portadores [158].
5.1.2 Detecção precoce individual

A detecção precoce pode ser iniciada individualmente em homens com fatores de risco (idade > 50; homens a partir de 45 anos de idade e
histórico familiar de CaP; homens de ascendência africana a partir de 45 anos de idade; homens portadores de mutações BRCA2 de 40 anos
de idade). A diminuição da mortalidade específica da doença, por um lado, mas o aumento da incidência com o risco de tratamento excessivo,
por outro lado, devem ser discutidos com os homens.
5.1.2.1 Avaliação de risco, comorbidade e expectativa de vida

Os dados da secção de Gotemburgo do ensaio ERSPC sugerem que a idade em que o diagnóstico precoce deve ser interrompido permanece
controversa, mas a esperança de vida de um indivíduo deve definitivamente ser tida em conta. É pouco provável que os homens com uma
esperança de vida inferior a 15 anos beneficiem, com base nos dados do Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) e
dos ensaios ERSPC. Além disso, embora não exista uma ferramenta simples para avaliar a esperança de vida individual, a comorbilidade é
pelo menos tão importante como a idade. Uma análise detalhada pode ser encontrada na Secção 5.4 “Estimativa da esperança de vida e do
estado de saúde” e nas Diretrizes do SIOG [159].
5.1.2.2 Avaliação inicial de risco por PSA e DRE

Homens informados que solicitem um diagnóstico precoce devem fazer um teste de PSA e ser submetidos a um toque retal [160]. A utilização
isolada de toque retal no ambiente de cuidados primários teve uma sensibilidade e especificidade inferiores a 60%, possivelmente devido à
inexperiência, e não pode, portanto, ser recomendada para excluir o CaP [161]. A medição do PSA e o toque retal precisam de ser repetidos
[162], mas os intervalos ideais para o teste do PSA e o acompanhamento do toque retal são desconhecidos, uma vez que variam entre vários
ensaios de rastreio prospetivos. Uma estratégia adaptada ao risco pode ser considerada, com base no nível inicial do PSA. Homens com
PSA basal < 1 ng/mL aos 40 anos e < 2 ng/mL aos 60 anos apresentam risco reduzido de metástase de CaP ou morte por CaP várias
décadas depois [50, 163]. O intervalo de reteste pode, portanto, ser a cada 2 anos para aqueles inicialmente em risco, ou adiado até 8 anos
naqueles que não estão em risco com PSA inicial < 1 ng/mL aos 40 anos e PSA < 2 ng/mL aos 60 anos de idade. idade e um histórico familiar
negativo [164].
Uma análise dos dados do ERSPC apoia a recomendação de um intervalo de triagem de 8 anos em homens com concentração inicial de
PSA < 1 ng/mL; menos de 1% dos homens com uma concentração inicial de PSA < 1 ng/mL apresentaram uma concentração acima do limiar
da biópsia de 3 ng/mL no acompanhamento de 4 anos; a taxa de deteção de cancro aos 8 anos foi próxima de 1% [165]. Os benefícios de
sobrevivência a longo prazo e de qualidade de vida da repetição prolongada do teste de PSA (a cada 8 anos) ainda precisam ser comprovados
em nível populacional.
5.1.2.3 Avaliação de risco para determinar a necessidade de biópsia

Diversas ferramentas de diagnóstico estão agora disponíveis para determinar a necessidade de uma biópsia para estabelecer o diagnóstico
de CaP.
Calculadoras de risco, combinando dados clínicos (idade, resultados de toque retal, nível de PSA, volume da próstata, etc.) podem ser úteis
para ajudar a determinar (numa base individual) qual pode ser o risco potencial de cancro, reduzindo assim o número de biópsias
desnecessárias. . A calculadora de risco selecionada deveria ter sido calibrada para a população-alvo; a falta de calibração pode representar
um real fator limitante para seu uso [166]. Estão disponíveis diversas ferramentas desenvolvidas a partir de estudos de coorte, incluindo
(entre outras):
• a coorte ERSPC: http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/seven-prostate-cancer-risk-calculators; Esta calculadora foi atualizada
incorporando a classificação ISUP Pathology Gleason Grading e o crescimento cribriforme de 2014 [167];
•
a coorte PCPT: PCPTRC 2.0 http://myprostatecancerrisk.com/.
A ressonância magnética da próstata estratifica os pacientes com indicação de biópsia em uma escala de risco de 1 a 5 de ter csPCa. A RM
da próstata e as biópsias dirigidas por RM relacionadas demonstraram ser pelo menos tão eficazes em termos de diagnóstico como as
biópsias sistemáticas isoladas no diagnóstico de cancros significativos [168] (ver Secção 5.2.4.2.4).
Além disso, em um cenário de detecção precoce oportunista prospectivo, multicêntrico e não randomizado (PSA > 3 ng/mL), a estratégia de
decisão de biópsia dirigida por ressonância magnética evitou que mais homens fossem biopsiados em comparação com uma via diagnóstica
usando uma calculadora de risco e depois uma abordagem sistemática. biópsia (559/1015, 55% vs 403/950, 42%; diferença -13%, 95%

IC: -17% a -8,3%; p < 0,01); também detectou menos cancros de grau 1 ISUP (84/1015, 8,3% vs. 121/950, 13%; diferença 4,5%, IC 95%: 1,8–7,2%;
p < 0,01) [169].
A densidade PSA (PSA-D) é o preditor mais forte em calculadoras de risco. Foram exploradas combinações de PSA-D e RM [170-175], mostrando
orientação nas decisões de biópsia, evitando ao mesmo tempo testes de biópsia redundantes (ver Secção 5.2.4.2.6.3).
Biomarcadores de urina e soro, bem como biomarcadores baseados em tecidos, foram propostos para melhorar a detecção e estratificação de risco
de pacientes com CaP, evitando potencialmente biópsias desnecessárias. No entanto, são necessários mais estudos para validar a sua eficácia
[176]. Actualmente, existem dados demasiado limitados para implementar estes marcadores em protocolos de rastreio de rotina (ver Secção 5.2.3).
5.1.3 Teste genético para câncer de próstata hereditário

Cada vez mais evidências apoiam a implementação de aconselhamento genético e testes de linha germinativa na detecção precoce e gestão do
CaP [177]. Vários painéis de triagem comerciais estão agora disponíveis para avaliar os principais genes de risco do CaP [178]. No entanto, ainda
não está claro quando o teste da linha germinativa deve ser considerado e como isso pode impactar o manejo da doença localizada e metastática.
Mutações germinativas BRCA1 e BRCA2 ocorrem em aproximadamente 0,2% a 0,3% da população em geral [179]. É importante compreender a
diferença entre os testes somáticos, que são realizados no tumor, e os testes de linha germinativa, que são realizados no sangue ou na saliva e
identificam mutações herdadas. Aconselhamento genético é necessário antes e depois de passar por testes de linha germinativa.
Mutações germinativas podem impulsionar o desenvolvimento de CaP agressivo. Portanto, o consenso é que os seguintes homens, com histórico
pessoal ou familiar de CaP ou outros tipos de câncer decorrentes de mutações genéticas de reparo do DNA, devem ser considerados para testes de
linha germinativa:
• Homens com CaP metastático;
• Homens com CaP de alto risco e um familiar com diagnóstico de CaP com idade < 60 anos;
• Homens com vários membros da família diagnosticados com csPCa com idade < 60 anos ou um membro da família que morreu
do câncer de CaP;
• Homens com histórico familiar de mutações germinativas de alto risco ou histórico familiar de múltiplos tipos de câncer no mesmo lado da família.
Mais pesquisas neste campo (incluindo mutações germinativas não tão conhecidas) são necessárias para desenvolver paradigmas de triagem,
detecção precoce e tratamento para portadores de mutações e familiares.
5.1.4 Diretrizes para testes de linha germinativa*
Considere testes de linha germinativa em homens com CaP metastático. Fraco
Considere testar a linha germinativa em homens com CaP de alto risco que tenham um membro da família diagnosticado Fraco
com CaP com idade < 60 anos.

Considere testar a linha germinativa em homens com múltiplos membros da família diagnosticados com CaP com idade Fraco
< 60 anos ou um membro da família que morreu de CaP.

Considere testar a linha germinativa em homens com histórico familiar de mutações germinativas de alto risco ou Fraco
histórico familiar de múltiplos tipos de câncer no mesmo lado da família.
*Aconselhamento genético é necessário antes do teste de linha germinativa.
5.1.5 Diretrizes para triagem e detecção precoce individual
Não submeta homens a testes de antígeno prostático específico (PSA) sem aconselhá-los sobre os riscos e benefícios Forte
potenciais.
Oferecer uma estratégia individualizada e adaptada ao risco para detecção precoce a um homem bem informado com Fraco
uma esperança de vida de pelo menos 10 a 15 anos.

Oferecer testes precoces de PSA a homens bem informados com risco elevado de ter CaP: Forte
• homens a partir dos 50 anos;
• homens a partir de 45 anos e história familiar de CaP;
• homens de ascendência africana a partir dos 45 anos de idade;
• homens portadores de mutações BRCA2 a partir dos 40 anos de idade.

Oferecer uma estratégia adaptada ao risco (com base no nível inicial de PSA), com intervalos de acompanhamento de 2 anos Fraco
para aqueles inicialmente em risco:

• homens com nível de PSA > 1 ng/mL aos 40 anos de idade;
• homens com nível de PSA > 2 ng/mL aos 60 anos de idade;
Adiar o acompanhamento por até 8 anos naqueles que não estão em risco.
Em homens assintomáticos com nível de antígeno prostático específico (PSA) entre 3–10 ng/mL e exame retal Fraco
digital (DRE) normal, repita o teste de PSA antes de investigações adicionais.

Em homens assintomáticos com nível de PSA entre 3–10 ng/mL e toque retal normal, use uma das seguintes Forte
ferramentas para indicação de biópsia:
•
calculadora de risco, desde que corretamente calibrada à prevalência populacional;
• ressonância magnética da próstata;
• um teste adicional de biomarcadores séricos e urinários. Fraco
Interromper o diagnóstico precoce do CaP com base na expectativa de vida e no status de desempenho; é pouco Forte
provável que os homens com uma esperança de vida < 15 anos beneficiem.
5.2 Diagnóstico clínico

A suspeita de câncer de próstata geralmente é baseada nos níveis de toque retal e/ou PSA. O diagnóstico definitivo depende da verificação
histopatológica de adenocarcinoma em núcleos de biópsia de próstata.
5.2.1 Exame retal digital

Em aproximadamente 18% dos casos, o CaP é detectado apenas pelo toque retal suspeito, independentemente do nível de PSA [180]. Um
toque retal suspeito em doentes com um nível de PSA < 2 ng/ml tem um valor preditivo positivo (VPP) de 5–30% [180]. No ensaio ERSPC,
um toque retal anormal em conjunto com um PSA elevado mais do que duplicou o risco de uma biópsia positiva (48,6% vs.
22,4%) [181]]. Um toque retal anormal está associado a um risco aumentado de um grau ISUP mais elevado, prevê csPCa em homens com
EA [182] e é uma indicação para ressonância magnética e biópsia [181, 183]. O estadiamento cT depende do toque retal e é um forte
preditor de CaP avançado (OR: 11,12 para cT3 e OR: 5,28 para cT4) [184].
5.2.2 Antígeno específico da próstata

A utilização do PSA como marcador sérico revolucionou o diagnóstico do CaP [185]. O antígeno específico da próstata é específico do
órgão, mas não do câncer; portanto, pode estar elevado na hipertrofia prostática benigna (HPB), prostatite e outras condições não malignas.
No entanto, o PSA mantém o seu valor diagnóstico para a deteção do cancro, mesmo em doentes sintomáticos [186].
O valor do PSA também é impactado negativamente pelos tratamentos hormonais, mesmo aqueles administrados para
condições benignas, como finasterida ou dutasterida [187]. Nestes casos, a interpretação do nível de PSA deve ser adaptada, uma vez que
estes tratamentos podem frequentemente reduzir o nível de PSA para metade.
Não existem normas acordadas para definir limiares de PSA [188]. É um parâmetro contínuo, com níveis mais elevados indicando maior
probabilidade de CaP. Muitos homens podem ter CaP apesar de terem PSA sérico baixo [189].
A Tabela 5.2 demonstra a ocorrência de ISUP > grau 2 PCa em biópsias sistemáticas com baixos níveis de PSA, impedindo um limiar ideal
de PSA para detectar csPCa não palpável. O uso de nomogramas e biomarcadores pode ajudar na previsão de CaP indolente (154, 190,
191). No caso de um PSA elevado (até 10 ng/mL), um teste repetido deve ser considerado para confirmar o aumento antes de passar para
a próxima etapa.
5.2.2.1 Repetir teste de PSA

A repetição do teste de PSA antes das biópsias da próstata em homens com um PSA inicial de 3–10 ng/mL reduziu a indicação de biópsias
em 16,8% dos homens, ao mesmo tempo que perdeu 5,4% de grau ISUP > 1 no ensaio STHLM3 [192]. Da mesma forma, no estudo
Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT), homens com uma análise de PSA repetida mais de 20% menor em 7 semanas
também tiveram um risco menor de CaP (OR: 0,43, IC 95%: 0,35–0,52). como um risco mais baixo de grau ISUP > 2 (OR: 0,29, IC 95%:
0,19–0,44) [193]. Um estudo com um intervalo de PSA de 4 semanas mostrou resultados semelhantes de um risco reduzido de CaP e grau
ISUP > 1 [194]. Estas observações indicam que uma repetição precoce do PSA antes da decisão das biópsias da próstata tem informação
prognóstica.
Tabela 5.2: Risco de CaP identificado por biópsia sistémica de CaP em relação a valores baixos de PSA [173]
Nível de PSA (ng/mL) Risco de CaP (%) Risco de grau ISUP > 2 PCa (%)
0,0–0,5 6,6 0,8
0,6–1,0 10.1 1,0
1,1–2,0 17,0 2,0
2,1–3,0 23,9 4.6
3,1–4,0 26,9 6.7

5.2.2.2 Densidade PSA

A densidade do antígeno específico da próstata é o nível de PSA sérico dividido pelo volume da próstata. Quanto maior o PSA-D, maior a
probabilidade de o CaP ser clinicamente significativo; em particular em próstatas mais pequenas quando foi aplicado um limite de PSA-D de
0,15 ng/mL/cc [195] (ver Secção 5.2.4.2.6.3). Vários estudos encontraram um PSA-D acima de 0,1–0,15 ng/mL/cc preditivo de câncer [196,
197]. Foi considerado pouco provável (4%) que os doentes com PSA-D abaixo de 0,09 ng/mL/cc fossem diagnosticados com csPCa [198].
Uma revisão sistemática mostrou heterogeneidade entre os estudos que utilizam PSA-D para selecionar homens com categoria PI-RADS 3
na leitura de ressonância magnética para biópsias, mas sugere um ponto de corte de 0,15 ng/mL/cc [196]. Outros consideraram seu valor
agregado às biópsias guiadas por ressonância magnética biparamétrica (pb) pouco claro, com uma área sob a curva (AUC) de 0,87–0,95 para
a direção de csPCa com base em bpMRI e 0,91–0,95 para o teste combinado de bpMRI e PSA-D [199].
5.2.2.3 Proporção PSA livre/ total
O PSA livre/total (f/t) deve ser usado com cautela porque pode ser afetado negativamente por vários fatores pré-analíticos e clínicos (por
exemplo, instabilidade do PSA livre a 4°C e temperatura ambiente, características variáveis do ensaio e HBP concomitante em próstatas
grandes) [200]. Uma revisão sistemática incluindo 14 estudos encontrou uma sensibilidade combinada de 70% em homens com PSA de 4–10
ng/mL [201]. O PSA livre/total não tem utilidade clínica se o PSA sérico total for > 10 ng/mL ou durante o acompanhamento de PCa conhecido.
O valor clínico do PSA f/t é limitado à luz das novas vias diagnósticas que incorporam a ressonância magnética.
5.2.3 Outros biomarcadores de sangue e urina

5.2.3.1 Biomarcadores sanguíneos: PHI/ pontuação 4K/ IsoPSA
Vários ensaios que medem um painel de calicreínas no soro ou plasma estão agora disponíveis comercialmente, incluindo o teste do Índice
de Saúde da Próstata (PHI) aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (combinando PSA livre e total e a isoforma [-2]pró-
PSA [p2PSA]) e o teste de pontuação de quatro calicreínas (4K) (medição de PSA livre, intacto e total e peptidase 2 semelhante à calicreína
[hK2], além de idade, toque retal e status de biópsia anterior). Ambos os testes destinam-se a reduzir o número de biópsias de próstata
desnecessárias em homens testados com PSA. Alguns estudos multicêntricos prospectivos demonstraram que tanto o teste de pontuação
PHI quanto o de pontuação 4K superaram a detecção de PSA PCa f/t, com uma previsão melhorada de csPCa em homens com PSA entre
2–10 ng/mL [202-205]. Em uma comparação direta, ambos os testes tiveram desempenho igual [206].
Em contraste com a pontuação 4K e o PHI, que se concentram na concentração de isoformas de PSA, o IsoPSA utiliza uma
nova tecnologia que se concentra na estrutura do PSA [207]. Usando uma solução aquosa de duas fases, ele particiona as isoformas do PSA
e avalia alterações estruturais no PSA. Numa validação prospetiva multicêntrica em 271 homens, a AUC do ensaio foi de 0,784 para cancro
de alto grau versus histologia benigna de baixo grau, o que foi superior às AUC do PSA total e à percentagem de PSA livre [208]. Em homens
com ressonância magnética mp negativa, PSA-D, pontuação 4K e histórico familiar previram o risco de csPCa na biópsia e o uso de um
nomograma reduziu o número de biópsias negativas e cânceres indolentes em 47% e 15%, respectivamente, enquanto perdeu 10% de
csPCas [209].
O teste Stockholm3 é um modelo de predição que se baseia em diversas variáveis clínicas (idade, história familiar de CaP de
primeiro grau e biópsia prévia), biomarcadores sanguíneos (PSA total, PSA livre, relação entre PSA livre e PSA total, calicreína humana 2 ,
citocina-1 inibitória de macrófagos e microseminoproteína-ÿ [MSMB]), e um escore de risco poligênico para prever o risco de CaP com ISUP>
2, e demonstrou reduzir a porcentagem de cânceres clinicamente insignificantes quando usado em combinação com ressonância magnética
em uma população de rastreio de PSA [268].
O teste Proclarix® é um teste sanguíneo que estima a probabilidade de csPCa de acordo com os resultados das medições de
trombospondina-1, catepsina D, PSA total, percentagem de PSA livre e idade do paciente. Este teste foi correlacionado com a detecção de
CaP significativo, nomeadamente em caso de ressonância magnética duvidosa (lesões PI-RADS 3) [210].
5.2.3.2 Biomarcadores de urina: PCA3/ SelectMDX/ Mi Prostate score (MiPS)/ ExoDX
O gene 3 do câncer de próstata (PCA3) é um biomarcador de RNA não codificante longo superexpresso (lncRNA) que é detectável em
sedimentos de urina obtidos após três movimentos de massagem prostática durante o toque retal. No entanto, a utilidade clínica do teste de
urina Progensa disponível comercialmente para PCA3 para a tomada de decisões de biópsia permanece incerta. Contudo, combinar os
resultados da RM com a pontuação PCA3 pode melhorar a estratificação do risco [211].
O teste SelectMDX é baseado de forma semelhante no isolamento de biomarcadores de mRNA da urina. A presença dos níveis de mRNA de
HOXC6 e DLX1 é avaliada para fornecer uma estimativa do risco da presença de CaP na biópsia, bem como da presença de câncer de alto
risco [212]. Um estudo multicêntrico avaliou o SelectMDX em homens com pontuação PI-RADS de ressonância magnética < 4 ou pontuação
PI-RADS < 3, e a porcentagem de csPCas perdidas foi de 6,5% e 3,2%, respectivamente, enquanto 45,8% e 40% das biópsias foram evitado
[213]. Hendriks et al., descobriram que mais biópsias foram evitadas e mais PCas de alto grau detectados em uma estratégia de biópsia
baseada em ressonância magnética em comparação com uma estratégia SelectMDX. Quando ambos os testes foram combinados, foram
encontradas mais lesões de grau de Gleason > 1, mas o número de biópsias de cancro negativas ou de baixo grau mais do que duplicou
[191]. Combinando SelectMDX e ressonância magnética em homens com PSA entre

3–10 ng/mL tiveram um valor preditivo negativo (VPN) de 93% [214]. O valor clinicamente agregado do SelectMDX na era da ressonância
magnética inicial e das biópsias direcionadas permanece obscuro [215].
A fusão TMPRSS2-ERG , uma fusão da protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2) e do gene ERG pode ser detectada em 50%
dos PCas (216). Quando a detecção de TMPRSS2-ERG na urina foi adicionada ao PCA3
expressão e PSA sérico (Mi(chigan)Prostate Score [MiPS]), a previsão do cancro melhorou [217]. Os exossomos secretados pelas
células cancerígenas podem conter mRNA diagnóstico para PCa de alto grau (218, 219). O uso do ensaio de exossomo de urina ExoDx
Prostate IntelliScore resultou na prevenção de 27% de biópsias desnecessárias quando comparado ao tratamento padrão (SOC). No
entanto, atualmente, tanto o escore MiPS quanto o ensaio ExoDx são considerados investigacionais.
Na população de rastreio do estudo ERSPC, a utilização do painel PCA3 e 4K quando adicionado à calculadora de risco levou a uma
melhoria na AUC inferior a 0,03 [220]. Com base na evidência disponível, alguns biomarcadores poderiam ajudar a discriminar entre
tumores agressivos e não agressivos com um valor adicional em comparação com os parâmetros prognósticos atualmente utilizados
pelos médicos [221]. No entanto, é provável que a ressonância magnética inicial também afecte a utilidade dos biomarcadores acima
mencionados (ver Secção 5.2.3.2).
5.2.3.3 Biomarcadores para selecionar homens para repetição da biópsia
Em homens com um risco elevado de CaP com uma biópsia anterior negativa, o papel do PHI, Progensa PCA3 e SelectMDX na decisão
de repetir a biópsia em homens que tiveram uma biópsia anterior negativa é incerto e provavelmente não é custo-efetivo [222 ]. O teste
ConfirmMDx baseia-se no conceito de que o tecido prostático benigno nas proximidades de um foco de CaP apresenta alterações
epigenéticas distintas. Caso o CaP não seja detectado na biópsia, a demonstração de alterações epigenéticas no tecido benigno
indicaria a presença de carcinoma. O teste ConfirmMDX quantifica o nível de metilação de regiões promotoras de três genes ( APC
metilado, RASSF1
e GSTP1) em tecido prostático benigno. Um estudo multicêntrico encontrou um VPN de 88% quando a metilação estava ausente em
todos os três marcadores, o que implica que uma repetição da biópsia poderia ser evitada nestes homens [223]. Dados os dados
disponíveis limitados e o facto de o papel da ressonância magnética na detecção de tumores não ter sido considerado, não pode ser
feita qualquer recomendação relativamente à aplicação rotineira do ConfirmMDX, em particular à luz da utilização actual da ressonância
magnética antes da biópsia.
5.2.4 Imagem
5.2.4.1 Ultrassom transretal e técnicas baseadas em ultrassom
O TRUS padrão não é confiável na detecção de CaP [224] e o rendimento diagnóstico de biópsias adicionais realizadas em lesões
hipoecóicas é insignificante [124]. Novas modalidades ultrassonográficas, como micro-Doppler, sonoelastografia ou US com contraste,
forneceram resultados preliminares promissores, isoladamente ou combinados nos chamados 'US multiparamétricos' [225, 226]. No
estudo multiparamétrico de US versus ressonância magnética multiparamétrica para diagnosticar CaP (CADMUS), 306 pacientes foram
submetidos a ressonância magnética multiparamétrica e US multiparamétrica composta por modo B, Doppler colorido, elastografia em
tempo real e US com contraste. Pacientes com pelo menos um teste positivo foram submetidos a biópsia direcionada. A US
multiparamétrica detectou 4,3% menos csPCa e submeteu 11,1% mais pacientes a biópsia do que a ressonância magnética [227].
Micro-US de alta resolução opera a 29 MHz em vez de 8-12 MHz com TRUS convencional. Como as ondas ultrassônicas
de alta frequência são rapidamente atenuadas, o micro-US é intrinsecamente limitado para a exploração da parte anterior de grandes
próstatas. Vários estudos combinados em uma meta-análise [228] obtiveram taxas de detecção de csPCa semelhantes para biópsias
direcionadas a micro-US e direcionadas a ressonância magnética. No entanto, esta conclusão é limitada pelo desenho retrospectivo não
randomizado dos estudos incluídos e pelo fato de que o operador do micro-US não ficou cego para os resultados da ressonância
magnética na maioria deles. Um ensaio prospectivo incluiu 203 pacientes encaminhados para biópsia em três centros [229]. O operador
da biópsia ficou cego para o relatório da ressonância magnética até que os alvos micro-US tivessem sido avaliados. Após a revelação,
foram amostrados alvos de micro-US e mpMRI, seguidos de biópsia sistemática.
Micro-US e mpMRI detectaram respectivamente 58 (73%) e 60 (76%) dos 79 csPCas, enquanto a amostragem sistemática detectou
45/79 casos (57%). A biópsia direcionada por ressonância magnética detectou 7 csPCas perdidas por micro-US; destas três eram lesões
anteriores. A biópsia guiada por micro-US detectou 5 csPCas perdidas pela ressonância magnética; destes, três estavam no ápice.
Embora estes resultados exijam confirmação adicional, eles sugerem que a micro-US e a ressonância magnética podem complementar-
se. A micro-US também pode ser uma alternativa interessante à fusão RM/US, uma vez que a maioria das lesões de RM parecem
visíveis na micro-US [230]. É digno de nota que atualmente falta avaliação da variabilidade entre operadores micro-EUA.
5.2.4.2 Ressonância magnética

5.2.4.2.1 Desempenho diagnóstico da RM na detecção de CaP A
correlação com amostras RP mostra que a RM tem boa sensibilidade para a detecção e localização de cancros ISUP grau > 2,
especialmente quando o seu diâmetro é superior a 10 mm [231-233]. Essa boa sensibilidade foi

confirmado ainda em pacientes submetidos a biópsias modelo. Em uma meta-análise Cochrane que comparou a ressonância magnética com biópsias
modelo (> 20 núcleos) em ambientes de biópsia virgem e de repetição de biópsia, a ressonância magnética teve uma sensibilidade combinada de
0,91 (IC de 95%: 0,83–0,95) e uma especificidade combinada de 0,37 ( IC 95%: 0,29–0,46) para cancros de grau ISUP > 2 [168].
Para cânceres de grau ISUP> 3, a sensibilidade e a especificidade agrupadas pela ressonância magnética foram de 0,95 (IC 95%: 0,87–0,99) e 0,35
(IC 95%: 0,26–0,46), respectivamente. A ressonância magnética é menos sensível na identificação de PCa grau 1 do ISUP. Ele identifica menos de
30% dos cânceres de grau 1 do ISUP menores que 0,5 cc identificados em amostras RP por análise histopatológica [231].
Em uma meta-análise de 17 estudos envolvendo homens com CaP suspeito ou comprovado por biópsia, os VPPs médios para
cânceres de grau ISUP> 2 de lesões com pontuação PI-RADSv2.1 de 3, 4 e 5 foram de 16% (7–27 %), 59% (39–78%) e 85% (73–94%),
respectivamente, mas com heterogeneidade significativa entre os estudos [234].
5.2.4.2.2 A biópsia direcionada melhora a detecção de câncer ISUP grau > 2 em comparação com a biópsia sistêmica.
Em dados agrupados de 25 relatórios sobre análise de concordância (comparações diretas) entre biópsia sistemática (número médio de núcleos: 8–
15) e biópsias direcionadas por ressonância magnética (número médio de núcleos: 2–7), a taxa de detecção ( ou seja, a proporção das taxas de
detecção obtidas apenas por biópsia direcionada por ressonância magnética e apenas por biópsia sistemática) foi de 1,12 (IC 95%: 1,02–1,23) para
grau ISUP > 2 cânceres e 1,20 (IC 95%: 1,06–1,36) para ISUP cancros de grau > 3 e, portanto, a favor da biópsia direcionada por RM [168].
Outra metanálise de estudos limitados a pacientes sem biópsia anterior com ressonância magnética positiva descobriu que a biópsia
direcionada à ressonância magnética detectou significativamente mais cânceres de grau ISUP > 2 do que a biópsia sistemática (diferença de risco,
-0,11 [IC 95%: -0,2 a 0,0]; p = 0,05), em estudos de coorte prospectivos (diferença de risco, -0,18 [IC 95%: -0,24 a -0,11]; p < 0,00001) e em estudos
de coorte retrospectivos (diferença de risco, -0,07 [IC 95%: -0,12 para -0,02]; p = 0,004) [235]. Esses dados foram confirmados em estudos
multicêntricos prospectivos que avaliaram biópsias direcionadas por ressonância magnética em pacientes sem biópsia prévia [123-125].
O ensaio randomizado Target Biopsy Techniques Based on Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Prostate Cancer in
Patient with Prior Negative Biopsies (FUTURE) comparou três técnicas de biópsia direcionada por ressonância magnética no cenário de repetição de
biópsia [236]. No subgrupo de 152 pacientes submetidos à biópsia direcionada por RM e à biópsia sistemática, a biópsia direcionada por RM detectou
significativamente mais cânceres de grau ISUP > 2 do que a biópsia sistemática (34% vs. 16%; p < 0,001, taxa de detecção de 2,1), o que é um
achado consistente com a análise de concordância Cochrane (taxa de detecção: 1,44). Um cancro ISUP de grau > 2 teria passado despercebido em
apenas 1,3% (2/152) dos doentes, se a biópsia sistemática tivesse sido omitida [237]. Esses achados apoiam que a biópsia direcionada por
ressonância magnética supera significativamente a biópsia sistemática para a detecção de grau ISUP> 2 no cenário de repetição de biópsia. Em
pacientes virgens de biópsia, a diferença parece ser menos acentuada, mas permanece a favor da biópsia direcionada por ressonância magnética.
5.2.4.2.3 Detecção reduzida de cânceres grau 1 do ISUP por biópsia direcionada por ressonância magnética sem biópsia sistemática
Em dados agrupados de 25 comparações diretas entre a biópsia sistemática e a biópsia direcionada por ressonância magnética, a taxa de detecção
para cânceres grau 1 do ISUP foi de 0,62 (IC 95%: 0,44-0,88) em pacientes com biópsia anterior negativa e 0,63 (IC 95%: 0,44-0,88) em pacientes
com biópsia anterior negativa e 0,63 (IC 95%: 0,44-0,88) em pacientes com biópsia prévia negativa. IC: 0,54–0,74) em doentes sem biópsia prévia
[168]. Nos estudos PRECISION e 4M, a taxa de detecção de pacientes ISUP grau 1 foi significativamente menor no grupo de biópsia direcionada por
ressonância magnética em comparação com a biópsia sistemática (9% vs. 22%, p < 0,001, taxa de detecção de 0,41 para PRECISION; 14 % vs.
25%, p < 0,001, taxa de detecção de 0,56 para 4M) [123, 125]. No estudo MRI-FIRST, a biópsia direcionada por ressonância magnética detectou
significativamente menos pacientes com CaP clinicamente insignificante (definido como grau 1 da ISUP e comprimento máximo do núcleo do câncer
< 6 mm) do que a biópsia sistemática (5,6% vs. 19,5%, p < 0,0001, detecção proporção de 0,29) [124]. Consequentemente, a biópsia direcionada por
ressonância magnética sem biópsia sistemática reduz significativamente o sobrediagnóstico de doenças de baixo risco, em comparação com a biópsia sistemática.
Isto parece verdade mesmo quando biópsias sistemáticas são indicadas após estratificação de risco com uma calculadora de risco baseada nos EUA
(ou seja, Calculadora de Risco de Câncer de Próstata de Rotterdam) [169].
5.2.4.2.4 Valor agregado da biópsia sistemática e da biópsia direcionada

As biópsias direcionadas por ressonância magnética podem ser usadas em duas vias diagnósticas diferentes: 1) a 'via combinada', na qual os
pacientes com ressonância magnética positiva são submetidos a biópsia sistemática e direcionada combinada, e os pacientes com ressonância
magnética negativa são submetidos a biópsia sistemática; ou 2) a 'via de ressonância magnética', na qual os pacientes com ressonância magnética
positiva são submetidos apenas à biópsia direcionada à ressonância magnética e os pacientes com ressonância magnética negativa que não são
biopsiados. A primeira via de diagnóstico centra-se na maximização da detecção de cancros significativos, também denominada capacidade de
“regra”. No entanto, esta via tem a desvantagem de levar a uma maior detecção de cancros insignificantes e de encaminhar todos os pacientes com
suspeita clínica de cancro para biópsia. A segunda via de diagnóstico centra-se na capacidade de “exclusão” e minimiza estas desvantagens ao custo
de perder uma pequena proporção de cancros significativos. O perfil de risco é necessário para equilibrar a capacidade de “excluir” ou “excluir”
individualmente, incorporando a preferência do paciente e do médico (ou seja, avesso à biópsia/avesso ao câncer), escolhendo adicionar ou evitar
biópsias sistemáticas. A Tabela 5.3 mostra o valor agregado da biópsia sistemática e direcionada por ressonância magnética para detecção de câncer
ISUP de grau > 2 e > 3.

Tabela 5.3: Valores somados absolutos de biópsias direcionadas e sistemáticas para grau ISUP > 2 e > 3 Câncer
Detecção
ISUP > 2 ISUP > 3
Nota ISUP Cochrane RM-PRIMEIRO Teste 4M Cochrane RM-PRIMEIRO Teste 4M

meta- julgamento* [124] [125] meta- julgamento* [124] [125]
análise* análise*
[168] [168]
Valor agregado de 6,3% 7,6% 7,0% (ND) 4,7% 6,0% 3,2% (ND)
RM-TBx (4,8–8,2) (4,6–11,6) (3,5–6,3) (3,4–9,7)
Valor agregado 4,3% 5,2% 5,0% (ND) 2,8% (1,7– 1,2% 4,1% (ND)
Ingênuo para biópsia da biópsia (2,6–6,9) (2,8–8,7) 4,8) (0,2–3,5)
sistemática
27,7% 37,5% 30% (ND) 15,5% (12,6– 21,1% 15% (ND)
Prevalência geral (23,7–32,6) (31,4–43,8) 19,5) (16,2–26,7)
Valor agregado de 9,6% - - 6,3% - -
RM-TBx (7,7–11,8) (5,2–7,7)

Valor agregado de 2,3% - - 1,1% - -
Biópsia prévia
negativa biópsia sistemática (1,2–4,5) (0,5–2,6)
Geral 22,8% - - 12,6% - -
prevalência (20,0–26,2) (10,5–15,6)
*Os intervalos entre parênteses são IC de 95%.

O valor acrescentado absoluto de uma determinada técnica de biópsia é definido pela percentagem de pacientes de toda a coorte
diagnosticados apenas por esta técnica de biópsia.
ISUP = Sociedade Internacional de Patologia Urológica (nota); MRI-TBx = biópsias direcionadas por ressonância magnética; ND = não
definido.
Na Tabela 5.3, os valores absolutos somados referem-se ao percentual de pacientes em toda a coorte; se a prevalência do cancro for tida
em conta, a percentagem “relativa” de CaP adicional detectado pode ser calculada.
Adicionar biópsia direcionada por ressonância magnética à biópsia sistemática em pacientes sem biópsia prévia aumenta o número de
grau ISUP detectado > 2 e grau > 3 PCa em aproximadamente 20% e 30%, respectivamente. No cenário de repetição de biópsia, a adição
de biópsia direcionada por ressonância magnética aumenta a detecção de grau ISUP > 2 e grau > 3 PCa em aproximadamente 40% e
50%, respectivamente. A omissão da biópsia sistemática em pacientes sem biópsia resultaria na perda de aproximadamente 16% de
todos os graus ISUP detectados > 2 PCa e 18% de todos os graus ISUP > 3 PCa. No cenário de repetição da biópsia, faltariam
aproximadamente 10% do grau ISUP > 2 PCa e 9% do grau ISUP > 3 PCa.
No ensaio prospectivo GÖTEBORG-2, 37.887 homens entre 50 e 60 anos de idade foram convidados a submeter-se a exames regulares
de PSA [238]. Os participantes com nível de PSA acima de 3 ng/mL foram alocados aleatoriamente para ressonância magnética e biópsia
sistemática e direcionada combinada (grupo de referência) ou para ressonância magnética e biópsia direcionada apenas no caso de PI-
RADS > 3 lesões (grupo experimental). No grupo experimental, a taxa de detecção de cânceres ISUP 1 foi reduzida pela metade (taxa de
detecção: 0,46, IC 95%: 0,33–0,64, p < 0,001); o de ISUP > 2 cânceres foi menor, mas não significativamente (taxa de detecção: 0,81, IC
95%: 0,60 a 1,1). No grupo de referência, 10 dos 68 homens com câncer ISUP > 2 foram diagnosticados apenas por biópsia sistemática.
Todos esses 10 pacientes eram de risco intermediário. Assim, num ambiente de rastreio, a “via de ressonância magnética” pode reduzir o
risco de sobrediagnóstico para metade, ao custo de atrasar a detecção de tumores de risco intermédio numa pequena percentagem de
pacientes. No entanto, estes bons resultados foram obtidos num único centro académico com dupla leitura da ressonância magnética, o
que pode limitar a sua generalização em centros menos experientes (ver Secções 5.2.4.2.6.1 e 5.2.4.2.6.2).
5.2.4.2.5 Evitando biópsias na 'via RM'

O rendimento diagnóstico e o número de procedimentos de biópsia potencialmente evitados pela 'via MR' dependem do limiar Likert/PI-
RADS usado para definir uma ressonância magnética positiva. Em estudos agrupados em pacientes sem biópsia prévia e pacientes com
biópsias anteriores negativas, um limiar Likert/PI-RADS > 3 teria evitado 30% (IC 95%: 23–38) de todos os procedimentos de biópsia, ao
mesmo tempo que perderia 11% (95% IC: 6–18) de todos os cancros de grau ISUP > 2 detetados (percentagem relativa) [168]. Aumentar
o limiar para > 4 teria evitado 59% (IC 95%: 43–78) de todos os procedimentos de biópsia, ao mesmo tempo que perderia 28% (IC 95%:
14–48) de todos os cancros ISUP de grau > 2 detetados [168]. É digno de nota que as porcentagens de ressonância magnética negativa
(pontuação Likert/PI-RADS < 2) nos estudos MRI-FIRST, PRECISION e 4M foram de 21,1%, 28,9% e 49%, com prevalências de câncer
de grau ISUP> 2 relacionadas de 27,7% ( 23,7–32,6), 37,5% (31,4–43,8) e 30% (ND), respectivamente [123-125].

5.2.4.2.6 Considerações práticas
5.2.4.2.6.1 Reprodutibilidade da RM da próstata

Apesar do uso do sistema de pontuação PI-RADSv2 [239], a reprodutibilidade entre leitores da RM permanece, na melhor das hipóteses, moderada,
o que atualmente limita seu amplo uso por radiologistas não dedicados [240]. No entanto, pode ser observada uma melhoria significativa na precisão
da RM e da biópsia direcionada por RM ao longo do tempo, tanto em hospitais académicos como comunitários, especialmente após a implementação
da pontuação PI-RADSv2 e reuniões multidisciplinares utilizando correlação patológica e feedback [241-244]. Uma versão atualizada da pontuação
PI-RADS (PI-RADSv2.1) foi publicada para melhorar a reprodutibilidade do leitor, mostrando melhor desempenho diagnóstico [234], mas ainda não
foi totalmente avaliada [245]. Ainda é muito cedo para prever se as abordagens quantitativas e os sistemas de diagnóstico assistidos por computador
irão melhorar a caracterização das lesões observadas na RM [246]. A padronização da interpretação da ressonância magnética e da verificação da
qualidade da aquisição e da técnica de biópsia direcionada à ressonância magnética é necessária para otimizar o “caminho da ressonância
magnética” em centros de grande e pequeno volume (não especializados) [247-249].
5.2.4.2.6.2 Precisão e reprodutibilidade direcionadas da biópsia

O CaP clinicamente significativo não detectado pela 'via de ressonância magnética' pode ser perdido devido a falha na ressonância magnética
(câncer invisível ou má interpretação do leitor) ou devido a falha no direcionamento (alvo perdido ou amostra insuficiente por biópsia direcionada
por ressonância magnética).
A precisão da biópsia direcionada por RM é substancialmente afetada pela experiência do operador da biópsia [240], e dois estudos
retrospectivos em pacientes com lesão unilateral descobriram que o valor agregado da biópsia sistemática foi maior no lobo positivo para RM do que
no lobo Lobo negativo para ressonância magnética [250, 251]. Isto sugere que uma parte substancial do valor agregado das biópsias sistemáticas
se deve a problemas de direcionamento incorreto (ou seja, a lesão foi corretamente identificada pela ressonância magnética, mas não foi detectada
pela biópsia direcionada pela ressonância magnética e detectada pela amostragem sistemática).
Aumentar o número de núcleos obtidos por alvo pode compensar parcialmente a imprecisão da orientação, e é necessário um mínimo
de 3 a 5 núcleos para uma amostragem adequada das lesões [252-254]. Consequentemente, alguns autores sugeriram abordagens de biópsia
dirigidas por ressonância magnética usando biópsias direcionadas combinadas com biópsias perilesionais/
biópsias sistemáticas regionais, em vez de biópsias sistemáticas baseadas em sextantes padrão. Isso poderia diminuir o número de núcleos
coletados (evitando biópsias sistemáticas em lobos negativos para ressonância magnética) e melhorar a detecção de csPCa (melhorando a
amostragem lesional e perilesional). Uma meta-análise recente de 8 estudos retrospectivos mostrou uma diferença não significativa na detecção de
grau ISUP> 2 PCa na abordagem de biópsia direcionada e regional dirigida por ressonância magnética, em comparação com a prática recomendada
de abordagem de biópsia direcionada e sistemática dirigida por ressonância magnética (RR : 0,95, IC 95%: 0,90–1,01; p = 0,09). No entanto, a
abordagem de biópsia direcionada e regional dirigida por RM detetou significativamente mais csPCa do que a biópsia direcionada por RM
isoladamente (RR: 1,18, IC 95%: 1,10–1,25; p < 0,001) [255]. No entanto, devido à heterogeneidade dos estudos retrospectivos, são necessários
estudos clínicos prospectivos antes que o papel desta abordagem de biópsia possa ser avaliado. O impacto da amostragem por lesão no câncer não
significativo (ISUP 1) também não foi totalmente avaliado.
5.2.4.2.6.3 Estratificação de risco
Usando estratificação de risco para evitar procedimentos de biópsia

A densidade do antígeno específico da próstata pode ajudar a refinar o risco de csPCa em pacientes submetidos a ressonância magnética, pois o
PSA-D e a pontuação PI-RADS são preditores independentes significativos de csPCa na biópsia [256, 257]. Em uma meta-análise de 8 estudos, o
VPN agrupado de ressonância magnética para câncer ISUP grau > 2 foi de 84,4% (IC 95%: 81,3–87,2) em toda a coorte, 82,7% (IC 95%: 80,5–84,7)
em pacientes virgens de biópsia. homens e 88,2% (IC 95%: 85–91,1) em homens com biópsias anteriores negativas. No subgrupo de pacientes com
PSA-D < 0,15 ng/mL, o VPN aumentou para respectivamente 90,4% (IC 95%: 86,8–93,4), 88,7% (IC 95%: 83,1–93,3) e 94,1% (IC 95%: 90,9–96,6)
[258]. Em contraste, o risco de csPCa é tão elevado como 27–40% em doentes com RM negativa e PSA-D > 0,15–0,20 ng/mL/cc [125, 172, 257,
259-261].
Com base em uma meta-análise de > 3.000 homens sem experiência de biópsia, foi desenvolvida uma tabela de dados de csPCa adaptada ao risco,
ligando a pontuação PI-RADS (1-2, 3 e 4-5) às categorias PSA-D (< 0,10). , 0,10–0,15, 0,15–0,20 e > 0,20 ng/mL)
(Tabela 5.4) [170]. Por exemplo, o risco de ter câncer de grau ISUP > 2 em homens sem biópsia prévia com pontuação de avaliação PI-RADS 1–2 e
PSA-D abaixo de 0,10 é de 3–4%, em uma população de risco abaixo da média de < 5 % [170]. Esta tabela matricial adaptada ao risco, baseada no
PSA-D e nas avaliações de risco da ressonância magnética, pode orientar a decisão de realizar uma biópsia.
Esses dados são aplicáveis para uma prevalência média de câncer de grau ISUP> 2 de 35% (variação de 28 a 46%) em homens sem biópsia e
precisariam ser ajustados à prevalência de outras populações. Aguardando a validação de ferramentas multivariadas de previsão de risco baseadas
em ressonância magnética, está começando a surgir a corroboração que liga os achados da ressonância magnética aos valores de PSA-D para
decisões de biópsia, o que pode promover seu uso rotineiro na prática clínica [20, 262]. Deve-se enfatizar, entretanto, que o uso do PSA-D permanece
atualmente limitado devido à falta de padronização da medição do volume da próstata (avaliado por toque retal ou por imagem [TRUS ou ressonância
magnética usando várias técnicas, como fórmula elipsóide ou planimetria]). O impacto desta falta de padronização na estimativa do volume continua
subavaliado.

Tabela 5.4: Tabela de dados de risco de cancro da próstata clinicamente significativo, relacionada com a pontuação PI-RADS
e categorias PSA-D em homens sem experiência de biópsia, clinicamente suspeitos de terem doença significativa [170]*
Detecção de câncer de próstata clinicamente significativo (ISUP grau 2 e superior)

Grupos de risco de densidade
Risco PI-RADS Prevalência ISUP Baixo Intermediário-baixo de PSA Intermediário-alto Alto
categorias > 2 PCa <0,10 0,10–015 0,15–0,20 > 0,20
31% 28% 16% 25%
(678/2199) (612/2199) (360/2199) (553/2199)
Totais compilados
de risco csPCa
PI-RADS 1–2 6% 3% 7% 8% 18%
(48/839) (11/411) (17/256) (8/104) (12/68)
PI-RADS 3 16% 4% 13% 29% 29%
(41/254) (3/74) (11/88) (12/41) (15/51)
PI-RADS 4–5 62% 31% 54% 69% 77%
(687/1106) (59/189) (144/286) (148/215) (336/434)
Todos os PI-RADS 35% 11% 28% 47% 66%
(776/2199) (73/674) (172/612) (168/360) (363/553)
Tabela matricial adaptada ao risco para gerenciamento de decisões de biópsia

PI-RADS 1–2 Sem biópsia Sem biópsia Sem biópsia Considere biópsia
PI-RADS 3 Sem biópsia Considere a biópsia Considere fortemente Realizar biópsia
a biópsia
PI-RADS 4–5 Realizar biópsia Realizar biópsia Realizar biópsia Realizar biópsia
#
muito baixo 0–5% csPCa (abaixo do risco populacional)
baixo ##
5–10% csPCa (risco aceitável)
Intermediário-baixo 10–20% csPCa
Intermediário-alto 20–30% csPCa
Alto 30–40% csPCa
Muito alto > 40% csPCa

#
Thompson IM et al. N Engl J Med. 27 de maio de 2004;350(22):2239-46. Prevalência de câncer de próstata entre homens
com um nível de antígeno específico da próstata < ou = 4,0 ng/mL.
## Diretrizes da EAU de 2019: csPCa 9% (IC 95%: 6–14%).
Tabela adaptada de: Schoots, IG e Padhani AR. BJU Int 2021 127(2):175. Decisão de biópsia adaptada ao risco com base na ressonância
magnética da próstata e na densidade do antígeno específico da próstata para evitar melhor a biópsia na primeira avaliação diagnóstica do
câncer de próstata, com permissão de Wiley.
Vários grupos desenvolveram calculadoras de risco abrangentes que combinam resultados de ressonância magnética com dados clínicos
simples como ferramenta para prever resultados de biópsias subsequentes [263]. Na validação externa, tenderam a superar os calculadores
de risco que não incorporavam resultados de ressonância magnética (ERSPC e Prostate Cancer Prevention Trial) com bom poder
discriminativo (conforme medido pela AUC). No entanto, também tenderam a ser mal calibrados com previsão insuficiente ou excessiva do
risco de cancro ISUP grau > 2 [264, 265]. Num estudo que avaliou externamente quatro calculadoras de risco combinando resultados de
ressonância magnética e dados clínicos, apenas dois demonstraram um benefício líquido distinto quando foi aceite um risco de previsão
falso-negativo de 15%. Os outros foram prejudiciais para este nível de risco, em comparação com a estratégia de “biopsiar tudo” [264]. Isto
ilustra a dependência da prevalência dos modelos de risco.
São possíveis recalibrações tendo em conta a prevalência local, mas esta abordagem é difícil na prática clínica de rotina, uma vez que a
prevalência local é difícil de estimar e pode mudar ao longo do tempo.
Usando estratificação de risco para evitar exames de ressonância magnética e procedimentos de biópsia
Uma análise retrospectiva incluindo 200 homens de um banco de dados prospectivo de pacientes submetidos a ressonância magnética e
biópsia sistemática e direcionada combinada mostrou que o uso inicial da Calculadora de Risco de Câncer de Próstata de Rotterdam teria
evitado ressonância magnética e biópsia em 73 homens (37%). Destes 73 homens, 10 tinham cancro ISUP grau 1 e 4 tinham cancro ISUP
grau > 2 [266]. Um estudo multicêntrico prospectivo avaliou diversas vias diagnósticas em 545 homens sem experiência de biópsia que
foram submetidos a ressonância magnética e biópsia sistemática e direcionada. Usando um PHI

um limiar > 30 para realizar ressonância magnética e biópsia teria evitado a ressonância magnética e a biópsia em 25% dos homens, ao custo de
perder 8% do grau ISUP > 2 cancros [267]. Outro estudo prospectivo multicêntrico incluindo 532 homens (com ou sem histórico de biópsia de
próstata) mostrou que o uso de um limiar de > 10% para o teste de Estocolmo3 para realizar ressonância magnética e biópsia teria evitado a
ressonância magnética e a biópsia em 38% dos homens, ao custo de perder 8% dos cancros ISUP de grau > 2 [268].
5.2.4.2.6.4 Potencial mudança no grau de câncer, induzida por melhor diagnóstico por ressonância magnética e biópsia direcionada por ressonância magnética
Os resultados da ressonância magnética são preditores significativos de características patológicas adversas em amostras de prostatectomia e de
BCR livre de sobrevivência após RP ou RT [105, 269-271]. Além disso, os tumores visíveis na ressonância magnética são enriquecidos em
características moleculares de agressividade, em comparação com lesões invisíveis [272]. Assim, a ressonância magnética identifica tumores agressivos.
No entanto, como a biópsia direcionada por ressonância magnética é mais sensível do que a biópsia sistemática na detecção de
áreas de câncer de alto grau, os cânceres de grau > 2 do ISUP detectados pela biópsia direcionada por ressonância magnética têm, em média,
melhor prognóstico do que aqueles detectados pela via diagnóstica clássica ( Fenômeno de Will Rogers [107]). Isto é ilustrado numa série
retrospectiva de 1.345 pacientes tratados por PR que mostrou que, em todos os grupos de risco, os pacientes diagnosticados por biópsia direcionada
por ressonância magnética tiveram melhor sobrevida livre de BCR do que aqueles diagnosticados apenas por biópsia sistemática [105]. Para mitigar
esta mudança de classificação, no caso de biópsias direcionadas, a conferência de consenso ISUP de 2019 recomendou a utilização de uma
classificação ISUP agregada resumindo os resultados de todos os núcleos de biópsia da mesma lesão de RM, em vez de utilizar o resultado do
núcleo com a classificação ISUP mais elevada [ 110]. Quando o acompanhamento de longo prazo de pacientes submetidos à biópsia direcionada
por ressonância magnética estiver disponível, será necessária uma revisão da definição de grupos de risco. Entretanto, os resultados da biópsia
direcionada por ressonância magnética devem ser interpretados no contexto desta potencial mudança de grau [273].
5.2.4.3 Diretrizes para imagens de ressonância magnética na decisão de biópsia
Recomendações para todos os pacientes Classificação de força
Não utilizar ressonância magnética (RM) como ferramenta de triagem inicial. Forte
Siga as diretrizes do PI-RADS para aquisição e interpretação de ressonância magnética e avalie os resultados da Forte
ressonância magnética em reuniões multidisciplinares com feedback patológico.
Recomendações em pacientes sem biópsia prévia Realizar Classificação de força
ressonância magnética antes da biópsia da próstata. Forte

Quando a RM for positiva (ou seja, PI-RADS > 3), combine biópsia direcionada e sistemática. Forte
Quando a ressonância magnética for negativa (ou seja, PI-RADS < 2) e a suspeita clínica de CaP for baixa (por Fraco
exemplo, densidade de PSA < 0,15 ng/mL), omitir a biópsia com base na tomada de decisão compartilhada com o paciente.
Recomendações em pacientes com biópsia prévia negativa Realizar Classificação de força
ressonância magnética antes da biópsia da próstata. Forte

Quando a ressonância magnética for positiva (ou seja, PI-RADS > 3), realize apenas biópsia direcionada. Fraco
Quando a ressonância magnética for negativa (isto é, PI-RADS < 2) e a suspeita clínica de CaP for alta, realizar Forte
biópsia sistemática com base na tomada de decisão compartilhada com o paciente.
5.2.5 Decisão de biópsia inicial

A necessidade de biópsia da próstata é baseada no nível de PSA, densidade de PSA, outros biomarcadores e/ou toque retal e/ou exames de
imagem suspeitos (ver Seção 5.2.4). A idade, a potencial comorbilidade e as consequências terapêuticas também devem ser consideradas e
discutidas previamente [241]. A estratificação de risco é uma ferramenta potencial para reduzir biópsias desnecessárias [274].
A elevação limitada do PSA por si só não deve levar à biópsia imediata. O nível de antígeno específico da próstata deve ser verificado
após algumas semanas, no mesmo laboratório usando o mesmo ensaio sob condições padronizadas (ou seja, sem ejaculação, manipulações e
infecções do trato urinário [ITUs]) [275, 276]. A utilização empírica de antibióticos num doente assintomático para diminuir o PSA não deve ser
realizada [277].
A biópsia guiada por ultrassom (US) e/ou direcionada por ressonância magnética é agora o SOC. A biópsia da próstata é realizada pela abordagem
transperineal recomendada ou pela abordagem transretal. As taxas de deteção de cancro, quando realizadas sem imagiologia prévia com RM, são
comparáveis entre as duas abordagens [246], no entanto, as evidências sugerem um risco de infeção reduzido com a via transperineal (ver Secção
5.2.8.1.1) [278, 279]. A ressecção transuretral da próstata (RTU) não deve ser utilizada como ferramenta para deteção do cancro [280].

5.2.6 Repetir decisão de biópsia
5.2.6.1 Repetir biópsia após biópsia anteriormente negativa

Homens com uma biópsia sistemática negativa prévia devem ser submetidos a uma ressonância magnética da próstata e, em caso de resultados PI-
RADS > 3, uma biópsia repetida (direcionada) deve ser realizada. Outras indicações para repetição da biópsia devem ser discutidas individualmente,
levando em consideração o nível de PSA e sua evolução, toque retal, densidade de PSA e achados patológicos na biópsia anterior.
Em uma série contemporânea de biópsias, a probabilidade de encontrar um csPCa após biópsia de acompanhamento após um diagnóstico de
proliferação acinar pequena atípica e neoplasia intraepitelial prostática (PIN) de alto grau foi de apenas 6-8%, não significativamente diferente das
biópsias de acompanhamento. após uma biópsia negativa [281, 282].
O valor acrescentado de outros biomarcadores permanece obscuro (ver Secções 5.2.3.1 e 5.2.3.2).
5.2.6.2 Biópsia de saturação
A incidência de CaP detectada por biópsia repetida de saturação (> 20 núcleos) é de 30–43% e depende do número de núcleos amostrados durante
biópsias anteriores [283]. A biópsia de saturação pode ser realizada com a técnica transperineal, que detecta 38% adicionais de CaP. A taxa de
retenção urinária varia substancialmente de 1,2% a 10% [284-287].
No entanto, dado o risco muito baixo de csPCa subsequente após uma biópsia negativa e/ou em caso de ressonância magnética
negativa, a utilidade clínica da biópsia de saturação no cenário de repetição da biópsia permanece incerta na atual via de diagnóstico baseada na
ressonância magnética e tais esquemas não devem ser usado rotineiramente [288].
5.2.7 Procedimento de biópsia de próstata

Para biópsias sistemáticas, onde nenhuma imagem prévia é usada para direcionamento, os locais de amostra devem ser bilaterais do ápice à base,
o mais posterior e lateral possível na glândula periférica, independentemente da abordagem utilizada.
Uma revisão sistemática de 2006 mostrou que 12 é o número mínimo de núcleos para biópsias sistemáticas, com > 12 núcleos não aumentando
significativamente a taxa de detecção de cancro [289].
Núcleos adicionais devem ser obtidos de áreas suspeitas identificadas por toque retal ou ressonância magnética pré-biópsia; múltiplos núcleos (3–5)
devem ser retirados de cada lesão visível na ressonância magnética.
Quando a ressonância magnética mostrar uma lesão suspeita, a biópsia direcionada à RM pode ser obtida por meio de orientação cognitiva, software
de fusão US/RM ou orientação direta no furo. A literatura atual, incluindo revisões sistemáticas e meta-análises, não mostra uma clara superioridade
de uma técnica guiada por imagem sobre outra [236, 290-293].
No entanto, em relação à abordagem, a única revisão sistemática e meta-análise comparando a biópsia transretal direcionada por RM à biópsia
transperineal direcionada por RM, analisando 8 estudos, mostrou maior sensibilidade para detecção de csPCa quando a abordagem transperineal foi
usada (86% vs. 73 %) [294]. Este benefício foi especialmente pronunciado para tumores anteriores. Vários núcleos (3–5) devem ser retirados de cada
lesão (ver Seção 5.2.4.2.6.2).
Tal como detalhado na Secção 5.2.4.2.6.2, o valor acrescentado da biópsia sistemática é parcialmente explicado pelo facto de compensarem as
imprecisões de orientação da biópsia direcionada. Portanto, estratégias de biópsia com múltiplos núcleos direcionados perilesionais (regionais)
obtidos além de núcleos direcionados direcionados por ressonância magnética estão sendo investigadas [250, 251, 295-298]. São necessários
ensaios clínicos prospectivos para avaliar se estas estratégias podem substituir a combinação de biópsia sistemática e direcionada atualmente
recomendada como investigação diagnóstica em homens com exames de ressonância magnética positivos.
5.2.8 Resumo das evidências e diretrizes para biópsias de próstata
revisão da literatura, incluindo vários esquemas de biópsia, sugere que um esquema mínimo de 12 núcleos é ideal na maioria 3
dos pacientes com biópsia inicial e repetida, dependendo do tamanho da próstata. Estes esquemas de biópsia devem ser fortemente
ponderados na face lateral e no ápice da próstata para maximizar a amostragem da zona periférica [299].
Revisão sistemática e meta-análise comparando biópsia transretal direcionada por RM com biópsia transperineal direcionada por 2
RM, analisando 8 estudos, mostraram maior sensibilidade para detecção de csPCa quando a abordagem transperineal foi usada (86%
vs. 73%).
A literatura atual, incluindo revisões sistemáticas e meta-análises, não mostra uma clara superioridade de uma técnica guiada por 2
imagem (orientação cognitiva, software de fusão US/RM ou orientação direta no furo) sobre a outra.

Ao realizar apenas biópsia sistemática, recomenda-se pelo menos 12 núcleos. Forte

Biópsias transperineais sistemáticas são preferidas às biópsias transretais sistemáticas para detecção de Forte
CaP clinicamente significativo.
Quando a ressonância magnética (RM) mostrar uma lesão suspeita, a biópsia direcionada por RM pode ser Fraco
obtida por meio de orientação cognitiva, software de fusão US/RM ou orientação direta no furo.
5.2.8.1 Antibióticos antes da biópsia 5.2.8.1.1

Biópsia transperineal da próstata
Um total de oito estudos randomizados incluindo 1.596 pacientes compararam o impacto da via de biópsia nas complicações infecciosas.
As complicações infecciosas foram significativamente mais elevadas após a biópsia transretal (48 eventos entre 789 homens) em
comparação com a biópsia transperineal (22 eventos entre 807 homens) (RR: IC 95%: 2,48 [1,47–4,2]) [300, 301]. Além disso, uma revisão
sistemática que incluiu 165 estudos com 162.577 doentes descreveu taxas de sépsis de 0,1% e 0,9% para biópsias transperineais e
transretais, respetivamente [302]. Finalmente, um estudo de base populacional realizado no Reino Unido (n = 73.630) demonstrou taxas
de readmissão mais baixas por sépsis em doentes que realizaram biópsias transperineais vs. transretais (1,0% vs. 1,4%, respetivamente)
[303]. A evidência disponível demonstra que a abordagem transretal deve ser abandonada em favor da abordagem transperineal, apesar
de quaisquer possíveis desafios logísticos. Uma revisão sistemática e meta-análise de oito ensaios não randomizados não relataram
diferenças significativas entre pacientes que receberam ou não profilaxia antibiótica em termos de infecção pós-biópsia (0,11% vs. 0,31%)
e sepse (0,13% vs. 0, 09%), para a abordagem transperineal [304].
Isto está de acordo com outra revisão sistemática e metanálise de 112 coortes de pacientes individuais, que também não mostrou diferença
significativa no número de pacientes que apresentaram infecção pós-biópsia transperineal. 1,35% de 29.880 pacientes que receberam
profilaxia antibiótica e 1,22% de 4.772 homens não recebendo profilaxia antibiótica (p = 0,8) [305]. Além disso, dois ensaios clínicos
randomizados publicados recentemente relataram taxas de infecção pós-biópsia comparativamente baixas para biópsia transperineal,
independentemente de a profilaxia antibiótica ter sido administrada ou não [306, 307].
Há um conjunto crescente de evidências que sugerem que a profilaxia antibiótica pode não ser necessária para a biópsia
transperineal; no entanto, o Painel optou por esperar até que vários ensaios clínicos randomizados em andamento relatem as conclusões
do seu estudo antes de fazer uma recomendação sobre o assunto.
5.2.8.1.2 Biópsia transretal da próstata

Uma meta-análise atualizada de onze ECRs, incluindo 2.237 homens, mostrou que o uso de uma preparação retal de iodopovidona antes
da biópsia, além da profilaxia antimicrobiana, resultou em uma taxa significativamente menor de complicações infecciosas (RR: IC 95%:
0,47 [0,36- 0,61]) [301, 308-310]. ECRs únicos não mostraram evidência de benefício na desinfecção da pele perineal [311], mas relataram
uma vantagem na preparação retal de iodopovidona antes da biópsia em comparação com após a biópsia [312].
Uma metanálise de quatro ECRs incluindo 671 homens avaliou o uso de preparo retal por enema antes da biópsia transretal.
Não foi encontrada nenhuma vantagem significativa relativamente às complicações infecciosas (RR: IC 95%: 0,96 [0,64–1,54]) [301].
Uma meta-análise atualizada de 28 ECRs com 4.027 pacientes não encontrou evidências de que o uso de injeção
periprostática de anestesia local resultasse em mais complicações infecciosas do que nenhuma injeção (RR: IC 95%: 1,08 [0,79–1,48])
[300, 301 , 313]. Uma meta-análise de 9 ensaios clínicos randomizados, incluindo 2.230 pacientes, descobriu que os modelos de biópsia
estendidos mostraram complicações infecciosas comparáveis aos modelos padrão (RR: IC 95%: 0,80 [0,53–1,22]) [301]. Metanálises
adicionais não encontraram diferença nas complicações infecciosas em relação ao tipo de guia de agulha (descartável vs. reutilizável), tipo
de agulha (coaxial vs. não coaxial), tamanho da agulha (grande vs. pequena) e número de injeções no nervo periprostático bloco (padrão
vs. estendido) [301].
Uma meta-análise de onze estudos com 1.753 pacientes mostrou infecções significativamente reduzidas após biópsia transretal da próstata
quando se utilizou profilaxia antimicrobiana em comparação com placebo/controlo (RR: IC 95%: 0,56 [0,40–0,77]) [314].
As fluoroquinolonas têm sido tradicionalmente utilizadas para profilaxia antibiótica neste cenário; no entanto, o uso excessivo
e indevido de fluoroquinolonas resultou em um aumento na resistência às fluoroquinolonas. Além disso, a Comissão Europeia implementou
condições regulamentares rigorosas relativamente à utilização de fluoroquinolonas, resultando na suspensão da indicação de profilaxia
antibiótica perioperatória, incluindo biópsia da próstata [315].
Uma revisão sistemática e meta-análise sobre profilaxia antibiótica para a prevenção de complicações infecciosas após
biópsia da próstata concluiu que em países onde as fluoroquinolonas são permitidas como profilaxia antibiótica, é necessária uma
administração mínima de um dia completo, bem como terapia direcionada no caso de fluoroquinolona resistência ou profilaxia aumentada
(combinação de duas ou mais classes diferentes de

antibióticos) é recomendado [314]. Nos países onde a utilização de fluoroquinolonas está suspensa, as cefalosporinas ou os
aminoglicosídeos podem ser utilizados como agentes individuais com complicações infecciosas comparáveis com base na meta-análise
de dois ECRs [314]. Uma meta-análise de três ECR relatou que a fosfomicina trometamol foi superior às fluoroquinolonas (RR: IC 95%:
0,49 [0,27–0,87]) [314], mas o uso geral de rotina deve ser avaliado criticamente devido às complicações infecciosas relevantes notificadas
em não -estudos randomizados [316]. É de notar que a indicação de fosfomicina trometamol para biópsia da próstata foi retirada na
Alemanha, uma vez que os fabricantes não apresentaram os dados farmacocinéticos necessários para apoiar esta indicação. Os
urologistas são aconselhados a verificar as orientações locais em relação ao uso de fosfomicina trometamol para biópsia da próstata.
Outra possibilidade é o uso de profilaxia aumentada sem fluoroquinolonas, embora nenhuma combinação padrão tenha sido estabelecida
até o momento. Finalmente, a profilaxia direcionada baseada em troca retal/cultura de fezes é plausível, mas não há ensaios clínicos
randomizados disponíveis sobre não-fluoroquinolonas. Consulte a figura 5.1 para ver o fluxo de trabalho da biópsia da próstata para reduzir
complicações de infecções.
5.2.8.2 Resumo de evidências e recomendações para realização de biópsia de próstata

(de acordo com o Painel de Diretrizes para Infecções Urológicas da EAU)
Uma meta-análise de oito estudos incluindo 1.596 pacientes mostrou complicações infecciosas significativamente 1a
reduzidas em pacientes submetidos à biópsia transperineal em comparação à biópsia transretal.
Uma meta-análise de oito não-RCTS relatou taxas comparáveis de infecções pós-biópsia em pacientes submetidos à 1a
biópsia transperineal, independentemente de a profilaxia antibiótica ter sido administrada ou não.
Uma meta-análise de onze ensaios clínicos randomizados, incluindo 2.036 homens, mostrou que o uso de uma 1a
preparação retal de iodopovidona antes da biópsia transretal, além da profilaxia antimicrobiana, resultou em uma taxa
significativamente menor de complicações infecciosas.
Uma meta-análise de onze estudos com 1.753 pacientes mostrou redução significativa de infecções após biópsia transretal 1a
quando se utilizou profilaxia antimicrobiana em comparação com placebo/controle.
Recomendações Classificação de força*
Realizar biópsia de próstata por via transperineal devido ao menor risco de complicações infecciosas. Forte
Use desinfecção cirúrgica de rotina da pele perineal para biópsia transperineal. Forte
Use limpeza retal com iodopovidona antes da biópsia transretal da próstata. Forte
Não utilize fluoroquinolonas para biópsia da próstata de acordo com a decisão final da Comissão Europeia sobre Forte
EMEA/H/A-31/1452.
Use profilaxia alvo com base em esfregaço retal ou cultura de fezes; profilaxia aumentada (duas ou mais classes Fraco
diferentes de antibióticos); ou antibióticos alternativos (por exemplo, fosfomicina trometamol**, cefalosporina,
aminoglicosídeo) para profilaxia antibiótica para biópsia transretal.
Certifique-se de que as biópsias da próstata de diferentes locais sejam enviadas separadamente para Forte
processamento e relatório de patologia.
* Nota sobre classificações de força:

As classificações de força acima são explicadas aqui devido às principais implicações clínicas destas recomendações.
Embora os dados que mostram o menor risco de infecção através da abordagem transperineal sejam de baixa certeza, o seu significado
estatístico e clínico justifica a sua classificação Forte. Classificações fortes também são dadas para a desinfecção cirúrgica de rotina da
pele na biópsia transperineal e para a limpeza retal com iodopovidona na biópsia transretal, pois, embora a qualidade dos dados seja
baixa, o benefício clínico é alto e a aplicação prática é simples. É dada uma classificação 'Forte' para evitar fluoroquinolonas na biópsia
da próstata devido às suas implicações legais na Europa.
** A indicação de fosfomicina trometamol para biópsia da próstata foi retirada na Alemanha porque os fabricantes não
apresentaram os dados farmacocinéticos necessários para apoiar esta indicação. Os urologistas são aconselhados a verificar as
orientações locais em relação ao uso de fosfomicina trometamol para biópsia da próstata.

Figura 5.1: Fluxo de trabalho da biópsia da próstata para reduzir complicações infecciosas*
Indicação para biópsia de próstata?
Biópsia transperineal viável?
Sim Não
Biópsia transperineal – 1ª escolha ) Biópsia transretal – 2ª escolha ( com: )

( com:
• limpeza perineal1 • preparação retal com iodopovidona
• profilaxia anbiótica1 • profilaxia anbiótica2
Fluoroquinolonas licenciadas?3
Não Sim
1. Profilaxia direcionada1,7 : baseada em retal Duração da profilaxia com anbioc ÿ 24 horas (

esfregaço ou culturas de fezes )
2. Profilaxia aumentada1,2,4 : duas ou mais 1. Profilaxia direcionada6,7 ( ): baseada em swab

diferentes classes de anbiocs retal ou coprocultura
3. Anbiocs5 alternativos ( • ): 2. Profilaxia aumentada2,4,6,8 ( ):

fosfomicina trometamol (por exemplo, 3 g antes • Fluoroquinolona mais aminoglicosídeo
e 3 g 24-48 horas após a biópsia)* • Fluoroquinolona mais cefalosporina
• cefalosporina (por exemplo, ceriaxona 1 g IM;
cefixima 400 mg VO por 3 dias começando
3. Profilaxia com fluoroquinolonas5
24 horas antes da biópsia) ( ; )
• aminoglicosídeo (por exemplo, gentamicina 3 mg/kg
4; amicacina 15 mg/kg im)
Fluxo de trabalho sugerido sobre como reduzir infecções pós-biópsia.

1. Duas revisões sistemáticas, incluindo não ECRs e dois ECRs, descrevem taxas comparáveis de
infecção por biópsia em pacientes com e sem profilaxia antibiótica.
2. Ser informado sobre a resistência antimicrobiana local.
3. Banido pela Comissão Europeia devido a efeitos colaterais.
4. Contradiz os princípios da Gestão Antimicrobiana.
5. Fosfomicina trometamol (3 ECRs), cefalosporinas (2 ECRs), aminoglicosídeos (2 ECRs).
6. Apenas um ECR comparando profilaxia direcionada e aumentada.
7. Originalmente introduzido para usar antibióticos alternativos em caso de resistência às fluoroquinolonas.
8. Vários esquemas: fluoroquinolona mais aminoglicosídeo (3 ECRs); e fluoroquinolona mais
cefalosporina (1 ECR).
Graus de evidência do Grupo de Trabalho GRADE. Alta certeza: (ÿÿÿÿ) muito confiante de que o efeito verdadeiro está próximo da
estimativa do efeito. Certeza moderada: (ÿÿÿÿ) moderadamente confiante na estimativa do efeito: é provável que o efeito
verdadeiro esteja próximo da estimativa do efeito, mas existe a possibilidade de que seja substancialmente diferente. Baixa
certeza: (ÿÿÿÿ) a confiança na estimativa do efeito é limitada: o efeito verdadeiro pode ser substancialmente diferente da estimativa
do efeito. Certeza muito baixa: (ÿÿÿÿ) muito pouca confiança na estimativa do efeito: é provável que o efeito verdadeiro seja
substancialmente diferente da estimativa do efeito. Figura adaptada de Pilatz et al., [314] com permissão da Elsevier.
*Digno de nota: a orientação local em relação ao uso de fosfomicina trometamol para biópsia de próstata precisa ser
verificado.

5.2.8.3 Anestesia local antes da biópsia
Recomenda-se o bloqueio periprostático guiado por ultrassom [317]. Dez mL de lidocaína a 2% são infiltrados bilateralmente ao longo do
ápice até a base. A instilação intra-retal de anestesia local é inferior à infiltração periprostática [318].
A anestesia local também pode ser usada eficazmente para biópsia transperineal sistemática e direcionada por RM [319].
Os pacientes são colocados em posição de litotomia. Vinte mL de bupivacaína a 0,5% com adrenalina (1 em 200.000) são injetados na pele
perineal e nos tecidos subcutâneos anteriores ao ânus, seguidos dois minutos depois por um bloqueio periprostático. Uma revisão
sistemática que avaliou a dor em 3 estudos comparando biópsias transperineais vs. transretais descobriu que a abordagem transperineal
aumentou significativamente a dor do paciente (RR: 1,83 [1,27–2,65]) [320].
Numa comparação aleatória, uma combinação de anestesia periprostática e bloqueio pudendo reduziu a dor durante biópsias transperineais
em comparação com a anestesia periprostática apenas [321]. As biópsias direcionadas podem então ser realizadas através de uma grade
de braquiterapia ou de um dispositivo guiador de agulha à mão livre sob anestesia de infiltração local [319, 322, 323].
5.2.8.4 Complicações
As complicações da biópsia TRUS estão listadas na Tabela 5.5 [324]. A mortalidade após biópsia da próstata é extremamente rara e a
maioria é consequência de sépsis [325]. A aspirina em baixas doses já não é uma contraindicação absoluta [326]. Uma revisão sistemática
encontrou taxas de infecção favoráveis para biópsias transperineais em comparação com biópsias TRUS com taxas semelhantes de
hematúria, hematospermia e retenção urinária [327]. Uma meta-análise de 4.280 homens randomizados entre biópsias transperineais
versus biópsias TRUS em 13 estudos não encontrou diferenças significativas nas taxas de complicações, no entanto, os dados sobre sepse
compararam apenas 497 homens submetidos à biópsia TRUS com 474 submetidos à biópsia transperineal.
A abordagem transperineal exigiu mais anestesia (local) [328].
Tabela 5.5: Eventos adversos de três grupos de biópsia direcionada [324]*
Geral (n Transretal Transperineal Transretal valor p

= 234) RM-TB (n = 77) FUS-TB (n = 79) COG-TB (n = 78)
Grau Clavien-Dindo Sem < 0,001
eventos adversos 30,3 (71) 47,4 (36) 29,1 (23) 15,4 (12)
1ª série 63,2 (148) 6,0 (14) 50,0 (38) 65,8 (52) 74,4 (58)
Grau 2 2,6 (2) 5,1 (4) 10,3 (8)
– – – –
3ª, 4ª e 5ª séries
Hematúria 53,4 (125) 35,5 (27) 50,6 (40) 74,4 (58) < 0,001
Hematospermia 37,2 (87) 26,3 (20) 35,4 (28) 50,0 (39) <0,01
Sangramento retal 3,4 (8) 2,6 (2) 2,5 (2) 5,1 (4) 0,59
ITU 3,4 (8) 2,6 (2) 1,3 (1) 6,4 (5) 0,21
Febre 3 (7) 1,3 (1) 2,5 (2) 5,1 (4) 0,46
– 0,15
Retenção urinária 3 (7) 3,8 (3) 5,1 (4)
Hematoma – – 0,29
1,3 (3) 3,8 (3)
Outro 0,56
–
Dor na região lombar 0,9 (2) 1,3 (1) 1,3 (1)
Fibrilação atrial – –
0,4 (1) 1,3 (1)
COG-TB = biópsia direcionada TRUS com registro cognitivo; FUS-TB = biópsia direcionada à fusão MRI-TRUS; RM =
ressonância magnética; MRI-TB = biópsia direcionada por ressonância magnética interna; TB = biópsia direcionada; TRUS
= ultrassonografia transretal; ITU = infecção do trato urinário. Os dados são apresentados como % (n).
*Com permissão da Elsevier.
5.2.8.5 Biópsia de vesícula seminal

As indicações para biópsias de VS (estadiamento) são mal definidas. Com um PSA > 15 ng/mL, as probabilidades de envolvimento tumoral
são de 20–25% [329]. Uma biópsia para estadiamento VS só é útil se tiver um impacto decisivo no tratamento, como excluir a ressecção
radical do tumor ou uma potencial RT subsequente. Seu valor agregado em comparação com a ressonância magnética é questionável.
5.2.8.6 Biópsia de zona de transição
A amostragem da zona de transição durante biópsias basais tem uma taxa de detecção baixa e deve ser limitada a lesões detectadas por
ressonância magnética ou biópsias modelo repetidas [330].

5.2.9 Patologia das biópsias por agulha de próstata

5.2.9.1 Em processamento
Biópsias de próstata de diferentes locais são processadas separadamente, conforme entregues pelo operador da biópsia.
Antes do processamento, o número e o comprimento dos núcleos são registrados. O comprimento do tecido da biópsia correlaciona-se
significativamente com a taxa de detecção de CaP [331]. Caso os núcleos individuais possam ser claramente identificados nos frascos
submetidos, um máximo de três núcleos devem ser incorporados por cassete de tecido, e esponjas ou papel devem ser usados para
manter os núcleos esticados e planos para obter um achatamento e alinhamento ideais [332-334]. Para optimizar a detecção de pequenas
lesões e melhorar a precisão da classificação, os blocos de parafina devem ser cortados em três níveis e as secções intermédias não
coradas podem ser mantidas para imuno-histoquímica (IHQ) [335].
5.2.9.2 Microscopia e relatórios

O diagnóstico de CaP é baseado na histologia. Os critérios diagnósticos incluem características patognomônicas de câncer, características
maiores e menores que favorecem o câncer e características contra o câncer. Devem ser consideradas coloração auxiliar e secções
adicionais (mais profundas) se for identificada uma lesão suspeita [335]. A incerteza diagnóstica é resolvida por consulta intradepartamental
ou externa [335]. As secções 5.2.9.2.1 e 5.2.9.2.2 listam a terminologia recomendada e a lista de itens para relatar biópsias da próstata
[332]. Devem ser comunicados o tipo e o subtipo de CaP, como por exemplo o adenocarcinoma acinar, o adenocarcinoma ductal e o
carcinoma neuroendócrino de células pequenas ou grandes, mesmo que representem uma pequena proporção do CaP. A natureza
agressiva distinta do carcinoma neuroendócrino de células pequenas/grandes deve ser comentada no relatório patológico [332]. Além da
classificação do adenocarcinoma acinar e ductal, a porcentagem do componente Gleason grau 4 deve ser relatada nas biópsias de PCa
com escore de Gleason 7 (3+4 e 4+3). A percentagem de grau 4 de Gleason tem valor prognóstico adicional e é considerada em alguns
protocolos de EA [336-338]. Evidências consideráveis foram acumuladas nos últimos anos apoiando que entre os padrões de grau 4 de
Gleason, o padrão cribriforme acarreta um risco aumentado de recorrência bioquímica, doença metastática e morte da doença [339, 340].
Recomenda-se o relato deste subpadrão com base em critérios estabelecidos [110, 341]. O carcinoma intraductal, definido como uma
extensão de células cancerígenas em ductos e ácinos prostáticos pré-existentes, distendendo-os, com preservação de células basais
[110], deve ser distinguido do PIN de alto grau [342], pois transmite um prognóstico desfavorável em termos de recorrência bioquímica e
sobrevivência específica do câncer (CSS) [343, 344]. A sua presença deve ser notificada, quer ocorra isoladamente ou associada ao
adenocarcinoma [110].
5.2.9.2.1 Terminologia recomendada para relatar biópsias de próstata [287]
Benigno/negativo para malignidade; se apropriado, inclua uma descrição

Inflamação ativa
Inflamação granulomatosa
Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (PIN)

PIN de alto grau com glândulas atípicas, suspeito de adenocarcinoma
Foco de glândulas atípicas/lesão suspeita de adenocarcinoma/proliferação atípica de pequenos ácinos, suspeita de câncer
Adenocarcinoma, forneça tipo e subtipo e presença ou ausência de padrão cribriforme

Carcinoma intraductal
Cada local de biópsia deve ser relatado individualmente, incluindo sua localização (de acordo com o local de amostragem) e achados
histopatológicos, que incluem o tipo histológico e o grau ISUP 2019 [110, 345, 346].
Para biópsias direcionadas por ressonância magnética que consistem em múltiplos núcleos por alvo, o grau ISUP agregado (ou composto)
deve ser relatado por lesão alvo [110]. Se as biópsias alvo forem negativas, deve ser mencionada a presença de patologia benigna
específica, como inflamação densa, hiperplasia fibromuscular ou inflamação granulomatosa [110, 347]. Também é relatada uma
classificação ISUP global que compreende todas as biópsias sistemáticas (não direcionadas) e direcionadas (ver Seção 4.2). O grau ISUP
global leva em consideração todas as biópsias positivas para carcinoma, estimando a extensão total de cada grau de Gleason presente.
Por exemplo, se três locais de biópsia forem inteiramente compostos de grau 3 de Gleason e apenas um local de biópsia de grau 4 de
Gleason, o grau ISUP global seria 2 (ou seja, GS 7[3+4]) ou 3 (ou seja, GS 7[4+ 3]), dependendo se a extensão do grau 3 de Gleason
excede o grau 4 de Gleason, enquanto a pior nota seria o grau 4 do ISUP (ou seja, GS 8[4+4]). Nem a nota ISUP global nem a pior são
claramente superiores às outras [348]. A maioria dos estudos clínicos não especificou se foi levado em consideração o grau global ou pior
da biópsia. Além da pontuação de Gleason/nota ISUP, a presença/
a ausência de padrão cribriforme intraductal/invasivo deve ser relatada [110, 345, 346]. Além disso, na pontuação de Gleason 7 da biópsia
(graus 2 e 3 do ISUP), a percentagem de grau 4 de Gleason deve ser monitorizada ao nível do caso e/ou da biópsia [110, 346]. A invasão
linfovascular (LVI) e a EPE devem ser notificadas, se identificadas, uma vez que ambas contêm informação prognóstica desfavorável
[349-351].

Recentemente, uma série de estudos demonstraram que algoritmos de inteligência artificial de classificação de PCa assistidos por
computador podem realizar classificação no nível de patologistas geniturinários experientes. Esses algoritmos têm potencial para apoiar a
classificação de patologistas menos experientes, reduzindo a variabilidade entre observadores e em análises quantitativas. No entanto, é necessária
uma validação mais extensa e prospectiva desses algoritmos para implementação na prática clínica diária [110, 345, 346].
A proporção de núcleos sistemáticos (não direcionados) positivos para carcinoma, bem como a extensão do envolvimento tumoral por
núcleo de biópsia correlacionam-se com o grau ISUP, volume do tumor, margens cirúrgicas e estágio patológico em amostras RP e predizem BCR,
progressão pós-prostatectomia e falha na radioterapia (RT). Esses parâmetros estão incluídos em nomogramas criados para prever o estágio
patológico e a invasão de SV após falha de RP e RT (352, 353). Um relatório patológico deve, portanto, fornecer tanto o número de núcleos positivos
para carcinoma como a extensão do envolvimento do cancro para cada núcleo. O comprimento em mm e a percentagem de carcinoma na biópsia
têm igual impacto prognóstico [354]. Uma extensão > 50% de adenocarcinoma num único núcleo é utilizada em alguns protocolos de EA como ponto
de corte [355] desencadeando o tratamento imediato vs. EA em doentes com ISUP grau 1 (ver Secção 6.1.1.1).
5.2.9.2.2 Lista de itens recomendados para relatar biópsias de câncer de próstata [110, 345, 346]
Tipo de carcinoma
Grau de Gleason primário e secundário, por local de biópsia e global
Grau da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP)
Porcentagem de grau 4 de Gleason global em biópsias GS 7
Presença/ausência de carcinoma cribriforme intraductal/invasivo
Número de núcleos de biópsia positivos para câncer

Extensão do câncer (em mm ou porcentagem)
Para biópsias direcionadas por ressonância magnética com múltiplos núcleos agregados (ou compostos) grau ISUP por lesão
Para biópsia direcionada por ressonância magnética negativa para carcinoma, patologia benigna específica, por exemplo, hiperplasia
fibroscular ou inflamação granulamatosa
Se presente, invasão linfovascular, extensão extraprostática e envolvimento do ducto ejaculatório/vesícula seminal
5.2.9.3 Teste de biomarcadores prognósticos baseados em tecidos

Após uma revisão abrangente da literatura e vários painéis de discussão, um painel multidisciplinar de especialistas da ASCO-EAU-AUA fez
recomendações sobre o uso de biomarcadores de PCa baseados em tecidos. As recomendações limitaram-se a 5 testes comercialmente disponíveis
(Oncotype Dx®, Prolaris®, Decipher®, Decipher PORTOS e ProMark®) com extensa validação em grandes estudos retrospectivos e evidências de
que os resultados dos seus testes podem realmente ter impacto na tomada de decisão clínica [356]. Os testes disponíveis comercialmente
selecionados melhoraram significativamente a precisão prognóstica dos modelos clínicos multivariáveis para identificar homens que se beneficiariam
da EA e aqueles com csPCa que necessitam de tratamento curativo, bem como para orientação do manejo do paciente após PR. Poucos estudos
mostraram que os testes de biomarcadores teciduais e os resultados da ressonância magnética melhoraram de forma independente a detecção de
csPCa num cenário de EA, mas ainda não está claro quais homens se beneficiariam de ambos os testes. O resultado do teste Decipher® foi
associado à presença de carcinoma cribriforme intraductal/invasivo, mas mantém valor independente na análise multivariada [357-359]. Dado que o
impacto a longo prazo da utilização destes testes comercialmente disponíveis nos resultados oncológicos continua por provar e que faltam ensaios
prospectivos, o Painel concluiu que estes testes não devem ser oferecidos rotineiramente, mas apenas em subgrupos de pacientes onde o resultado
do teste fornece resultados clinicamente acionáveis. informações, como por exemplo em homens com CaP de risco intermediário favorável que
podem optar pela EA ou homens com CaP de risco intermediário desfavorável agendados para radioterapia (RT) para decidir sobre a intensificação
do tratamento com terapia hormonal (TH).
5.2.9.4 Histopatologia de espécimes de prostatectomia radical

5.2.9.4.1 Processamento de amostras de prostatectomia radical
O exame histopatológico das amostras de PR descreve o estágio patológico, o tipo histopatológico, o grau e as margens cirúrgicas do CaP.
Recomenda-se que as amostras RP sejam totalmente incorporadas para permitir a avaliação da localização, multifocalidade e heterogeneidade do
cancro. Por questões de custo-benefício, a inclusão parcial também pode ser considerada, particularmente para próstatas > 60 g. O método mais
amplamente aceito inclui a inclusão completa da próstata posterior e uma única seção média anterior esquerda e direita. Em comparação com a
incorporação total, a incorporação parcial com este método perdeu 5% das margens positivas e 7% da EPE [360].
Toda a amostra RP deve ser tintada após o recebimento no laboratório para demonstrar as margens cirúrgicas. As amostras são fixadas por imersão
em formalina tamponada durante pelo menos 24 horas, de preferência antes

fatiamento. Após a fixação, o ápice e a base (colo vesical) são removidos e cortados em cortes (para)sagitais ou radiais; o método de
barbear não é recomendado [108]. O restante da amostra é cortado em seções transversais de 3 a 4 mm, perpendiculares ao longo eixo
da uretra. As fatias de tecido resultantes podem ser incorporadas e processadas como montagens inteiras ou após corte em quadrante.
As montagens inteiras proporcionam melhor visualização topográfica, exame histopatológico mais rápido e melhor correlação com imagens
pré-operatórias, embora sejam mais demoradas e exijam manuseio especializado. Para cortes de rotina, as vantagens das montagens
inteiras não superam as suas desvantagens.
5.2.9.4.2 Relatório de amostra de prostatectomia radical

O relatório patológico fornece informações essenciais sobre as características prognósticas relevantes para a tomada de decisão clínica
(Tabela 5.6). Como resultado da informação complexa a ser fornecida para cada amostra de PR, recomenda-se a utilização de relatórios
sinóticos ou de lista de verificação. Os relatórios sinópticos resultam em relatórios de patologia mais transparentes e completos [361].
Tabela 5.6: Elementos obrigatórios fornecidos pelo relatório patológico
(sub)tipo histopatológico
Tipo de carcinoma, por exemplo, adenocarcinoma acinar convencional, carcinoma de células neuroendócrinas (de pequenas células)
ou carcinoma ductal
Subtipo e variantes incomuns, por exemplo, células gigantes pleomórficas ou mucinosas

Grau histológico
Grau Gleason primário (predominante)
Grau secundário de Gleason
Grau Gleason terciário (se aplicável)
Grau ISUP global
Porcentagem aproximada da nota 4 ou 5 de Gleason
Quantificação tumoral (opcional)
Porcentagem de próstata envolvida
Tamanho/volume do nódulo tumoral dominante
Estadiamento patológico (pTNM)

Se houver extensão extraprostática:
• indicar se é focal ou extensivo (ver Seção 5.2.9.4.4);
• especificar locais;
• indicar se há invasão de vesículas seminais.
Se aplicável, linfonodos regionais:
• localização;
• número de nós recuperados;
• número de nós envolvidos.
Margens cirúrgicas
Se o carcinoma estiver presente na margem:
• especificar locais;
• extensão: focal ou extensa (ver Seção 5.2.9.4.6)
• Nota (mais alta) na margem.
Outro
Presença de linfovascular/angioinvasão
Localização do tumor dominante
Presença de carcinoma intraductal/arquitetura cribriforme
5.2.9.4.3 Grau ISUP em amostras de prostatectomia

A classificação do adenocarcinoma prostático convencional utilizando o sistema de Gleason é o factor prognóstico mais forte para o
comportamento clínico e resposta ao tratamento [109]. A pontuação de Gleason é incorporada em nomogramas que predizem a
sobrevivência específica da doença (DSS) após prostatectomia [362-364]. O grau ISUP em amostras de prostatectomia é determinado
principalmente de maneira semelhante às biópsias, com uma pequena exceção; ou seja, a exclusão de componentes menores (<5%) de
alta qualidade da nota do ISUP. Por exemplo, num carcinoma quase inteiramente composto por grau 3 de Gleason, a presença de um
componente menor (< 5%) de grau 4 ou 5 de Gleason não está incluída na pontuação de Gleason (grau 1 do ISUP), mas a sua presença
é comentada [110 ]. No caso de multifocalidade, é fornecido o grau ISUP da lesão índice, ou seja, o tumor com maior grau, estágio ou
volume.

5.2.9.4.4 Definição de extensão extraprostática

A extensão extraprostática é definida como carcinoma misturado com tecido adiposo periprostático ou tecido que se estende além dos limites da
próstata (por exemplo, feixe neurovascular, próstata anterior). A invasão microscópica do colo da bexiga é considerada EPE. É útil relatar a localização
e a extensão da EPE porque esta última está relacionada com o risco de recorrência [365].
Não existem definições internacionalmente aceitas de EPE focal ou microscópica, versus EPE não focal ou extensa. Alguns descrevem
focal como algumas glândulas [366] ou <1 campo de alta potência em uma ou no máximo duas seções, enquanto outros medem a profundidade da
extensão em milímetros [366].
No ápice da próstata, o tumor misturado com músculo esquelético não constitui EPE. No colo da bexiga, a invasão microscópica das
fibras musculares lisas não é equiparada à invasão da parede da bexiga, ou seja, não como pT4, porque não tem significado prognóstico independente
para a recorrência do CaP e deve ser registada como EPE (pT3a) [367, 368]. O estágio pT4 é atribuído quando o tumor invade a parede muscular da
bexiga, conforme determinado macroscopicamente [103].
5.2.9.4.5 Volume de PCa
Embora o volume do CaP na PR esteja correlacionado com o grau do tumor, estágio e status da margem cirúrgica, o valor prognóstico independente do
volume do CaP não foi estabelecido [366, 369-372]. A melhoria na radioimagem prostática permite uma medição pré-operatória mais precisa do
volume do câncer. Uma vez que o valor independente do volume patológico do tumor em RP não foi estabelecido, o relato do diâmetro/volume do
nódulo tumoral dominante, ou uma estimativa aproximada da percentagem de tecido cancerígeno, é opcional [373].
5.2.9.4.6 Estado da margem cirúrgica

O status da margem cirúrgica é um fator de risco independente para BCR. O status da margem é positivo se as células tumorais estiverem em contato
com a tinta na superfície da amostra. O status da margem é negativo se as células tumorais estiverem próximas da superfície com tinta [370] ou na
superfície do tecido sem tinta. Em tecidos que apresentam artefactos de esmagamento graves, pode não ser possível determinar o estado das margens
[374].
A margem cirúrgica é separada do estádio patológico e uma margem positiva não é evidência de EPE [375]. Há evidências de uma
relação entre a extensão da margem e o risco de recorrência [376, 377]. Contudo, deve ser dada alguma indicação da multifocalidade e extensão da
positividade das margens, tal como a extensão linear em mm de envolvimento: focal, < 1 mm vs. extenso, > 1 mm [378], ou número de bloqueios com
envolvimento positivo das margens . Verificou-se que a pontuação de Gleason na margem positiva se correlaciona de forma independente com o
resultado e deve ser notificada [361, 376, 379].
5.3 Diagnóstico - Estadiamento Clínico

5.3.1 Estadiamento T
A categoria cT listada na Tabela 4.1 (Classificação TNM) depende apenas dos resultados do EDR. Os parâmetros de imagem e os resultados da biópsia
para estadiamento local não fazem, até agora, parte da estratificação da categoria de risco [380].
5.3.1.1 Técnicas baseadas nos EUA e CT

A US transretal tem precisão limitada para o estadiamento local do CaP [381]. Técnicas mais avançadas baseadas nos EUA ainda não foram testadas
em estudos de grande escala. No caso de cancros localmente avançados, a US ou TC abdominopélvica pode mostrar invasão rectal ou da bexiga e
dilatação dos sistemas colectores superiores [381].
5.3.1.2 RM
A imagem ponderada em T2 continua sendo o método mais útil para estadiamento local na ressonância magnética. Os dados agrupados de uma
metanálise mostraram sensibilidade e especificidade de 0,57 (IC 95%: 0,49–0,64) e 0,91 (IC 95%: 0,88–0,93), 0,58 (IC 95%: 0,47–0,68) e 0,96 (IC 95%:
0,47–0,68) e 0,96 (IC 95%: 0,47–0,68) IC: 0,95–0,97) e 0,61 (IC 95%: 0,54–0,67) e 0,88 (IC 95%: 0,85–0,91), para EPE, SVI e avaliação geral do
estádio T3, respetivamente [382].
A detecção de EPE e SVI parece mais precisa em alta intensidade de campo (3 Tesla) [382], enquanto o adicionado
o valor da imagem funcional permanece debatido [382, 383].
Em 552 homens tratados por PR em sete centros holandeses diferentes, a ressonância magnética mostrou sensibilidade significativamente maior (51%
vs. 12%; p < 0,001) e especificidade mais baixa (82% vs. 97%; p < 0,001) do que o toque retal para não- doença confinada a órgãos.
Todos os grupos de risco redefinidos utilizando resultados de ressonância magnética em vez de resultados de toque retal mostraram melhor
sobrevivência livre de BCR devido à melhoria da discriminação e ao fenómeno de Will Roger [384].
Tradicionalmente, a EPE/SVI é avaliada visualmente através de sinais qualitativos (por exemplo, ruptura capsular, tumor visível na gordura periprostática).
A concordância entre leitores com essa leitura subjetiva é moderada, com valores de kappa (k) variando de 0,41 a 0,68 [385]. O comprimento do contato
da cápsula tumoral (LCC) também é um preditor significativo de EPE; tem a vantagem de ser quantitativo, embora o valor de corte ideal permaneça em
debate [386, 387].

Vários sistemas de classificação que combinam sinais qualitativos subjetivos e/ou LCC em uma pontuação mostraram boa sensibilidade para EPE (0,68–0,82)
com concordância substancial entre leitores (ÿ = 0,63–0,74), mas às custas de diminuição da especificidade (0,71–0,77). ); nenhuma dessas pontuações
mostrou superioridade definitiva sobre as outras [388].
Os achados da ressonância magnética podem melhorar a previsão do estágio patológico quando combinados com dados clínicos e de biópsia. Como resultado,
vários grupos desenvolveram calculadoras de risco multivariadas para prever EPE/SVI ou margens cirúrgicas positivas [389]. Em coortes de validação externa,
estas calculadoras de risco mostraram uma discriminação significativamente melhor do que os nomogramas sem características baseadas em ressonância
magnética [390-392]. No entanto, permanecem limitados por erros de calibração substanciais e, portanto, os seus resultados devem ser interpretados com
cuidado.
Dada a sua baixa sensibilidade para EPE focal (microscópica), a RM não é recomendada para estadiamento local em pacientes de baixo risco.
No entanto, a ressonância magnética ainda pode ser útil para o planejamento do tratamento.
5.3.2 N-estadiamento
5.3.2.1 Tomografia computadorizada e ressonância magnética
A TC abdominal e a ressonância magnética ponderada em T1-T2 avaliam indiretamente a invasão nodal usando o diâmetro e a morfologia do LN. No entanto,
o tamanho dos LNs não metastáticos varia amplamente e pode se sobrepor ao tamanho das metástases do LN.
Geralmente, os LNs com eixo curto > 8 mm na pelve e > 10 mm fora da pelve são considerados malignos.
A diminuição desses limiares melhora a sensibilidade, mas diminui a especificidade. Como resultado, o limite de tamanho ideal permanece obscuro [393, 394].
A sensibilidade da tomografia computadorizada e da ressonância magnética é inferior a 40% [395, 396]. A detecção de invasão microscópica de LN por TC é <
1% em pacientes com câncer ISUP grau < 4, PSA < 20 ng/mL ou doença localizada [393, 397].
A RM ponderada em difusão (DW-MRI) pode detectar metástases em nódulos de tamanho normal, mas uma RM-DW negativa não pode excluir
a presença de metástases no LN, e a RM-DW proporciona apenas uma melhoria modesta no estadiamento do LN em relação à imagem convencional [398] .
5.3.2.2 Calculadoras de risco que incorporam resultados de ressonância magnética e dados clínicos
Dado que a TC e a RM não têm sensibilidade para a deteção direta de LN positivos, foram utilizados nomogramas que combinam resultados clínicos e de
biópsia para estimar o risco de doentes com LN positivos [399-401]. Embora esses nomogramas estejam associados a um bom desempenho, eles foram
desenvolvidos usando resultados de biópsia sistemática e podem, portanto, não ser apropriados para pacientes diagnosticados com biópsia direcionada por
ressonância magnética combinada e biópsia sistemática.
Dois modelos que incorporam resultados de biópsia direcionados por ressonância magnética e resultados derivados de ressonância magnética
foram recentemente submetidos a validação externa [364, 402]. Um modelo foi testado em uma coorte externa de 187 pacientes com uma prevalência de
invasão do LN de 13,9% (vs. 16,9% na coorte de desenvolvimento). O índice C foi de 0,73 (vs. 0,81 na coorte de desenvolvimento); na análise de calibração,
o modelo tendeu a superestimar o risco real [402]. O outro modelo foi validado em uma coorte multicêntrica externa de 487 pacientes com prevalência de 8%
de invasão do LN (vs. 12,5% na coorte de desenvolvimento). A AUC foi de 0,79 (contra 0,81 na coorte de desenvolvimento). Usar um ponto de corte de risco
de 7% teria evitado a dissecção do LN em 273 (56% da coorte), ao mesmo tempo que perderia a invasão do LN em 7 pacientes (2,6% dos pacientes abaixo do
limite de 7%; 18% dos 38 pacientes com Invasão LN) [403].
Portanto, este nomograma e um limite de 7% devem ser usados após a biópsia direcionada por ressonância magnética para identificar candidatos à dissecção
estendida do LN (eLND).
5.3.2.3 PET/ CT com colina
Em uma meta-análise de 609 pacientes, a sensibilidade e a especificidade combinadas da PET/CT com colina para metástases pélvicas do LN foram de 62%
(IC 95%: 51–66%) e 92% (IC 95%: 89–94%), respectivamente [404]. Num ensaio prospectivo de 75 pacientes com risco intermediário de envolvimento nodal
(10-35%), a sensibilidade foi de apenas 8,2% na análise baseada na região e 18,9% na análise baseada no paciente, o que é muito baixo para ter valor clínico.
405]. A sensibilidade da PET/CT com colina aumenta para 50% em doentes de alto risco e para 71% em doentes de risco muito elevado [406].
Devido à sua baixa sensibilidade, a PET/CT com colina não atinge uma precisão diagnóstica clinicamente aceitável para a detecção de
metástases do LN, ou para excluir uma dissecção nodal com base em factores de risco ou nomogramas (ver Secção 6.3.4.1.2).
5.3.2.4 PET/ CT baseado em antígeno de membrana específico da próstata
Antígeno de membrana específico da próstata A PET/CT utiliza vários radiofármacos diferentes; a maioria dos estudos publicados utilizou marcação com 68Ga
para imagens PET de PSMA, mas alguns usaram marcação com 18F. O PSMA também é um alvo atraente devido à sua especificidade para o tecido da
próstata, mesmo que a expressão noutras malignidades não prostáticas ou condições benignas possa causar resultados falso-positivos incidentais [407-411].
Um ensaio de imagem prospectivo multicêntrico de fase III, investigando homens com CaP de risco intermediário e alto submetidos a RP e PLND, mostrou uma
sensibilidade e especificidade de 68Ga-PSMA-11 PET de 0,40.

(IC 95%: 0,34-0,46) e 0,95 (IC 95%: 0,92-0,97), respetivamente [412]. Isto está de acordo com resultados anteriores de estudos prospectivos e
multicêntricos que abordam a precisão do 68Ga-PSMA e 18F-DCFPyL PET/CT para estadiamento do LN em pacientes com CaP recém-diagnosticado
[413, 414]. Resultados comparáveis também foram demonstrados em um estudo multicêntrico prospectivo de fase II/III (OSPREY) com uma especificidade
mediana de 97,9% (IC 95%: 94,5–99,4%) e sensibilidade mediana de 40,3% (28,1–52,5%) para envolvimento nodal pélvico [415]. Isto sugere que a atual
imagem PET/CT baseada em PSMA ainda não pode substituir o ePLND diagnóstico (ver também a Seção 6.1.2.3.2).
O antígeno específico da próstata pode ser um preditor de PET/CT para PSMA positivo. Na fase primária
coorte de uma meta-análise, no entanto, não foram encontradas estimativas robustas de positividade [416].
A comparação entre PSMA PET/CT e MRI foi realizada numa revisão sistemática e meta-análise incluindo 13 estudos (n = 1.597) [417]. Descobriu-se
que o 68Ga-PSMA tem uma sensibilidade mais elevada e uma especificidade comparável para o estadiamento de metástases LN pré-operatórias em
CaP de risco intermédio e elevado [418].
PSMA PET/CT tem boa sensibilidade e especificidade para envolvimento do LN, possivelmente impactando a tomada de decisão clínica.
Em uma revisão e meta-análise incluindo 37 artigos, foi realizada uma análise de subgrupo em pacientes submetidos a PET/CT com PSMA para
estadiamento primário. Em uma análise por paciente, a sensibilidade e a especificidade do PET com 68Ga-PSMA foram de 77% e 97%, respectivamente,
após eLND no momento da PR. Numa análise baseada em lesão, a sensibilidade e a especificidade foram de 75% e 99%, respetivamente [416].
Em resumo, a PET/CT com PSMA é mais sensível no estadiamento N em comparação com a ressonância magnética, a TC abdominal com contraste ou
a PET/TC com colina; no entanto, pequenas metástases de LN, sob a resolução espacial do PET (~5 mm), ainda podem ser perdidas.
5.3.2.5 Calculadoras de risco que incorporam resultados de ressonância magnética e PSMA
Recentemente, um estudo multicêntrico internacional incorporou PSMA PET em nomogramas existentes para prever doença metastática do LN pélvico
em pacientes com CaP. O desempenho de 3 nomogramas foi avaliado em 757 pacientes submetidos a RARP e ePLND. A adição de PSMA PET aos
nomogramas melhorou substancialmente a capacidade discriminativa dos modelos, produzindo AUCs validadas cruzadas de 0,76 (IC 95%: 0,70–0,82),
0,77 (IC 95%: 0,72–0,83) e 0,82 (IC 95%: 0,76–0,87), respectivamente [419].
5.3.3 Estadiamento M
5.3.3.1 Cintilografia óssea
A varredura óssea com 99mTc é uma técnica de imagem convencional altamente sensível, que avalia a distribuição da formação óssea ativa no esqueleto
relacionada a doenças malignas e benignas. Uma meta-análise mostrou sensibilidade e especificidade combinadas de 79% (IC 95%: 73–83%) e 82%
(IC 95%: 78–85%) ao nível do doente [420]. O rendimento do diagnóstico da cintilografia óssea é significativamente influenciado pelo nível de PSA, pelo
estágio clínico e pelo grau ISUP do tumor (393, 421). Um estudo retrospectivo investigou a associação entre idade, PSA e SG em 703 pacientes recém-
diagnosticados com CaP que foram encaminhados para cintilografia óssea. A incidência de metástases ósseas aumentou substancialmente com o
aumento do PSA e a melhoria da GS [422]. Em dois estudos, descobriu-se que um padrão de Gleason dominante de 4 era um preditor significativo de
cintilografia óssea positiva [423, 424]. A cintigrafia óssea deve ser realizada em doentes sintomáticos, independentemente do nível de PSA, grau ISUP
ou estádio clínico [393].
5.3.3.2 PET/ CT com flúor, PET/ CT com colina e ressonância magnética
O PET com fluoreto de sódio 18F (18F-NaF) ou PET/CT, assim como a cintilografia óssea, avalia apenas a presença de metástases ósseas. Foi relatado
que o traçador tem especificidade semelhante e sensibilidade superior à cintilografia óssea para detectar metástases ósseas em pacientes com CaP de
alto risco recém-diagnosticado [425, 426]. A concordância interobservador para a detecção de metástases ósseas foi excelente, demonstrando que o
18F-NaF PET/CT é uma ferramenta robusta para a detecção de lesões osteoblásticas em pacientes com CaP [427].
Ainda não está claro se a PET/CT com colina é mais sensível que a cintilografia óssea, mas tem maior especificidade com menos lesões
ósseas indeterminadas [428-430]. A PET/CT com colina também tem a vantagem de detectar metástases viscerais e nodais.
A ressonância magnética de corpo inteiro e esqueleto axial ponderada em difusão é mais sensível que a cintilografia óssea e a radiografia
convencional direcionada na detecção de metástases ósseas em CaP de alto risco. A ressonância magnética de corpo inteiro também pode detectar
metástases viscerais e nodais; demonstrou ser mais sensível e específico do que cintilografia óssea combinada, radiografia direcionada e TC
abdominopélvica [431]. Uma meta-análise descobriu que a ressonância magnética de corpo inteiro é mais sensível que a PET/CT com colina e a
cintilografia óssea para detectar metástases ósseas por paciente, embora a PET/CT com colina tenha a maior especificidade [420].
5.3.3.3 PSMA PET/ CT
Uma revisão sistemática incluindo 12 estudos (n = 322) relatou alta variação na sensibilidade PET/CT de 68Ga-PSMA para estadiamento inicial (variação
de 33 a 99%; sensibilidade mediana na análise por lesão de 33 a 92% e na análise por paciente).

análise 66–91%), com boa especificidade (82–100% por lesão e 67–99% por paciente%), com a maioria dos estudos demonstrando taxas de
detecção aumentadas em relação às modalidades de imagem convencionais (cintilografia óssea e tomografia computadorizada) [432 ].
Num estudo multicêntrico prospetivo em doentes com CaP de alto risco antes de cirurgia curativa ou RT (proPSMA), 302 doentes foram
aleatoriamente designados para imagiologia convencional ou PET/CT 68Ga-PSMA-11 [433]. O resultado primário focou na precisão da imagem
de primeira linha para a identificação de LN pélvica ou metástases à distância.
A precisão da PET/CT com 68Ga-PSMA foi 27% (IC 95%: 23–31) maior do que a da TC e da cintilografia óssea (92% [IC 95%: 88–95] vs. 65%
[IC 95%: 60 –69]; p < 0,0001). A imagem convencional teve menor sensibilidade (38% [IC 95%: 24–52] vs. 85% [IC 95%: 74–96]) e especificidade
(91% [IC 95%: 85–97] vs. 98% [IC 95%: 95–100]) do que PSMA PET/CT. Além disso, a PET/TC com 68Ga-PSMA provocou mudanças de manejo
com mais frequência em comparação com a imagem convencional (41 [28%] homens [IC 95%: 21–36] vs. 23 [15%] homens [IC 95%: 10– 22], p =
0,08), com resultados menos ambíguos (7% [IC 95%: 4–13] vs. 23% [IC 95%: 17–31]) e menor exposição à radiação (8,4 mSv vs. 19,2 mSv; p <
0,001) [433].A comparação entre ressonância magnética de corpo inteiro e PSMA PET/CT na detecção de metástases ósseas levou a resultados
opostos inconclusivos em duas coortes pequenas [418, 434].
5.3.4 Resumo das evidências e considerações práticas sobre o estadiamento N/ M inicial
O campo do estadiamento N e M não invasivo de pacientes com CaP está evoluindo muito rapidamente. As evidências mostram que PET/CT com
colina, PET/CT com PSMA e ressonância magnética de corpo inteiro fornecem uma detecção mais sensível de metástases LN e ósseas do que a
investigação clássica com cintilografia óssea e TC abdominopélvica. Tendo em conta a evidência oferecida pelo ensaio multicêntrico e aleatorizado
proPSMA [433], a substituição da cintilografia óssea e da TC abdominopélvica por modalidades de imagem mais sensíveis pode ser uma
consideração em doentes com CaP de alto risco submetidos a estadiamento inicial.
Contudo, na ausência de estudos prospetivos que demonstrem benefícios de sobrevivência, deve ter-se cautela ao tomar decisões terapêuticas
[435]. O prognóstico e o manejo ideal dos pacientes diagnosticados como metastáticos por esses testes mais sensíveis são desconhecidos. Em
particular, não está claro se os doentes com metástases detectáveis apenas com PET/TC ou ressonância magnética de corpo inteiro devem ser
tratados apenas com terapias sistémicas ou se devem ser submetidos a terapias locais agressivas e dirigidas às metástases [436].
Os resultados dos ensaios clínicos randomizados que avaliam o manejo e o resultado de pacientes com (e sem) metástases
detectadas por PET/CT com colina, PET/CT com PSMA e RM são aguardados antes que uma recomendação possa ser feita para tratar pacientes
com base nos resultados desses testes [437] .
5.3.5 Resumo de evidências e diretrizes para estadiamento do câncer de próstata
PET/TC com PSMA é mais precisa para o estadiamento do que a TC e a cintilografia óssea para doenças de alto risco, mas até o 1b
momento não existem dados de resultados para informar o manejo subsequente.
Qualquer estadiamento de grupo de risco
Use ressonância magnética pré-biópsia para obter informações sobre estadiamento local. Fraco
O tratamento não deve ser alterado com base nos resultados do PSMA PET/CT, tendo em conta os dados Forte
atualmente disponíveis.
Doença localizada de baixo risco
Não use imagens adicionais para fins de teste. Forte

Doença de risco intermediário
No ISUP grau 3, incluir pelo menos imagens abdominopélvicas transversais e uma cintilografia óssea para triagem Fraco
metastática.
Doença localizada de alto risco/ doença localmente avançada
Realize triagem metastática, incluindo pelo menos imagens abdominopélvicas transversais e uma cintilografia Forte
óssea.
Ao usar PSMA-PET ou ressonância magnética de corpo inteiro para aumentar a sensibilidade, esteja ciente da falta de Forte
dados de resultados de alterações subsequentes no tratamento.
5.4 Estimando a expectativa de vida e o estado de saúde

5.4.1 Introdução
A avaliação da expectativa de vida e do estado de saúde é importante na tomada de decisões clínicas para triagem, diagnóstico e tratamento do
CaP. O cancro da próstata é comum em homens mais velhos (idade média de 68 anos) e o diagnóstico em homens > 65 anos resultará num
aumento de 70% no diagnóstico anual até 2030 na Europa e nos EUA [438, 439].

O tratamento ativo beneficia principalmente pacientes com CaP de risco intermediário ou alto e maior sobrevida esperada. Na
doença localizada, uma esperança de vida superior a 10 anos é considerada obrigatória para qualquer benefício do tratamento local e uma
melhoria na CSS pode demorar mais tempo a tornar-se aparente. A idade avançada e o pior estado de saúde inicial foram associados a um
menor benefício na PCSM e na esperança de vida da cirurgia versus EA [440].
Embora em um ECR o benefício da cirurgia em relação à morte por CaP tenha sido maior em homens < 65 anos de idade (RR: 0,45), a PR
foi associada a um risco reduzido de metástases e ao uso de terapia de privação androgênica (ADT) entre homens mais velhos (RR: 0,68 e
0,60, respectivamente) [441]. A RT por feixe externo mostra um controlo semelhante do cancro, independentemente da idade, assumindo
uma dose > 72 Gy quando se utiliza RT com intensidade modulada ou guiada por imagem [442].
Os homens mais velhos têm uma incidência mais elevada de CaP e podem ser subtratados, apesar das elevadas taxas de
mortalidade globais [443, 444]. De todas as mortes relacionadas com o CaP, 71% ocorrem em homens com idade > 75 anos [445],
provavelmente devido à maior incidência de doença avançada e morte por CaP, apesar das taxas de mortalidade mais elevadas por causas
concorrentes [446-448]. Nos EUA, apenas 41% dos doentes com idade > 75 anos com doença de risco intermédio e alto receberam
tratamento curativo, em comparação com 88% com idades entre 65-74 anos [449].
5.4.2 Expectativa de vida
As tabelas de esperança de vida dos homens europeus estão disponíveis online: https://ec.europa.eu/eurostat/web/
conjuntos de dados de produtos/-/tps00205. A sobrevivência pode ser variável e, portanto, as estimativas de sobrevivência devem ser
individualizadas. A velocidade da marcha é um bom método preditivo único da expectativa de vida (a partir de uma posição parada, em
ritmo normal, geralmente acima de 6 metros). Para homens com 75 anos de idade, a sobrevivência aos 10 anos variou entre 19% < 0,4 m/
s e 87%, para > 1,4 m/s [450].
Figura 5.2: Expectativa de vida mediana prevista por idade e velocidade de marcha para homens* [450]
*Figura reproduzida com permissão do editor, de Studenski S, et al. JAMA 2011 305(1)50.
5.4.3 Triagem do estado de saúde

A heterogeneidade aumenta com o avanço da idade, por isso é importante utilizar outras medidas além da idade ou do estado de
desempenho (PS) ao considerar as opções de tratamento. O Grupo de Trabalho Internacional SIOG PCa recomenda que o tratamento para
adultos com mais de 70 anos de idade se baseie numa avaliação sistemática do estado de saúde utilizando a ferramenta de rastreio G8
(Geriatric 8) (ver Tabela 5.7) [159]. Esta ferramenta ajuda a discriminar entre aqueles que estão em boa forma e aqueles com fragilidade,
uma síndrome de capacidade reduzida de resposta a factores de stress.
Pacientes com fragilidade apresentam maior risco de mortalidade e efeitos colaterais negativos do tratamento do câncer [451]. Pacientes
saudáveis com pontuação G8 > 14 ou pacientes vulneráveis com comprometimento reversível após resolução de seus problemas geriátricos
devem receber o mesmo tratamento que pacientes mais jovens. Pacientes frágeis com comprometimento irreversível devem receber
tratamento adaptado. Os doentes demasiado doentes devem receber apenas tratamento paliativo (ver Figura 5.3) [159]. Pacientes com
pontuação G8 < 14 devem ser submetidos a uma avaliação geriátrica abrangente (AGA), pois essa pontuação está associada à mortalidade
em 3 anos. Uma CGA é uma avaliação multidomínio que inclui comorbidade, estado nutricional, função cognitiva e física e apoio social para
determinar se

as deficiências são reversíveis [452]. Uma revisão sistemática do efeito da avaliação geriátrica em pacientes idosos com cancro
mostrou uma melhor tolerância e conclusão do tratamento [453].
A Escala de Fragilidade Clínica (CFS) é outra ferramenta de rastreio da fragilidade (ver Figura 5.4) [454]. Embora não
seja frequentemente utilizado no contexto do cancro, é considerado uma linguagem comum para expressar o grau de fragilidade. A
escala varia de 1 a 9, com pontuações mais altas indicando fragilidade crescente. Os doentes com uma pontuação CFS mais elevada
têm uma mortalidade mais elevada aos 30 dias após a cirurgia e são menos propensos a receber alta para casa [455].
É importante utilizar uma ferramenta validada para identificar a fragilidade, como o G8 ou o CFS, uma vez que o
julgamento clínico demonstrou ser pouco preditivo da fragilidade em doentes idosos com cancro [456].
5.4.3.1 Comorbidade
A co-morbilidade é um importante preditor de morte não específica por cancro no CaP localizado tratado com PR e é mais importante
do que a idade [457, 458]. Dez anos depois de não terem recebido tratamento ativo para o CaP, a maioria dos homens com uma
elevada pontuação de comorbilidade morreu por causas concorrentes, independentemente da idade ou da agressividade do tumor [457].
As medidas para a co-morbilidade incluem: Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G) [459, 460] (Tabela 5.8) e Charlson
Co-morbidity Index (CCI) [461].
5.4.3.2 Estado nutricional

A desnutrição pode ser estimada a partir do peso corporal durante os 3 meses anteriores (bom estado nutricional < 5% de perda de
peso; risco de desnutrição: 5–10% de perda de peso; desnutrição grave: > 10% de perda de peso) [462].
5.4.3.3 Função cognitiva

O comprometimento cognitivo pode ser rastreado usando o mini-COG (https://mini-cog.com/), que consiste na recordação de três
palavras e um teste de desenho do relógio e pode ser concluído em 5 minutos. Uma pontuação < 3/5 indica a necessidade de
encaminhar o paciente para avaliação cognitiva completa. Pacientes com qualquer forma de comprometimento cognitivo (por exemplo,
Alzheimer ou demência vascular) podem precisar de uma avaliação da sua capacidade de tomar uma decisão informada, o que é um
fator cada vez mais importante na avaliação do estado de saúde [463-465]. O comprometimento cognitivo também prediz o risco de
delirium, o que é importante para pacientes submetidos a cirurgia [466].
5.4.3.4 Função física

As medidas para o funcionamento físico geral incluem: pontuação de Karnofsky e pontuações ECOG [467]. As medidas para
dependência nas atividades diárias incluem: Atividades da Vida Diária (AVD; atividades básicas) e Atividades Instrumentais da Vida
Diária (AIVD; atividades que requerem maior cognição e julgamento) [468-470].
5.4.3.5 Tomada de decisão compartilhada

Os valores e preferências do próprio paciente devem ser levados em consideração, bem como os fatores acima. Um processo de
tomada de decisão partilhado também envolve mudanças antecipadas na qualidade de vida, na capacidade funcional e nas
esperanças, preocupações e expectativas do paciente sobre o futuro [471]. Particularmente em doentes mais idosos e frágeis, estes
aspectos devem receber igual importância às características da doença durante o processo de tomada de decisão [472]. Os pacientes
mais idosos também podem querer envolver os familiares, e isto é particularmente importante quando existe comprometimento cognitivo.
5.4.4 Conclusão
A esperança de vida individual, o estado de saúde, a fragilidade e a co-morbilidade, e não apenas a idade, devem ser centrais nas
decisões clínicas sobre rastreio, diagnóstico e tratamento do CaP. A expectativa de vida de 10 anos é mais comumente usada como
limite para benefício do tratamento local. Os homens mais velhos podem ser subtratados. Pacientes com 70 anos ou mais que
apresentam fragilidade devem receber uma avaliação geriátrica abrangente. A resolução de deficiências em homens vulneráveis
permite uma abordagem urológica semelhante à dos pacientes aptos.

Tabela 5.7: Ferramenta de rastreio do G8 (adaptado de [473])
Unid Possíveis respostas (pontuação)

A A ingestão de alimentos diminuiu nos últimos 3 meses devido 0 = diminuição severa na ingestão de alimentos
à perda de apetite, problemas digestivos, dificuldades 1 = diminuição moderada na ingestão de alimentos
de mastigação ou deglutição? 2 = sem diminuição na ingestão de alimentos
B Perda de peso durante os últimos 3 meses? 0 = perda de peso > 3 kg

1 = não sabe
2 = perda de peso entre 1 e 3 kg

3 = sem perda de peso
C Mobilidade? 0 = preso à cama ou cadeira
1 = consegue sair da cama/cadeira mas não sai

2 = sai
D Problemas neuropsicológicos? 0 = demência grave ou depressão
1 = demência leve
2 = sem problemas psicológicos

E IMC? (peso em kg)/(altura em m2) 0 = IMC <19
1 = IMC 19 a < 21
2 = IMC 21 a < 23
3 = IMC > 23
F Toma mais de três medicamentos prescritos por 0 = sim

dia? 1 = não
G Em comparação com outras pessoas da mesma 0,0 = não tão bom

idade, como o paciente avalia seu estado de saúde? 0,5 = não sabe
1,0 = tão bom

2,0 = melhor
Idade H 0 = > 85
1 = 80-85
2 = <80
Pontuação total 0-17
Figura 5.3: Árvore de decisão para rastreio do estado de saúde (homens > 70 anos)** [159]
Triagem por G8 e mini-COGTM*
Pontuação G8 > 14/17

Pontuação G8 ÿ 14/17
nenhuma
é obrigatória uma avaliação
avaliação geriátrica é
geriátrica completa
necessário
- AVD anormais: 1 ou 2 - AVD anormais: > 2

- Perda de peso 5-10% - Perda de peso > 10%
- Comorbidades CISR-G graus - Comorbidades CISR-G
1-2 séries 3-4
Avaliação geriátrica seguida

de intervenção geriátrica
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3

Ajustar Vulnerável Frágil
Mini-COGTM = teste cognitivo Mini-COGTM; AVDs = atividades de vida diária; CIRS-G = Pontuação Cumulativa de
Classificação de Doença - Geriatria; AGA = avaliação geriátrica abrangente.

* Para o Mini-COGTM, um ponto de corte < 3/5 indica necessidade de encaminhar o paciente para avaliação completa do potencial
demência.
**Reproduzido com permissão da Elsevier, de Boyle HJ, et al. Eur J Câncer 2019:116; 116 [159].
Figura 5.4: Escala Clínica de Fragilidade versão 2.0 [454]*
ESCALA DE FRAGILIDADE CLÍNICA 6 VIVERCOM

Pessoas que precisam de ajuda em todas as atividades
externas e na manutenção da casa.
No interior, muitas vezes têm problemas com escadas

MODERADO
e precisam de ajuda para tomar banho e podem precisar
Pessoas robustas, ativas, enérgicas e motivadas. Eles FRAGILIDADE
1 MUITO tendem a se exercitar regularmente e estão entre os
de assistência mínima (sugestões, espera) para se vestir.
AJUSTAR
mais aptos para sua idade.
Totalmente dependente para cuidados pessoais, por

7 VIVENDO qualquer causa (física ou cognitiva). Mesmo assim, eles
COM
FIT Pessoas que não têm doença ativa parecem estáveis e não correm alto risco de morrer
2 sintomas, mas estão menos aptos do que a categoria 1.
FORTE
(dentro de aproximadamente 6 meses).
FRAGILIDADE
Freqüentemente, eles praticam exercícios ou são muito
ativos ocasionalmente, por exemplo, sazonalmente.

Completamente dependente para cuidados pessoais e
Pessoas cujos problemas médicos estão bem

8 VIVENDO
COM MUITO próximo do fim da vida. Normalmente, eles não
3 GERENCIAMENTO conseguiam se recuperar nem mesmo de uma
BEM controlados, mesmo que ocasionalmente FORTE
doença leve.
sintomáticos, mas muitas vezes não FRAGILIDADE
são regularmente activos para além da caminhada rotineira.

Aproximando-se do fim da vida. Esta categoria
9 TERMINALMENTE
Anteriormente “vulnerável”, esta categoria marca a aplica-se a pessoas com uma esperança de vida <6
4 VIVENDO transição precoce da independência total. Embora não
DOENTE
meses, que de outra forma não vivem com fragilidade

COM
grave.
MUITO SUAVE dependa de outras pessoas para ajuda diária, muitas vezes
(Muitas pessoas com doenças terminais ainda
FRAGILIDADE os sintomas limitam as atividades. Uma queixa comum
podem fazer exercícios até muito perto da morte.)
é sentir-se “lento” e/ou cansado durante o dia.
PONTUAÇÃO DE FRAGILIDADE EM PESSOAS COM DEMÊNCIA
O grau de fragilidade geralmente Na demência moderada, a memória recente é muito

Pessoas que muitas vezes apresentam lentidão mais
5 VIVERCOM evidente e precisam de ajuda nas atividades
corresponde ao grau de demência. Os
sintomas comuns na demência leve incluem

prejudicada, embora aparentemente consigam lembrar-se
bem dos acontecimentos da sua vida passada.
esquecer os detalhes de um evento recente, Eles podem fazer cuidados pessoais com sugestões.
LEVE instrumentais de alto nível da vida diária (finanças,
embora ainda se lembre do evento em si, repetir a
Na demência grave, eles não conseguem realizar
FRAGILIDADE transporte, tarefas domésticas pesadas). Normalmente,
mesma pergunta/história e retraimento social. cuidados pessoais sem ajuda.
a fragilidade leve prejudica progressivamente as
Na demência muito grave, muitas vezes ficam
compras e as caminhadas sozinhas, o preparo das
confinados à cama. Muitos estão praticamente mudos.
refeições, os medicamentos e começa a restringir as tarefas
domésticas leves.
Escala de Fragilidade Clínica ©2005–2020
Rockwood, Versão 2.0 (EN). Todos os direitos reservados.
Para permissão: www.geriatricmedicineresearch.ca
Rockwood K et al. Uma medida clínica global de aptidão e
fragilidade em idosos. CMAJ 2005;173:489–495.
www.geriatricmedicineresearch.ca
*A permissão para reproduzir o CFS foi concedida pelo detentor dos direitos autorais.
Tabela 5.8: Classificação Cumulativa de Pontuação de Doença-Geriatria (CISR-G)
1 Cardíaco (apenas coração)

2 Hipertensão (a classificação é baseada na gravidade; os sistemas afetados são classificados separadamente)
3 Vascular (sangue, vasos sanguíneos e células, medula, baço, vasos linfáticos)
4 Respiratório (pulmões, brônquios, traqueia abaixo da laringe)
5 Otorrinolaringologia (olhos, ouvidos, nariz, garganta, laringe)
6 GI superior (esôfago, estômago, duodeno. Árvores biliares e parcreáticas; não inclui diabetes)
7 GI inferior (intestinos, hérnias)
8 Hepático (apenas fígado)
9 Renal (apenas rins)
10 Outras GU (ureteres, bexiga, uretra, próstata, genitais)
11 Músculo-Esquelético-Tegumentar (músculos, ossos, pele)
12 Neurológico (cérebro, medula espinhal, nervos; não inclui demência)
13 Endócrino-Metabólico (inclui diabetes, infecções difusas, infecções, toxicidade)
14 Psiquiátrico/Comportamental (inclui demência, depressão, ansiedade, agitação, psicose)
Todos os sistemas do corpo são pontuados em uma escala de 0 a 4.
- 0: Nenhum problema afetando esse sistema.

- 1: Problema leve atual ou problema significativo passado.
- 2: Incapacidade ou morbidade moderada e/ou requer terapia de primeira linha.
- 3: Problema grave e/ou incapacidade constante e significativa e/ou problemas crônicos de difícil controle.
- 4: Problema extremamente grave e/ou tratamento imediato necessário e/ou falência de órgãos e/ou
comprometimento funcional grave.
Pontuação total 0-56

5.4.5 Diretrizes para avaliar o estado de saúde e a expectativa de vida
Use a expectativa de vida individual, o estado de saúde e a comorbidade no manejo do CaP. Forte
Use as ferramentas Geriatric-8, mini-COG e Clinical Frailty Scale para triagem do estado de saúde. Forte
Realizar uma avaliação geriátrica especializada completa em pacientes com pontuação G8 < 14. Forte
Considerar o tratamento padrão em pacientes vulneráveis com deficiências reversíveis (após resolução Fraco
dos problemas geriátricos) semelhante ao dos pacientes aptos, se a expectativa de vida for > 10 anos.
Oferecer tratamento adaptado a pacientes com comprometimento irreversível. Fraco
Oferecer terapia dirigida aos sintomas apenas para pacientes frágeis. Forte
6. TRATAMENTO
Este capítulo analisa as modalidades de tratamento disponíveis, seguidas de seções separadas que abordam o tratamento para os
vários estágios da doença.
6.1 Modalidades de tratamento

6.1.1 Tratamento diferido (vigilância ativa/ espera vigilante)
Como o CaP é uma doença muito comum e com o aumento da taxa de detecção precoce de pequenos tumores após a introdução do
PSA, existe um risco distinto de sobrediagnóstico e subsequente sobretratamento da doença [474].
Como todas as opções de tratamento curativo disponíveis para o CaP apresentam um risco de efeitos colaterais significativos, há
necessidade de opções de tratamento conservador para pacientes com baixo risco de morrer devido ao CaP. Estão disponíveis dados
de estudos realizados em pacientes que não foram submetidos a tratamento local com até 25 anos de acompanhamento, com desfechos
de OS e CSS. Várias séries mostraram uma taxa consistente de CSS de 82-87% aos 10 anos [475-478] e 80-95% para T1/T2 e grau
ISUP < 2 PCas [479]. Em três estudos com dados superiores a 15 anos, a CSS foi de 80%, 79% e 58%, respectivamente [475, 477,
478], e dois relataram taxas de CSS em 20 anos de 57% e 32% [475, 477]. A heterogeneidade observada nos resultados deve-se a
diferentes critérios de inclusão, com alguns estudos mais antigos da era pré-PSA a mostrarem resultados piores [477]. Além disso,
muitos pacientes classificados como grau 1 do ISUP seriam agora classificados como grau 2–3 do ISUP com base na classificação de
Gleason de 2005, sugerindo que os resultados acima mencionados devem ser considerados mínimos. Os doentes com tumores bem,
moderadamente e pouco diferenciados tiveram taxas de CSS aos 10 anos de 91%, 90% e 74%, respetivamente, correlacionando-se
com os dados de uma análise agrupada [479]. A observação é mais eficaz em homens com idades compreendidas entre os 65 e os 75
anos com CaP de baixo risco [480]. No CaP localizado detectado na triagem, há também um viés de tempo de espera, resultando em
uma taxa mais alta de CaP detectado precocemente, mas também em um risco ainda maior de detecção de CaP clinicamente
insignificante que nunca teria causado quaisquer problemas [474]. A sobrevida específica do câncer de CaP não tratado detectado em
pacientes com ISUP grau 1–2 é, portanto, provavelmente ainda maior do que para CaP detectado por outras razões. Consequentemente,
uma elevada proporção de homens com CaP detectado por PSA são adequados para tratamento conservador.
tratamento.
As altas taxas de CSS de CaP localizado fazem com que uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos seja considerada obrigatória
para qualquer benefício do tratamento ativo. A comorbidade é tão importante quanto a idade na previsão da expectativa de vida em
homens com CaP. O aumento da comorbidade aumenta muito o risco de morte por causas não relacionadas ao CaP. Numa análise de
19.639 pacientes com idade > 65 anos que não receberam tratamento curativo, a maioria dos homens com pontuação ICC > 2 morreu
de causas concorrentes aos 10 anos de acompanhamento, independentemente da idade no momento do diagnóstico. A agressividade
do tumor teve pouco impacto na OS, sugerindo que os pacientes poderiam ter sido poupados da biópsia e do diagnóstico de câncer. Os
homens com uma pontuação ICC < 1 apresentaram um baixo risco de morte aos 10 anos, especialmente para lesões bem ou
moderadamente diferenciadas [457]. Isto destaca a importância de avaliar a comorbidade antes mesmo de considerar uma biópsia, mas
também antes de aconselhar um paciente com diagnóstico de CaP sobre o tratamento ideal para ele.
Existem duas estratégias distintas para o manejo conservador que visam reduzir o excesso de tratamento: AS e WW (Tabela 6.1.1).

Tabela 6.1.1: Definições de vigilância ativa e espera vigilante [481]
Vigilância ativa Espera vigilante

Intenção de tratamento Curativo Paliativo
Seguir Cronograma pré-definido Específico do paciente

Avaliação/marcadores usados DRE, PSA, ressonância magnética no Não pré-definido, mas dependente do
recrutamento, nova biópsia desenvolvimento de sintomas de
progressão
Expectativa de vida > 10 anos < 10 anos
Mirar Minimize a toxicidade relacionada ao Minimizar a toxicidade relacionada ao tratamento
tratamento sem comprometer a sobrevivência
Pacientes elegíveis Principalmente pacientes de baixo risco Pode ser aplicado a pacientes em todos os estágios
toque retal = toque retal; PSA = antígeno prostático específico; RM = ressonância magnética.
6.1.1.1 Vigilância ativa
A vigilância ativa visa evitar tratamentos desnecessários e, consequentemente, efeitos colaterais desnecessários, em homens com CaP
clinicamente localizado e com expectativa de vida de 10 anos ou mais, que não necessitam de tratamento imediato, mas que ao mesmo tempo
atingem o momento correto para tratamento curativo naqueles que eventualmente o fazem [482]. Os pacientes permanecem sob estreita
vigilância através de programas de vigilância estruturados com acompanhamento regular que consiste em testes de PSA, exame clínico,
ressonância magnética e biópsias repetidas da próstata, sendo o tratamento curativo solicitado por limiares predefinidos indicativos de doença
potencialmente fatal, que ainda é curável, considerando a expectativa de vida individual.
Nenhum ECR formal está disponível comparando EA ao tratamento curativo. Várias coortes investigaram EA em doenças confinadas a órgãos,
cujos resultados foram resumidos numa revisão sistemática [483]. Mais recentemente, foi publicada a maior série prospetiva de homens com
CaP de baixo risco tratados por AS [484]. A Tabela 6.1.2 resume os resultados de coortes seletivas de EA. É claro que a OS e CSS a longo
prazo dos pacientes em EA são extremamente boas. No entanto, mais de um terço dos pacientes são “reclassificados” durante o
acompanhamento, a maioria dos quais é submetida a tratamento curativo devido à evolução da doença, ao aumento da extensão da doença,
ao estágio da doença, à progressão ou à preferência do paciente. Há considerável variação e heterogeneidade entre os estudos em relação à
seleção e elegibilidade dos pacientes, políticas de acompanhamento (incluindo frequência e tipo de imagem, como ressonância magnética,
tipo e frequência de repetição de biópsias de próstata, como biópsias direcionadas por ressonância magnética ou biópsias transperineais, uso
da cinética e densidade do PSA e frequência do acompanhamento clínico), quando o tratamento ativo deve ser instigado (ou seja, critérios de
reclassificação) e quais medidas de resultados devem ser priorizadas [482]. Para diretrizes específicas sobre critérios de inclusão e estratégias
de acompanhamento para EA, consulte as Seções 6.2.1.1, 6.2.1.3 e 6.2.2.1 e 6.2.2.5.
No ensaio ProtecT, um ECR, 1.643 doentes foram aleatorizados num de três braços: tratamento ativo com RP ou EBRT ou monitorização ativa
(AM) [485]. Embora o ensaio ProtecT seja um ensaio clínico randomizado, ele não inclui uma estratégia formal de EA conforme descrito acima
e nas Seções 6.2.1.1.4 e 6.2.1.3, mas sim AM, uma estratégia de vigilância significativamente menos rigorosa em termos de acompanhamento
clínico, exames de imagem e repetir biópsias.
Cinquenta e seis por cento dos pacientes apresentavam doença de baixo risco, com 90% apresentando PSA < 10 ng/mL, 77% grau 1 da ISUP
(20% grau 2–3 da ISUP) e 76% tinham doença T1c. Os demais pacientes apresentavam principalmente doença de risco intermediário. A
principal conclusão foi que o AM foi tão eficaz quanto o tratamento ativo aos 10 anos (CSS = 99% vs. 98,8%), mas ao custo de aumento do
risco de progressão metastática (2,6% vs. 6%). As metástases, embora raras, foram mais frequentes do que as observadas com protocolos
AS comparáveis [483]. Recentemente, foi realizada uma caracterização abrangente da coorte do estudo ProtecT, estratificando os doentes no
início do estudo de acordo com o risco de progressão utilizando o estádio clínico, o grau no diagnóstico e o nível de PSA [486]. Além disso,
foram analisadas informações clínico-patológicas detalhadas dos participantes que receberam PR. Os autores tiveram como objetivo testar a
hipótese de que as características clínico-patológicas dos participantes com progressão da doença diferiam daqueles com doença estável, a
fim de identificar marcadores prognósticos. Os resultados mostraram que de todos os pacientes randomizados (n = 1.643), 34% (n = 505)
tinham doença de risco intermediário ou alto e 66% (n = 973) tinham doença de baixo risco.
De todos os pacientes que receberam AM, RP ou RT dentro de 12 meses após a randomização (n = 1.607), 12% (n = 198) desenvolveram
progressão em um acompanhamento médio de 10 anos, dos quais 72% (n = 142) havia passado pela AM.
Tratamento recebido, idade (65–69 vs. 50–64 anos), PSA, grau ISUP no momento do diagnóstico, estágio cT, grupo de risco, número de
núcleos de biópsia envolvidos em PCa, comprimento máximo do tumor (mediana 5,0 vs. 3,0 mm), o comprimento agregado do tumor (mediana
8,0 vs. 4,0 mm) e a presença de invasão perineural foram associados ao aumento do risco de progressão da doença (p < 0,001 para cada). No
entanto, esses fatores não puderam prever com segurança a progressão nos indivíduos. Notavelmente, 53% (n = 105) dos pacientes que
progrediram tinham doença grau 1 da biópsia ISUP, embora,

por outro lado, nenhum dos participantes que receberam RP e posteriormente progrediram apresentava tumores patológicos de grau
1 do ISUP. Esta discrepância na progressão e taxa de metástases entre o braço AM do estudo ProtecT e protocolos AS comparáveis
pode, muito provavelmente, ser explicada por amostragem inadequada por testes de PSA e biópsias guiadas por TRUS de 10
núcleos e diferenças na intensidade da vigilância.
É importante notar que o braço AM no ProtecT representou uma abordagem intermediária entre os protocolos AS contemporâneos
e WW em termos de uma estratégia de monitoramento baseada quase inteiramente apenas em medições de PSA; não houve uso
de ressonância magnética, nem no recrutamento nem durante o período de monitoramento, nem houve repetição de biópsias de
próstata exigidas pelo protocolo em intervalos regulares. Além disso, aproximadamente 40% dos pacientes randomizados
apresentavam doença de risco intermediário. No entanto, o estudo ProtecT reforçou o papel do tratamento ativo diferido (ou seja,
EA ou alguma forma de AM inicial) como uma alternativa viável às intervenções curativas ativas em pacientes com doença de baixo
grau e em estágio inferior. Além dos 10 anos, ainda não estão disponíveis dados de ECR, embora a EA seja suscetível de
proporcionar mais segurança, especialmente em homens mais jovens, com base numa estratificação de risco mais precisa no
recrutamento e em critérios mais rigorosos relativamente ao acompanhamento, imagiologia, repetição da biópsia e reclassificação .
A esperança de vida individual deve ser avaliada continuamente antes de se considerar qualquer tratamento ativo em doentes de
baixo risco e naqueles com esperança de vida individual até 10 anos [486].
Tabela 6.1.2: Vigilância ativa no rastreio do cancro da próstata detetado

(grandes coortes com acompanhamento de longo prazo)
Estudos N Mediana de FU (mês) pT3 em pacientes com PR* 10 anos 10 anos

SO (%) CSS (%)
Van As, et al. 2008 [487] 326 22 18/08 (44%) 98 100
Carter, e outros. 2007 [488] 407 41 49/10 (20%) 98 100
Adamy, et al. 2011 [489] 533-1.000 48 24/04 (17%) 90 99
Soloway, et al. 2010 [490] 99 45 0/2 100 100

41 - 89 100
Roemeling, et al. 2007 [491] 278 Godtman,
439 72 - 81 99,5
et al. 2013 [492]
993 77 - 85 98,1
Klotz, et al. 2015 [493]
1.818 60 - 93 99,9
Tosoian, et al. 2020 [494]
2.664 52 - 94 100
Carlsson, et al. 2020 [495]
Total 7.557-8.024 50,8 - 92 99,6
* Pacientes recebendo terapia ativa após vigilância ativa inicial.

CSS = sobrevida específica do câncer; FU = acompanhamento; mês = meses; n = número de pacientes; nr = não informado;
OS = sobrevida global; PR = prostatectomia radical.
6.1.1.2 Espera Vigilante

A espera vigilante refere-se ao tratamento conservador para pacientes considerados inadequados para tratamento curativo desde o
início, e os pacientes são clinicamente “observados” quanto ao desenvolvimento de progressão local ou sistêmica com queixas
(iminentes) relacionadas à doença, fase em que são então tratados paliativamente de acordo com aos seus sintomas para manter a
QV.
Existem dois ECRs e uma revisão Cochrane comparando os resultados da WW com a PR. O estudo SPCG-4 foi um ECR da era pré-
PSA, que aleatorizou os doentes para WW ou RP [496]. O estudo concluiu que a PR fornece CSS, OS e PFS superiores em
comparação com a WW num seguimento médio de 23,6 anos (intervalo de 3 semanas a 28 anos). No entanto, o benefício a favor
do RP sobre o WW só foi aparente após 10 anos. O ensaio PIVOT, um ensaio clínico randomizado realizado no início da era do
PSA, fez uma comparação semelhante entre RP vs. WW em 731 homens (50% com doença não palpável), mas em contraste com
o SPCG-4, encontrou pouca ou nenhuma benefício da RP (incidência cumulativa de morte por todas as causas, RP vs. observação:
68% vs. 73%; RR: 0,92, IC 95%: 0,84–1,01) dentro de um período de acompanhamento mediano de 18,6 anos (intervalo interquartil,
16,6 a 20 anos) [497]. A análise exploratória de subgrupos mostrou que o benefício limítrofe da PR foi mais acentuado para doença
de risco intermediário (RR: 0,84, IC 95%: 0,73–0,98), mas não houve benefício em pacientes com doença de baixo ou alto risco. No
geral, não foram aparentes quaisquer efeitos adversos na QV relacionada com a saúde (QVRS) e no bem-estar psicológico nos
primeiros 5 anos [498]. No entanto, uma das críticas ao ensaio PIVOT é a taxa de mortalidade global relativamente elevada no grupo
WW em comparação com séries mais contemporâneas. Uma revisão Cochrane realizou uma análise conjunta de ensaios clínicos
randomizados comparando RP vs. WW [499].
Três estudos foram incluídos; o anteriormente mencionado SPCG-4 [496] e PIVOT [497] e o estudo do Veteran's Administration
Cooperative Urological Research Group (VACURG) que foi realizado na era pré-PSA [500]. Os autores descobriram que PR
comparado com WW reduziu o tempo até a morte por qualquer causa (HR: 0,79, IC 95%: 0,70–0,90), o tempo até a morte por CaP
(HR: 0,57, IC 95%: 0,44–0,73) e o tempo para metastático

progressão (HR: 0,56, IC 95%: 0,46–0,70) aos 29 anos de acompanhamento. No entanto, a PR foi associada a taxas mais altas de incontinência
urinária (RR: 3,97, IC 95%: 2,34–6,74) e disfunção erétil (DE) (RR: 2,67, IC 95%: 1,63–4,38).
A evidência global indica que, para homens com CaP assintomático, clinicamente localizado, e com uma esperança de vida < 10 anos com base
em co-morbilidades e/ou idade, é pouco provável que as vantagens oncológicas do tratamento activo em relação à WW sejam relevantes para
eles. Consequentemente, a WW deve ser adotada para esses pacientes. Para obter assistência na estimativa da esperança de vida e do estado
de saúde, consulte a Secção 5.4.
6.1.2 Prostatectomia radical

6.1.2.1 Introdução
O objetivo da PR em qualquer abordagem é a erradicação do cancro e, sempre que possível, a preservação da função dos órgãos pélvicos
[501]. O procedimento envolve a remoção de toda a próstata com sua cápsula intacta e VS, seguida de anastomose vésico-uretral. As
abordagens cirúrgicas expandiram-se de abordagens abertas perineais e retropúbicas para técnicas laparoscópicas e assistidas por robótica; as
anastomoses evoluíram de suturas de aproximação de colete para anastomoses estanques de sutura contínua sob visão direta e o mapeamento
da anatomia do complexo venoso dorsal (DVC) e dos nervos cavernosos levou a uma excelente visualização e potencial para preservação da
função erétil [502]. Os principais resultados dos ECR multicêntricos envolvendo PR estão resumidos na Tabela 6.1.3.
Tabela 6.1.3: Resultados oncológicos da prostatectomia radical em doenças confinadas a órgãos em ECRs
Estudar Sigla Tratamento Populacional Período Categoria de risco CSS (%)

médio FU (mês)
Bill-Axelson, et al. SPCG-4 Era pré-PSA 1989-1999 283 Baixo risco e 80,4
2018 [496] risco intermediário (aos 23 anos)
Wilt, et al. PIVÔ Primeiros anos de 1994-2002 152 Baixo risco e 95,9
2017 [503] Teste de PSA risco intermediário 91,5
(aos 19,5 anos)
Hamdy, et al. Proteger Rastreados 1999-2009 120 Principalmente risco 99
2016 [485] população baixo e intermediário (aos 10 anos)
CSS = sobrevida específica do câncer; FU = acompanhamento; mês = meses; PSA = antígeno prostático específico; ano. = ano.
6.1.2.2 Preparação pré-operatória

6.1.2.2.1 Educação pré-operatória do paciente
Como antes de qualquer cirurgia, a educação adequada e o consentimento do paciente são obrigatórios antes da PR. Foi demonstrado que a
educação perioperatória melhora a satisfação do paciente a longo prazo após PR [504]. O aumento de materiais educacionais verbais e escritos
padrão, como o uso de ferramentas multimídia interativas [505, 506] e modelos pré-operatórios de próstata impressos em 3D específicos do
paciente, demonstrou melhorar a compreensão e a satisfação do paciente e deve ser considerado para otimizar o cuidado centrado no paciente
[507].
6.1.2.2.2 Exercícios pré-operatórios do assoalho pélvico

Embora muitos doentes submetidos a PR experimentem um regresso à continência urinária [508], a incontinência urinária temporária é comum
logo após a cirurgia, reduzindo a qualidade de vida. Exercícios pré-operatórios do assoalho pélvico (PFE) com ou sem biofeedback têm sido
utilizados com o objetivo de reduzir esta incontinência pós-operatória precoce.
Uma revisão sistemática e meta-análise do efeito do PFE pré-RP na incontinência urinária pós-operatória mostrou uma melhoria significativa nas
taxas de incontinência aos 3 meses de pós-operatório com um OR de 0,64 (p = 0,005), mas não ao 1 mês ou 6 meses [509]. A FEP pré-
operatória pode, portanto, proporcionar algum benefício, mas a análise foi dificultada pela variedade de regimes de FEP e pela falta de consenso
sobre a definição de incontinência.
6.1.2.2.3 Antibióticos profiláticos

Devem ser utilizados antibióticos profiláticos; no entanto, não há evidências de alto nível disponíveis para recomendar antibióticos profiláticos
específicos antes da PR (ver Diretrizes para Infecções Urológicas da EAU [510]). Além disso, como a susceptibilidade dos agentes patogénicos
bacterianos e a disponibilidade de antibióticos variam em todo o mundo, qualquer utilização de antibióticos profilácticos deve respeitar as
directrizes locais.
6.1.2.2.4 Terapia neoadjuvante de privação androgênica

Vários ECRs analisaram o impacto da ADT neoadjuvante antes da PR, a maioria deles utilizando um período de 3 meses.

As principais conclusões foram resumidas numa revisão Cochrane de 2006 [511]. A ADT neoadjuvante está associada a uma taxa diminuída
de pT3 (downstaging), diminuição das margens positivas e uma menor incidência de LNs positivos.
Esses benefícios são maiores com o aumento da duração do tratamento (até 8 meses). No entanto, uma vez que nem a sobrevida livre de
recidiva do PSA nem a CSS demonstraram melhorar, a ADT neoadjuvante não deve ser considerada como prática clínica padrão. Estas
descobertas foram apoiadas por uma revisão sistemática e meta-análise de 2021 [512]
Um ECR recente comparou a hormona libertadora da hormona luteinizante neoadjuvante (LHRH) isoladamente vs. LHRH mais acetato de
abiraterona mais prednisona (AAP) antes da PR em 65 doentes com CaP localizado de alto risco [513]. Descobriu-se que os pacientes no
braço combinado apresentavam volume tumoral significativamente menor e BCR significativamente menor em > 4 anos de acompanhamento
(p = 0,0014). Uma análise conjunta de 3 ECRs, incluindo 117 pacientes e avaliando o impacto da terapia de privação neoadjuvante intensa,
relatou uma taxa de resposta patológica completa de 9,4%, com melhores resultados de BCR em respondedores completos [514]. Mais
evidências de suporte são necessárias antes de recomendar terapia neoadjuvante combinada, incluindo abiraterona, antes da PR. Outro
ECR (CALGB 90203), comparando RP sozinho com RP com terapia quimio-hormonal neoadjuvante (CHT), incluindo docetaxel para CaP
localizado de alto risco clínico, não atendeu ao endpoint primário do estudo de PFS bioquímica aos 3 anos de pós-operatório, devido à
contaminação com RT de resgate precoce (SRT). Como resultado, a QT não é atualmente recomendada, a menos que dados de longo
prazo mostrem um benefício de sobrevivência utilizando parâmetros clínicos [515].
6.1.2.2.5 Momento da prostatectomia radical

O efeito da pandemia de COVID-19 nos cuidados de saúde levou a uma revisão sistemática para saber se a cirurgia tardia para CaP
localizado de risco intermédio e elevado afetou os resultados oncológicos [516]. As evidências nos 19 estudos incluídos foram dificultadas
pela variação nas definições de atraso desde o diagnóstico até a cirurgia, mas os resultados oncológicos, incluindo patologia adversa, BCR,
tratamento adicional e sobrevivência, não foram piores com atrasos de até 3 meses. A heterogeneidade dos dados impediu qualquer análise
significativa de atrasos superiores a 3 meses.
6.1.2.3 Técnicas cirúrgicas

A prostatectomia pode ser realizada por abordagens abertas, laparoscópicas ou assistidas por robô (RARP). A técnica aberta inicial de PR
descrita por Young em 1904 era através do períneo [502], mas sofria de falta de acesso aos linfonodos pélvicos. Se a linfadenectomia for
necessária durante a PR perineal, ela deverá ser realizada por meio de uma abordagem retropúbica aberta (RRP) ou laparoscópica
separada. A abordagem retropúbica aberta foi popularizada por Walsh em 1982 após a sua descrição anatómica do DVC, permitindo o seu
controlo precoce, e dos nervos cavernosos, permitindo um procedimento bilateral de preservação dos nervos [517]. Em 2002, o RARP foi
introduzido usando o da Vinci Surgical System® da Binder [518]. Esta tecnologia combinou as vantagens minimamente invasivas da PR
laparoscópica com melhor ergonomia do cirurgião e maior facilidade técnica de reconstrução por sutura da anastomose vesicouretral e
agora se tornou a abordagem minimamente invasiva preferida, quando disponível.
Num ensaio aleatorizado de fase III, o RARP demonstrou reduzir os tempos de admissão e a perda de sangue, mas não resultados
funcionais ou oncológicos anteriores (12 semanas) em comparação com o RP aberto [519]. Uma análise atualizada com acompanhamento
aos 24 meses não revelou quaisquer diferenças significativas nos resultados funcionais entre as abordagens [520]. O aumento da
experiência cirúrgica reduziu as taxas de complicações da PR e melhorou a cura do câncer [477-480]. Taxas mais baixas de margens
cirúrgicas positivas para cirurgiões de alto volume sugerem que a experiência e a atenção cuidadosa aos detalhes cirúrgicos podem
melhorar o controle do câncer com PR [521-523]. Há falta de estudos que comparem as diferentes modalidades cirúrgicas para estes
resultados a longo prazo [476, 498, 503, 524].
Uma revisão sistemática e meta-análise de 2016 incluiu dois pequenos ensaios clínicos randomizados comparando RARP vs. RP
laparoscópica (LRP) [525]. Os resultados sugeriram taxas mais altas de retorno da função erétil (RR: 1,51, IC 95%: 1,19–1,92) e retorno à
função de continência (RR: 1,14, IC 95%: 1,04–1,24) no grupo RARP. No entanto, uma revisão Cochrane comparando RARP ou PRL vs.
PR aberta incluiu dois ECRs e não encontrou diferenças significativas entre as comparações para resultados de função oncológica, urinária
e sexual, embora RARP e PRL tenham resultado em melhorias estatisticamente significativas na duração do hospital taxas de permanência
e de transfusão de sangue em PR aberto [526]. Portanto, nenhuma abordagem cirúrgica pode ser recomendada em detrimento de outra.
Foi demonstrado que o resultado após a prostatectomia depende tanto do cirurgião [527] como do volume hospitalar [528]. Embora vários
critérios de volume tenham sido estabelecidos em todo o mundo, o nível de evidência é insuficiente para identificar um limite de volume
inferior específico.
6.1.2.3.1 Dissecção anterior robótica versus dissecção poupadora de Retzius

A PR assistida por robô normalmente tem sido realizada por meio da abordagem anterior, primeiro deixando cair a bexiga para expor o
espaço de Retzius. No entanto, a abordagem posterior (poupadora de Retzius [RS-RARP]) tem sido usada para minimizar lesões nas
estruturas de suporte ao redor da próstata.

Galfano et al., descreveram pela primeira vez o RS-RARP em 2010 [529]. Esta abordagem inicia a dissecção
posteriormente na bolsa de Douglas, primeiro dissecando as VS e progredindo caudalmente atrás da próstata. Todas as estruturas
de suporte anteriores são evitadas, dando origem ao mecanismo hipotético para melhorar a continência pós-operatória precoce. O
RS-RARP oferece, portanto, a mesma vantagem potencial que a abordagem perineal aberta, mas sem perturbação da musculatura
perineal.
O RARP poupador de Retzius foi recentemente investigado em ensaios clínicos randomizados que levaram a quatro revisões
sistemáticas e meta-análises [530-532], incluindo uma revisão sistemática Cochrane de 2020 [533] e uma grande análise
correspondente ao escore de propensão [534]. A revisão Cochrane utilizou a metodologia mais rigorosa e analisou 5 ECRs com 502
pacientes. Constatou-se com certeza moderada que o RS-RARP melhorou a continência 1 semana após a remoção do cateter em
comparação com o RARP padrão (RR: 1,74). A continência também pode melhorar aos 3 meses de pós-operatório (RR: 1,33), mas
isto foi baseado em dados de baixa qualidade. Os resultados de continência pareceram se equalizar em 12 meses (RR: 1,01). Esses
achados coincidiram com os de outras revisões sistemáticas. No entanto, uma preocupação significativa foi que o RS-RARP parece
aumentar o risco de margens positivas (RR: 1,95), mas esta também foi uma evidência de baixa qualidade. Uma análise
correspondente ao escore de propensão de um único cirurgião de 1.863 pacientes chegou à mesma conclusão que as revisões
sistemáticas sobre o retorno precoce à continência, mas não mostrou dados sobre o status das margens [534].
Com base nestes dados, não podem ser feitas recomendações para uma técnica em detrimento de outra. No entanto,
as compensações entre os riscos de uma margem positiva versus uma recuperação mais precoce da continência devem ser
discutidas com potenciais pacientes. Além disso, não há evidências de alto nível disponíveis sobre doenças de alto risco, com
algumas preocupações de que o RS-RARP possa conferir uma taxa de margem positiva aumentada com base nos resultados do
pT3. Além disso, o RS-RARP pode ser mais desafiador tecnicamente em vários cenários, como tumores anteriores, pós-RTU, uma
glândula muito aumentada ou um lobo mediano volumoso [535].
6.1.2.3.2 Dissecção de linfonodos pélvicos

Uma revisão sistemática demonstrou que a realização de PLND durante a PR não melhorou os resultados oncológicos, incluindo a
sobrevivência [536]. Além disso, dois ECR não conseguiram demonstrar o benefício de uma abordagem alargada versus um PLND
limitado nos resultados oncológicos precoces [537, 538].
O PLND estendido inclui a remoção dos nódulos que recobrem a artéria e veia ilíaca externa, os nódulos dentro da fossa obturadora
localizados cranialmente e caudalmente ao nervo obturador e os nódulos mediais e laterais à artéria ilíaca interna. Com este modelo,
94% dos pacientes são estadiados corretamente [539] e, como tal, o ePLND fornece as informações mais precisas para estadiamento
e prognóstico [536].
O risco individual de pacientes com LNs positivos pode ser estimado com base em nomogramas validados. Os nomogramas Briganti
[400, 401], Partin e MSKCC [540] mostraram precisão diagnóstica semelhante na previsão da invasão do LN [541-543]. No entanto,
esses nomogramas foram desenvolvidos no cenário pré-RM com base em biópsia aleatória sistemática.
Um nomograma atualizado foi validado externamente em homens diagnosticados com base em ressonância magnética seguida de
biópsia direcionada por ressonância magnética [401]. Usando este nomograma, os pacientes poderiam ser poupados de um ePLND
se o risco de envolvimento nodal fosse inferior a 7%; o que resultaria na perda de apenas 1,5% dos pacientes com invasão nodal
[401, 403]. No entanto, 70% dos doentes continuariam a ser submetidos a um ePLND desnecessário, uma vez que não teriam
envolvimento do LN [364]. Isto é problemático devido ao risco de complicações da PLND (ver abaixo), bem como ao tempo operatório
adicional necessário.
Uma revisão sistemática e meta-análise de 27 estudos em 2021 mostraram que PSMA PET teve uma sensibilidade significativamente
maior (93% vs. 54%, p = 0,008) e VPN (96% vs. 83%, p = 0,044) para positividade de LN em grupos de risco intermédio vs. grupos
de alto risco [544]. Isto sugere que, dada a falta de benefício de sobrevivência do PLND, ele pode ser omitido com segurança em
pacientes de risco intermediário cujo estadiamento PSMA PET é negativo. No entanto, apenas 1 dos 27 estudos com apenas 42
pacientes centrou-se no cancro de risco intermédio, indicando a necessidade de mais dados neste grupo de risco. Os autores
concluem que a PLND ainda deve ser realizada em doentes de alto risco com PET para PSMA negativo , no entanto, isto também
deve ser ponderado em relação ao risco de morbilidade da PLND (ver Secção 5.3.2.4). Para pacientes com LNs pélvicos positivos
apenas no PET com PSMA, atualmente não há evidências disponíveis sobre a melhor estratégia de tratamento.
6.1.2.3.2.1 Complicações precoces da dissecção ampliada dos linfonodos pélvicos

O PLND prolongado aumenta a morbilidade no tratamento do CaP [536]. Taxas gerais de complicações de 19,8% vs. 8,2% foram
observadas para ePLND vs. PLND limitado, respectivamente, com linfoceles (10,3% vs. 4,6%) sendo o evento adverso (EA) mais
comum. Outros autores relataram taxas de complicações mais baixas [545]. Taxas semelhantes de linfoceles foram observadas nas
séries RALP; no entanto, em uma análise de subgrupo, as linfoceles foram mais

comum com a abordagem extraperitoneal (19%) versus a abordagem transperitoneal (0%) [546, 547]. Briganti et al., [548] também mostraram
mais complicações após PLND prolongado em comparação com PLND limitado. Vinte por cento dos homens sofrem algum tipo de complicação
após o ePLND. Os eventos tromboembólicos ocorrem em menos de 1% dos casos em geral, mas descobriu-se que o RR de TVP e EP
associado a PLND é de 7,8 e 6,3, respetivamente [549]
(Ver seção 6.1.2.4.2)
6.1.2.3.2.2 Análise de biópsia do linfonodo sentinela

A justificativa para uma biópsia do linfonodo sentinela (SNB) é baseada no conceito de que um linfonodo sentinela é o primeiro a ser envolvido
pela migração de células tumorais. Portanto, quando este nó é negativo é possível evitar um ePLND [550]. Injeções intraprostáticas de
indocianina verde (ICG) têm sido usadas para visualizar LNs relacionados à próstata para SNB. Numa comparação aleatória, Harke et al,
encontraram mais LNs contendo cancro em homens que foram submetidos a um PLND guiado por ICG, mas não houve diferença no BCR
aos 22,9 meses de seguimento [551]. Uma revisão sistemática de 21 estudos mostrou uma sensibilidade de 95,2% e um VPN de 98,0% para
o SNB na deteção de homens com metástases no ePLND [552]. No entanto, esta revisão foi dificultada pela heterogeneidade generalizada de
ambas as definições e de como o SNB é realizado. Isto levou ao desenvolvimento de um relatório de consenso de especialistas para orientar
pesquisas futuras [550].
Atualmente, permanecem evidências insuficientes que apoiam o SNB para o estadiamento nodal.
6.1.2.3.3 Dissecção do coxim adiposo anterior da próstata e análise histológica

Várias séries multicêntricas e grandes unicêntricas mostraram a presença de tecido linfóide dentro do corpo adiposo anterior à fáscia
endopélvica; a almofada de gordura anterior prostática (PAFP) [553-559]. Este tecido linfóide está presente em 5,5–10,6% dos casos e contém
CaP metastático em até 1,3% dos pacientes de risco intermediário e alto.
Quando positivo, o PAFP é frequentemente o único local de metástase do LN. O PAFP é, portanto, uma via rara mas reconhecida
de propagação de doenças. Ao contrário do PLND, não há morbidade associada à remoção do PAFP.
O PAFP é sempre retirado na PR para exposição da fáscia endopélvica e deve ser enviado para análise histológica de todo o tecido retirado.
6.1.2.3.4 Manejo do complexo venoso dorsal

Desde a descrição do PR aberto anatômico por Walsh e Donker na década de 1980, vários métodos de controle do sangramento do DVC
foram propostos para otimizar a visualização [517]. No ambiente aberto, descobriu-se que as taxas de perda de sangue e de transfusão são
significativamente reduzidas ao ligar o DVC antes da transecção [560]. No entanto, foram levantadas preocupações em relação ao efeito da
ligadura prévia do DVC na positividade da margem apical e na recuperação da continência devido à proximidade do DVC ao ápice prostático
e às fibras musculares do esfíncter uretral. Na técnica laparoscópica assistida por robótica, devido ao aumento da pressão do pneumoperitónio,
quer tenha sido utilizada ligadura prévia do CDV ou não, a perda de sangue não foi significativamente diferente num estudo [561]. Num outro
estudo, a perda média de sangue foi significativamente menor com a ligadura prévia do DVC (184 vs. 176 mL, p = 0,033), no entanto, é
discutível se isto foi clinicamente significativo [562]. A taxa de margem apical positiva não foi diferente, no entanto, o último estudo mostrou
retorno mais precoce à continência total aos 5 meses de pós-operatório no grupo sem ligadura prévia do CDV (61% vs. 40%, p < 0,01).
A ligadura do CDV pode ser realizada com sutura padrão ou com grampeador vascular. Um estudo constatou uma redução significativa da
perda de sangue (494 mL vs. 288 mL) e uma melhoria do estado da margem apical (13% vs. 2%) ao utilizar o agrafador [563].
Dadas as diferenças relativamente pequenas nos resultados, a escolha do cirurgião de ligar ou não antes da transecção, ou de
usar suturas ou grampeador, dependerá de sua familiaridade com a técnica e o equipamento disponível.
6.1.2.3.5 Cirurgia poupadora de nervos

Durante a prostatectomia, a preservação dos feixes neurovasculares (NVB) com ramos nervosos parassimpáticos do plexo pélvico pode
poupar a função eréctil [564, 565].
Os planos de dissecção extra, inter e intrafascial podem ser planeados, estando os mais próximos da próstata e realizados bilateralmente
associados a resultados funcionais superiores (precoces) [566-569]. Além disso, muitas técnicas diferentes são propagadas, como abordagem
retrógrada após liberação anterior (vs. anterógrada) e manuseio de feixes atérmico e sem tração [570-572]. A cirurgia poupadora de nervos
(NS) pode ser realizada utilizando clipes ou baixa energia bipolar sem benefício claro favorecendo uma técnica em detrimento de outra em
termos de resultados funcionais [573].

Um grande estudo retrospetivo de 2021 em doentes de alto risco também descobriu que a NS não afetou o BCR, o risco de metástases ou
de morte [574]. Notavelmente, o estágio clínico e patológico T3 e o grau 5 do ISUP não tiveram impacto nesses resultados oncológicos. No
entanto, por ser um estudo retrospectivo, esteve sujeito a viés de seleção, em que pacientes com características desfavoráveis tinham maior
probabilidade de terem sido submetidos a cirurgia sem preservação de nervo.
Uma revisão sistemática de 19 estudos de 2021 que analisou os parâmetros usados para seleção de SN descobriu que os fatores clínicos e
radiológicos individuais eram ruins na previsão da EPE e, consequentemente, na adequação do SN.
No entanto, os nomogramas que incorporaram mpMRI tiveram melhor desempenho. Tal como acontece com todos os nomogramas,
permanece a questão de onde definir o ponto de corte [575].
Uma revisão sistemática de 2022 de 18 estudos comparativos (sem ensaios clínicos randomizados) de NS vs. RP sem preservação de nervos
mostrou um RR de margens positivas específicas do lado de 1,5, mas nenhum deles incluiu doentes com CaP de alto risco [576]. Não houve
efeito observado do NS no BCR. No entanto, o acompanhamento foi curto e os estudos estiveram sujeitos a viés de seleção principalmente
com pacientes de baixo risco. Para aqueles pacientes com CaP de alto risco, a SN específica do lado foi evitada se a doença fosse palpável
ou se a EPE estivesse presente na ressonância magnética. Na verdade, uma revisão sistemática de 2019 mostrou que a ressonância
magnética afetou a decisão de realizar ou não NS em 35% dos casos, sem qualquer impacto negativo na taxa de margem cirúrgica [577] (ver
secção 5.3.1.2).
Embora a idade e a função pré-operatória possam continuar a ser os preditores mais importantes da função eréctil pós-
operatória, a SN também tem sido associada a melhores resultados de continência e pode, portanto, ainda ser relevante para homens com
função eréctil deficiente [578, 579]. A associação com a continência pode dever-se principalmente à técnica de dissecção utilizada durante a
cirurgia SN e não à preservação do próprio NVB [578].
Em resumo, a qualidade dos dados não é adequada para permitir uma forte recomendação a favor da SN ou da não preservação de nervos,
mas sim fatores de risco pré-operatórios para EPE lado-específico, como PSA, densidade de PSA, estágio clínico, grau ISUP, e pontuação PI-
RADS, EPE e comprimento de contato da cápsula na ressonância magnética devem ser levados em consideração.
6.1.2.3.6 Pacientes com linfonodos positivos durante prostatectomia radical

Embora não estejam disponíveis ensaios clínicos randomizados, os dados de estudos de coorte prospetivos que comparam a sobrevivência
de doentes pN+ (conforme definido após exame anatomopatológico após PR) apoiam que a PR pode ter um benefício de sobrevivência em
relação ao abandono da PR em casos com gânglios positivos [580]. Como consequência, não há função para realizar a seção congelada de
LNs suspeitos.
6.1.2.3.7 Remoção de vesículas seminais
As formas mais agressivas de CaP podem se espalhar diretamente nas VS. Para eliminação oncológica, as VS têm sido tradicionalmente
removidas intactas com a amostra da próstata [581]. No entanto, em alguns pacientes, as pontas dos VS podem ser difíceis de serem
dissecadas. Além disso, os nervos cavernosos passam pelas pontas do VS, de modo que a dissecção indiscriminada das pontas do VS pode
potencialmente levar à DE (582). No entanto, um ECR comparando PR com preservação de nervos com e sem abordagem poupadora de
VS não encontrou diferença no status da margem, recorrência de PSA, continência ou resultados de função erétil. Embora a remoção
completa da VS deva ser o padrão, a preservação das pontas da VS pode ser considerada em casos de baixo risco de envolvimento.
6.1.2.3.8 Técnicas de anastomose vésico-uretral

Após a remoção da próstata, o colo da bexiga é anastomosado à uretra membranosa. O objetivo é criar uma anastomose precisamente
alinhada, estanque, livre de tensão e livre de estenoses que preserve a integridade do mecanismo esfincteriano intrínseco. Vários métodos
foram descritos, com base na abordagem direta ou indireta, no tipo de sutura (isto é, farpada vs. não farpada/monofilamento) e na variação
na técnica de sutura (por exemplo, contínua vs. interrompida, ou agulha única vs. dupla). -sutura com agulha). A anastomose vesico-uretral
direta, que envolve a construção de uma anastomose intermucosa primária término-terminal do colo da bexiga com a uretra membranosa,
usando 6 suturas interrompidas colocadas circunferencialmente, tornou-se o método padrão de reconstrução para PR aberto. 583].
O desenvolvimento de técnicas assistidas por laparoscopia e robótica para realizar PR facilitou a introdução de novas técnicas de sutura para
a anastomose. Uma revisão sistemática e meta-análise comparou a sutura farpada unidirecional versus a sutura não farpada convencional
para anastomose vesico-uretral durante a prostatectomia laparoscópica assistida por robótica (RALP) [584]. A revisão incluiu 3 ECRs e
encontrou redução significativa do tempo de anastomose, tempo operatório e tempo de reconstrução posterior em favor da técnica de sutura
farpada unidirecional, mas não houve diferenças na taxa de vazamento pós-operatório, duração do cateterismo e taxa de continência. No
entanto, não foi possível tirar conclusões definitivas devido à qualidade relativamente baixa dos dados. Em relação à técnica de sutura, uma
revisão sistemática e uma metanálise compararam sutura contínua vs.

sutura interrompida para anastomose vesico-uretral durante PR [585]. O estudo incluiu apenas um ECR com 60 doentes [586]. Embora
a revisão tenha encontrado pequenas vantagens na sutura contínua em relação à sutura interrompida em termos de tempo de
cateterização, tempo de anastomose e taxa de extravasamento, a qualidade geral da evidência foi baixa e não foram possíveis
recomendações claras. Um ECR recente [587] comparou a técnica de sutura usando uma sutura contínua absorvível única versus uma
sutura contínua de nó único com agulha dupla (ou seja, técnica de Van Velthoven) em PR laparoscópica [588]. O estudo encontrou
uma ligeira redução no tempo de anastomose com a técnica de sutura única, mas as taxas de vazamento anastomótico, estenose e
continência foram semelhantes.
No geral, embora exista uma variedade de abordagens, métodos e técnicas para realizar a anastomose vesico-uretral, não são
possíveis recomendações claras devido à falta de evidências de alta qualidade. Na prática, o método escolhido deve basear-se na
experiência do cirurgião e na preferência individual [583-588].
6.1.2.3.9 Manejo do colo vesical

Eversão da mucosa do colo da bexiga
Alguns cirurgiões realizam a eversão da mucosa do colo da bexiga como uma etapa própria na PR aberta com o objetivo de garantir
uma anastomose vesico-uretral mucosa-mucosa e evitar estenose anastomótica. Embora una a mucosa da bexiga e da uretra pela
mucosa evertida da bexiga que cobre a camada muscular da bexiga, esta etapa pode, na verdade, atrasar a cicatrização das camadas
musculares. Uma alternativa é simplesmente garantir que a mucosa da bexiga seja incluída nas suturas anastomóticas de espessura
total. Um estudo não aleatorizado de 211 pacientes com e sem eversão da mucosa do colo da bexiga não mostrou diferença
significativa na taxa de estenose anastomótica [589]. O preditor mais forte de estenose anastomótica na PR é o tabagismo atual [590],
mas também é 2,2 mais elevado na PR aberta do que na PRRA [591].
Preservação do colo da bexiga

Embora a maior parte da continência urinária seja mantida pelo esfíncter uretral externo na uretra membranosa (ver abaixo), um
componente menor é contribuído pelo lissosfíncter interno no colo da bexiga [592].
A preservação do colo vesical foi, portanto, proposta para melhorar a recuperação da continência pós-RP. Um ECR que avaliou a
recuperação da continência aos 12 meses e aos 4 anos mostrou melhoria da continência urinária objectiva e subjectiva, tanto a curto
como a longo prazo, sem qualquer efeito adverso no resultado oncológico [593]. Estas descobertas foram confirmadas por uma revisão
sistemática [594]. No entanto, permanece a preocupação em relação ao estado das margens para cancros localizados na base da
próstata.
Uma revisão sistemática abordando o estado da margem específica do local encontrou uma taxa média de margem
positiva específica da base de 4,9% com preservação do colo da bexiga vs. apenas 1,9% sem [592]. Este estudo foi inconclusivo, mas
seria sensato ter cautela ao considerar a preservação do colo da bexiga se for conhecido que há câncer significativo na base da
próstata. A preservação do colo vesical deve ser realizada rotineiramente quando o câncer está distante da base. No entanto, a
preservação do colo vesical não pode ser realizada na presença de um lobo mediano grande ou de RTU prévia.
6.1.2.3.10 Preservação do comprimento uretral

A uretra membranosa fica imediatamente distal ao ápice prostático e é a principal responsável, juntamente com as estruturas de
suporte do assoalho pélvico circundante, pela continência urinária. Consiste no rabdoesfíncter externo que envolve uma camada
interna de músculo liso. Usando ressonância magnética pré-operatória, foi demonstrado que o comprimento da uretra membranosa
varia amplamente. Duas revisões sistemáticas e meta-análises descobriram que cada milímetro extra de comprimento uretral
membranoso observado na ressonância magnética no pré-operatório melhora o retorno precoce à continência pós-RP [595, 596].
Portanto, é provável que a preservação do maior comprimento uretral possível durante a PR maximize a chance de retorno precoce à
continência. Também pode ser útil medir o comprimento uretral no pré-operatório para facilitar o aconselhamento dos pacientes sobre
a probabilidade relativa de continência pós-operatória precoce.
6.1.2.3.11 Cistografia antes da remoção do cateter

A cistografia pode ser usada antes da remoção do cateter para verificar se há vazamento anastomótico substancial. Se tal vazamento
for encontrado, a remoção do cateter poderá então ser adiada para permitir maior cicatrização e selamento da anastomose.
Contudo, pequenos estudos comparativos sugerem que uma cistografia para avaliar a fuga anastomótica não é indicada como SOC
antes da remoção do cateter, 8 a 10 dias após a cirurgia [597]. Se for utilizada uma cistografia, homens com STUI, próstatas grandes,
RTU prévia ou reconstrução do colo da bexiga podem beneficiar, uma vez que estes factores têm sido associados a perdas [598, 599].
A US transretal com contraste é uma alternativa [600].
6.1.2.3.12 Cateter urinário

Um cateter urinário é colocado rotineiramente durante a PR para permitir o repouso da bexiga e a drenagem da urina enquanto a
anastomose vesicouretral cicatriza. Em comparação com um cateter tradicional com duração de cerca de 1 semana, alguns centros
removem o cateter transuretral precocemente (2–3 dias pós-operatórios), geralmente após anastomose completa com

reconstrução posterior ou em pacientes selecionados no período perioperatório com base na qualidade da anastomose [601-604].
Não foram encontradas taxas de complicações mais altas. Embora um cateterismo mais curto tenha sido associado a resultados funcionais
mais favoráveis a curto prazo, não foram encontradas diferenças na função a longo prazo [605]. Um ECR não demonstrou qualquer diferença
na taxa de ITU após a remoção do cateter de demora (CDI), quer a ciprofloxacina profilática tenha sido administrada antes da remoção do
CDI ou não, sugerindo que não devem ser administrados antibióticos na remoção do cateter [606].
Como alternativa ao cateterismo transuretral, foi sugerida a inserção de cateter suprapúbico durante a PR. Alguns relatórios
sugerem menos problemas em relação à higiene e dor pós-operatória [607-611], enquanto outros não encontraram quaisquer diferenças
[612, 613]. Nenhum impacto nos resultados funcionais a longo prazo foi observado.
6.1.2.3.13 Uso de dreno pélvico

Um dreno pélvico tem sido tradicionalmente usado em PR para drenagem potencial de vazamento de urina da anastomose vesico-uretral,
sangue ou fluido linfático quando um PLND foi realizado. Foram realizados dois ECRs no cenário laparoscópico assistido por robótica [614,
615]. Foram excluídos pacientes com perda urinária no teste de estanqueidade da anastomose intraoperatória. Ambos os estudos mostraram
não inferioridade nas taxas de complicações quando nenhum dreno foi utilizado. Quando a anastomose for estanque no intraoperatório, é
razoável evitar a inserção de dreno pélvico. Não há evidências para orientar o uso de dreno pélvico na PLND.
6.1.2.4 Complicações agudas e crônicas da protatectomia radical

A incontinência pós-operatória e a DE são problemas comuns após a cirurgia para CaP. Uma consideração importante é se esses problemas
são reduzidos pelo uso de técnicas mais recentes, como o RALP. Revisões sistemáticas documentaram taxas de complicações após RALP
[616-620] e podem ser comparadas com relatórios contemporâneos após RRP [621]. Um não ECR prospectivo controlado de pacientes
submetidos a PR em 14 centros usando RALP ou PRR mostrou que 12 meses após a RALP, 21,3% dos pacientes eram incontinentes,
assim como 20,2% após a PRR (OR ajustado: 1,08, IC 95%: 0,87–1,34 ) [622]. Disfunção erétil foi observada em 70,4% após PLR e 74,7%
após PRR. O OR ajustado foi de 0,81 (IC 95%: 0,66–0,98) [622].
Uma revisão sistemática e meta-análise de visitas hospitalares não planejadas e readmissões pós-RP analisou 60 estudos
com mais de 400.000 pacientes durante um período de 20 anos até 2020. Encontrou uma taxa de visitas ao pronto-socorro de 12% e uma
re-hospitalização. taxa de admissão de 4% aos 30 dias de pós-operatório [623].
Um ECR que comparou RALP e RRP relatou resultados às 12 semanas em 326 doentes e resultados funcionais aos 2 anos
[519]. Os escores de função urinária não diferiram significativamente entre RRP vs. RALP às 6 e 12 semanas pós-cirurgia (74–50 vs. 71–10,
p = 0,09; 83–80 vs. 82–50, p = 0,48), com comparáveis resultados para escores de função sexual (30–70 vs. 32–70, p = 0,45; 35–00 vs. 38–
90, p = 0,18). No grupo PRR, 14 (9%) pacientes tiveram complicações pós-operatórias versus 6 (4%) no grupo RALP. As complicações intra
e perioperatórias de RRP e RALP estão listadas na Tabela 6.1.4. A Tabela 6.1.5 lista a definição de Clavien-Dindo para complicações
cirúrgicas. O uso precoce de inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5) na reabilitação peniana permanece controverso, resultando na falta de
recomendações claras (ver Secção 8.3.2.1).
Tabela 6.1.4: Complicações intra e perioperatórias de PR retropúbica, PR laparoscópica e RALP

(Adaptado de [555])
Probabilidade prevista de evento RALP (%) PR laparoscópica (%) PVP (%)

Contratura do colo da bexiga 1,0 2.1 4.9
Vazamento anastomótico 1,0 4.4 3.3
Infecção 0,8 1.1 4.8
Lesão de órgão 0,4 2.9 0,8

Íleo 1.1 2.4 0,3
Trombose venosa profunda 0,6 0,2 1.4

Taxas previstas de evento RALP (%) PR laparoscópica (%) 4,1 PVP (%)
Clavien-Dindo I 2,1 4.2
Clavien-Dindo II 3.9 7.2 17,5
Clavien-Dindo IIIa 0,5 2.3 1,8
Clavien-Dindo IIIb 0,9 3.6 2,5
Clavien-Dindo IVa 0,6 0,8 2.1
Clavien-Dindo V <0,1 0,2 0,2
RALP = prostatectomia laparoscópica assistida por robô; PR = prostatectomia radical; PRR = prostatectomia retropúbica radical.

Tabela 6.1.5: Classificação Clavien-Dindo de complicações cirúrgicas [624]
Definição de nota
EU
Qualquer desvio do curso pós-operatório normal que não requeira intervenção cirúrgica, endoscópica ou
radiológica. Isto inclui a necessidade de certos medicamentos (por exemplo, antieméticos, antipiréticos, analgésicos,
diuréticos e eletrólitos), tratamento com fisioterapia e infecções de feridas abertas à beira do leito.
II Complicações que requerem tratamentos medicamentosos diferentes daqueles permitidos para complicações de Grau
I; isso inclui transfusão de sangue e nutrição parenteral total (NPT)
IIIa Complicações que requerem intervenção cirúrgica, endoscópica ou radiológica
- intervenção sem anestesia geral
IIIb Complicações que requerem intervenção cirúrgica, endoscópica ou radiológica
- intervenção sob anestesia geral
IVa Complicações potencialmente fatais; isso inclui complicações do SNC (por exemplo, hemorragia cerebral,
acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia subaracnóidea) que requerem cuidados intensivos, mas exclui ataques
isquêmicos transitórios (AITs)
- disfunção de um único órgão (incluindo diálise)
IVb Complicações potencialmente fatais; isso inclui complicações do SNC (por exemplo, hemorragia cerebral,
acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia subaracnóidea) que requerem cuidados intensivos, mas exclui ataques
isquêmicos transitórios (AITs)
- disfunção de múltiplos órgãos
V Morte do paciente
6.1.2.4.1 Efeito da reconstrução anterior e posterior na continência

A preservação da integridade do esfíncter uretral externo é crítica para a continência pós-PR. Menos claro é o efeito da reconstrução das
estruturas de suporte circundantes para regressar à continência. Vários pequenos ensaios clínicos randomizados foram realizados, no
entanto, o agrupamento de análises é dificultado pela variação nas definições de incontinência e abordagem cirúrgica, como aberta versus
robótica e intraperitoneal versus extraperitoneal. Além disso, as técnicas utilizadas para realizar tanto a suspensão ou reconstrução
anterior quanto a reconstrução posterior são variadas. Por exemplo, a suspensão anterior é realizada através do periósteo do púbis ou da
combinação de DVC ligado e ligamentos puboprostáticos (PPL). A reconstrução posterior do rabdoesfíncter é descrita na fáscia de
Denonvilliers posterior à bexiga ou na própria parede posterior da bexiga.
Dois ensaios que avaliaram a reconstrução posterior em RALRP não encontraram qualquer melhoria significativa no retorno
à continência [625, 626]. Um terceiro ensaio que utilizou a parede posterior da bexiga para reconstrução mostrou apenas um retorno mais
precoce a 1 penso por dia (mediana 18 vs. 30 dias, p = 0,024) [627]. Ao combinar a reconstrução anterior e posterior, onde para a
reconstrução anterior os LPP foram suturados ao colo vesical anterior, outro ECR não encontrou qualquer melhoria em comparação com
uma anastomose padrão sem reconstrução [628].
Quatro ECRs incluindo suspensão anterior também mostraram resultados conflitantes. A suspensão anterior isolada através do periósteo
púbico, no contexto de PRRA extraperitoneal, não mostrou vantagem [629]. No entanto, quando combinado com reconstrução posterior
em PRR, um ECR mostrou melhora significativa no retorno à continência em um mês (7,1% vs. 26,5%, p = 0,047) e 3 meses (15,4% vs.
45,2%, p = 0,016), mas não aos 6 meses (57,9% vs. 65,4%, p = 0,609) [630]. Outro ECR de reconstrução anterior e posterior usando a
técnica de Reconstrução Avançada de Suporte VesicoUretral (ARVUS) e a definição estrita de continência de 'sem absorventes', mostrou
melhora estatisticamente significativa na continência em 2 semanas (43,8% vs. 11,8%), 4 semanas ( 62,5% vs. 14,7%), 8 semanas (68,8%
vs. 20,6%), 6 meses (75% vs. 44,1%) e 12 meses (86,7% vs. 61,3%), quando comparado com a reconstrução Rocco posterior padrão
[631 ]. A suspensão anterior isoladamente através do DVC e PPL combinada sem construção posterior no cenário de PRR mostrou
melhora na continência em um mês (20% vs. 53%, p = 0,029), 3 meses (47% vs. 73%, p = 0,034) e 6 meses (83% vs. 100%, p = 0,02),
mas não aos 12 meses (97% vs. 100%, p = 0,313) [632]. Juntos, estes resultados sugerem um possível retorno mais precoce à continência,
mas nenhuma diferença a longo prazo.
Como existem evidências conflitantes sobre o efeito da reconstrução anterior e/ou posterior no retorno à continência pós-RP, nenhuma
recomendação pode ser feita. No entanto, nenhum estudo mostrou aumento no resultado oncológico adverso ou complicações com a
reconstrução.
6.1.2.4.2 Profilaxia de trombose venosa profunda

Para recomendações das Diretrizes da EAU sobre profilaxia de trombose venosa profunda pós-RP, consulte a Seção 3.1.6 das Diretrizes
de Tromboprofilaxia [633]. Contudo, estas recomendações devem ser adaptadas com base nas recomendações nacionais, quando
disponíveis.

6.1.3 Radioterapia
A RT de intensidade modulada (IMRT) ou radioterapia de arco volumétrico (VMAT) com RT guiada por imagem (IGRT) é atualmente
amplamente reconhecida como a abordagem de tratamento padrão para EBRT.
6.1.3.1 Radioterapia por feixe externo

6.1.3.1.1 Aspectos técnicos O RT
e VMAT com intensidade modulada empregam colimadores multifolhas dinâmicos, que se adaptam automática e continuamente aos
contornos do volume alvo visto por cada feixe. Viani et al., mostram redução significativa da toxicidade aguda e tardia > 2 de grau genito-
urinário (GU) e gastrointestinal (GI) em favor da IMRT, enquanto as taxas livres de BCR não diferiram significativamente quando
comparamos IMRT com conformação tridimensional radioterapia (3D-CRT) num ECR que incluiu 215 doentes [634]. Uma meta-análise
realizada por Yu et al., (23 estudos, 9.556 pacientes) concluiu que a IMRT diminui significativamente a ocorrência de toxicidade GI aguda
de grau 2–4, toxicidade GI tardia e sangramento retal tardio, e alcança melhor sobrevida livre de recidiva do PSA em comparação com 3D-
CRT. A EBRT de intensidade modulada e a 3D-CRT mostram toxicidade retal aguda comparável, toxicidade tardia de GU e OS, enquanto
a IMRT aumenta ligeiramente a morbilidade da toxicidade aguda de GU [635]. Zapatero et al., encontraram, com base em 733 pacientes
consecutivos (295 IMRT vs.
438 3D-CRT), que em comparação com 3D-CRT, altas doses de IMRT/IGRT estão associadas a uma menor taxa de complicações
urinárias tardias, apesar de uma dose de radiação mais elevada [636]. Concluindo, IMRT mais IGRT continuam sendo o SOC para o
tratamento do CaP.
A vantagem do VMAT sobre o IMRT é o tempo de tratamento mais curto, geralmente de dois a três minutos no total. Ambas as técnicas
permitem uma distribuição mais complexa da dose a ser administrada e fornecem curvas de isodose côncavas, que são particularmente
úteis como meio de poupar o reto. O planejamento do tratamento radioterápico para IMRT e VMAT difere daquele usado na EBRT
convencional, exigindo um sistema computacional capaz de “planejamento inverso” e conhecimentos físicos apropriados. Os planos de
tratamento devem estar em conformidade com restrições de dose pré-especificadas para órgãos críticos em risco de danos nos tecidos
normais e um processo formal de garantia de qualidade deve ser rotina.
Com o aumento da dose usando IMRT/VMAT, o movimento dos órgãos torna-se uma questão crítica em termos de controle do tumor e
toxicidade do tratamento. As técnicas combinarão, portanto, IMRT/VMAT com alguma forma de IGRT (geralmente marcador de ouro ou
tomografia computadorizada de feixe cônico), na qual o movimento do órgão pode ser visualizado e corrigido em tempo real, embora o
meio ideal (número de aplicações por semana) de alcançar isso ainda não está claro [637, 638].
A tomoterapia é outra técnica para aplicação de IMRT, usando um acelerador linear montado em um pórtico de anel que gira conforme o
paciente é entregue através do centro do anel, análogo à tomografia computadorizada espiral.
Embora a radioterapia guiada por imagem (IGRT) para CaP tenha resultado em taxas mais baixas de toxicidade, o uso de RT adaptada
guiada por RM ainda está em investigação [639]. Estudos de planeamento confirmam que a RT adaptativa baseada em RM reduz
significativamente as doses nos órgãos de risco (OAR) e isto deverá traduzir-se num benefício clínico significativo no devido tempo [640].
Embora as taxas de toxicidade aguda GI e GU pareçam baixas, principalmente com base em doentes tratados com RT estereotáxica
[641], o acompanhamento é demasiado curto para conclusões definitivas [639]. É interessante notar que, numa série, 36% dos doentes
tratados com SBRT necessitaram de inserção de cateter para retenção urinária aguda de grau 2 [642]. Acima disso, o tempo de fração
diária de até 45 minutos [639, 641], o pesado fluxo de trabalho de RM e o tamanho limitado do campo (tornando a maioria dos campos
pélvicos muito grandes) fazem com que sua implementação ainda não seja uma rotina [639]. Os resultados de ensaios clínicos
randomizados prospectivos, como o ensaio MIRAGE (radioterapia corporal estereotáxica guiada por TC e radioterapia corporal
estereotáxica guiada por ressonância magnética para câncer de próstata), terão que ser aguardados [643].
6.1.3.1.2 Escalonamento de dose

O controle local é uma questão crítica para o resultado do TR do CaP. Foi demonstrado que a falha local devido a uma dose total
insuficiente é um prognóstico de morte por CaP, uma vez que uma segunda onda de metástases é observada 5 a 10 anos mais tarde
[644]. Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que o aumento da dose (intervalo de 74-80 Gy) tem um impacto significativo
na recidiva bioquímica de 10 anos, bem como nas metástases e na mortalidade específica da doença [645-652]. Estes ensaios incluíram
geralmente pacientes de vários grupos de risco e o uso de TH neoadjuvante/adjuvante variou (ver Tabela 6.1.6). A melhor evidência de
um benefício de SG em pacientes com CaP de risco intermediário ou alto, mas não com CaP de baixo risco, deriva de uma análise
retrospectiva não randomizada, mas bem conduzida, com correspondência de propensão do Banco de Dados Nacional de Câncer dos
EUA por Kalbasi et al ., incluindo um total de 42.481 doentes [653]. O conceito de um reforço focal para a lesão intraprostática dominante
visível na ressonância magnética foi validado com sucesso num ECR de 571 doentes de risco intermédio e alto [654]. Os pacientes foram
randomizados entre 77 Gy em 35 frações de 2,2 Gy e a mesma dose mais um reforço focal de até 18 Gy. ADT adicional foi administrada
a 65% dos pacientes em ambos os braços. No entanto, a duração da ADT não foi informada. Com um acompanhamento médio de 72
meses, houve uma melhoria moderada da PFS bioquímica (desfecho primário). Além disso, o reforço focal diminuiu a insuficiência local
(HR: 0,33) e aumentou a taxa de MFS regional + distante (HR: 0,58) [655]. Nenhuma diferença significativa

para toxicidade tardia GU ou GI grau > 2 (23% e 12% vs. 28% e 13%) foi documentado. Para toxicidade GU grau > 3 esses números foram de
3,5% e 5,6% (p > 0,05). No entanto, é necessário um acompanhamento mais longo para avaliar a toxicidade tardia da GU [655]. É digno de nota
que houve uma clara diminuição na falha bioquímica com o aumento da dose de reforço, administrada individualmente até 18 Gy. Se IMRT/
VMAT e IGRT forem usados para escalonamento de dose, as taxas de efeitos colaterais tardios graves (> grau 3) para o reto são de 2–4% e
para o trato GU de 2–6% [647, 654]. Estes dados não se aplicam à terapia de reforço focal.
Tabela 6.1.6: Ensaios randomizados de escalonamento de dose em CaP localizado
Julgamento n Condição PCa Radioterapia Resultado Resultados

Dose Acompanhamento (mediana)
Estudo do MD 301 T1-T3, N0, M0, 70 vs.78 Gy 15 anos. DM, DSM, Todos os pacientes:
Anderson PSA < 10 ng/mL FFF 18,9% FFF a 70 Gy

2011 [652] PSA 10-20 ng/mL 12% FFF a 78 Gy
PSA > 20 ng/mL (p = 0,042)
3,4% DM a 70 Gy
1,1% DM a 78 Gy
(p = 0,018)
6,2% DSM a 70 Gy
3,2% DSM a 78 Gy
(p = 0,043)
Nenhuma diferença no sistema operacional
(p > 0,05)
PROG 95-09 393 T1b-T2b 70,2 vs.79,2 Gy 8,9 anos. 10 anos. Todos os
2010 [646] PSA < 15 ng/mL incluindo 75% ASTRO BCF pacientes: 32% AM a
de pacientes de baixo risco. reforço de 70,2 Gy 17% AM a 79,2
prótons Baixo risco: T1-2a, 19,8 vs. 28,8 Gy Gy (p < 0,0001)
PSA < 10 mg/mL, GS Pacientes de baixo
<6 risco: 28% AM a 70,2
Risco intermediário: PSA Gy 7% AM a 79,2 Gy
10-15 ng/mL ou (p < 0,0001)
GS 7 ou T2b
Alto risco: GS
8-10
MRC RT01 843 T1b-T3a, N0, M0 64 vs. 74 Gy 10 anos. BFS, SO 43% de BFS a 64 Gy
2014 [651] PSA < 50 ng/mL HT 55% de BFS a 74 Gy (p
neoadjuvante = 0,0003)
71% OS ambos os grupos
(p = 0,96)
Ensaio 664 T1b-T4 143 pontos. com 68 vs. 78 Gy 110 meses. Liberdade 43% FFF a 68 Gy 49%
holandês (neo) bioquímica FFF a 78 Gy (p = 0,045)
randomizado de adjuvante HT (Phoenix)
fase III 2014 [650] e/ou falha clínica
aos 10
anos.
GETUG 06 306 T1b-T3a, N0, M0 70 vs. 80 Gy 61 meses. BCF (ASTRO) 39% AM a 70 Gy 28% AM
2011 [649] PSA < 50 ng/mL a 80 Gy
RTOG0126 1.532 T1b-T2b 70,2 vs. 79,2 Gy 100 meses. OS, DM, BCF (ASTRO) 75% OS a 70,2 Gy 76%
2018 [645] ISUP grau 1 OS a 79,2 Gy 6% DM a
+ PSA 10-20 70,2 Gy 4% DM a 79,2
ng/mL ou ISUP Gy (p = 0,05)
grau 2/3 +
PSA < 15 ng/mL 47% BCF a 70,2 Gy 31%
BCF a 79,2 Gy (p < 0,001;
Phoenix, p <
0,001)

Teste FLAME Risco de 571 EAU 77 Gy (35 fx. 72 meses. BFS (5 anos) BFS:
[654, 655] classificação: 2,2 Gy) vs. (mediana) DSM (5 anos) 92% a 77 Gy + reforço de
Risco intermediário 77 Gy (35 Fx.) + 85% a 77 Gy (p <
(15%) aumento focal 0,001, HR: 0,45)
Alto risco (84%) (até 18 Gy) DSM: p = 0,49
ADT (65% ambos Impulso focal a favor
os braços – duração de: Controle local
desconhecido) (HR: 0,33)

MFS distante
(HR: 0,58)
FS = falha bioquímica; BFS = sobrevida livre de progressão bioquímica; DM = metástases à distância; DSM = mortalidade específica por doença;
FFF = ausência de falha bioquímica ou clínica; TH = terapia hormonal; MFS = sobrevida livre de metástases; mo. = meses; n = número de
pacientes; OS = sobrevida global; PSA = antígeno prostático específico;
ano. = ano.
6.1.3.1.3 Hipofracionamento
A RT fracionada utiliza diferenças na capacidade de reparo do DNA do tecido normal e tumoral e as células de proliferação lenta são muito
sensíveis a um aumento da dose por fração [656]. Uma meta-análise de 25 estudos incluindo > 14.000 doentes concluiu que, uma vez que o
CaP tem uma taxa de proliferação lenta, a RT hipofracionada pode ser mais eficaz do que frações convencionais de 1,8–2 Gy [657]. O
hipofracionamento (HFX) tem a vantagem adicional de ser mais conveniente para o paciente e com menor custo.
HFX moderado é definido como TR com 2,5–3,4 Gy/fx. Vários estudos relatam HFX moderado aplicado em várias técnicas,
incluindo também TH em parte [658-665]. Uma revisão sistemática concluiu que os estudos sobre HFX moderado (2,5–3,4 Gy/fx) administrados
com 3D-CRT/IMRT convencional têm acompanhamento suficiente para apoiar a segurança desta terapia, mas ainda faltam dados de eficácia a
longo prazo [664]. Estes resultados foram confirmados por uma revisão recente da Cochrane sobre HFX moderado para CaP clinicamente
localizado [666]. Onze estudos foram incluídos (n = 8.278) com acompanhamento médio de 72 meses, mostrando pouca ou nenhuma diferença
na sobrevida específica do CaP (HR: 1,00). Com base em 4 estudos (n = 3.848), o HFX provavelmente faz pouca ou nenhuma diferença na
toxicidade tardia da radiação GU (RR: 1,05) ou na toxicidade GI (RR: 1,1), mas esta conclusão é baseada em um acompanhamento relativamente
curto, e 10 dados de 15 anos serão necessários para confirmar essas descobertas.
HFX moderado só deve ser feito por equipes experientes usando EBRT de alta qualidade usando IGRT e IMRT/
O VMAT e os protocolos de fase III publicados devem ser respeitados (Tabela 6.1.7).
Tabela 6.1.7: Principais ensaios randomizados de fase III de hipofracionamento moderado para tratamento primário
Estudar/ n Risco, grau ADT Regime RT CAMA, Gy Mediana Resultado

Autor ISUP ou FU, mo
NCCN
Lee, e outros. 550 baixo risco Nenhum 70 Gy/28 fx 80 70 5 anos. SLD 86,3%
2016 [660] 542 73,8 Gy/41 fx 69,6 (ns)
5 anos. SLD 85,3%
Dearnaley, 1.077/19 FX 15% baixo 3-6 meses. 57 Gy/19 efeitos 73,3 62 5 anos. BCDF
et al. CHHiP 1.074/20 FX 73% antes 60 Gy/20 efeitos 77,1 85,9% (19 fx)
2016 [661] 1.065/37 FX intermediário e 74 Gy/37 efeitos 74 90,6% (20 fx)
12% alto durante 88,3% (37 fx)
EBRT
De Vries, 403 30% ISUP Nenhum 64,6 Gy/19 fx 78 90,4 89 8 anos. OS 80,8%
et al., 2020 392 grau 1 Gy/39 fx 78 vs.
[667] 45% ISUP (p = 0,17)

grau 2-3,
25% ISUP 8 anos. TF 24,4%
grau 4-5 contra 26,3%

Catton, et ai. 608 intermediário Nenhum 60 Gy/20 efeitos 77,1 72 5 anos. BCDF
2017 [663] risco ambos os
53% T1c braços 85% HR: 0,96 (ns)
46% T2a-c
598 9% ISUP 78 Gy/39 fx 78
grau 1
63% ISUP
grau 2
28% ISUP
grau 3
ADT = terapia de privação androgênica; BCDF = falha bioquímica ou clínica da doença; BED = dose biologicamente equivalente,
calculada como equivalente em frações de 2 Gy usando um ÿ/ ß de 1,5 Gy; SLD = sobrevida livre de doença; EBRT =
radioterapia externa; FU = acompanhamento; fx = frações; HR = razão de risco; ISUP = Sociedade Internacional de Patologia
Urológica; mo. = mês; n = número de pacientes; NCCN = Rede Nacional Abrangente de Câncer; ns = não significativo; TF = falha no
tratamento; ano. = ano.
Ultra-HFX foi definido como TR com > 3,4 Gy por fração [665]. Requer IGRT e (idealmente) RT corporal estereotáxica (SBRT). A Tabela 6.1.8
fornece uma visão geral dos estudos selecionados. O controle bioquímico de curto prazo (5 anos) é comparável ao fracionamento convencional.
No entanto, existem preocupações sobre a toxicidade retal e GU de alto grau e os efeitos colaterais completos a longo prazo podem ainda não
ser conhecidos [664, 668]. No estudo randomizado HYPO-RT-PC realizado por Widmark et al., (n = 1.200), nenhuma diferença na sobrevida
livre de falhas foi observada para o convencional ou ultra-HFX, mas a toxicidade aguda de grau > 2 GU foi de 23% vs. (p = 0,057), favorecendo
o fracionamento convencional. Não houve diferenças significativas na toxicidade a longo prazo [668]. Uma revisão sistemática realizada por
Jackson et al. incluiu 38 estudos com 6.116 pacientes que receberam RT com < 10 frações e > 5 Gy por fração. As taxas de sobrevivência livre
de recorrência bioquímica (BRFS) em cinco e 7 anos foram de 95,3% e 93,7%, respetivamente, e as taxas estimadas de grau tardio > 3 GU e
toxicidade GI foram de 2,0% e 1,1%, respetivamente [669]. Os autores concluem que há evidências suficientes para apoiar a SBRT como uma
opção de tratamento padrão para CaP localizado, embora o acompanhamento médio nesta revisão tenha sido de apenas 39 meses e tenha
incluído pelo menos um ensaio (HYPO-RT-PC) que utilizou 3D-CRT em 80% e IMRT/VMAT no restante para ultra-HFX. Em sua revisão sobre
SBRT, Cushman et al., avaliaram 14 ensaios, incluindo 2.038 pacientes e concluíram que, apesar da falta de acompanhamento em longo prazo
e da heterogeneidade das evidências disponíveis, o SBRT de próstata proporciona controle bioquímico apropriado com poucos estudos de alto
grau. toxicidades [670].
No ensaio RT fracionada com intensidade modulada vs. RT corporal estereotáxica para PCa (PACE-B), grau agudo > 2 GU ou toxicidades GI
não diferiram significativamente entre fracionamento convencional e ultra-HFX [671]. A adopção de restrições de dose planeadas para o bolbo
peniano pode minimizar a DE, especialmente em doentes mais jovens (Tabela 6.1.8) [672].
Os primeiros resultados de um pequeno (n = 30) estudo randomizado de fase II em PCa de risco intermediário de 'RT de dose única ultra-alta'
(SDRT) com 24 Gy em comparação com um regime de RT corporal estereotáxico ultra HFX com 5x9 Gy, foram publicado recentemente [673].
Tabela 6.1.8: Ensaios selecionados sobre ultra-hipofracionamento para CaP localizado intacto
Estudar n med FU Grupo de risco Regime (TD/fx) Resultado
(mês)
Widmark et al. 1.200 60 89% intermediário 78 Gy / 39 fx, 8 semanas. FFS aos 5 anos.
2019 11% alto 42,7 Gy / 7 fx, 2,5 semanas. 84% em ambos os braços
HIPO-RT-PC Sem SBRT
[668]
Marca et al. 2019 847 variável 8% baixa 78 Gy / 39 fx, 8 semanas. Grau > 2 GI agudo
PACE-B [671] 92% intermediário 36,25 Gy / 5 fx, 1-2 semanas. 12% versus 10%, p = 0,38
SBRT Grau > 2 GU aguda
27% versus 23%, p = 0,16
FFS = sobrevida livre de falhas; FU = acompanhamento; fx = frações numéricas; GI = toxicidade gastrointestinal; GU = toxicidade
geniturinária; mo. = meses; n = número de pacientes; DT = dose total; SBRT = radioterapia corporal estereotáxica; sem. = semanas; ano. =
anos.
6.1.3.1.4 Terapia hormonal neoadjuvante ou adjuvante mais radioterapia

A combinação de RT com ADT de LHRH provou definitivamente a sua superioridade em comparação com a RT isolada seguida de ADT
diferida na recidiva, como demonstrado pelos ECRs de fase III [674-678] (Tabela 6.1.9). A mensagem principal é que, para todas as doenças
de risco intermédio, uma curta duração de 4-6 meses é ideal, enquanto uma duração mais longa, de cerca de 3 anos,

é necessária para pacientes de alto risco. O impacto da OS da adição de ADT de curto prazo para doenças de risco intermediário favoráveis, no
entanto, permanece uma questão de debate [121].
Tabela 6.1.9: Estudos selecionados sobre uso e duração da TPA em combinação com RT para CaP
Estudar Estágio TNM n Julgamento ADT TR Efeito no sistema operacional
RTOG 85-31 T3 ou N1 M0 977 EBRT ± ADT Orquiectomia ou 65–70 Gy Benefício significativo para
2005 [675] Agonista de LHRH tratamento combinado
15% PR (p = 0,002) parece ser
causado principalmente
por pacientes com grau
ISUP 2-5
RTOG 94-13 T1c–4 N0–1 Comparação de tempo 2 meses. RT pélvica total Nenhuma diferença
2007 [679] M0 de 1.292 ADT neoadjuvante vs. significativa entre
mais apenas neoadjuvante mais

concomitante vs. próstata; 70,2 Gy concomitante vs.
4 meses. supressão grupos de terapia

adjuvante adjuvante de supressão
androgênica (suspeita
de interação)
RTOG 86-10 T2–4 N0–1 456 EBRT ± ADT Goserelina mais flutamida 2 TR de 65–70 Gy Nenhuma diferença
2008 [676] meses. antes, mais significativa aos 10 anos.
terapia
concomitante
D'Amico AV, et T2 N0 M0 206 EBRT ± ADT Agonista LHRH mais flutamida 70 Gy Benefício significativo que
al. 2008 [677] (risco por 6 meses. CRT 3D pode pertencer apenas a
desfavorável homens sem ou
localizado) com comorbidade mínima

(HR: 0,55, IC 95%: 0,34–
0,90, p = 0,01)
RTOG 92-02 T2c–4 N0–1 1554 Curto vs. Agonista de LHRH 65–70 Gy p = 0,73, p = 0,36
2008 [680] M0 prolongado administrado por 2 geral; benefício
ADT anos. como significativo
adjuvante após 4 meses. como (p = 0,044) (p = 0,0061) em
neoadjuvante subconjunto com ISUP
4ª a 5ª série
EORTC T1c–2ab N1 970 Curto vs. Agonista de LHRH 70 Gy Melhor resultado com 3
22961 2009 M0, T2c–4 prolongado por 6 meses. vs. CRT 3D anos. tratamento do que com
[681] N0–1 M0 ADT 3 anos. 6 meses. (melhoria de 3,8% na

sobrevivência aos 5 anos)
EORTC T1–2 pouco 415 EBRT ± ADT Agonista LHRH por 3 anos. 70 Gy TR Benefício significativo aos
22863 2010 diferenciado e (adjuvante) 10 anos. para tratamento
[674] M0, ou combinado (HR: 0,60, IC
T3–4 N0–1 M0 95%: 0,45–0,80, p =
0,0004).
TROG T2b–4 N0 M0 802 Neoadjuvante Goserelina 66 Gy Nenhuma diferença significativa
96-01 2011 ADT mais flutamida 3 CRT 3D na OS relatada; benefício na
[678] Duração ou 6 meses. sobrevida específica do CaP
antes, mais (HR: 0,56, IC 95%: 0,32–
supressão 0,98, p = 0,04) (10 anos:
concomitante HR: 0,84, 0,65–1,08,
p = 0,18)
RTOG 99-10 intermediário 1.579 TDA curta vs. Agonista de LHRH 70,2 Gy 67 vs. 68%, p = 0,62,
2015 [682] risco prolongada 8 + 8 vs. 8 + 28 2D/3D confirma 8 + 8 semanas.
94% T1–T2, sem. LHRH como padrão

6% T3–4

PCS III Intermediário 600 76 Gy sozinho LHRH + 70 vs. 76 Gy melhorou significativamente

2020 [683] risco vs. bicalutamida falha bioquímica-
76 Gy + ADT 6 meses. sobrevivência livre e
vs. 4 meses. antes específica de PCa para
70 Gy + ADT do TR braços ADT, sem diferença em
SO.
ADT = terapia de privação androgênica; IC = intervalo de confiança; EBRT = radioterapia externa em fracionamento padrão; HR = razão de risco;
LHRH = hormônio liberador do hormônio luteinizante; mo. = meses; n = número de pacientes; OS = sobrevida global; PR = prostatectomia radical;
TR = radioterapia; sem = semana; ano. = ano.
A questão do valor agregado da EBRT combinada com ADT foi esclarecida por 3 ECRs. Todos mostraram um benefício claro em adicionar EBRT à
ADT de longo prazo (Tabela 6.1.10).
Tabela 6.1.10: Estudos selecionados de ADT em combinação com ou sem RT para CaP
Estudar Estágio TNM n Projeto de ensaio ADT TR Efeito no sistema operacional
SPCG-7/ T1b–2 OMS 875 ADT ± EBRT Agonista LHRH 70 Gy por 3 meses. 34% (IC 95%: 29–39%) vs.
SFUO-3 Grau 1–3, mais 3D-CRT contínuo 17% (IC 95%: 13–22% CSM aos
2016 [684] T3 N0 M0 versus sem RT 12 (15) anos, favorecendo o
flutamida tratamento combinado
(p < 0,0001 para resultados de 15 anos)

NCIC CTG PR.3/MRC
PRO7/NCIC T3–4 (88%), 1.205 ADT ± EBRT Contínuo 65–70 Gy 10 anos. OS = 49% vs. 55%
2015 [685] PSA > 20 ng/mL Agonista de LHRH CRT 3D favorecendo o tratamento
(64%), ISUP versus sem RT combinado HR: 0,7, p <
grau 4–5 (36%) 0,001)
N0 M0
Sargos, et al. T3–4 N0 M0 273 ADT ± EBRT Agonista LHRH por 3 anos. 70 Gy Redução significativa da
2020 [686] CRT 3D progressão clínica; 5 anos.
versus sem RT OS 71,4% vs.
ADT = terapia de privação androgênica; MSC = mortalidade específica por câncer; EBRT = radioterapia externa; HR = razão de risco; LHRH
= hormônio liberador do hormônio luteinizante; mo. = meses; n = número de pacientes; OS = sobrevida global; TR = radioterapia; 3D-CRT =
radioterapia conformada tridimensional.
6.1.3.1.5 Radioterapia combinada com dose escalonada e terapia de privação androgênica

A combinação de ADT com várias formas de RT tem sido extensivamente estudada, com evidências extremamente fortes para o uso dessa
modalidade terapêutica combinada em vários contextos. O consórcio MARCAP (Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomized Trials in
Cancer of the Prostate) conduziu recentemente uma meta-análise de ensaios usando dados individuais de pacientes (IPD) e um endpoint primário
de MFS, um substituto validado para OS. Os ensaios eram elegíveis se estudassem o uso ou prolongamento da ADT em pacientes que receberam
RT definitiva e incluíssem 12 ensaios com 10.853 pacientes. O acompanhamento médio foi superior a 11 anos. O uso de ADT foi claramente
associado a melhorias significativas no BCR, recorrência metastática, MFS e OS. Os benefícios da ADT foram independentes da dose de RT, da
idade e dos grupos de risco comparando o risco intermédio desfavorável da NCCN (ver Secções 4.2 e 6.2.2.3), alto risco e doença localmente
avançada. Não houve benefícios demonstráveis da extensão da duração da ADT neoadjuvante [687].
Três ensaios clínicos randomizados demonstraram que os benefícios da ADT são independentes do aumento da dose e que o uso da ADT não
compensaria uma dose de RT mais baixa:
1. O estudo GICOR mostra uma melhor SLD bioquímica em pacientes de alto risco para dose de radiação 3D-CRT > 72 Gy
quando combinado com ADT de longa duração [688].
2. DART01/05 GICOR mostra melhora da SG em pacientes de alto risco após dez anos se 2 anos de ADT adjuvante forem
combinado com RT de altas doses [689].
3. O ensaio EORTC 22991 mostra que 6 meses de TPA melhoram a SLD bioquímica e clínica, independentemente da
dose (70, 74, 78 Gy) em doentes com CaP localizado de risco intermédio e baixo volume e alto risco [690].
Uma meta-análise baseada na DPI de dois ECRs (RTOG 9413 e Ottawa 0101) comparou neoadjuvante/
ADT concomitante versus adjuvante (sem subestratificar entre doença de risco intermédio favorável e desfavorável) em conjunto com RT da
próstata e relatou PFS superior com ADT adjuvante, mas a heterogeneidade dos dados significa que esta observação apenas gera hipóteses [691].

Além disso, um ECR canadense de dois braços com dose escalonada (76 Gy) comparou ADT neoadjuvante e concomitante com ADT
adjuvante de curto prazo em 432 pacientes com CaP de risco intermediário. Após 10 anos, não foi observada diferença significativa no
grau de OS ou RT relacionado com toxicidade > 3 GI ou GU [692]. Portanto, ambos os regimes em combinação com o aumento da
dose são padrões razoáveis.
6.1.3.2 Terapia por feixe de prótons

Em teoria, os feixes de prótons são uma alternativa atraente ao RT por feixe de fótons para PCa, pois depositam quase toda a sua
dose de radiação no final do caminho da partícula no tecido (pico de Bragg), em contraste com os fótons que depositam radiação ao
longo de seu caminho. . Há também uma queda muito acentuada dos feixes de prótons além da profundidade de deposição, o que
significa que tecidos normais críticos além dessa profundidade poderiam ser efetivamente poupados. Em contraste, os feixes de fótons
continuam a depositar energia até deixarem o corpo, incluindo uma dose de saída.
Um ECR sobre escalonamento de dose (70,2 vs. 79,2 Gy) incorporou prótons para as doses de reforço de 19,8 ou 28,8 Gy. Este
ensaio mostra melhores resultados com a dose mais elevada, mas não pode ser utilizado como evidência da superioridade da terapia
com protões [646]. Assim, informações inequívocas mostrando uma vantagem dos prótons sobre a terapia de fótons IMRT ainda não
estão disponíveis. Estudos do banco de dados SEER e de Harvard que descrevem a toxicidade e os resultados relatados pelos
pacientes não apontam para uma superioridade inerente dos prótons [693, 694]. Em termos de toxicidade GI a longo prazo, a terapia
com protões pode até ser inferior à IMRT [694].
Um ECR comparando doses equivalentes de terapia por feixe de prótons com IMRT está em andamento. Enquanto isso,
a terapia de prótons deve ser considerada uma alternativa experimental à terapia por feixe de fótons.
6.1.3.3 Espaçador durante radioterapia por feixe externo

A inserção do espaçador biodegradável envolve o uso de um gel líquido ou balão para aumentar a distância entre a próstata e o reto
e, consequentemente, reduzir a quantidade de radiação que atinge o reto. Vários materiais têm sido usados com a maioria das
evidências disponíveis para espaçadores de hidrogel com marcação CE [695]. Uma meta-análise incluindo um RCT e seis estudos de
coorte utilizando o espaçador de hidrogel demonstrou uma redução de 5–8% no volume retal recebendo altas doses de radiação,
embora seja encontrada heterogeneidade entre os estudos [696]. Na análise final do ECR com um acompanhamento médio de 37
meses e com aproximadamente dois terços dos pacientes avaliáveis, aqueles tratados com espaçador in situ não tiveram deterioração
da função intestinal basal, enquanto aqueles tratados sem espaçador tiveram um resumo intestinal médio mais baixo pontuação de 5,8
pontos que atingiu o limite para uma diferença minimamente importante de 4–6 pontos [697].
Esta meta-análise destaca relatos inconsistentes de complicações do procedimento. Além disso, com utilização clínica
mais generalizada, os relatórios de segurança descrevem complicações pouco frequentes, mas graves e que alteram a vida, incluindo
abcesso prostático, fístulas e sépsis [698]. A implantação está associada a uma curva de aprendizagem e só deve ser realizada por
equipas com experiência em TRUS e procedimentos transperineais com relatórios de auditoria robustos implementados [699]. O seu
papel no contexto de HFX moderado ou extremo ainda não está claro.
6.1.3.4 Braquiterapia
6.1.3.4.1 Braquiterapia de baixa taxa de dose
A braquiterapia de baixa taxa de dose (LDR) utiliza sementes radioativas implantadas permanentemente na próstata. Em doentes em
declínio ou inadequados para AS, a monoterapia LDR [700] pode ser oferecida àqueles com baixo risco ou risco intermédio NCCN
favorável (ver Secção 4.2) e boa função urinária definida como uma Pontuação Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS) < 12 e
máximo taxa de fluxo > 15 mL/min em testes de fluxo urinário [701]. Além disso, com a devida atenção à distribuição da dose, os
pacientes que tiveram RTU anterior podem ser submetidos à braquiterapia sem aumento do risco de toxicidade urinária. Recomenda-
se uma RTU de canal mínimo, deixando pelo menos 1 cm de borda de tecido da próstata ao redor do defeito uretral pós-RTU nos
lados póstero-laterais da próstata e deve haver pelo menos um intervalo de 3 meses entre a RTU e a braquiterapia para permitir cura
adequada [702-705].
O único ECR disponível comparando a braquiterapia RP e LDR como monoterapia foi encerrado devido ao fraco acúmulo [706]. Os
dados dos resultados estão disponíveis a partir de uma série de grandes coortes populacionais com acompanhamento maduro [707-711].
Foi relatado que a SLD bioquímica para pacientes de grau 1 da ISUP após 5 e 10 anos varia de 71% a 93% e 65% a 85%,
respectivamente [707-711]. Foi demonstrada uma correlação significativa entre a dose implantada e o controlo bioquímico [712]. Um
D90 (dose cobrindo 90% do volume da próstata) de > 140 Gy leva a uma taxa de controle bioquímico significativamente maior (PSA <
1,0 ng/mL) após 4 anos (92 vs. 68%). Não há benefício na OS em adicionar ADT neoadjuvante ou adjuvante à monoterapia LDR [713].
A braquiterapia de baixa taxa de dose pode ser combinada com EBRT em pacientes com CaP de risco intermediário desfavorável da
NCCN (ver Seção 4.2) e pacientes de alto risco. A RT por feixe externo (dose total de 78 Gy) foi comparada com a EBRT (dose total
de 46 Gy) seguida de reforço de braquiterapia LDR (dose prescrita de 115 Gy) em pacientes de risco intermediário e alto risco no
ensaio randomizado ASCENTE-RT com 12 meses de ADT em ambos os braços [714]. O aumento do LDR resultou

no aumento da PFS do PSA em 5 e 7 anos (89% e 86%, respectivamente, em comparação com 84% e 75%). Esta melhoria foi alcançada ao
custo do aumento da toxicidade tardia de GU de grau 3+ (18% em comparação com 8%) [715]. A toxicidade resultou principalmente no
desenvolvimento de estenoses uretrais e incontinência e deve-se ter muito cuidado durante o planejamento do tratamento.
6.1.3.4.2 Braquiterapia de alta taxa de dose

A braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) usa uma fonte radioativa introduzida temporariamente na próstata para fornecer radiação. As
diferenças técnicas estão descritas na Tabela 6.1.11. A utilização das Diretrizes GEC (Groupe Europeen de Curietherapie)/ESTRO é fortemente
recomendada [716]. A braquiterapia de alta taxa de dose pode ser administrada em frações únicas ou múltiplas e é frequentemente combinada
com EBRT de pelo menos 45 Gy [717]. Uma revisão sistemática de não ensaios clínicos randomizados e dados de estudos populacionais
sugere que os resultados com EBRT mais braquiterapia HDR são superiores à EBRT isoladamente [718, 719].
Foi relatado um RCT de centro único de EBRT (55 Gy em 20 frações) vs. EBRT (35,75 Gy em 13 frações), seguido de braquiterapia HDR (17
Gy em duas frações durante 24 horas) [720]. Em 218 pacientes com CaP N0M0 T1–3, a combinação de EBRT e braquiterapia HDR mostrou
uma melhora significativa na taxa bioquímica livre de doença (p = 0,04) em 5 e 10 anos (75% e 46% em comparação com 61% e 39% ). No
entanto, foi observada uma taxa inesperadamente elevada de recorrências precoces apenas no braço da EBRT, mesmo após 2 anos,
possivelmente devido a uma dose inferior ao padrão atual utilizado [720].
Evidências de apoio, mas não definitivas, do benefício do aumento de HDR estão disponíveis no teste TROG 03.04 RADAR. Este estudo
multicêntrico teve escalonamento inicial da dose de radiação (não randomizado) com opções de dosagem de 66, 70 ou 74 Gy EBRT, ou 46 Gy
EBRT mais reforço de braquiterapia HDR e homens randomizados com PCa localmente avançado para 6 ou 18 meses de ADT . Após um
acompanhamento mínimo de 10 anos, o reforço de HDR reduziu significativamente a progressão à distância, o desfecho primário do estudo
(sub HR: 0,68, IC 95%: 0,57–0,80; p < 0,0001), quando comparado à EBRT isoladamente e, independente da duração do ADT, o reforço de
HDR foi associado a um aumento de IPSS de 3 pontos aos 18 meses pós-tratamento, com resolução de 3 anos, mas diminuição dos sintomas
retais quando comparado com a EBRT [721].
Embora o escalonamento da dose de radiação usando reforço de braquiterapia forneça doses biológicas muito mais altas, o TROG 03.04
RADAR RCT e as revisões sistemáticas mostram que o uso de ADT prediz independentemente melhores resultados, independentemente da
intensificação da dose de radiação [713, 721, 722]. A omissão da ADT pode resultar numa OS inferior e, com base nas evidências atuais, a
utilização e a duração da ADT devem estar em linha com a utilizada quando se administra apenas a EBRT.
A braquiterapia HDR fracionada como monoterapia pode ser oferecida a pacientes com CaP de risco baixo e intermediário, que devem ser
informados de que os resultados estão disponíveis apenas em séries limitadas em centros muito experientes.
Taxas de controle de PSA de cinco anos de 97,5% e 93,5% para PCa de risco baixo e intermediário, respectivamente, são relatadas, com taxas
de toxicidade GU de grau 3+ tardio < 5% e nenhuma, ou muito mínima, taxas de toxicidade GI de grau 3+ [723].
A monoterapia com HDR de fração única não deve ser utilizada, pois apresenta taxas de controlo bioquímico inferiores em comparação com a
monoterapia com HDR fracionado [724].
Tabela 6.1.11: Diferença entre braquiterapia LDR e HDR
Diferenças nas técnicas de braquiterapia de próstata

Taxa de dose baixa (LDR) • Sementes permanentes implantadas
• Usa Iodo-125 (I-125) (mais comum), Paládio-103 (103Pd-) ou
Isótopos de césio-131
• Dose de radiação administrada durante semanas e meses
• Os efeitos colaterais agudos desaparecem ao longo de meses
• Questões de proteção contra radiação para pacientes e cuidadores

Alta taxa de dose (HDR) • Implantação temporária
• Isótopo irídio-192 (IR-192) introduzido através de agulhas implantadas ou
cateteres
• Dose de radiação administrada em minutos
• Os efeitos colaterais agudos desaparecem ao longo de semanas
• Sem problemas de proteção contra radiação para pacientes ou cuidadores
6.1.3.5 Efeitos colaterais agudos da radioterapia externa e braquiterapia

Os efeitos colaterais gastrointestinais e urinários são comuns durante e após a EBRT. No ensaio EORTC 22991, aproximadamente 50% dos
pacientes relataram toxicidade GI aguda de grau 1, 20% de grau 2 e 2% de grau 3. No mesmo ensaio, aproximadamente 30% dos pacientes
relataram toxicidade GI aguda de grau 1, 10% grau 2 e menos de

1% grau 3. As toxicidades comuns incluíram disúria, frequência urinária, retenção urinária, hematúria, diarreia, hemorragia rectal e proctite
[725]. Além disso, são comuns efeitos colaterais gerais, como fadiga. Deve-se notar que a incidência de efeitos colaterais agudos é maior
do que a de efeitos tardios (ver Seção 8.2.2.1), o que implica que a maioria dos efeitos agudos desaparece. Num ensaio clínico
randomizado de EBRT de dose convencional vs. EBRT e braquiterapia LDR, a incidência de proctite aguda foi reduzida no braço da
braquiterapia, mas outras toxicidades agudas foram equivalentes [714]. A toxicidade aguda da braquiterapia HDR não foi documentada
num ECR, mas relatórios retrospectivos confirmam taxas mais baixas de toxicidade GI em comparação com EBRT isoladamente e
toxicidade GU de grau 3 em 10%, ou menos, pacientes, mas uma maior incidência de retenção urinária [726] . Achados semelhantes são
relatados usando HFX; numa análise agrupada de 864 doentes tratados com HFX extremo e RT estereotáxica, foram observados declínios
nos domínios urinário e intestinal aos 3 meses, que regressaram aos valores basais, ou melhor, aos 6 meses [727].
6.1.4 Terapia hormonal

6.1.4.1.1 Diferentes tipos de terapia hormonal
A privação androgênica pode ser alcançada suprimindo a secreção de andrógenos testiculares de diferentes maneiras.
Isto pode ser combinado com a inibição da ação dos andrógenos circulantes ao nível do seu receptor, que tem sido conhecido como
bloqueio androgênico completo (ou máximo ou total) (CAB), usando os antiandrogênios antiquados (728).
6.1.4.1.1.1 Terapia para redução de testosterona (castração)

6.1.4.1.1.1.1 Nível de castração
O nível de castração de testosterona é < 50 ng/dL (1,7 nmol/L), que foi definido há mais de 40 anos, quando os testes de testosterona
eram menos sensíveis. Os métodos atuais demonstraram que o valor médio após a castração cirúrgica é de 15 ng/dL [729]. Portanto, um
nível mais apropriado deve ser definido como < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L). Esta definição é importante porque melhores resultados são
repetidamente observados com níveis mais baixos de testosterona em comparação com 50 ng/dL [730-732]. No entanto, o nível de
castração considerado pelas autoridades reguladoras e em ensaios clínicos que abordam a castração no CaP ainda é o histórico < 50 ng/
dL (1,7 nmol/L).
6.1.4.1.1.1.2 Orquiectomia bilateral

A orquiectomia bilateral ou pulpectomia subcapsular ainda é considerada a principal modalidade de tratamento para ADT.
É um procedimento cirúrgico simples, barato e praticamente sem complicações. É facilmente realizado sob anestesia local e é a maneira
mais rápida de atingir um nível de castração que geralmente é alcançado em menos de doze horas. É irreversível e, portanto, não permite
tratamento intermitente [733].
6.1.4.1.1.1.3 Estrogênios
O tratamento com estrogénios resulta na supressão da testosterona e não está associado à perda óssea [734].
Os primeiros estudos testaram dietilestilboestrol (DES) oral em várias doses. Devido aos efeitos secundários graves, especialmente
complicações tromboembólicas, mesmo em doses mais baixas estes medicamentos não são considerados como tratamento padrão de
primeira linha [735, 736]. As manchas de estrogénio estão sob investigação [737].
6.1.4.1.1.1.4 Agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante

Os agonistas de LHRH de ação prolongada são atualmente as principais formas de ADT. Esses análogos sintéticos do LHRH são
administrados como injeções de depósito a cada 1, 2, 3, 6 meses ou anualmente. A primeira injeção induz um aumento transitório da
hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH), conduzindo ao fenómeno de “surto de testosterona” ou “surto” que
começa dois a três dias após a administração e dura cerca de uma semana.
Isto pode levar a efeitos clínicos prejudiciais (o agravamento clínico), tais como aumento da dor óssea, obstrução aguda da saída da
bexiga, insuficiência renal obstrutiva, compressão da medula espinal e morte cardiovascular devido ao estado de hipercoagulação [738].
Os pacientes em risco são geralmente aqueles com doença óssea sintomática de grande volume.
A terapia concomitante com um antiandrogênio diminui a incidência de exacerbações clínicas, mas não elimina completamente o risco. A
terapia antiandrogênica geralmente é continuada por 4 semanas, mas nem o momento nem a duração da terapia antiandrogênica são
baseados em evidências fortes. Além disso, o impacto a longo prazo da prevenção do “surto” é desconhecido [739].
A exposição crónica a agonistas de LHRH resulta na regulação negativa dos receptores de LHRH, suprimindo a secreção
de LH e FSH e, portanto, a produção de testosterona. O nível de castração é geralmente obtido dentro de 2 a 4 semanas [740]. Embora
não exista uma comparação direta formal entre os vários compostos, eles são considerados igualmente eficazes [741]. Até agora, não foi
notificada qualquer diferença de sobrevivência entre agonistas de LHRH e orquiectomia devido à falta de ensaios de alta qualidade [742].
Os diferentes produtos apresentam diferenças práticas que precisam ser consideradas na prática diária, incluindo a
temperatura de armazenamento, se o medicamento está pronto para uso imediato ou requer reconstituição e se o medicamento é
administrado por injeção subcutânea ou intramuscular.

6.1.4.1.1.1.5 Antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante

Os antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante ligam-se imediatamente aos receptores de LHRH, levando a uma
rápida diminuição dos níveis de LH, FSH e testosterona sem qualquer agravamento. A deficiência prática destes compostos é a
falta de uma formulação de depósito de ação prolongada, estando, até agora, disponíveis apenas formulações mensais. Degarelix
é um antagonista do LHRH. A dosagem padrão é de 240 mg no primeiro mês seguida de injeções mensais de 80 mg. A maioria
dos doentes atinge um nível de castração no terceiro dia [740]. Um ECR de fase III comparou o degarrelix com a leuprorrelina
mensal, acompanhando pacientes durante 12 meses, sugerindo uma melhor PFS do PSA para o degarrelix 240/80 mg em
comparação com a leuprorrelina mensal [743]. Uma revisão sistemática não mostrou uma grande diferença entre agonistas e
degarrelix e destacou a escassez de dados sobre tratamento além de 12 meses, bem como a falta de dados de sobrevivência
[744]. A sua superioridade definitiva sobre os análogos do LHRH ainda precisa ser comprovada. Dados de acompanhamento de
curto prazo de uma meta-análise indicam que o uso de antagonistas de LHRH está associado a mortalidade geral e eventos
cardiovasculares significativamente mais baixos em comparação com agonistas. Por outro lado, outros efeitos adversos, como
diminuição da libido, afrontamentos, DE, ganho de peso e reações no local da injeção são observados com menos frequência com
os agonistas [745, 746].
Relugolix é um antagonista oral do LHRH. Foi comparado com o agonista da LHRH, leuprolide, num ensaio aleatorizado de fase
III [747]. O desfecho primário foi a supressão sustentada da testosterona para níveis de castração durante 48 semanas. Houve
uma diferença significativa de 7,9 pontos percentuais (IC 95%: 4,1–11,8) mostrando não inferioridade e superioridade do relugolix.
A incidência de eventos cardiovasculares adversos importantes foi significativamente menor com relugolix (análise de segurança
pré-especificada). Relugolix foi aprovado pela FDA [748] e EMA [749] para CaP sensível a hormônios.
6.1.4.1.1.1.6 Antiandrogênios
Esses compostos orais são classificados de acordo com sua estrutura química como:
• esteróides, por exemplo, acetato de ciproterona (CPA), acetato de megestrol e acetato de medroxiprogesterona;
• não esteróides ou puros, por exemplo, nilutamida, flutamida e bicalutamida.
Ambas as classes competem com andrógenos no nível do receptor. Isso leva a um nível de testosterona inalterado ou ligeiramente
elevado. Por outro lado, os antiandrogênios esteróides têm propriedades progestacionais que levam à inibição central ao cruzar a
barreira hematoencefálica.
6.1.4.1.1.1.6.1 Antiandrogênios esteróides

Estes compostos são derivados sintéticos da hidroxiprogesterona. Os seus principais efeitos secundários farmacológicos são
secundários à castração (a ginecomastia é bastante rara), enquanto os efeitos secundários não farmacológicos são a toxicidade
cardiovascular (4-40% para CPA) e a hepatotoxicidade.
O acetato de ciproterona foi o primeiro antiandrogênico licenciado, mas o menos estudado. Sua dose mais eficaz como monoterapia
ainda é desconhecida. Embora o CPA tenha meia-vida relativamente longa (31–41 horas), geralmente é administrado em duas ou
três doses fracionadas de 100 mg cada. Num ECR, o CPA mostrou uma OS pior quando comparado com análogos do LHRH
[750]. Um ECR de baixo poder comparando a monoterapia com CPA com flutamida no CaP M1b não mostrou qualquer diferença
no DSS e na OS num seguimento médio de 8,6 anos [751]. Outros estudos de monoterapia com CPA sofrem de limitações
metodológicas que impedem conclusões firmes.
6.1.4.1.1.1.6.2 Antiandrogênios não esteróides

A monoterapia antiandrogénica não esteróide com, por exemplo, nilutamida, flutamida ou bicalutamida não suprime a secreção de
testosterona e afirma-se que a libido, o desempenho físico geral e a densidade mineral óssea (DMO) são frequentemente
preservados [752]. Os efeitos colaterais farmacológicos não relacionados aos andrógenos diferem entre os agentes. A bicalutamida
apresenta um perfil de segurança e tolerabilidade mais favorável do que a flutamida e a nilutamida [753]. A dosagem licenciada
para uso em BAC é de 50 mg/dia e 150 mg/dia para monoterapia. Os efeitos colaterais farmacológicos dos antiandrogênios não
esteróides são principalmente ginecomastia (70%) e dor mamária (68%). No entanto, a monoterapia antiandrogénica não esteróide
oferece uma proteção óssea clara em comparação com os análogos do LHRH e provavelmente os antagonistas do LHRH [752,
754]. Todos os três agentes partilham o potencial de toxicidade hepática (ocasionalmente fatal), exigindo monitorização regular
das enzimas hepáticas dos pacientes.
6.1.4.1.1.2 Novos inibidores da via do receptor de andrógeno (ARPis)

Uma vez na ADT, o desenvolvimento da resistência à castração (CRPC) é apenas uma questão de tempo. Considera-se que é
mediado através de dois mecanismos principais sobrepostos: mecanismos independentes do receptor de andrógeno (AR) e
mecanismos dependentes de AR (ver Seção 6.5 - CaP resistente à castração). No CRPC, o nível intracelular de andrógenos está
aumentado em comparação com células sensíveis a andrógenos e foi observada uma superexpressão do AR, sugerindo um
mecanismo adaptativo [755]. Isto levou ao desenvolvimento de vários novos compostos direcionados ao andrógeno

eixo. No mCRPC, o acetato de abirateron e a enzalutamida foram aprovados. Além da ADT (castração sustentada), o acetato de abiraterona,
apalutamida e enzalutamida foram aprovados para o tratamento do CaP sensível a hormônios metastático (mHSPC) pelo FDA e pela EMA. Para
obter o status de aprovação atualizado, consulte os sites da EMA e da FDA [756-760]. Finalmente, apalutamida, darolutamida e enzalutamida
foram aprovadas para CRPC não metastático (nmCRPC) com elevado risco de metástases adicionais [761-765].
6.1.4.1.1.2.1 Acetato de abiraterona

O acetato de abiraterona é um inibidor do CYP17 (uma combinação de inibição da 17ÿ-hidrolase e da 17,20-liase). Ao bloquear o CYP17, o
acetato de abiraterona diminui significativamente o nível intracelular de testosterona, suprimindo a sua síntese a nível adrenal e no interior das
células cancerígenas (mecanismo intracrino). Este composto deve ser usado em conjunto com prednisona/prednisolona para prevenir o
hiperaldosteronismo induzido por drogas [756, 759].
6.1.4.1.1.2.2 Apalutamida, darolutamida, enzalutamida (ordem alfabética)

Esses agentes são novos antiandrogênios não esteróides com maior afinidade pelo receptor AR do que a bicalutamida. Embora os antiandrogénios
não esteróides anteriores ainda permitam a transferência de ARs para o núcleo e atuem como agonistas parciais, todos os três agentes também
bloqueiam a transferência de AR e, portanto, suprimem qualquer possível actividade semelhante a agonista [760-762]. A darolutamida tem
propriedades estruturalmente únicas [761]. Em particular, em estudos pré-clínicos, demonstrou não atravessar a barreira hematoencefálica [766,
767].
6.1.4.2 Tratamentos medicamentosos não hormonais e não citotóxicos

6.1.4.2.1 Inibidores de PARP
Os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARPi) bloqueiam a enzima poli ADP-ribose polimerase (PARP) e foram desenvolvidos com o
objetivo de atingir seletivamente células cancerosas que abrigam mutações BRCA e outras mutações induzindo deficiência de recombinação
homóloga e alto nível de pressão de replicação com sensibilidade ao tratamento PARPi. Devido à perda oncogênica de alguns efetores de reparo
de DNA e ao repertório incompleto de reparo de DNA, algumas células cancerígenas são viciadas em certas vias de reparo de DNA, como a via
de reparo de quebra de fita simples relacionada à poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). A interação entre BRCA e PARP é uma forma de efeito
letal sintético, o que significa que a perda funcional simultânea de dois genes leva à morte celular, enquanto um defeito em qualquer gene único
tem apenas um efeito limitado na viabilidade celular [768]. A indicação terapêutica do CaP é discutida na Seção 6.5.8.1.
6.1.4.2.2 Inibidores de checkpoint imunológico Os

inibidores de checkpoint têm como alvo as moléculas CTLA4, proteína de morte celular programada 1 (PD-1) e ligante de morte programada 1
(PD-L1). Para pacientes com CaP avançado que apresentam reparo de incompatibilidade com instabilidade alta/deficiente de microssatélites (MSI-
H/dMMR), o inibidor de PD-1, pembrolizumabe, foi aprovado pelo FDA, mas não pela EMA.
O rótulo é agnóstico quanto a tumores [769, 770]. Consulte também a Seção 6.5.2.1
Os inibidores de AKT são pequenas moléculas projetadas para atingir e se ligar a todas as três isoformas de AKT, que é um componente chave
da via PI3K/AKT. Em ensaios clínicos, o ipatasertib, um inibidor oral altamente específico da AKT, foi utilizado e mostrou atividade significativa
quando combinado com acetato de abiraterona em pacientes com perda da proteína supressora tumoral PTEN na imuno-histoquímica dentro do
tumor [771, 772]. Atualmente, não existem inibidores de AKT aprovados.
6.1.4.3 Terapia radiofarmacêutica

A terapia radiofarmacêutica (RPT) baseia-se na entrega de átomos radioativos a alvos associados a tumores. O mecanismo de ação do RPT é a
morte de células induzida por radiação. Radionuclídeos com diferentes propriedades de emissão são usados para fornecer radiação. Os
radionuclídeos mais comumente usados são representados por partículas ÿ (por exemplo, 177Lu) ou partículas ÿ (por exemplo, 223Ra, 225Ac).
O 177Lu é cada vez mais utilizado devido ao seu intervalo de imagem ideal (100–200 keV), intervalo de tempo favorável (6,6 dias) e energia
de partículas ÿ apropriada para terapia.
O caminho curto das partículas ÿ (0,05–0,08 mm) resulta em efeitos tóxicos mínimos no tecido saudável adjacente.
Estas propriedades permitem que tais radionuclídeos sejam utilizados como teranósticos (isto é, o mesmo radionuclídeo pode ser utilizado tanto
para fins diagnósticos como terapêuticos). No entanto, um requisito essencial antes de qualquer RPT é avaliar o direcionamento do agente,
principalmente utilizando técnicas PET que mostram a expressão do tumor e a extensão do cancro [773]. O 177Lu foi aprovado pela FDA para o
tratamento de pacientes adultos com mCRPC positivo para PSMA que foram tratados com ARPI e quimioterapia à base de taxanos [774]. Os
detalhes clínicos são discutidos na Seção 6.5.6.
6.1.5 Terapias investigacionais
6.1.5.1 Antecedentes
Além da PR, EBRT e braquiterapia, outras modalidades surgiram como potenciais opções terapêuticas em pacientes com CaP clinicamente
localizado [775-777]. Essas novas modalidades foram desenvolvidas de forma minimamente

procedimentos invasivos com o objetivo de fornecer segurança oncológica equivalente, toxicidade reduzida e melhores resultados
funcionais. Nesta secção, serão considerados tanto o tratamento glandular como o tratamento focal [778, 779], olhando particularmente
para US focalizado de alta intensidade (HIFU), ablação crioterapêutica da próstata (crioterapia) e terapia fotodinâmica focal (PDT),
como suficientes estão disponíveis dados para formar a base de alguns julgamentos iniciais. Outras opções, como ablação por
radiofrequência (RFA) e eletroporação, entre outras, são consideradas como estando nas fases iniciais de avaliação [778].
6.1.5.2 Terapias de glândulas inteiras

6.1.5.2.1 Crioterapia para tratamento de toda a glândula
A crioterapia utiliza técnicas de congelamento para induzir a morte celular por desidratação, resultando em desnaturação de proteínas,
ruptura direta das membranas celulares por cristais de gelo e estase vascular e microtrombos, resultando em estagnação da
microcirculação com apoptose isquêmica consecutiva [775-777]. O congelamento da próstata é garantido pela colocação de crioagulhas
de calibre 17 sob orientação TRUS, colocação de termossensores ao nível do esfíncter externo e da parede retal e inserção de um
aquecedor uretral. Dois ciclos de congelamento-descongelamento são usados sob orientação TRUS, resultando em uma temperatura
de -40°C na glândula média e no feixe neurovascular. Atualmente, são utilizados principalmente dispositivos de crioterapia de terceira
e quarta geração. Desde o seu início, a crioterapia tem sido usada para o tratamento de toda a glândula no CaP, seja como opção de
tratamento primário ou de resgate.
Os principais efeitos adversos da criocirurgia de glândula total são DE (18%), incontinência urinária (2–20%), descamação uretral (0–
38%), dor retal e sangramento (3%) e formação de fístula reto-uretral (0 –6%) [780]. Há falta de dados comparativos prospetivos
relativamente aos resultados oncológicos da criocirurgia de glândula total como opção de tratamento curativo para homens com CaP
localizado, sendo a maioria dos estudos séries de casos não comparativos de braço único com curto seguimento [780].
6.1.5.2.2 Ultrassom focalizado de alta intensidade para tratamento de toda a glândula

O US focalizado de alta intensidade consiste em ondas US focalizadas emitidas por um transdutor que causa danos aos tecidos por
efeitos mecânicos e térmicos, bem como por cavitação [781]. O objetivo do HIFU é aquecer o tecido maligno acima de 65°C, para que
seja destruído por necrose coagulativa. A US focada de alta intensidade é realizada sob anestesia geral ou raquianestesia, com o
paciente deitado em posição lateral ou supina. A US focada de alta intensidade já foi amplamente utilizada para terapia de glândula
total com os seguintes efeitos adversos: retenção urinária aguda (10%), DE (23%), estenose uretral (8%), dor retal ou sangramento
(11%) , fístula reto-uretral (0–5%) e incontinência urinária (10%) [780].
Como a energia do ultrassom é mais frequentemente fornecida pela cavidade retal, o HIFU enfrenta desafios no fornecimento de
energia para a parte anterior em próstatas grandes.
Semelhante à criocirurgia, a falta de dados comparativos prospectivos de longo prazo sobre resultados oncológicos, sem
redução significativa dos efeitos colaterais, impede que o HIFU de toda a glândula seja considerado uma alternativa razoável às opções
de tratamento curativo estabelecidas [780].
6.1.5.3 Terapia focal para tratamento de toda a glândula

Durante as últimas duas décadas, tem havido uma tendência para um diagnóstico mais precoce do CaP, como resultado de uma maior
sensibilização do público e dos profissionais, levando à adopção de estratégias de rastreio formais e informais.
O efeito disto tem sido que os homens são identificados numa fase mais precoce com tumores mais pequenos, com uma maior
propensão para doença unifocal potencialmente adequada para terapia focal [782-784]. Há também uma maior consciência dos riscos
do tratamento excessivo, levando a tentativas de ablação apenas de uma região da próstata que contém o tumor, limitando assim a
toxicidade ao poupar os feixes neurovasculares, o esfíncter e a uretra [785-787]. A maioria das terapias focais até o momento foram
alcançadas com tecnologias ablativas: crioterapia, HIFU, PDT, eletroporação irreversível (IRE) e RT focal.
Apesar destas terapias terem menos impacto na função urogenital, a EA deve continuar a ser a principal opção para
pacientes com CaP de baixo risco.
Uma revisão sistemática recente incluiu dados de 5.827 pacientes em 72 estudos e cobriu diferentes fontes de energia, incluindo HIFU,
crioterapia, TFD, termoterapia intersticial a laser, braquiterapia focal, IRE e ablação por radiofrequência (RFA) [788]. A revisão favorece
o HIFU e a PDT pelos seus dados de maior qualidade, mais de 95% de incontinência sem absorventes e 85-90% dos pacientes sem
câncer clínico significativo em análises de curto prazo.
Isto tem que ser analisado criticamente, porque 45% de todos os pacientes com abordagem focal incluídos nesta revisão
sistemática tinham câncer ISUP 1. A qualidade global da evidência foi baixa, devido ao facto de a maioria dos estudos serem
unicêntricos, não comparativos e retrospetivos no desenho, à heterogeneidade das definições e abordagens, às estratégias de
acompanhamento, aos resultados e à duração do acompanhamento. Embora a revisão ache alta

evidências de qualidade de que a terapia focal tem resultados funcionais favoráveis e minimiza os EAs, a prova definitiva da eficácia
oncológica da terapia focal em comparação com os tratamentos padrão permanece indisponível.
A maior análise atualmente sobre resultados oncológicos após HIFU focal inclui 625 pacientes, com 70% tendo doença ISUP 2/3,
seguidos por 5 anos com uma sobrevida livre de falha (FFS) de 88%, definida como a necessidade de tratamento de resgate ou
terapia sistêmica [789]. Neste estudo, uma sessão focal repetida de HIFU foi permitida e realizada em 25% de todos os pacientes. O
acompanhamento foi conduzido pelo PSA e pelas clínicas, com novas biópsias realizadas apenas em 36% dos pacientes após um
aumento significativo do PSA e ressonância magnética suspeita.
O Painel de diretrizes reconhece os desafios para ECRs intervencionistas [790-792]. A análise interina e os relatórios das reuniões
demonstram um recrutamento lento, com pacientes recusando o consentimento e rejeitando a alocação do tratamento no grupo PR.
A análise de propensão correspondente utilizando bases de dados prospectivas multicêntricas está disponível para comparação
entre terapia focal versus terapia radical [793, 794]. Os dados de acompanhamento oncológico até 8 anos podem ser usados para
aconselhar os doentes nas decisões de tratamento [793]. Os pacientes foram tratados por terapia focal com HIFU ou crioterapia,
com um retratamento, se necessário. 17,1% dos pacientes no braço focal receberam retratamento. O desfecho primário foi FFS
definido como “necessidade de tratamento de resgate local ou sistêmico ou metástase”. Ambos os grupos incluíram 246 pacientes
com PSA médio de 7,9 ng/mL e 60% de câncer ISUP 2/3. O comprimento do núcleo do câncer foi de 5 a 6 mm, com 45% tendo
câncer bilateral. Os autores relatam controle semelhante do câncer 8 anos após a terapia, com FFS e BCR de 83% e 23,9% para
terapia focal versus 79% e 24,8% para RP, respectivamente. Resultados semelhantes foram demonstrados numa análise baseada
em coorte com um seguimento de 6 anos [794].
A utilização de diferentes definições para falência oncológica nos dois braços é uma limitação destes estudos.
Embora qualquer recorrência após PR tenha sido considerada falha, um segundo HIFU foi permitido no grupo focal. Os dados atuais
do registo HIFU Evaluation and Assessment of Treatment (HEAT) indicam que uma repetição do HIFU não diminui significativamente
a função urinária ou eréctil [795]. No entanto, esta mudança na definição de falha terá que ser reavaliada.
É importante notar que estes resultados foram alcançados em centros com um programa focal dedicado
onde todos os pacientes tiveram uma ressonância magnética com biópsias direcionadas e sistemáticas ou biópsias de mapeamento de modelo completo.
O registo prospetivo HEAT analisou recentemente mais de 800 homens submetidos a HIFU focal para CaP localizado [795].
Os dados funcionais indicam baixa toxicidade relacionada ao tratamento, com redução de menos de 4% na incontinência sem
absorventes e uma redução no IIEF de 0,4 pontos. A baixa percentagem de efeitos secundários também foi mantida se fosse
necessária uma segunda ronda de terapia focal.
Um ECR comparativo foi realizado numa população de risco muito baixo, para a qual existe actualmente um forte afastamento de
qualquer forma de tratamento activo. Este estudo comparou PDT com alvo vascular baseado em padeliporfina vs. AS e descobriu,
em um acompanhamento médio de 24 meses, que menos pacientes progrediram no braço PDT em comparação com o braço AS
(HR ajustado: 0,34, IC 95%: 0,24– 0,46) e necessitaram de terapia menos radical (6% vs. 29%, p < 0,0001). Resultados atualizados
foram publicados em 2018, mostrando que estes benefícios foram mantidos após quatro anos [796]. No entanto, as limitações do
estudo incluem uma taxa de progressão da doença observada invulgarmente elevada no braço EA (58% em dois anos) e mais
doentes no braço EA optaram por se submeter a terapêutica radical sem indicação clínica, o que pode ter introduzido um viés de
confusão. Finalmente, o braço EA não foi submetido a nenhuma biópsia confirmatória ou ressonância magnética, o que não é
representativo da prática contemporânea.
A fim de atualizar a base de evidências, o Painel realizou uma revisão sistemática que incorpora uma síntese narrativa, incluindo
estudos comparativos que avaliam a terapia ablativa focal vs. tratamento radical, EA ou terapia ablativa focal alternativa, publicados
entre 1 de janeiro de 2000 e 12 de junho de 2020 [ 797]. Em resumo, dos 1.119 artigos identificados, foram incluídos 4 estudos
primários (1 ECR e 3 estudos de coorte retrospetivos) [796, 798-801] que recrutaram 3.961 doentes e foram incluídos 10 revisões
sistemáticas [780]. Apenas a síntese qualitativa foi possível devido à heterogeneidade clínica. Os dados comparativos de eficácia
relativos à terapia focal foram inconclusivos. A qualidade e aplicabilidade dos dados foram fracas devido à heterogeneidade clínica,
RoB e confusão, falta de dados de longo prazo, medidas de resultados inadequadas e baixa validade externa.
O impacto das terapias de resgate após terapia focal foi investigado em séries menores [802, 803]. Se for necessária uma PR de
resgate, os resultados funcionais e oncológicos relatados são comparáveis aos dos pacientes sem tratamento prévio [802, 803].

As evidências disponíveis indicam que a terapia focal está associada a menos EAs do que a glândula inteira ou tratamentos radicais.
Ensaios prospectivos robustos que relatem resultados oncológicos padronizados em 10 anos [804] são necessários antes que
recomendações irrestritas de apoio à terapia focal para a prática clínica de rotina possam ser feitas [778, 789, 804]. Atualmente, a
terapia focal utilizando HIFU ou crioterapia deve ser realizada no contexto de um registro prospectivo. Todas as outras modalidades
ablativas só devem ser oferecidas em ambientes de ensaio prospectivo bem desenhados.
6.1.6 Diretrizes gerais para o tratamento do câncer de próstata*
Nenhuma modalidade de tratamento ativo demonstrou superioridade sobre quaisquer outras opções de Forte
manejo ativo ou tratamento ativo diferido em termos de sobrevida global e específica do CaP para
doença clinicamente localizada de risco baixo/intermediário.
Oferecer uma política de espera vigilante aos pacientes assintomáticos com doença clinicamente Forte
localizada e com esperança de vida < 10 anos (com base em comorbilidades e idade).
Informe os pacientes que todos os tratamentos locais têm efeitos colaterais. Forte
A prostatectomia radical (PR) pode ser adiada com segurança por pelo menos 3 meses a partir do diagnóstico em Fraco
qualquer categoria de risco.
Informe aos pacientes que nenhuma abordagem cirúrgica (RP aberta, laparoscópica ou robótica) demonstrou Fraco
claramente superioridade em termos de resultados funcionais ou oncológicos.
Quando uma dissecção de linfonodos (LND) for considerada necessária com base em um nomograma, execute Forte
um modelo de LND estendido para um estadiamento ideal.
Considere evitar cirurgia preservadora de nervos quando houver risco de extensão extracapsular ipsilateral Fraco
(com base no estágio cT, grau ISUP, ressonância magnética ou com essas informações combinadas
em um nomograma).
Não ofereça terapia neoadjuvante de privação androgênica antes da cirurgia. Forte
Oferecer radioterapia de intensidade modulada (IMRT) ou radioterapia de arco volumétrico (VMAT) Forte
mais radioterapia guiada por imagem (IGRT) para tratamento definitivo de CaP por radioterapia de
feixe externo.
Oferecer monoterapia com braquiterapia de baixa taxa de dose (LDR) a pacientes com boa função Forte
urinária e doença de baixo risco ou risco intermediário favorável da NCCN.
Oferecer reforço de braquiterapia LDR ou de alta taxa de dose (HDR) combinado com IMRT/VMAT mais Fraco
IGRT para pacientes com boa função urinária e doença NCCN desfavorável de risco intermediário ou
de alto risco e/ou doença localmente avançada.
Ofereça crioterapia de toda a glândula e ultrassom focalizado de alta intensidade em um ambiente de Forte
ensaio clínico ou estudo de coorte prospectivo bem elaborado.
*Todas as recomendações são baseadas em imagens convencionais com cintilografia óssea isotópica e tomografia computadorizada/ ressonância magnética do abdome/ pelve.
6.2 Tratamento por estágios da doença

6.2.1 Tratamento de doenças de baixo risco
6.2.1.1 Vigilância ativa
O principal risco para homens com doença de baixo risco é o tratamento excessivo (ver Seções 6.1.1.2 e 6.1.1.4); A EA deve,
portanto, ser considerada o primeiro tratamento para todos esses pacientes.
6.2.1.1.1 Vigilância ativa – critérios de inclusão
A orientação sobre os critérios de seleção para EA é limitada pela falta de dados de ECRs prospectivos. Como consequência, o
Painel realizou um estudo colaborativo internacional envolvendo profissionais de saúde e pacientes para desenvolver declarações de
consenso para tratamento diferido com intenção curativa para CaP localizado, cobrindo todos os domínios da EA (Estudo
DETECTIVE) [273], bem como uma revisão sistemática formal nos vários protocolos AS [805]. Os critérios mais frequentemente
publicados incluem: grau 1 da ISUP, estádio clínico cT1c ou cT2a, PSA < 10 ng/mL e PSA-D < 0,15 ng/mL/cc, com base em
esquemas sistemáticos de biópsia [483, 806]. O último limite permanece controverso [806, 807]. Esses critérios foram apoiados pelo
consenso do estudo DETECTIVE.

Não houve acordo sobre o número máximo de núcleos sistemáticos que podem estar envolvidos no câncer ou sobre a porcentagem
máxima de envolvimento central (IC), embora tenha havido reconhecimento de que doença extensa na ressonância magnética deveria
excluir os homens da EA, embora não haja uma definição firme sobre isto, especialmente quando as biópsias direcionadas confirmam
o grau 1 do ISUP [273]. Uma revisão sistemática e meta-análise encontrou três variáveis clínico-patológicas que foram significativamente
associadas à reclassificação, PSA-D elevado, > 2 núcleos positivos (em biópsias sistemáticas) e ascendência afro-americana [808].
Além disso, um grupo de consenso de patologia anterior sugeriu excluir homens de EA quando qualquer uma das seguintes
características estivesse presente: carcinoma ductal predominante (incluindo carcinoma intraductal puro), histologia cribriforme,
carcinoma sarcomatóide, carcinoma de pequenas células, EPE ou LVI em biópsia por agulha [809 ] e invasão perineural [810].
Recentemente, uma conferência de consenso multidisciplinar sobre testes de linha germinativa tentou desenvolver uma
estrutura de implementação genética para o manejo do CaP [178]. Com base no consenso, o teste do gene BRCA2 foi recomendado
para discussões sobre EA e poderia ser realizado em homens com histórico familiar de câncer de próstata, mama ou ovário. Contudo,
a natureza de tais discussões e a forma como um resultado positivo influencia a gestão estavam além do âmbito do projecto.
Atualmente, a mutação BRCA2 não exclui um paciente de EA se os fatores tumorais forem favoráveis. Além disso, se incluídos em
programas de EA, os doentes com uma mutação conhecida no BRCA2 devem ser cuidadosamente monitorizados até que estejam
disponíveis dados mais robustos.
6.2.1.1.2 Teste de biomarcadores prognósticos baseados em tecidos para seleção para vigilância ativa
Biomarcadores, incluindo Oncotype Dx®, Prolaris®, Decipher®, PORTOS e ProMark® são promissores (ver Seção 5.2.8.3). No
entanto, serão necessários mais dados antes que tais marcadores possam ser utilizados na prática clínica padrão [221].
6.2.1.1.3 Ressonância magnética para seleção para vigilância ativa

Em homens elegíveis para EA com base apenas nos resultados sistemáticos da biópsia e que não fizeram uma ressonância magnética
pré-biópsia, uma nova biópsia dentro de 6 a 12 meses (geralmente chamada de 'biópsia confirmatória') parece obrigatória para excluir
erros de amostragem. Uma grande quantidade de literatura, incluindo dois ensaios clínicos randomizados, mostrou que a adição de
biópsia direcionada por ressonância magnética à amostragem sistemática na biópsia confirmatória melhorou a detecção de cânceres
de grau ISUP> 2 e, portanto, a seleção de pacientes para EA [123, 811-815]. Adicionar a biópsia direcionada por ressonância
magnética à amostragem sistemática na biópsia confirmatória melhorou a detecção de atualização em incrementos de 0-7,9 por 100
homens, dependendo da série [813]. Em uma meta-análise de 6 estudos, a taxa de atualização para câncer ISUP de grau > 2
aumentou de 20% (IC 95%: 16–25%) para 27% (IC 95%: 22–34%) quando direcionado por ressonância magnética. a biópsia foi
adicionada à biópsia sistemática [811]. O Estudo de Imagem por Ressonância Magnética de Vigilância Ativa (ASIST) randomizou
homens em EA programados para biópsia confirmatória para biópsia sistemática de 12 núcleos ou para ressonância magnética com
biópsia direcionada (quando indicada), combinada com biópsia sistemática (até 12 núcleos no total). Após 2 anos de acompanhamento,
o uso de ressonância magnética antes da biópsia confirmatória resultou em menos falhas de vigilância (19% vs. 35%, p = 0,017) e em
menos pacientes que progrediram para câncer ISUP grau > 2 (9,9% vs. 23% , p = 0,048) [812]. Contudo, a biópsia sistemática mantém
o seu valor adicional, o que defende uma abordagem de biópsia combinada [811, 813]. O estudo DETECTIVE concordou que os
homens elegíveis para EA após biópsia combinada sistemática e direcionada por RM não necessitam de uma biópsia confirmatória [273].
Se o diagnóstico de CaP for feito apenas com base na biópsia direcionada por RM (recomendado nas diretrizes nacionais
de alguns países, por exemplo, nos países nórdicos [816] para reduzir o risco de deteção excessiva de tumores insignificantes), deve
ser realizada uma biópsia sistemática confirmativa antes decisão definitiva da AS de descartar o crescimento mais generalizado do
câncer na próstata.
6.2.1.1.4 Acompanhamento durante vigilância ativa

Com base no estudo de consenso DETECTIVE, a estratégia de acompanhamento deve basear-se em toque retal seriado (pelo menos
uma vez por ano), PSA (pelo menos uma vez, a cada 6 meses) e biópsias repetidas. Também foi acordado que a progressão do PSA
ou a alteração na cinética do PSA por si só deveria levar à reclassificação apenas se acompanhada por alterações na histologia na
repetição da biópsia [273].
Yerram et al., analisaram uma coorte de EA mantida prospectivamente de 369 pacientes (272 com câncer de grau 1 do ISUP e 97 com
câncer de grau 2 do ISUP) que foram selecionados para EA após amostragem sistemática combinada e direcionada por ressonância
magnética durante a biópsia confirmatória. Aos dois anos, a biópsia sistemática, a biópsia direcionada por ressonância magnética e a
biópsia combinada detectaram progressão de grau em 44 pacientes (15,9%), 73 pacientes (26,4%) e 90 pacientes (32,5%),
respectivamente. Isto sugere que ambas as abordagens de biópsia mantêm valor acrescentado, não só para biópsia confirmatória,
mas também durante EA [817].
Em 2016, os critérios de Estimativa Radiológica de Mudança na Avaliação Sequencial do Câncer de Próstata (PRECISE) foram
estabelecidos para padronizar a avaliação da progressão do tumor na ressonância magnética seriada [818]. A progressão na RM, ou
não, conforme definido pelos critérios PRECISE, é um forte preditor de atualização histológica [819, 820].
Duas metanálises independentes avaliaram o valor dos critérios de progressão da ressonância magnética para prever a progressão
histológica (definida principalmente como progressão para grau ISUP> 2). A taxa de progressão histológica combinada foi

27% em ambas as avaliações. Se as biópsias fossem desencadeadas apenas pelos achados de progressão da ressonância magnética,
aproximadamente dois terços das biópsias seriam evitadas, ao custo de perder 40% dos homens com progressão histológica. Além
disso, pelo menos metade dos homens biopsiados teriam resultados negativos para a progressão histológica e, portanto, teriam sido
submetidos a biópsias desnecessárias. Se a progressão histológica fosse restrita à progressão para grau ISUP > 3, aproximadamente
30% da progressão histológica seria perdida e aproximadamente 80% das biópsias realizadas seriam desnecessárias. A utilização dos
critérios PRECISE não pareceu alterar estes resultados [821, 822]. Isso apoia a manutenção de biópsias de acompanhamento exigidas
pelo protocolo durante o curso da EA.
No entanto, descobriu-se que vários factores estão associados a baixas taxas de reclassificação e PFS longa: RM
negativa de base ou de seguimento [823-830], baixo PSA-D [825, 826, 828, 829], baixa velocidade de PSA [831, 832] ou biópsia
negativa (ou seja, sem cancro) na biópsia confirmatória ou de seguimento [833]. Em doentes com RM de seguimento estável (PRECISE
3), um PSA-D baixo pode estar associado a uma baixa taxa de progressão [834]. Usando esses critérios, poderá ser possível, no
futuro, criar cronogramas de biópsia de EA personalizados com base no risco.
Uma revisão sistemática do painel que incorporou 263 protocolos de vigilância mostrou que 78,7% dos protocolos exigiam biópsias
confirmatórias por protocolo nos primeiros 2 anos e que 57,7% dos protocolos realizavam biópsias repetidas pelo menos a cada 3 anos
durante 10 anos após o início da EA [805 ]. Noutra revisão recente concluiu-se que uma biópsia de seguimento negativa estava
associada a uma diminuição de 50% no risco de futura reclassificação e atualização [835]. Em uma coorte de EA de um único centro
de 514 pacientes submetidos a pelo menos três biópsias exigidas pelo protocolo após o diagnóstico (a biópsia confirmatória e pelo
menos duas biópsias de vigilância adicionais), homens com uma biópsia negativa (ou seja, sem câncer) na confirmação ou segunda
biópsia, ou homens com duas biópsias negativas consecutivas tiveram uma probabilidade menor de uma terceira biópsia positiva e
uma sobrevida livre de tratamento significativamente melhor em 10 anos [833]. Isto sugere que homens com biópsias negativas
repetitivas podem desenvolver EA com biópsias não desencadeadas pelo menos menos frequentes.
6.2.1.1.5 Vigilância Ativa – mudança de tratamento

Os homens podem permanecer em EA enquanto continuam a consentir, têm uma esperança de vida > 10 anos e a doença permanece
indolente. A ansiedade dos pacientes relativamente à vigilância contínua ocorre em cerca de 10% dos doentes em EA [836]
e foi reconhecido como uma razão válida para tratamento ativo [273]. Uma discussão aprofundada sobre os prós/contras da EA versus
o tratamento ativo já no momento do diagnóstico é, portanto, de extrema importância. Mais comum é o desenvolvimento de outras
comorbidades que podem resultar na decisão de transferência para uma estratégia de WW.
Uma alteração do PSA por si só (incluindo PSA-DT < 3 anos) não deve alterar a gestão com base na sua ligação fraca
com a progressão escolar [837, 838], mas antes desencadear uma investigação mais aprofundada. Houve um acordo claro na reunião
de consenso do DETECTIVE de que uma mudança no PSA deveria levar à repetição da ressonância magnética e à repetição da biópsia.
Também foi acordado que as alterações na ressonância magnética de acompanhamento necessitavam de uma biópsia confirmatória antes de considerar o
tratamento ativo [273].
No entanto, os critérios histopatológicos necessários para desencadear uma mudança no manejo na era da biópsia alvo permanecem
debatidos. A biópsia direcionada por ressonância magnética induz uma mudança de grau e os cânceres ISUP 2–3 detectados por
biópsia direcionada por ressonância magnética têm, em média, um prognóstico melhor do que aqueles detectados por amostragem
sistemática (ver Seção 5.2.4.2.6.4). Como um número crescente de homens com doença de risco intermédio favorável são tratados
com EA (ver secção 6.2.2.1), parece ilógico utilizar a progressão para o grau 2 do ISUP com base em biópsias específicas como único
critério para reclassificação. Além disso, conforme reconhecido na reunião de consenso do DETECTIVE, o número de núcleos positivos
não é mais um indicador do volume do tumor se forem realizadas biópsias direcionadas [273, 839]. Não foi possível chegar a acordo
sobre os critérios patológicos necessários para desencadear uma mudança na gestão durante a reunião de consenso do DETECTIVE
[273]. No entanto, com base nos resultados de uma revisão sistemática incorporando 271 protocolos de reclassificação, pacientes com
doença ISUP 2 de baixo volume no recrutamento e com maior positividade sistemática do núcleo (> envolvimento de 3 núcleos [> 50%
por núcleo]) em biópsias sistemáticas repetidas não utilizando ressonância magnética, devem ser reclassificados [805].
6.2.1.2 Alternativas à vigilância ativa
Em termos de alternativas à EA no manejo de pacientes com doença de baixo risco, existem alguns dados de estudos randomizados.
No ensaio PIVOT (Secção 6.1.1) que comparou cirurgia vs. observação, apenas 42% dos doentes tinham doença de baixo risco [497].
A análise de subgrupo revelou que, para doenças de baixo risco, não houve diferença estatisticamente significativa na mortalidade por
todas as causas entre a cirurgia e a observação (RR: 0,93, IC 95%: 0,78–1,11). No estudo ProtecT (Secção 6.1.1) que comparou o
acompanhamento muito menos organizado da monitorização ativa (apenas acompanhamento do PSA) vs. cirurgia vs. EBRT, 56% dos
doentes tinham doença de baixo risco [485]. No entanto, nenhuma análise de subgrupo sobre risco de doença foi realizada nesta
população. O estudo não encontrou diferença entre os três braços em termos de SG e CSS, mas a AM teve maior progressão
metastática em comparação com a cirurgia ou a EBRT (6,0% vs. 2,6%). Não há dados robustos comparando protocolos contemporâneos
de EA com cirurgia ou EBRT em pacientes com doença de baixo risco. A vigilância ativa deve ser considerada SOC em pacientes com
baixo risco

doença e uma expectativa de vida > 10 anos. A cirurgia e a EBRT só devem ser consideradas como alternativas à EA em pacientes adequados para
tais tratamentos após informações completas sobre os prós e contras da EA e do tratamento ativo, e que após tal informação recusam ou por algum
outro motivo são considerados inaptos para EA, e que aceitam um compromisso entre toxicidade e prevenção da progressão da doença.
Outros tratamentos, como terapia ablativa de toda a glândula (fi, crioterapia ou HIFU) ou terapia ablativa focal, permanecem não
comprovados no cenário de doença localizada de baixo risco em comparação com EA ou opções de tratamento radical e não devem ser usados fora
de um ambiente experimental ou bem-sucedido. cenário de coorte prospectivo projetado. Esses tratamentos são discutidos detalhadamente na Seção
6.1.5.
6.2.1.2.1 Monoterapia de privação androgênica

Os dados relativos à utilização de ADT em monoterapia em homens com doença localizada de baixo risco podem ser inferidos indiretamente a partir
do Early Prostate Cancer (EPC) Trial Program, que publicou as suas conclusões em 2006 [840]. O programa EPC compreende três grandes ECRs,
incluindo 8.113 homens com CaP localizado (cT1–2, N0/NxM0) ou localmente avançado (cT3–4, qualquer N; ou qualquer T, N+, M0). A intervenção
foi bicalutamida oral 150 mg em monoterapia versus placebo seguindo o tratamento padrão (definido como RP, EBRT radical ou WW). Os endpoints
primários foram PFS e OS. Os pacientes foram estratificados apenas de acordo com o estádio clínico; dados referentes ao PSA e escore de Gleason
não foram avaliados. Os autores descobriram que em pacientes com doença localizada, a monoterapia com ADT não melhorou a PFS nem a SG em
nenhum dos subgrupos, em comparação com o placebo. Em vez disso, houve uma tendência numérica estatisticamente insignificante para pior OS
com ADT no subgrupo WW (HR: 1,16, IC 95%: 0,99–1,37; p = 0,07). Embora o ensaio não tenha abordado diretamente homens com doença de baixo
risco, ofereceu algumas evidências que sugerem que homens assintomáticos com doença localizada não deveriam receber monoterapia com ADT.
Atualmente, não há evidências que apoiem o uso de ADT em monoterapia em homens assintomáticos com doença de baixo risco que não sejam
elegíveis para qualquer tratamento local/radical; esses homens deveriam simplesmente receber apenas a WW.
Outros tratamentos, como terapia ablativa de toda a glândula (fi, crioterapia ou HIFU) ou terapia ablativa focal, permanecem não comprovados no
cenário de doença localizada de baixo risco em comparação com EA ou opções de tratamento radical; estes foram discutidos em detalhes na Seção
6.1.5.
6.2.1.3 Resumo das evidências e diretrizes para acompanhamento durante a vigilância ativa
ressonância magnética seriada pode melhorar a detecção de cânceres agressivos durante o acompanhamento. 3
Uma progressão na ressonância magnética exige uma repetição da biópsia antes de uma mudança na estratégia de tratamento.
Uma ressonância magnética estacionária não torna supérflua a repetição da biópsia.
Basear o acompanhamento durante a vigilância ativa (AS) em um protocolo rigoroso, incluindo exame de toque retal Forte
(pelo menos uma vez por ano), antígeno prostático específico (PSA) (pelo menos uma vez a cada 6 meses) e
biópsia repetida a cada 2 a 3 anos.
Realize ressonância magnética (MRI) e repita a biópsia se o PSA estiver aumentando (PSA-duplicação Forte
tempo < 3 anos).
Reclassificar pacientes com doença ISUP de baixo volume do grupo 2 incluída em protocolos de AS, se biópsias Fraco
sistemáticas repetidas não baseadas em ressonância magnética realizadas durante o monitoramento revelarem
> 3 núcleos positivos ou IC máximo > 50%/núcleo de doença ISUP 2.
Mudança de base no tratamento na progressão da biópsia, não na progressão na ressonância magnética e/ou PSA. Fraco
Pacientes com resultados PI-RADS 1-2 na ressonância magnética e baixa densidade de PSA (< 0,15) podem ser fracos
exceto de repetição da biópsia.
6.2.1.4 Resumo de evidências e diretrizes para o manejo de doenças de baixo risco*
vigilância ativa ou WW é SOC, baseada na expectativa de vida. 2a
Todas as opções de tratamento ativo apresentam risco de tratamento excessivo. 1a

Espera vigilante
Gerenciar pacientes com expectativa de vida < 10 anos por meio de espera vigilante. Forte
Manejar pacientes com expectativa de vida > 10 anos e doença de baixo risco por EA. Forte
Seleção de pacientes
Pacientes com histologia intraductal na biópsia devem ser excluídos da EA. Forte
Realizar ressonância magnética (RM) antes de uma biópsia confirmatória se nenhuma RM tiver sido Forte
realizada antes da biópsia inicial.
Faça uma biópsia direcionada (de qualquer lesão PI-RADS > 3) e uma biópsia sistemática se for Forte
realizada uma biópsia confirmatória.
Se a ressonância magnética não estiver disponível, devem ser realizadas biópsias confirmatórias da próstata de acordo com o protocolo. Fraco
Se um paciente tiver feito ressonância magnética inicial seguida de biópsias sistemáticas e direcionadas, não há Fraco
necessidade de biópsias confirmatórias.
Acompanhamento de pacientes
Biópsias repetidas devem ser realizadas pelo menos uma vez a cada 3 anos durante 10 anos. Fraco
Em caso de progressão do antígeno específico da próstata ou alteração no exame digital retal ou nos Forte
achados de ressonância magnética, não progrida para o tratamento ativo sem repetir a biópsia.
6.2.2 Tratamento de doença de risco intermediário

Quando gerido com intenção não curativa, o CaP de risco intermédio está associado a taxas de PCSM a 10 e 15 anos de 13,0% e
19,6%, respetivamente [841]. Essas estimativas são baseadas em biópsias sistemáticas e podem estar superestimadas na era das
biópsias direcionadas à ressonância magnética.
6.2.2.1 Vigilância Ativa

No ensaio ProtecT, onde 34% dos doentes aleatorizados tinham doença de risco intermédio ou alto, não houve diferença
estatisticamente significativa na CSS aos 10 anos [485]. Na caracterização abrangente dos pacientes no estudo ProtecT, tratamento
recebido, PSA, grau ISUP no diagnóstico, estágio cT, grupo de risco, número de núcleos de biópsia envolvidos em PCa, comprimento
máximo do tumor (mediana 5,0 vs. 3,0 mm), agregado o comprimento do tumor (mediana 8,0 vs. 4,0 mm) e a presença de invasão
perineural foram associados ao aumento do risco de progressão da doença (p < 0,001 para cada). No entanto, estes factores não
puderam prever de forma fiável a progressão nos indivíduos [483].
Os resultados da EA no CaP de risco intermédio também foram analisados em duas revisões sistemáticas e meta-análises
recentes, resumindo os dados disponíveis sobre os seus resultados oncológicos e comparando doentes com CaP de risco intermédio
com doentes com doença de baixo risco [842, 843] . A definição de EA não foi estritamente definida em nenhuma das revisões: em vez
disso, as estratégias de pesquisa incluíram “vigilância ativa” como termo de pesquisa e nenhum protocolo de estudo a priori estava
disponível. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que permaneceram em EA, enquanto os desfechos secundários incluíram
CSS, OS e sobrevida livre de metástases em ambos os estudos.
Na primeira revisão foram incluídos 17 estudos, incorporando 6.591 pacientes com doença de risco intermediário.
Dezesseis estudos incluíram pacientes com doença de risco baixo e intermediário, permitindo assim a avaliação comparativa dos
resultados por meio de análise agrupada. Apenas um estudo realizou ressonância magnética no recrutamento e acompanhamento.
Houve heterogeneidade clínica significativa em termos de critérios de inclusão para doença de risco intermediário. Os resultados
mostraram que a proporção de pacientes que permaneceram em EA foi comparável entre os grupos de risco baixo e intermediário
após 10 e 15 anos de acompanhamento (OR: 0,97, IC 95%: 0,83–1,14; e OR: 0,86, 95 % CI: 0,65–1,13, respectivamente). A sobrevida
específica do câncer foi pior no grupo de risco intermediário após 10 anos (OR: 0,47, IC 95%: 0,31–0,69) e 15 anos (OR: 0,34, IC 95%:
0,2–0,58). A sobrevida global não foi estatisticamente significativamente diferente aos 5 anos de acompanhamento (OR: 0,84, IC 95%:
0,45–1,57), mas foi significativamente pior no grupo de risco intermediário após 10 anos (OR: 0,43, IC 95%: 0,35). –0,53). A sobrevida
livre de metástases não diferiu significativamente após 5 anos (OR: 0,55, IC 95%: 0,2–1,53), mas foi pior no grupo de risco intermediário
após 10 anos (OR: 0,46, IC 95%: 0,28–0,77).
A revisão um pouco mais recente, incluindo 25 estudos e um total de 29.673 pacientes de risco baixo ou intermediário,
mostrou resultados semelhantes em termos de sobrevida livre de tratamento em 10 anos (RR: 1,16, IC 95%: 0,99-1,36), risco de
desenvolver metástases (RR: 5,79, IC 95%: 4,61-7,29), risco de morrer por CaP (RR: 3,93, IC 95%: 2,93-
5,27) e risco de morrer por qualquer causa (RR: 1,44, IC 95%: 1,11-1,86).
Em uma análise de subgrupo de quatro estudos comparando resultados de pacientes com CaP de risco intermediário e
baixo de ISUP < 2 (n = 1.900), nenhuma diferença estatisticamente significativa pôde ser encontrada em termos de sobrevida livre de
tratamento ou risco de desenvolvimento de metástases (RR: 1,03, IC 95%: 0,62-1,71 e RR: 2,09, IC 95%: 0,75-5,82, respectivamente).
Ambas as revisões indicam que a EA em pacientes de risco intermediário não selecionados implica um maior risco de progressão ao
longo do tempo. Ainda não está claro se esta diferença reflete apenas a diferença inata no resultado, que também pode ser observada
quando se compara o tratamento imediato do CaP de risco baixo e intermediário, ou

se o atraso no tratamento causou de alguma forma alguma piora nos resultados no grupo de risco intermediário.
Ambas as revisões concluem que a EA poderia ser oferecida a pacientes com doença de risco intermediário, mas eles deveriam ser
informados sobre um risco maior de progressão e o último estudo sugere limitar a inclusão de pacientes de risco intermediário àqueles
com doença ISUP 2 de baixo volume.
Um grupo de consenso canadense propõe que ISUP de baixo volume grau 2 (<10% padrão 4 de Gleason em biópsias
sistemáticas) também pode ser considerado para EA. Estas recomendações foram aprovadas pela Sociedade Americana de Oncologia
Clínica (ASCO) [338] e pelo consenso do estudo DETECTIVE [273] para os doentes com PSA < 10 ng/ml e baixa positividade central.
O Estudo DETECTIVE concluiu que homens com cancro ISUP 2 favorável (PSA < 10 ng/mL, baixa densidade, estádio clínico < cT2a
e um baixo número de núcleos sistemáticos positivos) também devem ser considerados para tratamento adiado [273]. Neste cenário,
a nova biópsia dentro de 6 a 12 meses para excluir erros de amostragem é ainda mais relevante do que na doença de baixo risco
[806, 844]. A revisão sistemática qualitativa relacionada com o estudo DETECTIVE teve como objetivo determinar os critérios
apropriados para a inclusão de doenças de risco intermédio nos protocolos de EA [805]. Dos 371 protocolos de EA incluídos na
revisão, mais de 50% incluíram pacientes com doença de risco intermediário com base em PSA até 20 ng/mL (25,3%), ISUP 2 ou 3
(27,7%), estágio clínico cT2b/ c (41,6%) e/ou utilização direta do agrupamento de risco D'Amico de risco intermediário ou superior
(51,1%). O estudo DETECTIVE chegou ao consenso de que pacientes com ISUP 3, ou pacientes com histologia intraductal ou
cribriforme, não devem ser considerados para EA. A presença de qualquer padrão de grau 4 está associada a um risco 3 vezes maior
de metástases em comparação com o grau 1 do ISUP, enquanto um PSA até 20 ng/mL pode ser um limiar aceitável [844-846],
especialmente no contexto de baixa PSA-D. Além disso, é provável que a ressonância magnética e as biópsias direcionadas detectem
pequenos focos de câncer de grau 4 de Gleason que podem ter passado despercebidos na biópsia sistemática. Portanto, deve-se ter
cuidado ao explicar essa estratégia de tratamento, principalmente aos pacientes com maior expectativa de vida.
Não há um consenso claro sobre como interpretar a ressonância magnética e as biópsias direcionadas para EA, mas o
consenso do estudo DETECTIVE foi que, se forem realizadas biópsias direcionadas baseadas em imagens de mpMRI, o número de
núcleos positivos das biópsias direcionadas não é um indicador da extensão da doença ou volume tumoral. O indicador do volume do
tumor pode ser o número de núcleos positivos e o comprimento do cancro em cada núcleo, com base em biópsias sistemáticas, ou o
volume da lesão dominante observada na RMmp [273].
Em resumo, a EA pode ser considerada em pacientes com ISUP 2 de baixo volume (definido como < 3 núcleos
sistemáticos positivos e < 50% de envolvimento central) ou outro elemento único de doença de risco intermediário (ou seja, doença
de risco intermediário favorável). Pacientes com doença ISUP 3 ou pacientes com histologia intraductal ou cribriforme devem ser
excluídos. O calendário de monitorização deve ser diligente, dado o potencial maior risco de progressão, desenvolvimento de
metástases regionais ou à distância e morte deste grupo em comparação com pacientes com doença de baixo risco. Durante a
monitorização, se biópsias sistemáticas repetidas não baseadas em RM revelarem > 3 núcleos positivos ou IC máximo > 50%/núcleo
de doença ISUP 2, os pacientes devem ser reclassificados (ou seja, tratados ativamente).
6.2.2.2 Prostatectomia radical

Pacientes com CaP de risco intermediário devem ser informados sobre os resultados de dois ECRs (SPCG-4 e PIVOT) comparando
RRP vs. WW em CaP localizado. No estudo SPCG-4, morte por qualquer causa (RR: 0,71, IC 95%: 0,53–0,95), morte por CaP (RR:
0,38, IC 95%: 0,23–0,62) e metástases à distância (RR: 0,49, 95 % IC: 0,32–0,74) foram significativamente reduzidos no CaP de risco
intermediário aos 18 anos. No estudo PIVOT, de acordo com uma análise de subgrupo pré-planejada entre homens com tumores de
risco intermediário, a PR reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas (HR: 0,69, IC 95%: 0,49–0,98), mas não a
morte por CaP (0,50, IC 95%: 0,21–1,21) aos 10 anos. Uma meta-análise baseada nos resultados do SPCG-4, PIVOT e ProtecT
demonstrou um benefício da PR em relação à observação, com uma diminuição significativa do risco de morte de 9% e de progressão
da doença de 43% [847]. No entanto, nenhuma estratificação por estágios da doença foi realizada. O risco de ter LNs positivos no
CaP de risco intermédio está entre 3,7–20,1% [848]. Um ePLND deve ser considerado no CaP de risco intermédio se o risco estimado
para pN+ exceder 5% [400] ou 7% se utilizar o nomograma de Gandaglia et al., que incorpora biópsias guiadas por RM [364]. No
entanto, dados preliminares mostram um elevado VPN (96%) para a positividade do LN quando se utiliza PSMA PET para
estadiamento (ver Secção 6.1.2.3.2). Em todos os outros casos, o ePLND pode ser omitido, o que significa aceitar um baixo risco de
perda de nós positivos. A cirurgia poupadora de nervos é discutida na Seção 6.1.2.3.5.
6.2.2.3 Radioterapia
6.2.2.3.1 IMRT/VMAT recomendado para CaP de risco intermediário
Os doentes adequados para ADT podem receber IMRT/VMAT combinado com ADT de curta duração (4–6 meses) [849-851]. Para
RT adjuvante dos linfáticos pélvicos (45-50 Gy) para risco intermediário desfavorável NCCN (cN0), consulte a Seção 6.2.3.2.1 -
Radioterapia para CaP localizado de alto risco. Para pacientes inadequados (por exemplo, devido a comorbidades) ou que não
desejam aceitar ADT (por exemplo, para preservar sua saúde sexual), o tratamento recomendado é IMRT/VMAT (76–78 Gy ou HFX
moderado equivalente) ou uma combinação de IMRT/VMAT e braquiterapia conforme descrito abaixo (ver Seção 6.2.2.3.2). Uma
análise secundária do ensaio PCS III sugeriu que os doentes com doença de risco intermédio favorável da NCCN (ver Secção 4.4)
podem omitir a ADT com segurança se a sua dose de RT for de 76 Gy, mas isto baseia-se numa análise de subgrupo não planeada e
apenas 138 doentes tiveram doença de risco intermediário favorável. Um

a discussão individual entre o médico e o paciente sobre os possíveis benefícios e danos da omissão da ADT neste grupo é essencial
[852]. Na ausência de dados de maior qualidade, o SOC continuará a ser ADT + IMRT/VMAT de curto prazo.
6.2.2.3.2 Braquiterapia para CaP de risco intermediário

A revisão sistemática recomenda que a braquiterapia LDR em monoterapia possa ser oferecida a doentes com doença de risco intermédio
favorável da NCCN e boa função urinária (ver Secção 4.4) [853]. A braquiterapia HDR fracionada como monoterapia pode ser oferecida a
pacientes selecionados com CaP de risco intermediário, embora eles devam ser informados de que os resultados só estão disponíveis em
pequenas séries em centros muito experientes. São relatadas taxas de controle de PSA em cinco anos acima de 90%, com taxas de
toxicidade GU de grau 3+ tardio < 5% e nenhuma, ou muito mínima, taxa de toxicidade GI de grau 3+ [723]. Não há dados diretos que
informem sobre o uso de ADT neste cenário. A terapia trimodal com IMRT mais reforço de braquiterapia e ADT de curto prazo pode ser
considerada para CaP de risco intermediário desfavorável da NCCN (ver Seção 4.4), mas os pacientes devem estar cientes de que as
melhorias potenciais no controle bioquímico são acompanhadas por um risco aumentado de câncer de longo prazo. problemas urinários
[714, 715, 719].
6.2.2.4 Outras opções para o tratamento primário do CaP de risco intermediário (terapias experimentais)
6.2.2.4.1 Terapia focal
Foi publicado um estudo prospetivo sobre terapêutica focal utilizando HIFU em doentes com doença de risco intermédio localizada, mas
os dados derivaram de uma série de casos não controlados de braço único [789]. Há uma escassez de dados de alta qualidade para
terapia ablativa de toda a glândula ou focal no cenário de doença de risco intermediário.
Consequentemente, nem o tratamento ablativo de toda a glândula nem o tratamento focal podem ser considerados como terapia padrão
para doentes de risco intermédio e, se oferecidos, devem ser apenas no contexto de ensaios clínicos ou registos prospetivos [778].
6.2.2.4.2 Monoterapia com terapia de privação androgênica

Os dados relativos à utilização de ADT em monoterapia para doenças de risco intermédio foram inferidos indiretamente a partir do ensaio
EORTC 30891, que foi um ECR que comparou a ADT diferida versus a ADT imediata em 985 doentes com doença T0–4 N0–2 M0 [848].
O estudo mostrou uma diferença pequena, mas estatisticamente significativa, na OS em favor da monoterapia imediata com ADT, mas não
houve diferença significativa na CSS, predominantemente porque o risco de mortalidade específica por câncer foi baixo em pacientes com
PSA < 8 ng/mL. Consequentemente, o uso de monoterapia ADT para este grupo de pacientes não é considerado padrão, mesmo que não
sejam elegíveis para tratamento radical.
6.2.2.5 Diretrizes para o tratamento de doenças de risco intermediário*

Oferecer WW em pacientes assintomáticos com expectativa de vida < 10 anos. Forte
Oferecer EA a pacientes altamente selecionados com doença do grupo 2 de grau ISUP (ou seja, < 10% Fraco
padrão 4, PSA < 10 ng/mL, < cT2a, baixa extensão da doença nos exames de imagem e baixa extensão da
biópsia [definida como < 3 núcleos positivos e envolvimento de câncer < 50% de envolvimento central [IC]/
por núcleo]), ou outro elemento único de doença de risco intermediário com baixa extensão da doença na imagem
e baixa extensão da biópsia, aceitando o risco potencial aumentado de progressão metastática.
Pacientes com doença do grupo 3 de grau ISUP devem ser excluídos dos protocolos AS. Forte
Reclassificar pacientes com doença ISUP de baixo volume do grupo 2 incluída em protocolos de AS, se biópsias Fraco
sistemáticas repetidas não baseadas em ressonância magnética realizadas durante o monitoramento

revelarem > 3 núcleos positivos ou IC máximo > 50%/núcleo de doença ISUP 2.
Oferecer PR a pacientes com expectativa de vida > 10 anos. Forte
Oferecer cirurgia poupadora de nervos a pacientes com baixo risco de doença extracapsular nesse lado. Forte
Dissecção ampliada de linfonodos pélvicos (ePLND)
Realize um ePLND com base no risco previsto de invasão de linfonodos (nomograma validado, consulte a Fraco
Seção 6.1.2.3.2.)
Oferecer braquiterapia de baixa taxa de dose (LDR) a pacientes com boa função urinária e doença de risco Forte
intermediário favorável da NCCN.
Oferecer radioterapia de intensidade modulada (IMRT)/terapia de arco modulado volumétrico (VMAT) mais Forte
radioterapia guiada por imagem (IGRT), com dose total de 76–78 Gy ou hipofracionamento moderado
(60 Gy/20 fx em 4 semanas ou 70 Gy/ 28 fx em 6 semanas), em combinação com terapia de privação
androgênica (ADT) de curto prazo (4–6 meses).

Oferecer reforço de braquiterapia LDR combinado com IMRT/VMAT mais IGRT para pacientes com boa Fraco
função urinária e doença de risco intermediário desfavorável da NCCN, em combinação com ADT de
curto prazo (4–6 meses).
Oferecer reforço de braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) combinado com IMRT/VMAT mais IGRT Fraco
para pacientes com boa função urinária e doença de risco intermediário desfavorável da NCCN, em
combinação com ADT de curto prazo (4–6 meses).
Outras opções terapêuticas
Oferecer apenas terapia ablativa de toda a glândula (como crioterapia, ultrassom focalizado de alta Forte
intensidade, etc.) ou terapia ablativa focal dentro de ensaios clínicos ou registros.
Não ofereça monoterapia ADT a homens assintomáticos que não possam receber qualquer Fraco
tratamento local.
6.2.3 Tratamento de doença localizada de alto risco

Pacientes com CaP de alto risco apresentam risco aumentado de falência do PSA, necessidade de terapia secundária, progressão
metastática e morte por CaP. No entanto, nem todos os doentes com CaP de alto risco têm um prognóstico uniformemente mau
após PR [854]. Quando gerido com intenção não curativa, o CaP de alto risco está associado a taxas de PCSM aos 10 e 15 anos
de 28,8 e 35,5%, respetivamente [855]. Não há consenso quanto ao tratamento ideal de homens com CaP de alto risco.
Algumas evidências sugerem que o tratamento radical para CaP de alto risco pode ser adiado até 3 meses após o
diagnóstico, sem quaisquer consequências oncológicas [516, 856]. Revisões sistemáticas sugerem que há um risco maior de
recorrência bioquímica e piores resultados patológicos quando o tratamento definitivo é administrado após um atraso de 6 a 9
meses. No entanto, não há dados conclusivos sobre endpoints mais fortes (CSS ou SO).
6.2.3.1 Prostatectomia radical Desde

que o tumor não esteja fixado à parede pélvica ou não haja invasão do esfíncter uretral, a PR é uma opção padrão em pacientes
selecionados com baixo volume tumoral. A PLND estendida deve ser realizada em todos os casos de CaP de alto risco [400, 401].
Os pacientes devem estar cientes no pré-operatório de que a cirurgia pode fazer parte do tratamento multimodal, com adjuvante
ou SRT ou ADT. A terapia neoadjuvante utilizando ADT com ou sem TH de nova geração ou docetaxel não está indicada. (Ver
Seção 6.1.2.2.4) [511, 513]. O manejo poupador de nervos é discutido na Seção 6.1.2.3.5.
6.2.3.1.1 ISUP grau 4–5

A incidência de doença confinada a órgãos é de 26–31% em homens com grau ISUP > 4 na biópsia sistemática. Existe uma elevada
taxa de desclassificação entre o grau ISUP da biópsia e o grau ISUP da amostra ressecada [855]. Várias séries de casos
retrospectivos demonstraram taxas de CSS superiores a 60% aos 15 anos após PR no contexto de uma abordagem multimodal
(ADT e/ou RT adjuvante ou de resgate) em pacientes com biópsia ISUP grau 5 [441, 519, 857, 858].
6.2.3.1.2 Antígeno específico da próstata > 20 ng/mL

Relatos de pacientes com PSA > 20 ng/mL submetidos a cirurgia como terapia inicial dentro de uma abordagem multimodal
demonstraram uma CSS aos 15 anos superior a 70% [441, 519, 525, 859-861].
6.2.3.1.3 Prostatectomia radical em pacientes cN0 com invasão do LN confirmada patologicamente (pN1)
Aos 15 anos de seguimento, foi relatado que os pacientes cN0 submetidos a PR, mas que apresentavam pN1, apresentavam CSS
e OS globais de 45% e 42%, respetivamente [862-867]. Uma revisão sistemática relatou taxas sem BCR, CSS e OS em 10 anos
variando de 28% a 56%, 72% a 98% e 60% a 87,6%, respectivamente, em pacientes pN1 [868]. Estes resultados realçam que os
doentes pN1 representam um grupo de doentes muito heterogéneo e que o tratamento adicional deve ser individualizado com base
nos factores de risco (ver Secções 6.2.5.2 e 6.2.5.6).
6.2.3.2 Radioterapia por feixe externo

Para CaP localizado de alto risco, uma abordagem de modalidade combinada deve ser usada consistindo de IMRT/VMAT mais
ADT de longo prazo. A duração da ADT deve ter em conta a PS, as co-morbilidades e o número de factores de mau prognóstico. É
importante reconhecer que em vários estudos a EBRT mais ADT de curta duração não melhorou a SG no CaP localizado de alto
risco e a ADT de longa duração (pelo menos 2 a 3 anos) é atualmente recomendada para estes doentes [676, 677, 687 ]. O HFX
moderado é uma opção em pacientes selecionados de alto risco com doença localizada.
O estudo CHHiP incluiu 12% de pacientes de alto risco (n = 386), mas limitou a entrada àqueles com PSA < 30 ng/mL e risco de
envolvimento de VS na fórmula de Roach < 30% [661]. Os pacientes eram inelegíveis se tivessem tumores T3a e ISUP grau 4 ou
superior.

6.2.3.2.1 Irradiação linfonodal em cN0

Não há evidências claras de irradiação profilática dos LNs pélvicos em doenças de risco intermediário e alto.
Os resultados de longo prazo do estudo NRG/RTOG 9413, que randomizou pacientes com CaP localizado de risco intermediário e alto risco
(1.322 pacientes cN0 foram incluídos), mostraram que a TH neoadjuvante mais a RT pélvica completa melhoraram a PFS apenas em
comparação com a ADT neoadjuvante mais a próstata. RT e RT pélvica completa mais ADT adjuvante [869].
No entanto, com risco aumentado de toxicidade GI > grau 3.
Um ECR bem conduzido, de centro único, randomizou 224 pacientes comparando RT somente de próstata (PORT) versus RT
pélvica completa (WPRT) em tumores localizados de alto risco e localmente avançados (cN0) com um risco de > 20% de resultados positivos.
nós (fórmula Roach). Com um acompanhamento médio de 68 meses, houve uma melhora significativa na sobrevida livre de metástases à
distância (95,9% vs. 89,2%, HR: 0,35, p = 0,01) e na SLD (89,5% vs. 77,2%, p = 0,02). .
No entanto, houve uma taxa significativamente mais elevada de efeitos tardios de GU> 2 (17,7% vs. 7,5%, p = 0,02), o ensaio foi
relativamente pequeno em tamanho, com limitações adicionais e estes resultados são, portanto, insuficientes para definir uma mudança na
prática [ 870, 871]. Os benefícios da irradiação nodal pélvica usando IMRT/VMAT merecem investigação adicional em ensaios clínicos
randomizados de grande escala, conforme conduzido pelo RTOG ou pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Câncer do Reino Unido (NCRI).
6.2.3.2.2 Reforço de braquiterapia

Em homens com CaP desfavorável de risco intermediário ou alto NCCN, o reforço da braquiterapia com EBRT e TH suplementares pode
ser considerado. Consulte as Seções 6.1.3.4.1 e 6.1.3.4.2 para obter detalhes sobre ECRs comparando EBRT sozinho e EBRT com reforço
de LDR ou HDR, respectivamente.
6.2.3.3 Outras opções além de cirurgia ou radioterapia para o tratamento primário do CaP localizado
Atualmente, faltam evidências que apoiem qualquer outra opção de tratamento além da PR e da RT radical no CaP localizado de alto risco.
A utilização de ADT em monoterapia foi abordada pelo ensaio EORTC 30891 [848] (ver Secção 6.2.4.4.2). A ADT imediata só pode beneficiar
pacientes com PSA-DT < 12 meses e PSA > 50 ng/mL ou um tumor pouco diferenciado [848, 872].
6.2.3.4 Diretrizes para tratamento radical e paliativo de doenças localizadas de alto risco*

Oferecer PR a pacientes selecionados como parte de uma potencial terapia multimodal. Forte
Execute um ePLND em PCa de alto risco. Forte
Não execute uma seção congelada de nós durante a RP para decidir se deve prosseguir ou abandonar o Forte
procedimento (ver Seção 6.2.4.1).
Oferecer aos pacientes radioterapia de intensidade modulada (IMRT)/terapia de arco modulado volumétrico Forte
(VMAT) mais radioterapia guiada por imagem (IGRT) com 76–78 Gy em combinação com terapia de privação
androgênica (ADT) de longo prazo (2 a 3 anos).
Oferecer aos pacientes com boa função urinária IMRT/VMAT mais IGRT com reforço de braquiterapia (taxa de Fraco
dose alta ou taxa de dose baixa), em combinação com ADT de longo prazo (2 a 3 anos).
Opções terapêuticas fora da cirurgia ou radioterapia
Não ofereça terapia glandular inteira ou focal. Forte
Oferecer monoterapia ADT apenas aos pacientes que não desejam ou não podem receber qualquer forma de Forte
tratamento local se tiverem um tempo de duplicação do antígeno prostático específico (PSA) < 12 meses e um
PSA > 50 ng/mL ou um tumor pouco diferenciado .
6.2.4 Tratamento de PCa localmente avançado

Na ausência de evidências de alto nível, uma revisão sistemática recente não conseguiu definir a opção de tratamento ideal [873]. Ensaios
clínicos randomizados estão disponíveis apenas para EBRT. Um tratamento local combinado com um tratamento sistêmico proporciona o
melhor resultado, desde que o paciente esteja apto o suficiente para receber ambos. Os resultados iniciais dos ensaios SCPG-15 sugeriram
que a aleatorização entre cirurgia e EBRT é viável, mas são aguardados resultados oncológicos [874].

6.2.4.1 Prostatectomia radical

Foi relatada cirurgia para doença localmente avançada como parte de uma terapia multimodal [855, 875, 876].
No entanto, a eficácia oncológica comparativa da PR como parte de uma estratégia de tratamento multimodal vs. EBRT inicial com
ADT para CaP localmente avançado permanece desconhecida, embora um ECR prospectivo de fase III (SPCG-15) comparando
PR (com ou sem adjuvante ou EBRT de resgate) contra EBRT primária e ADT entre doentes com doença localmente avançada (T3)
está atualmente a recrutar [877]. Dados de séries de casos retrospectivos demonstraram mais de 60% de CSS aos 15 anos e mais
de 75% de OS aos 10 anos [855, 875, 876, 878-881]. Para a doença cT3b-T4, os estudos de coorte de PCa mostraram CSS em 10
anos superior a 87% e OS de 65% [882, 883]. A indicação de PR em todos os estágios descritos anteriormente pressupõe a
ausência de envolvimento linfonodal clinicamente detectável (cN0), com base na imagem convencional. Em caso de suspeita de
LNs positivos durante a PR (inicialmente considerada cN0), o procedimento não deve ser abandonado, uma vez que a PR pode ter
um benefício de sobrevivência nestes pacientes. A análise intraoperatória da secção congelada não se justifica neste caso [580].
Um ePLND é considerado padrão se um RP for planejado.
6.2.4.2 Radioterapia para CaP localmente avançado

Em doenças localmente avançadas, os ECR estabeleceram claramente que a utilização adicional de ADT de longa duração
combinada com RT produz uma melhor OS do que a ADT ou a RT isoladamente (ver Secção 6.1.3.1.4 e Tabelas 6.1.9 e 6.1.10) [873] .
Consulte as Seções 6.1.3.4.1 e 6.1.3.4.2 para reforço de braquiterapia LDR e HDR em T3N0M0 PCa.
6.2.4.3 Tratamento de cN1 M0 PCa

O CaP com metástase linfonodal é onde as opções de terapia local e terapias sistêmicas se sobrepõem.
Aproximadamente 5% a 10% dos pacientes recém-diagnosticados com CaP apresentam suspeita de metástases nodais pélvicas
sincrônicas em imagens convencionais (TC/cintilografia óssea) sem metástases ósseas ou viscerais (estágio cN1 M0).
As meta-análises demonstraram que o PSMA-PET/CT antes do tratamento primário no CaP avançado detetou doença fora da
próstata em 32% dos casos, apesar da imagem convencional negativa anterior utilizando cintilografia óssea e TC/RM pélvica [416].
Um ECR que avaliou PSMA-PET/CT como ferramenta de estadiamento no CaP de alto risco confirmou estes resultados e mostrou
um aumento de 32% na precisão em comparação com a imagiologia convencional para a deteção de metástases nodais pélvicas
[433]. Notavelmente, imagens mais sensíveis também causam uma mudança de estágio, com mais casos classificados como cN1,
mas com, em média, menor carga de doença nodal.
O manejo do CaP cN1M0 é historicamente baseado na ADT de longo prazo combinada com um tratamento local.
O benefício de adicionar tratamento local foi avaliado em vários estudos retrospectivos, resumidos numa revisão sistemática [884]
incluindo apenas 5 estudos [885-889]. Os resultados sugeriram uma vantagem tanto na OS quanto na CSS após tratamento local
(RT ou RP) combinado com ADT em comparação com ADT isoladamente. As principais limitações desta análise foram a falta de
randomização, de comparações entre RP e RT, bem como o valor da extensão do PLND e dos campos de RT. Existem apenas
evidências limitadas que apoiam a PR para pacientes com cN1. Moschini et al. compararam os resultados de 50 pacientes com cN+
com os de 252 pacientes com pN1, mas cN0 no estadiamento pré-operatório. cN+ não foi um preditor significativo de CSS [890].
Com base no benefício consistente observado em estudos retrospectivos incluindo pacientes com cN1, a terapia local
é recomendado em pacientes com doença cN1 no momento do diagnóstico, além da ADT de longo prazo (ver Tabela 6.2.4.1).
A adição de um reforço de braquiterapia à ADT mais EBRT não foi associada à melhoria da OS num estudo retrospetivo de 1.650
doentes cN1 após ajuste multivariável e correspondência do escore de propensão [891].
A intensificação do tratamento sistémico (acetato de abiraterona, docetaxel, ácido zoledrónico) foi avaliada em análises de subgrupos
não planeadas do RCT multi-braço STAMPEDE através da estratificação para o estado cN1 e M1 [888, 892]. As análises foram
equilibradas relativamente ao envolvimento nodal e à utilização planeada de radioterapia no STAMPEDE na aleatorização e na
análise. O acetato de abiraterona foi associado a uma melhoria não significativa da OS (HR: 0,75, IC 95%: 0,48–1,18) em doentes
não metastáticos (N0/N+M0), mas os dados da OS ainda eram imaturos com um baixo número de eventos. Além disso, esta foi
uma análise de subgrupo com pouco poder e geração de hipóteses, na melhor das hipóteses. Além disso, análises de subgrupos
foram realizadas de acordo com o status metastático/não metastático e com o status nodal (qualquer M) sem dados específicos
para a população N1M0 (n = 369; 20% da coorte geral).
O mesmo se aplicaria ao braço docetaxel no estudo STAMPEDE, para o qual não foi realizada nenhuma análise de subgrupo
específico de CaP N1M0 recém-diagnosticado (n = 171, 14% da coorte geral). No entanto, a adição de docetaxel, ácido zoledrónico,
ou a sua combinação, não proporcionou qualquer benefício na OS quando estratificado por estado M0 e N+.
No ensaio AFU-GETUG 12 que comparou o impacto do docetaxel mais estramustina em adição à ADT, 29% dos doentes com CaP
não metastático de alto risco incluídos tiveram um envolvimento nodal (pN1) na aleatorização [893]. Foi notificada uma tendência
não significativa para melhores taxas de sobrevivência livre de recidiva no braço de tratamento (HR 0,66;

0,43–1,01) sem benefício de SO. Uma meta-análise de ensaios com docetaxel em doentes N0/N1-M0 concluiu uma vantagem de 8% na sobrevida aos 4
anos para o docetaxel em comparação com a ADT isoladamente em termos de sobrevivência livre de falhas sem benefício da OS [894].
Dois ECRs do protocolo da plataforma STAMPEDE relataram homens com doença M0 de novo de alto risco/localmente avançada, ou recidiva após terapia
curativa primária com características de alto risco. Trinta e nove por cento dos doentes (n = 774) eram N1 na imagiologia convencional [895]. A radioterapia
além da ADT de longo prazo foi administrada em 71% desses pacientes. Dados os benefícios da SMF e da SG observados na população em geral (ver
Secção 6.2.4.2), a ADT combinada (durante 3 anos) e a abiraterona adicional (durante 2 anos) devem ser um SOC em doentes com cN1, além da RT da
próstata e pélvica completa. .
Tabela 6.2.4.1: Estudos selecionados que avaliam o tratamento local em (qualquer cT) pacientes com câncer de próstata cN1 M0
Estudar n Projeto Período de estudos/ Tratamento Efeito na sobrevivência
seguir braços
Bryant, e outros. 648 Retrospectivo 2000-2015 ADT ± EBRT Benefício significativo para o tratamento
2018 [896] (Nacional combinado apenas se os níveis de
Assuntos de Veteranos) 61 meses. PSA forem inferiores à mediana (26
ng/mL)
Mortalidade por todas as causas HR:
0,50 CSS, HR: 0,38
Sarkar, et al. 741 Retrospectivo 2000-2015 TDA ± local Benefício significativo para RP
2019 [897] (Nacional tratamento Mortalidade por todas as causas HR 0,36
Assuntos de Veteranos) 51 meses. (cirurgia ou RT) CSS, RH: 0,32
Não há diferença estatística para

PR vs. TR (p > 0,1)
Mortalidade por todas as causas HR: 047
CSS, RH: 0,88
Lin, et al. 983 antes Retrospectivo 2004-2006 ADT ± EBRT Benefício significativo para
2015 [886] propensão (NCDB) tratamento combinado
pontuação 48 meses. SO de 5 anos: 73% vs. 52%
Coincidindo FC: 0,5
Tward, et al. 1.100 Retrospectivo 1988-2006 EBRT Benefício significativo para CSS de 5
2013 [885] (VIDENTE) (n = 397) vs. anos do EBRT 78% vs. 71%
64 meses. sem EBRT FC: 0,66
(n = 703) 5 anos. OS: 68% vs. 56%, HR:

Nenhuma informação 0,70
sobre ADT)
Rusthoven, et 796 Retrospectivo 1995-2005 EBRT vs. sem Benefício significativo para sistema
al. 2014 [889] (VIDENTE) EBRT (sem operacional EBRT de 10 anos: 45% vs. 29%
61 meses. informações sobre FC: 0,58
ADT)
Seisen, et al. 1.987 Retrospectivo 2003-2011 TDA ± local Benefício significativo para
2018 [887] (NCDB) tratamento tratamento combinado
50 meses. (cirurgia ou RT) OS de 5 anos: 78,8% vs. 49,2%
FC: 0,31
Não há diferença entre RP
e TR
Tiago, et al. 2016 177 Análise de subgrupo 2005-2014 ADT ± EBRT Benefício significativo para
[888] não planejada tratamento combinado
ECR 17 meses. SO de 5 anos: 93% vs. 71%
FFS de 2 anos: 81% vs 53%
FFS, HR: 0,48
ADT = terapia de privação androgênica; CSS = sobrevida específica do câncer; EBRT = radioterapia externa;
FFS = sobrevida livre de falhas; HR = razão de risco; mês = meses; n = número de pacientes; OS = sobrevida global; PR = prostatectomia radical;
TR = radioterapia; ano = ano.

6.2.4.4 Outras opções além de cirurgia ou radioterapia para tratamento primário

6.2.4.4.1 Terapias investigacionais
Atualmente, a crioterapia, o HIFU ou as terapias focais não têm lugar no tratamento do CaP localmente avançado.
6.2.4.4.2 Monoterapia com terapia de privação androgênica

O uso diferido da ADT como modalidade de tratamento único foi respondido pelo ensaio EORTC 30891 [848].
Novecentos e oitenta e cinco pacientes com PCa T0–4 N0–2 M0 receberam ADT isoladamente, imediatamente ou após progressão
sintomática ou ocorrência de complicações graves. Após um acompanhamento médio de 12,8 anos, a OS favoreceu o tratamento
imediato (HR: 1,21, IC 95%: 1,05–1,39). Surpreendentemente, não foi observada nenhuma diferença de sobrevida livre de doença
ou de sintomas, levantando a questão do benefício de sobrevivência. No HSPC T3–T4 M0 localmente avançado, inadequado para
cirurgia ou RT, a ADT imediata só pode beneficiar pacientes com PSA > 50 ng/mL e PSA-DT < 12 meses ou aqueles que são
sintomáticos [848, 872]. O tempo médio para iniciar o tratamento adiado foi de 7 anos. No braço de tratamento diferido, 25,6% dos
pacientes morreram sem necessidade de tratamento.
6.2.4.5 Diretrizes para tratamento radical e paliativo de doenças localmente avançadas*

Oferecer PR a pacientes com doença cN0 como parte da terapia multimodal. Fraco
Execute um ePLND. Forte
Tratamentos radioterapêuticos
Oferecer aos pacientes com doença cN0 radioterapia com intensidade modulada (IMRT)/terapia de arco Forte
modulado volumétrico (VMAT) mais radioterapia com guia de imagem em combinação com terapia de
privação androgênica de longo prazo (ADT).
Oferecer aos pacientes com doença cN0 e boa função urinária IMRT/VMAT mais IGRT com reforço Fraco
de braquiterapia (taxa de dose alta ou taxa de dose baixa), em combinação com ADT de longo prazo.
Oferecer ADT de longo prazo por pelo menos 2 anos. Forte

Oferecer IMRT/VMAT mais IGRT para a próstata em combinação com ADT de longo prazo e 2 anos de Forte
abiraterona para pacientes cN0M0 com > 2 fatores de alto risco (cT3-4, Gleason > 8 ou PSA > 40 ng/mL).
Oferecer IMRT/VMAT mais IGRT para próstata e pelve em combinação com ADT de longo prazo e 2 anos Forte
de abiraterona para pacientes cN1M0.
Oferecer aos pacientes com doença cN1 um tratamento local (RP ou IMRT/VMAT mais IGRT) mais ADT Forte
de longo prazo.
Opções terapêuticas fora da cirurgia ou radioterapia
Não ofereça tratamento de toda a glândula ou tratamento focal. Forte
6.2.5 Tratamento adjuvante após prostatectomia radical

O tratamento adjuvante é, por definição, adicional à terapia primária ou inicial com o objetivo de diminuir o risco de recidiva, apesar
do aparente controle total após a cirurgia. Um PSA detectável pós-operatório é uma indicação de células prostáticas persistentes
(ver Secção 6.2.6). Todas as informações listadas abaixo referem-se a pacientes com PSA indetectável no pós-operatório.
6.2.5.2 Fatores de risco para recaída

Os doentes com grau ISUP > 2 em combinação com EPE (pT3a) e particularmente aqueles com invasão de VS (pT3b) e/ou margens
cirúrgicas positivas apresentam um risco elevado de progressão, que pode atingir 50% após 5 anos [898]. Independentemente do
estádio pT, o número de gânglios removidos [899-906], o volume do tumor nos LN e a perfuração capsular das metástases nodais
são preditores de recorrência precoce após RP para a doença pN1 [907].
Descobriu-se que uma densidade de LN (definida como “a percentagem de LN positivos em relação ao número total de LN analisados/
removidos”) superior a 20% está associada a um mau prognóstico [908]. O número de nódulos envolvidos parece ser um fator
importante para prever recaída [901, 902, 909]; o limite considerado é inferior a 3 nós positivos de um ePLND [536, 901, 909]. No
entanto, são necessários dados prospectivos antes de definir um valor limite definitivo.

6.2.5.2.1 Estratificação de risco baseada em biomarcadores após prostatectomia radical

A assinatura do gene Decipher® consiste em um painel de 22 genes representando múltiplas vias biológicas e foi desenvolvida para prever
a progressão sistêmica após o tratamento definitivo. Uma meta-análise de cinco estudos analisou o desempenho do teste Decipher®
Genomic Classifier (GC) em homens pós-RP. Os autores mostraram na análise multivariada que o Decipher® GC permaneceu um preditor
estatisticamente significativo de metástase (HR: 1,30, IC 95%: 1,14–1,47, p < 0,001) por aumento de 0,1 unidade na pontuação e
concluíram que pode melhorar de forma independente o prognóstico dos pacientes pós-RP em quase todos os subgrupos clinicopatológicos,
demográficos e de tratamento [910]. Uma revisão sistemática das evidências do Decipher® GC confirmou a utilidade clínica deste teste na
tomada de decisão pós-RP [911]. Mais estudos são necessários para estabelecer a melhor forma de incorporar o Decipher® GC na
tomada de decisões clínicas.
6.2.5.3 Irradiação externa pós-operatória imediata (adjuvante) após PR (cN0 ou pN0)

Quatro ECRs prospectivos avaliaram o papel da RT pós-operatória imediata (RT adjuvante [TAR]) (PSA indetectável definido principalmente
como PSA < 0,1 ng/mL), demonstrando uma vantagem (desfecho, desenvolvimento de BCR) em pacientes de alto risco ( por exemplo,
pT2 com margens cirúrgicas positivas e ISUP 3–5 ou pT3/4 com ou sem margens cirúrgicas positivas e ISUP 3–5) pós-RP (Tabela 6.2.5.1).
No ensaio ARO 96-02, 80% dos doentes pT3/R1/GS 8–10 aleatorizados para observação desenvolveram BCR no espaço de 10 anos
[912]. Deve ser enfatizado que o PSA era indetectável na inclusão apenas no ensaio ARO 96-02, o que apresenta uma grande limitação
na interpretação destes resultados, uma vez que os doentes com PSA detectável seriam agora considerados para terapia de resgate em
vez de TARV [912].
Tabela 6.2.5.1: Visão geral de todos os quatro ensaios randomizados para radioterapia adjuvante em leito cirúrgico após PR*
(sem ADT)
Estudar n Critério de Definição de randomização de Mediana Bioquímico

inclusão PSA BCR (ng/ FU (mês) Sobrevivência Sobrevivência geral
mL) sem progressão

SWOG 8794 431 pT3 cN0 ± SM 60-64 Gy vs. > 0,4 152 10 anos: 53% vs. 10
2009 [913] envolvido observação 30% anos: 74% vs.
(p < 0,05) 66%
Mediana
tempo:
15,2 vs.
13,3
anos, p = 0,023
EORTC 1.005 pT3 ± SM 60 Gy vs. > 0,2 127 10 anos: 60,6% 81% vs.
22911 2012 envolvido observação vs. 41% 77% ns
[914] pN0 pT2 (p < 0,001)
envolveu SM
pN0
ARO 96-02 388 pT3 (± SM 60 Gy vs. > 0,05 + 112 10 anos: 56% vs. 10
2014 [912] envolvido) pN0 observação confirmação 35% anos:
PSA pós- (p = 0,0001) 82% vs. 86% ns
RP
indetectável
FinnPróstata 250 pT2,R1/pT3a 66,6 Gy vs. > 0,4 (em 2 112 vs. 10 anos: 82% vs. 10
Grupo 2019 observação (+ medições 103 61% anos:
[915] SRT) sucessivas) (pacientes p < 0,001 92% vs. 87% ns
vivos)
*Consulte a Seção 6.3.5.1 para irradiação externa tardia (salvamento) pós-prostatectomia radical.
BCR = recidiva bioquímica; FU = acompanhamento; mês = meses; n = número de pacientes; ns = não significativo; OS = sobrevida
global; PSA = antígeno prostático específico; PR = prostatectomia radical; SM = margem cirúrgica; SRT = radioterapia de resgate.
6.2.5.4 Comparação entre radioterapia adjuvante e de resgate

Dois estudos retrospetivos correspondentes (510 e 149 doentes a receber TARV) não conseguiram demonstrar uma vantagem na
sobrevivência livre de metástases [916, 917]. No entanto, ambos os estudos foram insuficientes para pacientes de alto risco (pT3b/R1/
ISUP grau 4–5 PCa). Em contraste com esses estudos, uma análise retrospectiva correspondente ao escore de propensão de duas coortes
de 366 pacientes pT3 e/ou R1 descobriu que, em comparação com SRT com PSA entre 0,1 e 0,5 ng/mL, TARV administrada com PSA
indetectável (< 0,1 ng /mL) melhorou todos os três desfechos; BCR, sobrevivência livre de metástases e OS [918].

Ambas as abordagens (TARV e SRT precoce), juntamente com a eficácia da ADT adjuvante, são comparadas em três ensaios
clínicos randomizados prospectivos: o ensaio Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery
(RADICALS) do Medical Research Council (MRC) [919], o Trans-Tasman Grupo de Oncologia (TROG)
Ensaio Radiotherapy Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES) [920], e o ensaio Groupe d'Etude des Tumeurs Uro-Genitales
(GETUG-AFU 17) [921]. Além disso, foi publicada uma meta-análise pré-planeada dos três ensaios (Tabela 6.2.5.2) [922].
Dois ensaios foram encerrados precocemente após randomização de 333/470 pacientes (RAVES) e 424/718 (GETUG-AFU-17).
O RADICALS-RT incluiu 1.396 pacientes com opção de inclusão posterior no RADICALS-HT; 154/649 (24%) dos pacientes que
iniciaram o grupo de RT adjuvante também receberam TH neoadjuvante ou adjuvante; 90 pacientes por 6 meses/45 por 2 anos/19
pacientes fora do RADICALS-HT. Do grupo TRS, 61/228 (27%) receberam TH neoadjuvante ou adjuvante por 6 meses (n = 33) e
2 anos (n = 13). Quinze destes doentes foram tratados fora do ensaio [919]. Todos os homens no ensaio GETUG-AFU-17 (n =
424) receberam 6 meses de TH. No total, 684 dos 2.153 doentes receberam ADT adicional durante pelo menos 6 meses em ambos
os ensaios [922]. A radioterapia nos vasos linfáticos pélvicos foi permitida nos ensaios GETUG-AFU e RADICALS-RT.
O endpoint primário para RAVES e GETUG-AFU 17 foi PFS bioquímico e para sobrevida livre de metástases
RADICALS-RT. Até agora, apenas dados de PFS foram relatados, e não dados de sobrevida livre de metástases ou de OS. Com
um acompanhamento médio entre 4,9 anos e 6,25 anos, não houve diferença estatisticamente significativa para a PFS bioquímica
para ambos os tratamentos nos três ensaios (ver Tabela 6.2.5.2), indicando que na maioria dos doentes a irradiação adjuvante
deve ser evitada. Além disso, houve uma taxa significativamente menor de efeitos colaterais tardios de grau > 2 GU e estenoses
uretrais de grau 3-4 em favor do SRT precoce; o que também pode ser causado pelo baixo número de pacientes com progressão
do PSA e subsequente necessidade de TRS precoce no momento da análise (40% dos pacientes).
É importante notar que a indicação da TARV mudou nos últimos dez anos com a introdução de testes ultrassensíveis de PSA,
favorecendo a TRS precoce. Portanto, muitos pacientes, randomizados nestes 3 ensaios (acumulando 2006-2008) provavelmente
não se beneficiarão da TARV, pois há um baixo risco de progressão bioquímica (~20-30%) em, por exemplo, tumores pT3R0 ou
pT2R1. A mediana do PSA pré-SRT em todos os três ensaios foi de 0,24 ng/mL. Portanto, os pacientes com “fatores de baixo
risco” de progressão bioquímica após PR devem ser acompanhados de perto com ensaios ultrassensíveis e a TRS deve ser
discutida, se necessário, assim que o PSA começar a subir, o que deve ser confirmado por um segundo Medição de PSA (ver
Seção 6.3). A proporção de pacientes com patologia adversa na RP (grupo de grau ISUP 4-5 e pT3 com ou sem margens positivas)
em todos os 3 ensaios foi baixa (entre 10-20%) e, portanto, mesmo a meta-análise pode não ter poder suficiente para mostrar uma
resultado a favor da SRT [922]. Além disso, o perfil de efeitos colaterais pode ter sido afetado por uma proporção maior de
pacientes em TARV recebendo tratamento com técnicas mais antigas de planejamento de tratamento em 3D, em comparação com
pacientes com SRT (GETUG-AFU 17: ART, 69% 3D vs. 46% SRT) e os doentes tratados mais recentemente tiveram maior
probabilidade de serem submetidos a técnicas de IMRT, com uma taxa comprovadamente mais baixa de efeitos secundários
tardios [634].
Por essas razões, os resultados dos desfechos de sobrevida livre de metástases e OS em 10 anos devem ser aguardados antes
de tirar conclusões finais. Devido ao pequeno número de pacientes com patologia adversa (grupo de grau ISUP 4-5 e pT3) incluídos
nestes 3 ensaios (entre 10-20%), a TARV continua a ser uma opção de tratamento recomendada em pacientes altamente
selecionados com patologia adversa ('alta- pacientes de risco'), ou seja, grupo de grau ISUP 4–5 e pT3 com ou sem margens
positivas [923, 924]. Esta recomendação foi apoiada por um estudo retrospectivo multicêntrico publicado comparando TARV e TRS
em pacientes com características de alto risco (pN1 ou ISUP 4–5 e pT3/4-
tumores) após RP [925]. Após um acompanhamento médio de 8,2 anos dos 26.118 homens incluídos no estudo, 2.104 pacientes
morreram, 25,62% de CaP (n = 539) e 2.424 pacientes apresentaram patologia adversa em comparação com 23.694 que não o
fizeram. Depois de excluir homens com PSA persistente após PR, a TARV, quando comparada com a TRS precoce, mostrou um
risco de mortalidade aguda significativamente menor (p = 0,02, HR: 0,33).

Tabela 6.2.5.2: Visão geral dos três ensaios randomizados e uma meta-análise para pacientes tratados com
adjuvante vs. RT de resgate precoce após RP
Estudar n Critério de Definição de randomização da mediana BPFS OS BCR PSA FU (ano) Efeitos colaterais
inclusão (ng/mL) ou
MFS
RAVES 333 pT3a/pT3b 64 Gy ART PSA: < > 0,4 pós TR 6.1 5 anos: nr grau LT
TROG 08.03/ alvo qualquer T - SM+ 0,1 ng/mL vs. 86% >GU:
ANZUP era PSA pós- 64 Gy SRT precoce contra 87% 70% vs.
2020 [920] 470 PR: no PSA (p > 0,05) 54%
cedo < 0,1 ng/mL > 0,2 ng/mL (p = 0,002)

fechado médico. pré-SRT: nr
RADICAIS- 1.396 pT3a/ 52,5 Gy (20 Fx) ou > 0,4 ou 2 em 4.9 5 nr SR incontinência
TR pT3b/pT4 66 Gy (33 Fx) a qualquer momento anos: 85% vs. urinária
2020 [919] PSA ARTE 88% 1 ano: 4,8 vs.

> 10 ng/mL SRT inicial (p = 0,56) 4 (p = 0,023)
pré-RP idêntico uretral
qualquer T, SM+ em PSA > 0,1 estenose

Gleason med.pré-SRT: série 3/4 2
7-10 0,2 ng/mL anos:
PSA pós-RP: < 6% contra 4%
0,2 ng/mL (p = 0,02)

GETUG-AFU 424 pT3a/pT3b/ 66 Gy (ART) vs. > 0,4 6,25 5 anos: nr nota LT > 2 GU 27%
17 alvo pT4a e SM 66 Gy SRT precoce 92% vs.
2020 [921] era + PSA pós- no PSA 0,1 versus 90%

718 RP: < 0,1 ambos os grupos: (p = 0,42) (p < 0,001)
ng/mL 6 meses. LHRH-A DE: 28% vs. 8%
fechado cedo médico. pré-SRT
0,24 (p < 0,001)
ARTÍSTICO- 2.153 veja acima veja acima veja acima 4,5 5 nº nº
Meta-análise anos:
2020 [922] 89% vs. 88%
p = 0,7
ART = radioterapia adjuvante; BCR = recidiva bioquímica; BPFS = sobrevida livre de progressão bioquímica; DE = disfunção erétil; FU =
acompanhamento; Fx = fração; GU = geniturinário; LHRH = hormônio liberador do hormônio luteinizante; LT = toxicidade tardia; mês =
meses; med = mediana; MFS = sobrevida livre de metástases; nr = não informado; OS = sobrevida global; PSA = antígeno prostático
específico; PR = prostatectomia radical; TR = radioterapia; RS = auto-relatado; SRT = radioterapia de resgate; + = positivo; ano = ano.
6.2.5.5 Terapia sistêmica adjuvante na doença N0

A ablação androgênica adjuvante com bicalutamida 150 mg por dia não melhorou a PFS na doença localizada, ao passo que melhorou na
doença localmente avançada após RT. No entanto, isso nunca se traduziu em um benefício do sistema operacional [926]. Uma revisão
sistemática mostrou um possível benefício para a PFS, mas não para a OS, na ablação androgénica adjuvante [511].
O estudo TAX3501 que comparou o papel da leuprolida (18 meses) com e sem docetaxel (6 ciclos) terminou prematuramente devido ao fraco
acúmulo. Um ECR de fase III comparando o docetaxel adjuvante com a vigilância após PR para CaP localmente avançado mostrou que o
docetaxel adjuvante não conferiu qualquer benefício oncológico [927].
Consequentemente, a quimioterapia adjuvante após PR só deve ser considerada num ensaio clínico [928].
6.2.5.6 Tratamento adjuvante na doença pN1

6.2.5.6.1 Ablação androgênica adjuvante isoladamente
A combinação de RP e TH adjuvante precoce em pN+ PCa demonstrou atingir uma taxa de CSS em 10 anos de 80% e demonstrou melhorar
significativamente CSS e OS em ECRs prospectivos [929, 930]. No entanto, estes ensaios incluíram principalmente pacientes com doença
nodal de grande volume e múltiplas características tumorais adversas e estes resultados podem não se aplicar a homens com metástases
nodais menos extensas.
6.2.5.6.2 Radioterapia adjuvante combinada com ADT na doença pN1

Em um estudo de coorte retrospectivo multicêntrico, o controle local máximo com RT na fossa prostática pareceu ser benéfico em pacientes
com CaP com pN1 após PR, tratados “adjuvantemente” com ADT contínua (dentro de 6 meses após

cirurgia independentemente do PSA). O impacto benéfico da RT adjuvante na sobrevida em pacientes com CaP pN1 foi altamente
influenciado pelas características do tumor. Homens com doença nodal de baixo volume (<3 LNs), grau ISUP 2–5 e pT3–4 ou R1, bem
como homens com 3 a 4 linfonodos positivos tiveram maior probabilidade de se beneficiar da RT após a cirurgia, enquanto os outros
subgrupos se beneficiaram não [931]. Em contraste, um recente estudo retrospectivo multicêntrico incluindo 1.614 pacientes e um
acompanhamento médio de 7,02 anos avaliou TAR + ADT. A RT adjuvante em comparação com a SRT foi associada a uma diminuição da
mortalidade por todas as causas e esta redução aumentou com cada LN pélvico positivo adicional, desde o primeiro e o efeito mais elevado
foi para mais de 3 nódulos positivos [932]. Estes dados estão de acordo com uma análise da Base de Dados Nacional do Cancro dos EUA
baseada em 5.498 doentes [933]. Outro estudo do National Cancer Database dos EUA, incluindo 8.074 pacientes pN1, relata melhora da
OS após ADT mais EBRT (incluindo LNs pélvicos) versus observação e versus ADT isoladamente em todos os homens com características
patológicas adversas únicas ou múltiplas.
Os homens sem quaisquer características patológicas adversas não beneficiaram da terapêutica adjuvante imediata [934].
Numa revisão sistemática da literatura, a RT com ou sem ADT foi associada a uma melhor sobrevivência em homens com
doença localmente avançada e a um maior número de nódulos positivos [868]. A radioterapia nos vasos linfáticos pélvicos e na fossa da
próstata mais ADT de longa duração pode ser oferecida a doentes com doença pN1 [931, 935]. No entanto, a duração ideal da ADT ainda
é desconhecida.
6.2.5.6.3 Observação de pacientes pN1 após prostatectomia radical e dissecção ampliada de linfonodos
Vários estudos retrospetivos e uma revisão sistemática abordaram o tratamento de doentes com CaP pN1 em PR [868, 909, 931, 935, 936].
Um subconjunto de pacientes com doença nodal limitada (1–2 LNs positivos) apresentou resultados oncológicos favoráveis e não necessitou
de tratamento adicional.
Uma análise de 209 doentes pN1 com um ou dois LN positivos em RP mostrou que 37% permaneceram livres de metástases sem
necessidade de tratamento de resgate num seguimento médio de 60,2 meses [936]. Touijer et al., relataram os seus resultados de 369
doentes positivos para pN1 (40 com e 329 sem tratamento adjuvante) e mostraram que o grupo de grau patológico mais elevado e > 3 LNs
positivos estavam significativamente associados a um risco aumentado de BCR na análise multivariada [909] . As taxas de sobrevivência
livre de bioquímicos em doentes pN1 sem tratamento adjuvante variaram entre 43% aos 4 anos e 28% aos 10 anos [868]. As taxas de CSS
relatadas foram de 78% aos 5 anos e 72% aos 10 anos. A maioria destes doentes foi tratada com observação inicial após a cirurgia,
apresentava características de doença favoráveis e 63% tinham apenas um nódulo positivo [868]. A observação inicial seguida de
tratamento de resgate precoce no momento da recorrência pode representar uma opção segura em doentes selecionados com baixa carga
de doença [868].
6.2.5.7 Diretrizes para tratamento adjuvante da doença pN0 e pN1 após prostatectomia radical*
Não prescreva terapia adjuvante de privação androgênica (ADT) para pacientes pN0. Forte
Em pacientes pN0 com grupo ISUP 4–5 e pT3 ± margens positivas, oferecer radioterapia adjuvante com Forte
intensidade modulada (IMRT)/terapia com arco modulado volumétrico (VMAT) mais radioterapia guiada por
imagem (IGRT).
Em pacientes pN1, após dissecção extensa de linfonodos, discutir três opções de manejo, com base nas Fraco
características do envolvimento linfonodal:
3. Oferecer observação (manejo expectante) a um paciente após eLND e < 2 nódulos e um
PSA < 0,1 ng/mL.
6.2.6 PSA persistente após prostatectomia radical

Entre 5 e 20% dos homens continuam a ter PSA detectável ou persistente após PR (quando definido na maioria dos estudos como PSA
pós-RP detectável > 0,1 ng/mL dentro de 4 a 8 semanas após a cirurgia) [937, 938]. Pode resultar de doença local persistente, metástases
pré-existentes ou tecido prostático benigno residual.
6.2.6.1 História natural de PSA persistentemente elevado após PR

Vários estudos demonstraram que o PSA persistente após PR está associado a doença mais avançada (como margens cirúrgicas positivas,
estágio patológico > T3a, estado nodal positivo e/ou grau ISUP patológico > 3) e mau prognóstico. Inicialmente definido como > 0,1 ng/mL,
as melhorias na sensibilidade dos ensaios de PSA permitem agora a detecção de PSA em níveis muito mais baixos.
Moreira et al., demonstraram que a falha em atingir um PSA inferior a 0,03 ng/mL nos 6 meses após a cirurgia estava
associada a um risco aumentado de BCR e mortalidade global [939, 940]. No entanto, desde o

a maior parte da literatura publicada é baseada no ponto de corte de PSA de 0,1 ng/mL, há significativamente mais dados de longo prazo para
esta definição. Os preditores de persistência do PSA foram IMC mais elevado, PSA pré-operatório mais elevado e grau ISUP > 3 [940]. Em
pacientes com persistência de PSA, a sobrevida livre de BCR em um e 5 anos foi de 68% e 36%, em comparação com 95% e 72%,
respectivamente, em homens sem persistência de PSA [939]. A SG em dez anos em pacientes com e sem persistência de PSA foi de 63% e 80%,
respectivamente.
Spratt et al., confirmaram que um PSA persistentemente detectável após PR representa um dos piores factores prognósticos
associados ao resultado oncológico [941]. Dos 150 pacientes com PSA persistente, 95% receberam RT antes da metástase detectável. Numa
análise multivariada, a presença de PSA persistentemente detectável pós-RP foi associada a um aumento de 4 vezes no risco de desenvolvimento
de metástases. Isto foi confirmado pelos dados de Preisser et al., que demonstraram que o PSA persistente é prognóstico de um risco aumentado
de metástase e morte [942]. Aos 15 anos após PR, as taxas de sobrevida livre de metástases, OS e taxas de CSS foram de 53,0 vs. 93,2% (p <
0,001), 64,7 vs. 81,2% (p < 0,001) e 75,5 vs. PSA persistente vs. indetectável, respectivamente. O acompanhamento médio foi de 61,8 meses
para pacientes com PSA indetectável versus 46,4 meses para pacientes com PSA persistente. Em modelos de regressão multivariada de Cox, o
PSA persistente representou um preditor independente para metástase (HR: 3,59, p < 0,001), morte (HR: 1,86, p < 0,001) e morte específica por
câncer (HR: 3,15, p < 0,001).
No entanto, nem todos os pacientes com PSA persistente após PR apresentam recorrência da doença. Xiang et al., demonstraram
uma sobrevivência livre de BCR de 50% aos 5 anos em homens que tinham um nível persistente de PSA > 0,1 mas < 0,2 ng/ml 6–8 semanas
após PR [943].
Rogers et al., avaliaram o resultado clínico de 160 homens com um nível de PSA persistentemente detectável após PR [944].
Nenhum paciente recebeu terapia adjuvante antes da metástase documentada. Em seu estudo, 38% dos pacientes não apresentaram evidência
de metástases por > 7 anos, enquanto 32% dos pacientes relataram desenvolver metástases em 3 anos. Digno de nota é que uma proporção
significativa de pacientes apresentava doença de baixo risco. Na análise multivariada, a inclinação do PSA após PR (calculada usando os níveis
de PSA 3 a 12 meses após a cirurgia) e o grau patológico do ISUP foram significativamente associados ao desenvolvimento de metástases à
distância.
6.2.6.2 Exames de imagem em pacientes com PSA persistentemente elevado após PR

A imagem padrão com cintilografia óssea e ressonância magnética tem uma baixa taxa de detecção em homens com PSA abaixo de 2 ng/mL.
No entanto, foi demonstrado que o PSMA PET/CT identifica câncer residual com taxas de positividade de 33%, 46%, 57%, 82% e 97%, em
homens com intervalos de PSA pós-RP de 0–0,19, 0,2–0,49, 0,5–0,99, 1–1,99 e > 2 ng/mL, respectivamente [945-950], o que pode orientar o
planejamento da TRS [951]. Com base nessas faixas de PSA pós-RP, Schmidt-Hegemann et al., estudaram 129 pacientes que apresentavam
PSA persistente (52%) ou BCR (48%) após PR, mostrando que homens com PSA persistente tinham significativamente mais envolvimento nodal
pélvico no PSMA PET/CT do que aqueles que desenvolvem um PSA detectável [952]. Num estudo retrospectivo multicêntrico que incluiu 191
pacientes, o 68Ga-PSM localizou persistência bioquímica após PR em mais de dois terços dos pacientes com características de CaP de alto risco.
Os nódulos obturadores e pré-sacrais/mesorretais foram identificados como de alto risco para doença residual [953]. Outro estudo retrospectivo
incluiu 150 pacientes com PSA persistente após RARP que foram reestadiados com 68Ga-PSMA e 18F-DCFPyL PSMA. Os autores descobriram
que, na presença de PSA persistente, a maioria dos pacientes já apresentava LNs pélvicos metastáticos ou metástases à distância, o que apoiaria
o papel do PSMA PET/
Imagens de TC na orientação de estratégias de tratamento (salvamento) [954]. Atualmente, há incerteza quanto ao melhor tratamento se o PSMA
PET/CT mostrar doença metastática fora da pelve.
6.2.6.3 Impacto da RT e/ ou ADT pós-operatória em pacientes com PSA persistente

O benefício da TRS em pacientes com PSA persistente permanece obscuro devido à falta de ensaios clínicos randomizados; no entanto, parece
que os homens com PSA persistente apresentam pior desempenho do que os homens com BCR submetidos à RT.
Preisser et al., compararam resultados oncológicos de doentes com PSA persistente que receberam SRT versus aqueles que não o fizeram [942].
No subgrupo de pacientes com PSA persistente, após correspondência de escore de propensão 1:1 entre pacientes com SRT vs. sem RT, as
taxas de OS 10 anos após PR foram 86,6 vs. . 60,0% em pacientes com margem cirúrgica positiva (p = 0,02), 77,8 vs. 49,0% na doença pT3b (p
< 0,001), 79,3 vs. 55,8% na doença ISUP grau 1 (p < 0,01) e 87,4 vs. 50,5% na doença pN1 (p < 0,01), respectivamente. Além disso, as taxas de
CSS 10 anos após PR foram de 93,7 vs. 81,6% em toda a coorte (p < 0,01), 90,8 vs. 69,7% em pacientes com margem cirúrgica positiva (p =
0,04), 82,7 vs. 55,3% na doença pT3b (p < 0,01), 85,4 vs. 69,7% na doença ISUP grau 1 (p < 0,01) e 96,2 vs. 55,8% na doença pN1 (p < 0,01),
para SRT vs. Em modelos multivariáveis, após correspondência de escore de propensão 1:1, o SRT foi associado a menor risco de morte (HR:
0,42, p = 0,02) e menor morte específica por câncer (HR: 0,29, p = 0,03). Estes resultados de sobrevivência em doentes com PSA persistente
submetidos a TRS sugerem que beneficiam, mas os resultados são piores do que os dos homens que sofrem de BCR [955].

É evidente, a partir de vários estudos, que os maus resultados são motivados pelo nível de PSA pré-RT, pela presença de grau
ISUP > 4 na histologia RP e pela doença pT3b [956-961]. Fossati et al., sugeriram que apenas os homens com PSA persistente
após PR e grau ISUP < 3 beneficiam significativamente [962], embora isto não seja apoiado por Preisser et al. [942]. Os dados
atuais não permitem tomar decisões claras sobre o tratamento.
A adição de ADT pode melhorar a PFS [957]. Choo et al., estudaram a adição de ADT de 2 anos à RT imediata no leito da próstata
em doentes com pT3 e/ou margens cirúrgicas positivas após PR [957]. Vinte e nove dos 78 pacientes incluídos apresentavam
PSA pós-operatório persistentemente detectável. A taxa livre de recidiva foi de 85% aos 5 anos e 68% aos 7 anos, o que foi
superior às estimativas livres de progressão aos 5 anos de 74% e 61% nos braços de RT pós-operatória dos estudos EORTC e
SWOG , respetivamente, que incluíram doentes com PSA indetetável após PR [913, 914]. Os pacientes com PSA pós-operatório
persistentemente detectável representaram aproximadamente 50% e 12%, respectivamente, das coortes do estudo nos estudos
EORTC e SWOG.
No ARO 96-02, um ECR prospectivo, 74 pacientes com persistência de PSA (20%) receberam apenas SRT imediato
(66 Gy por protocolo [braço C]). A sobrevida clínica livre de recidiva em 10 anos foi de 63% [956]. O estudo GETUG-22 que
comparou RT com RT mais ADT de curto prazo para persistência de PSA pós-RP (0,2–2,0 ng/mL) relatou boa tolerabilidade do
tratamento combinado. Os parâmetros oncológicos ainda não foram publicados [963].
Duas revisões sistemáticas abordando o PSA persistente confirmaram uma forte correlação da persistência do PSA com maus
resultados oncológicos [937, 938]. Ploussard et al., também relataram que a TRS estava associada a melhores resultados de
sobrevivência, embora a evidência disponível seja de baixa qualidade [938].
6.2.6.4 Conclusão
Os dados disponíveis sugerem que os pacientes com persistência de PSA após PR podem se beneficiar de tratamento multimodal
agressivo precoce; no entanto, a falta de ECRs prospectivos dificulta recomendações firmes.
6.2.6.5 Recomendações para o manejo do PSA persistente após prostatectomia radical
Oferecer uma tomografia por emissão de pósitrons com antígeno de membrana específico da próstata (PSMA)/ Fraco
tomografia computadorizada (PET/CT para homens com antígeno prostático específico persistente >
0,2 ng/mL se os resultados influenciarem as decisões de tratamento subsequentes.
Trate homens sem evidência de doença metastática com radioterapia de resgate e terapia hormonal Fraco
adicional.
6.3 Manejo da recorrência apenas do PSA após tratamento com intenção curativa
O acompanhamento será abordado no Capítulo 7 e não é discutido nesta seção.
6.3.1 Fundo
Entre 27% e 53% de todos os pacientes submetidos a PR ou RT desenvolvem um aumento do PSA (recorrência do PSA). Embora
um nível crescente de PSA preceda universalmente a progressão metastática, os médicos devem informar o paciente que a
história natural da recorrência apenas de PSA pode ser prolongada e que um PSA mensurável pode não necessariamente levar a
doença metastática clinicamente aparente. Os médicos que tratam pacientes com recorrência apenas de PSA enfrentam um
conjunto difícil de decisões na tentativa de retardar o início da doença metastática e da morte, evitando o tratamento excessivo
de pacientes cuja doença pode nunca afetar sua SG ou QV. Deve-se enfatizar que as recomendações de tratamento para esses
pacientes devem ser dadas após discussão em equipe multidisciplinar.
6.3.1.1 Velocidade do PSA e tempo de duplicação

Várias definições de cinética do PSA foram propostas com diferentes métodos de cálculo (log transformados ou não) e PSAs
elegíveis:
• Velocidade do PSA (PSAV): aumento anual absoluto do PSA sérico (ng/mL/ano);
• Tempo de duplicação do PSA (PSA-DT): que mede o aumento exponencial do PSA sérico ao longo do tempo.
A velocidade do antígeno específico da próstata é mais simples de calcular subtraindo o valor inicial do valor final, dividindo pelo
tempo. No entanto, ao ignorar os valores médios, nem todos os valores de PSA são levados em conta com precisão.
O antígeno-DT específico da próstata é calculado assumindo um aumento exponencial no PSA sérico. A fórmula leva em
consideração o logaritmo natural de 2 dividido pela inclinação obtida ao ajustar uma regressão linear do logaritmo natural do PSA
ao longo do tempo [964]. No entanto, muitos cálculos diferentes de PSA-DT foram avaliados de acordo com a fórmula matemática
utilizada e com os valores de PSA incluídos (número, período de tempo, intervalos) [965]. Por exemplo,

o método 'MSKCC' calcula uma inclinação de regressão integrando todos os valores de PSA. Outros métodos transformam o PSA
antes de calcular a inclinação e não incluem todos os valores do PSA (diferentes prazos e intervalos mínimos) [966]. O'Brien e
colegas identificaram mais de 20 definições diferentes de PSAV e PSA-DT e demonstraram que os valores obtidos podem variar
amplamente entre as definições [966].
Contudo, algumas regras podem ser consideradas para o cálculo do PSA-DT [964]:
• São necessárias pelo menos 3 medições de PSA;
• É preferível um período de tempo mínimo entre medições (4 semanas) devido ao potencial “ruído” estatístico quando os valores de
PSA são obtidos demasiado próximos (esta afirmação pode ser reconsiderada em caso de doença muito activa);
• Todos os valores de PSA incluídos devem ser obtidos no máximo nos últimos 12 meses, para refletir a atividade atual da
doença;
• O PSA-DT é frequentemente mencionado em meses ou em semanas na doença muito ativa.
Estas medições não fornecem informações adicionais em comparação com o PSA isoladamente [966-969]. No cenário de recidiva
pós-terapia local, o PSA-DT foi correlacionado com progressão à distância e com piores resultados após tratamentos de resgate [970,
971]. O antigénio específico da próstata-DT tem sido associado à ausência de metástases e à OS no CRPC não metastático
(nmCRPC) e identifica doentes com nmCRPC de alto risco que beneficiam de terapêutica intensificada (limiar de PSA-DT < 10 meses)
[972].
6.3.2 Controvérsias nas definições de recidiva de PSA clinicamente relevante

O nível de PSA que define a falha do tratamento depende do tratamento primário. Pacientes com aumento do PSA após PR ou RT
primária apresentam riscos diferentes de doença metastática sintomática subsequente com base em vários parâmetros, incluindo o
nível de PSA. Portanto, os médicos devem interpretar cuidadosamente os desfechos do BCR ao comparar os tratamentos. Os
médicos devem interpretar um aumento do PSA à luz dos grupos de risco BCR da EAU (ver Secção 6.3.3).
Após PR, o limiar que melhor prevê mais metástases é um PSA > 0,4 ng/mL e crescente [973-975].
No entanto, com o acesso a testes de PSA ultrassensíveis, um aumento do PSA muito abaixo deste nível será motivo de preocupação
para os pacientes.
Após RT primária, com ou sem manipulação hormonal de curto prazo, a definição de falha de PSA da RTOG-ASTRO
Phoenix Consensus Conference (com uma precisão de > 80% para falha clínica) é 'qualquer aumento de PSA > 2 ng/mL maior que o
PSA valor do nadir, independentemente da concentração sérica do nadir' [976].
Após HIFU ou crioterapia, nenhum endpoint foi validado em relação à progressão clínica ou sobrevivência; portanto, não
é possível dar uma recomendação firme de um limiar aceitável de PSA após estes tratamentos locais alternativos [977].
6.3.3 História natural de recorrência bioquímica

Uma vez diagnosticada uma recorrência de PSA, é importante determinar se a recorrência se desenvolveu em locais locais ou
distantes. Uma revisão sistemática e uma meta-análise investigou o impacto do BCR nos parâmetros de avaliação final e concluiu
que os doentes que sofrem de BCR apresentam um risco aumentado de desenvolver metástases à distância, mortalidade global e
específica do CaP [977]. No entanto, o tamanho do efeito do BCR como fator de risco para mortalidade é altamente variável. Após
PR primária, o seu impacto varia entre HR 1,03 (IC 95%: 1,004–1,06) e HR 2,32 (IC 95%: 1,45–3,71) [978, 979]. Após a RT primária,
as taxas de OS são aproximadamente 20% mais baixas aos 8 a 10 anos de seguimento, mesmo em homens com co-morbilidade
mínima [980, 981]. Ainda assim, a variabilidade nos tamanhos dos efeitos relatados do BCR permanece alta e sugere que apenas
certos subgrupos de pacientes com BCR podem apresentar um risco aumentado de mortalidade.
O risco de metástases subsequentes, mortalidade específica e global do CaP pode ser previsto pelos fatores clínicos e
patológicos iniciais (por exemplo, categoria T, PSA, grau ISUP) e pela cinética do PSA (PSA-DT e intervalo até a falha do PSA), que
foi investigado posteriormente pela revisão sistemática [977].
Para pacientes com BCR após PR, os seguintes resultados foram associados a fatores prognósticos significativos:
• recorrência metastática à distância: margens cirúrgicas positivas, grau ISUP patológico da amostra RP alta, categoria pT alta,
PSA-DT curto, PSA pré-SRT alto;
• mortalidade específica do câncer de próstata: grau ISUP patológico da amostra RP alta, intervalo curto até a falha bioquímica
conforme definido pelos investigadores, PSA-DT curto;
• mortalidade geral: grau ISUP patológico da amostra RP elevada, intervalo curto até à falha bioquímica, PSA-DT elevado.

Para pacientes com BCR após RT, os resultados correspondentes são:

• recorrência metastática à distância: alto grau ISUP de biópsia, categoria cT alta, intervalo curto até falha bioquímica;
• mortalidade específica por câncer de próstata: curto intervalo até falha bioquímica;
• mortalidade geral: idade elevada, grau ISUP de biópsia elevado, intervalo curto até à falência bioquímica, PSA inicial (pré-
tratamento) elevado.
Com base nesta meta-análise, a proposta é estratificar os pacientes em duas categorias de risco, uma vez que nem todos os
pacientes com BCR terão resultados semelhantes (ver Tabela 6.3.1). A estratificação em BCR 'EAU de baixo risco' ou 'EAU
de alto risco' foi recentemente validada numa coorte europeia [982].
Tabela 6.3.1: Categorias de risco da EAU para recorrência bioquímica
EAU de baixo risco EAU Alto Risco

Depois do PR PSA-DT > 1 ano PSA-DT < 1 ano
E OU
grau ISUP patológico <4 ISUP patológico grau 4–5
Depois da radioterapia intervalo até falha bioquímica > 18 meses intervalo até falha bioquímica < 18 meses
E OU
biópsia grau ISUP < 4 biópsia ISUP grau 4–5
6.3.4 O papel da imagem na recorrência apenas do PSA

Os exames de imagem só têm valor se levarem a uma mudança de tratamento que resulte em melhores resultados. Na
prática, entretanto, há dados muito limitados disponíveis sobre os resultados resultantes dos exames de imagem na recorrência.
6.3.4.1 Avaliação de metástases (incluindo nodais)

6.3.4.1.1 Cintilografia óssea e TC abdominopélvica
Como a BCR após PR ou RT precede as metástases clínicas em 7 a 8 anos, em média [903, 983], o rendimento diagnóstico
das técnicas de imagem convencionais (cintilografia óssea e TC abdominopélvica) é baixo em pacientes assintomáticos [984].
Em homens com recorrência apenas de PSA após PR, a probabilidade de uma cintilografia óssea positiva é < 5%, quando o
nível de PSA é < 7 ng/mL [985, 986]. Apenas 11–14% dos doentes com BCR após PR apresentam uma TC positiva [985].
Numa série de 132 homens com BCR após PR, o nível médio de PSA e a velocidade de PSA associados a uma TC positiva
foram de 27,4 ng/ml e 1,8 ng/ml/mês, respetivamente [987].
6.3.4.1.2 Colina PET/CT

Em duas meta-análises diferentes, as sensibilidades e especificidades combinadas da PET/CT com colina para todos os locais
de recorrência em doentes com BCR foram de 86-89% e 89-93%, respetivamente [988, 989].
A PET/CT com colina pode detectar múltiplas metástases ósseas em pacientes que apresentam uma única
metástase na cintilografia óssea [990] e pode ser positiva para metástases ósseas em até 15% dos pacientes com BCR após
PR e cintilografia óssea negativa [991]. A especificidade da PET/CT com colina também é superior à cintilografia óssea, com
menos resultados falso-positivos e indeterminados [420]. A detecção de metástases no LN utilizando PET/CT com colina
permanece limitada pela sensibilidade relativamente fraca da técnica (ver Secção 5.3.2.3). A sensibilidade da PET/CT à colina
depende fortemente do nível e da cinética do PSA [429, 992, 993]. Em pacientes com BCR após PR, as taxas de detecção de
PET/CT são de apenas 5–24% quando o nível de PSA é < 1 ng/mL, mas aumentam para 67–100% quando o nível de PSA é > 5 ng/mL.
Apesar das suas limitações, a PET/CT com colina pode alterar o tratamento médico em 18-48% dos doentes com BCR após
tratamento primário [994-996].
A PET/CT com colina só deve ser recomendada em pacientes suficientemente aptos para tratamento loco-regional curativo.
tratamento de resgate.
6.3.4.1.3 PET/CT com flúor

A PET/CT com 18F-NaF tem uma sensibilidade mais elevada do que a cintilografia óssea na deteção de metástases ósseas
[997]. No entanto, o 18F -NaF PET/CT é limitado por uma relativa falta de especificidade e pelo facto de não avaliar metástases
nos tecidos moles [998].
6.3.4.1.4 Fluciclovina PET/CT

O PET/CT 18F-Fluciclovina foi aprovado nos EUA e na Europa e é, portanto, um dos radiotraçadores específicos para PCa
amplamente disponíveis comercialmente [999-1001].
A PET/CT com 18F-fluciclovina tem uma sensibilidade ligeiramente superior à da PET/CT com colina na detecção do
local da recidiva no BCR [1002]. Num ensaio multicêntrico que avaliou 596 pacientes com BCR numa população mista, fluciclovina

PET/CT apresentou taxa de detecção global de 67,7%; as lesões podem ser visualizadas a nível local (38,7%) ou em LNs e ossos (9%) [1003].
Quanto à PET/CT com colina, a sensibilidade da PET/CT à fluciclovina depende do nível de PSA, com sensibilidade provavelmente inferior a
50% em PSA < 1 ng/mL.
Num ECR prospetivo que avaliou o impacto da PET/CT com fluciclovina 18F nas decisões de gestão da SRT em doentes com
recorrência pós-prostatectomia, em 28 de 79 (35,4%) doentes a gestão radioterapêutica global mudou após PET/CT com fluciclovina 18F [1004].
PET/CT com 18F-fluciclovina teve uma taxa de positividade significativamente maior do que a imagem convencional (TC abdominopélvica ou
ressonância magnética mais cintilografia óssea) para corpo inteiro (79,7% vs. 13,9%, p < 0,001), leito da próstata (69,6% vs. 5,1%, p < 0,001) e
LN pélvicos (38,0% vs. 10,1%, p < 0,001) [1004]. No entanto, até ao momento, não estão disponíveis dados que demonstrem que estas
alterações se traduzem num benefício de sobrevivência.
6.3.4.1.5 PET/CT baseado em antígeno de membrana específico da próstata

PSMA PET/CT mostrou bom potencial em pacientes com BCR, embora a maioria dos estudos seja limitada pelo seu desenho retrospectivo. Os
preditores relatados de PET com 68Ga-PSMA no cenário de recorrência foram recentemente atualizados com base em uma série de alto
volume (ver Tabela 6.3.2) [945]. Alta sensibilidade (75%) e especificidade (99%) foram observadas na análise por lesão.
Tabela 6.3.2: Positividade para PSMA separada por categoria de nível de PSA [945]
PSA (ng/mL) < Positividade para PET 68Ga-PMSA

0,2 33% (IC: 16–51)
02–0,49 45% (IC: 39–52)
0,5–0,99 59% (IC: 50–68)
1,0–1,99 75% (IC: 66–84)
2,0+ 95% (IC: 92–97)
PSA = antígeno prostático específico; 68Ga-PSMA PET = tomografia por emissão de pósitrons com antígeno de membrana específico da
próstata de gálio-68.
PET/CT com PSMA parece substancialmente mais sensível que PET/CT com colina, especialmente para níveis de PSA < 1 ng/mL
[1005, 1006]. Num estudo com 314 doentes com BCR após tratamento e um nível mediano de PSA de 0,83 ng/ml, o 68Ga-PSMA PET/CT foi
positivo em 197 doentes (67%) [1007]. Em outro estudo multicêntrico prospectivo, incluindo 635 pacientes com BCR após PR (41%), RT (27%)
ou ambos (32%), o VPP para PET/CT com 68Ga-PSMA foi de 0,84 (IC 95%: 0,75–0,90). ) por validação histopatológica (desfecho primário, n =
87) e 0,92 (IC 95%: 0,75–0,90) por um padrão de referência composto. As taxas de detecção aumentaram significativamente com o valor do
PSA [1008].
Um ensaio prospetivo multicêntrico, com vários leitores, aberto, de fase II/III (OSPREY) avaliou o desempenho diagnóstico de 18F-DCFPyL em
doentes com presumível evidência radiológica de CaP recorrente ou metastático em imagiologia convencional [415]. A sensibilidade mediana e
o VPP mediano foram 95,8% (IC 95%: 87,8%–99,0%) e 81,9% (IC 95%: 73,7%–90,2%), respectivamente.
Outro estudo prospectivo avaliou o desempenho diagnóstico do 18F-DCFPyL em 208 homens com BCR após PR ou RT. O
endpoint primário, a taxa de localização correta, foi alcançada, demonstrando resultados positivos em PET/CT 18F-DCFPyL no cenário de
imagem padrão negativa [1009]. Atualmente não há dados conclusivos sobre a comparação de tais traçadores [1010].
6.3.4.1.6 RM de corpo inteiro e axial

A ressonância magnética de corpo inteiro não foi amplamente avaliada no BCR devido ao seu valor limitado na detecção de envolvimento
metastático precoce em LNs de tamanho normal [418, 431, 1011]. Numa série prospetiva de 68 doentes com BCR, o desempenho diagnóstico
da DW-MRI foi significativamente inferior ao do PET/CT 68Ga-PSMA e do PET/CT 18NaF para o diagnóstico de metástases ósseas [1012].
6.3.4.2 Avaliação de recorrências locais

6.3.4.2.1 Recorrência local após prostatectomia radical
Dado que a sensibilidade das biópsias de anastomose é baixa, especialmente para níveis de PSA < 1 ng/ml [984], a SRT é geralmente decidida
com base no BCR sem prova histológica de recorrência local. A dose administrada na fossa prostática tende a ser uniforme, uma vez que não
foi demonstrado que um aumento focal da dose no local da recorrência melhore o resultado. Portanto, a maioria dos pacientes é submetida à
TRS sem exames de imagem locais.
A ressonância magnética pode detectar recorrências locais no leito prostático. O limiar do PSA para positividade na ressonância magnética
parece estar entre 0,3 e 0,5 ng/mL; A cinética do PSA também influencia a positividade da RM, mesmo com PSA baixo

valores [1013]. Dois estudos unicêntricos descobriram que uma RM negativa era um preditor independente de falha da TRS [1014, 1015].
A PET/CT com colina é menos sensível à recidiva local do que a ressonância magnética, mas detecta recidivas mais regionais e distantes.
metástases [1016].
As taxas de detecção de PET/CT 68Ga-PSMA em pacientes com BCR após RP aumentam com o nível de PSA [1017]. Os estudos
PET/CT com PSMA demonstraram que uma parte substancial das recorrências após PR estava localizada fora da fossa prostática, mesmo com
níveis baixos de PSA [946, 1018]. A combinação de PET/CT com 68Ga-PSMA e ressonância magnética pode melhorar a detecção de recorrências
locais, em comparação com PET/CT com 68Ga-PSMA isoladamente [1019-1021].
O EMPIRE-1, um ensaio clínico randomizado de fase II/III, de centro único e aberto, incluiu 365 pacientes com PSA detectável após PR, mas
resultados negativos em exames de imagem convencionais. Eles foram randomizados para RT dirigida apenas por imagem convencional ou para
imagem convencional mais 18F-fluciclovina-PET/CT; pacientes com doença M1 no PET/
O grupo CT (n = 4) foi excluído. Pacientes com cN1 foram irradiados para os linfáticos pélvicos, mas sem aumento da metástase. Após um
acompanhamento médio de 3,5 anos, o grupo PET/CT foi significativamente associado a uma maior sobrevivência livre de eventos (HR: 2,04, IC
95%: 1,06–3,93, p = 0,0327) [1022].
6.3.4.2.2 Recorrência local após radioterapia

Em pacientes com BCR após RT, o estado da biópsia é um importante preditor de resultado, desde que as biópsias sejam obtidas 18 a 24 meses
após o tratamento inicial. Dada a morbilidade das opções de salvamento local, é necessário obter prova histológica da recorrência local antes de
tratar o doente [984].
A ressonância magnética produziu excelentes resultados na identificação de recorrência local e pode ser usada para direcionamento
de biópsia e orientação do tratamento de resgate local [984, 1023-1026], mesmo que subestime ligeiramente o volume da recorrência local [1027].
PET/CT com antígeno de membrana específico da próstata também pode detectar recorrências locais após RT [945]
e a concordância entre PSMA PET/CT e MRI é altamente sugestiva de recorrência do cancro [1028].
6.3.4.3 Resumo das evidências de exames de imagem em caso de recidiva bioquímica

Em pacientes com BCR, a imagem pode detectar tanto recorrências locais quanto metástases à distância, entretanto, a sensibilidade da detecção
depende do nível de PSA. Após a PR, a PET/CT com PSMA parece ser a modalidade de imagem com maior sensibilidade em níveis baixos de
PSA (< 0,5 ng/mL) e pode ajudar a distinguir pacientes com recorrências confinadas à fossa prostática daqueles com metástases à distância que
podem impactar o desenho e uso de SRT pós-RP. Após a RT, a ressonância magnética mostrou excelentes resultados na detecção de
recorrências locais e na orientação da biópsia da próstata. Dada a morbidade substancial dos tratamentos de resgate local pós-RT, metástases à
distância devem ser descartadas em pacientes com recorrências locais e que estejam aptos para essas terapias de resgate. Colina, fluciclovina
ou PSMA-PET/CT podem ser usados para detectar metástases nestes pacientes, mas para esta indicação PSMA PET/CT parece ser a técnica
mais sensível.
6.3.4.4 Resumo de evidências e diretrizes para exames de imagem em pacientes com recorrência bioquímica
Recorrência do antígeno prostático específico (PSA) após prostatectomia radical

Realizar tomografia por emissão de pósitrons com antígeno de membrana específico da próstata (PSMA)/ Fraco
tomografia computadorizada (PET/CT) se o nível de PSA for > 0,2 ng/mL e se os resultados influenciarem as
decisões de tratamento subsequentes.
Caso o PSMA PET/CT não esteja disponível e o nível de PSA seja > 1 ng/mL, realize PET/CT com fluciclovina ou PET/ Fraco
CT com colina se os resultados influenciarem as decisões de tratamento subsequentes.

Recorrência de PSA após radioterapia
Realize ressonância magnética da próstata para localizar áreas anormais e orientar biópsias em pacientes Fraco
adequados para terapia de resgate local.

Realizar PET/CT com PSMA (se disponível) ou PET/CT com fluciclovina ou PET/CT com colina em pacientes Forte
adequados para tratamento de resgate curativo.
6.3.5 Tratamento de recorrências apenas com PSA

O momento e a modalidade de tratamento para recorrências apenas de PSA após RP ou RT permanecem uma questão controversa com base
nas evidências limitadas.
6.3.5.1 Tratamento de recorrências apenas de PSA após prostatectomia radical

6.3.5.1.1 Radioterapia de resgate para recorrência apenas de PSA após prostatectomia radical (cTxcN0M0, sem PET/CT)
A TRS precoce oferece a possibilidade de cura para pacientes com aumento do PSA após PR. Boorjian et al., relataram uma redução de 75% no
risco de progressão sistêmica com TRS ao comparar 856 pacientes com TRS com 1.801 pacientes sem TRS.

pacientes [1029]. Os ensaios RAVES e RADICAL que avaliaram a SRT em doentes pós-RP com níveis de PSA superiores a 0,1-0,2 ng/ml
mostraram ausência de BCR em 5 anos e taxas de sobrevivência sem BCR de 88% [919, 1030].
O nível de PSA no BCR demonstrou ser prognóstico [1029]. Mais de 60% dos pacientes tratados antes de o nível de PSA
subir para > 0,5 ng/mL atingirão um nível de PSA indetectável [1031-1034], correspondendo a uma probabilidade de ~80% de ficarem
livres de progressão 5 anos mais tarde [1035] . Uma análise retrospectiva de 635 pacientes que foram acompanhados após PR e
apresentaram BCR e/ou recorrência local e não receberam tratamento de resgate (n = 397) ou apenas TRS (n = 160) dentro de 2 anos
após BCR mostrou que a TRS estava associada a um Aumento de 3 vezes na sobrevida específica do CaP em relação àqueles que não
receberam tratamento de resgate (p < 0,001).
A RT de resgate demonstrou ser eficaz principalmente em doentes com PSA-DT curto [1036]. Para uma visão geral do SRT consulte a
Tabela 6.3.3.
As definições do BCR da EAU foram validadas externamente e podem ser úteis para decisões de tratamento individualizadas
[977, 982]. Apesar da indicação para SRT, uma estratégia de “esperar para ver” continua a ser uma opção para o grupo de “baixo risco” do
BCR da EAU [977, 982].
Embora a progressão bioquímica seja agora amplamente aceita como um marcador substituto de recorrência do CaP; doença metastática,
doença específica e OS são desfechos mais significativos para apoiar a tomada de decisão clínica. Uma revisão sistemática e meta-análise
sobre o impacto do BCR após RP relata que o SRT é favorável para OS e PCSM. Em particular, a TRS deve ser iniciada em doentes com
cinética rápida do PSA após PR e com um ponto de corte do PSA de 0,4 ng/ml [977]. Uma análise multi-institucional internacional de dados
agrupados de ensaios clínicos randomizados sugeriu que a sobrevivência livre de metástases é o parâmetro de avaliação substituto mais
válido no que diz respeito ao impacto na OS [1037, 1038]. A Tabela 6.3.4 resume os resultados de estudos recentes sobre desfechos
clínicos após SRT.
Tabela 6.3.3: Estudos selecionados de radioterapia de resgate pós-prostatectomia, estratificados pelo nível de PSA da
radioterapia pré-salvamento* (cTxcN0M0, sem PET/CT)
Estudar n Mediana FU pré-SRT Dose de TR bNED/PFS 5 anos. resultados
(mês) Mediana de ADT (ano)

PSA (ng/mL)
Bartkowiak, et 464 71 0,31 66,6 Gy 54% (5,9) 73% contra 56%; PSA
al. 2018 < 0,2 vs. > 0,2 ng/mL p <
[1039] 0,0001
Soto, et al. 441 36 <1 (58%) 68 Gy 63/55% (3) 44/40% ADT/sem ADT
2012 [1040] 24% TMD ADT/sem ADT p < 0,16
Stish, et al. 1.106 107 0,6 68 Gy 50% (5) 44% contra 58%; PSA
2016 [1031] 16% TDA 36% (10) < 0,5 vs. > 0,5 ng/mL p <
0,001
Tendulkar, 2.460 60 0,5 66 Gy 56% (5) PSA pré-SRT
et al. 2016 16% TDA 71% 0,01–0,2 ng/mL
[1041] 63% 0,21–0,5 ng/mL
54% 0,51–1,0 ng/mL
43% 1,01–2,0 ng/mL
37% > 2,0 ng/mL p <
0,001
*A terapia de privação androgênica pode influenciar o resultado “sem evidência bioquímica de doença (bNED)” ou “sobrevivência
livre de progressão”. Para facilitar as comparações, estão incluídas leituras de bned/ PFS de 5 anos dos gráficos de Kaplan-Meier.
ADT = terapia de privação androgênica; bNED = bioquimicamente sem evidência de doença; FU = acompanhamento; mês
= meses; n = número de pacientes; PFS = sobrevida livre de progressão; PSA = antígeno prostático específico; SRT =
radioterapia de resgate; ano = ano.
Tabela 6.3.4: Estudos recentes que relatam desfechos clínicos após SRT (cTxcN0M0, sem PET/CT)
(a maioria dos pacientes incluídos não recebeu ADT)
Estudar n Mediana FU Regime Resultado

(mês)
Bartkowiak, et 464 71 66,6 (59,4-72) Gy 5,9 anos.
al. 2018 sem ADT OS pós-SRT PSA < 0,1 ng/mL 98% pós-
[1039] SRT PSA > 0,1 ng/mL 92% p = 0,005

Jackson, 448 64 68,4 Gy sem ADT 5 anos.

et ai. 2014 DM pós-SRT PSA < 0,1 ng/mL 5%
[1042] pós-SRT PSA > 0,1 ng/mL 29% p <
0,0001 5
anos. PSA
pós-SRT DSM < 0,1 ng/mL 2% PSA
pós-SRT > 0,1 ng/mL 7% p < 0,0001
OS PSA
pós-
SRT < 0,1 ng/mL 97% PSA pós-SRT
> 0,1 ng/mL 90% p < 0,0001
Stish, 1.106 107 68 (64,8-70,2) Gy 5 e 8,9 anos. DM

e outros. 2016 39% tratamento 2D SRT: PSA < 0,5 ng/mL 7% e 12% SRT:
[1031] planejamento PSA > 0,5 ng/mL 14% e 23% p < 0,001 5
incluindo 16% TDA e 8,9
anos. DSM SRT:
PSA < 0,5 ng/mL < 1% e 6% SRT: PSA >
0,5 ng/mL 5% e 10% p = 0,02 5 e 8,9
anos. OS SRT: PSA < 0,5
ng/mL 94% e 86% SRT: PSA > 0,5 ng/mL
91% e 78% p = 0,14
Tendulkar, 2.460 60 66 (64,8-68,4) Gy 10 anos. DM (19% de todos os pacientes)

et al. 2016 incl. 16% TDA PSA pré-SRT
[1041] 9% 0,01–0,2 ng/mL
15% 0,21–0,5 ng/mL
19% 0,51–1,0 ng/mL
20% 1,01–2,0 ng/mL
37% > 2,0 ng/mL
p < 0,001
ADT = terapia de privação androgênica; DM = metástase à distância; DSM = mortalidade específica por doença;
FU = acompanhamento; mo. = mês; n = número de pacientes; OS = sobrevida global; PSA = antígeno prostático específico;
SRT = radioterapia de resgate.
6.3.5.1.2 Radioterapia de resgate combinada com terapia de privação androgênica (cTxcN0, sem PET/CT)
Os dados do RTOG 9601 sugerem benefícios tanto da CSS como da OS ao adicionar 2 anos de bicalutamida (150 mg uma vez
por dia) à SRT [1043]. De acordo com o GETUG-AFU 16, também o tratamento de 6 meses com um análogo do LHRH pode
melhorar significativamente o BCR em 10 anos, a PFS bioquímica e, modestamente, a sobrevida livre de metástases. No entanto,
a SRT combinada com goserelina ou placebo mostrou taxas de DSS e OS semelhantes [1044]. Além disso, Pollack et al.,
relataram os resultados de um estudo randomizado de fase III de 3 braços (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT) adicionando
seis meses de tratamento com um análogo de LHRH ao SRT do leito da próstata (PBRT) (grupo 2 ) em comparação com PBRT
isoladamente (grupo 1) ou a primeira combinação com PBRT-RT e RT LN pélvica (PLNRT) (grupo 3) [1045]). O endpoint primário
foi ausência de progressão (FFP) após 5 anos. No entanto, usar a definição de Phoenix de progressão bioquímica (nadir + 2 ng/
mL usado para RT definitiva), e não o critério de nadir + 0,2, como é comumente usado (mas sem evidência clara), terá resultado
em um diagnóstico posterior de progressão no ensaio SPPORT.
Com um acompanhamento médio de 8,2 anos dos pacientes sobreviventes, o FFP aumentou significativamente
para o grupo 3 (87,4%) em comparação com o grupo 2 (81,3%) (p = 0,0027) e grupo 1 (70,9%) (p < 0,0001). entre o grupo 2 e o
grupo 1 também foi significativo (p < 0,0001). As taxas de incidência de metástases à distância foram mais baixas no grupo 3 e
foram mais baixas em comparação com o grupo 1 (apenas PBRT, HR: 0,52), semelhante à taxa de mortes por CaP (HR: 0,51).
Nenhuma diferença significativa foi observada para OS. Houve um risco significativamente maior de efeitos secundários agudos
e tardios no grupo 3. Em conclusão, o papel do PLNRT adicional permanece obscuro e deve ser comprovado em ensaios clínicos
randomizados, incluindo PSMA PET-CT [1046]. A Tabela 6.3.5 fornece uma visão geral desses três ECRs.
Esses ECRs suportam a adição de ADT ao SRT. No entanto, ao interpretar estes dados, deve-se ter em mente que o RTOG
9601 utilizou dosagens de radiação (< 66 Gy) e técnica desatualizadas. A questão relativa ao perfil de risco do paciente, se deve
ou não ser oferecido tratamento combinado, e a combinação ideal (LHRH ou bicalutamida) permanece, até agora, sem solução.
A classificação de risco BCR da EAU pode oferecer orientação a este respeito [977].
Um desses ECRs relatou melhora da OS (RTOG 96-01) e o outro (GETUG-AFU 16) melhorou a sobrevida livre de
metástases, mas devido a discrepâncias metodológicas e também relacionadas ao acompanhamento e risco

padrões, ainda não é evidente quais pacientes devem receber ADT, que tipo de ADT e por quanto tempo. Homens com alto risco de
progressão adicional (por exemplo, com PSA > 0,7 ng/mL e GS > 8) podem se beneficiar da TRS combinada com dois anos de ADT; para
aqueles com menor risco (por exemplo, PSA < 0,7 ng/mL e GS = 8), a TRS combinada com 6 meses de ADT pode ser suficiente. Homens
com perfil de baixo risco (PSA < 0,5 ng/mL e GS < 8) podem receber apenas TRS.
Numa subanálise de homens com PSA de 0,61 a 1,5 (n = 253) houve um benefício de OS associado à atribuição de antiandrogénios (HR:
0,61, IC 95%: 0,39–0,94) [1047]. Naqueles que receberam SRT precoce (PSA 0,6 ng/mL, n = 389), não houve melhora na OS (HR: 1,16, IC
95%: 0,79–1,70), com aumento da mortalidade por outras causas (subdistribuição HR: 1,94 , IC 95%: 1,17–3,20, p = 0,01) e maior
probabilidade de efeitos colaterais tóxicos cardíacos e neurológicos tardios graus 3–5 (OR: 3,57, IC 95%: 1,09–15,97, p = 0,05). Estes
resultados sugerem que o nível de PSA pré-SRT pode ser um biomarcador prognóstico para os resultados do tratamento antiandrogênico
com SRT. Em pacientes que receberam TRS tardio (PSA > 0,6 ng/mL), a TH foi associada a melhores resultados. Em homens que
receberam SRT precoce (PSA < 0,6 ng/mL), o tratamento antiandrogénico a longo prazo não foi associado a uma melhoria da SG [1047].
Uma revisão sistemática abordando o benefício da combinação de TH com SRT sugeriu estratificação de risco de pacientes
com base no PSA pré-SRT (< 0,5, 0,6–1, > 1 ng/mL), status de margem e grau ISUP como uma estrutura para individualizar o tratamento
[ 1048].
Tabela 6.3.5: Ensaios clínicos randomizados comparando radioterapia de resgate combinada com terapia de privação
androgênica versus radioterapia de resgate isolada
Estudar n Grupos de risco Mediana Regime Resultado

FU (mês)
GETUG-AFU 16 369 TR + ADT Nota ISUP 112 66 Gy PBRT + 6 meses. 10 anos.
2019 [1044] <2/3 89% Análogo de LHRH PFS: TR + ADT, 64%

374 TR PFS: TR, 49%
Grau ISUP > 66 Gy BPRT p < 0,0001
4 11% cN0 MFS: TR + ADT, 75%
MFS: TR, 69%
p = 0,034
RTOG9601 384 TR + ADT pT2 R1, pT3 156 64,8 Gy PBRT + 12
2017 [1043] cN0 bicalutamida 24 meses. anos. DM cumulativo
376 TR TR + TDA: 14%
64,8 Gy PBRT + TR + placebo: 23%

placebo p = 0,005
SO
TR + TDA: 76%
TR + placebo: 71%
p = 0,04
DSM
TR + TDA: 5,8%
TR + placebo: 13,4%
p < 0,001
Oncologia NRG/ 574 SRT+ pT2 ou pT3 sobreviventes: 64,8–0,2 Gy PBRT 5 anos. FFP (endpoint
RTOG0534 PBRT + ADT ISUP<5 8,2 anos primário)
ESPORTE [1045] Pré SRT 64,8–70,2 Gy PBRT 70,9% Grupo 1
578 SRT+ PSA: 0,1-2,0 6 meses. Análogo de LHRH 81,3% Grupo 2
ADT 87,4% Grupo 3
64,8–70,2 Gy PBRT + 45 Comparações:
564 SRT Gy PLNRT G 3 x G 1:
6 meses. Análogo de LHRH p < 0,0001

G2xG1
p < 0,0001
G3xG2
p < 0,0027
ADT = terapia de privação androgênica; DM = metástase à distância; DSM = mortalidade específica por doença; PFS =
sobrevida livre de progressão; FFP = Liberdade de Progressão; FU = acompanhamento; LHRH = hormônio liberador do hormônio
luteinizante; MFS = sobrevida livre de metástases; OS = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão; mês = meses; n =
número de pacientes; TR = radioterapia; ano = ano, PBRT = radioterapia no leito da próstata; PLNRT = radioterapia linfonodal pélvica.

6.3.5.1.2.1 Volume alvo, dose, toxicidade

Houve várias tentativas de definir contornos comuns para 'volumes alvo clínicos' para pN0 PCa [1049-
1051] e para órgãos com risco de complicações de tecidos normais [1050, 1051]. No entanto, dadas as variações de técnicas e restrições de
dose, ainda não foi alcançado um consenso satisfatório. Foi relatado um benefício na PFS bioquímica, mas não na sobrevivência livre de
metástases, em doentes que receberam SRT de toda a pélvis (± ADT), mas as vantagens devem ser ponderadas em relação a possíveis
efeitos secundários [1046]. Isto é apoiado por dados do ensaio SPPORT (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT), mas permanece controverso
[1045].
A dose ideal de SRT não foi bem definida. Deve ser de pelo menos 64 Gy para a fossa prostática (± a base dos VS, dependendo do estágio
patológico após PR) [924, 1032, 1052]. Em uma revisão sistemática, o nível de PSA pré-SRT e a dose de SRT correlacionaram-se com o
BCR, mostrando que a sobrevida livre de recidiva diminuiu 2,4% por 0,1 ng/mL de PSA e melhorou 2,6% por Gy, sugerindo que a dose de
tratamento acima de 70 Gy deve ser administrado no nível de PSA mais baixo possível [1053]. A combinação do estádio pT, do estado da
margem e do grau ISUP e do PSA no SRT parece definir o risco de progressão bioquímica, metástase e mortalidade global [916, 1054, 1055].
Em um estudo com 894 pacientes com CaP com linfonodos negativos, doses variando de 64 a > 74 Gy foram atribuídas a doze grupos de risco
definidos por suas classes de PSA pré-SRT < 0,1, 0,1–0,2, 0,2–0,4 e > 0,4 ng/mL e nota ISUP, < 1 vs. 2/3 vs. > 4 [1056]. Os nomogramas de
Stephenson atualizados incorporam as doses de SRT e ADT como fatores preditivos de falência bioquímica e metástases à distância [1041].
Dois ECR foram publicados recentemente (Tabela 6.3.6). A radioterapia de intensidade modulada mais IGRT foi utilizada em 57% dos pacientes
no ensaio SAKK [924] e em todos os pacientes de um ensaio chinês [1057]. Nenhum paciente realizou PET/CT com PSMA antes da
randomização. O objetivo primário em ambos os ensaios foi “ausência de progressão bioquímica”, que não melhorou significativamente com
doses mais elevadas. No entanto, no ensaio chinês, uma análise de subgrupo mostrou uma melhoria significativa deste endpoint para pacientes
com tumores Gleason 8-10 (79,7% vs. 55%, p = 0,049). Neste ensaio, os pacientes foram tratados com TARV ou TRS e o número de pacientes
foi relativamente pequeno (n = 144). Neste momento, parece difícil tirar conclusões finais sobre a dose ideal de RT total e um acompanhamento
mais longo deve ser aguardado.
Tabela 6.3.6: Ensaios randomizados que investigam o escalonamento de dose para SRT sem ADT e sem PET-CT
Julgamento n Radioterapia Resultados de resultados

Condição PCa Dose Acompanhamento (mediana)
Julgamento 350 pT2a-3b 64 Gy vs. 70 Gy 6,2 anos. Ponto 6 anos. FFBP:
SAKK 09/10, R0 – R1 final primário: 62% contra 61%
2021 [924] pN0 ou cN0 Não é permitido ADT FFBP SO: sem diferença
Pós-operatório de PSA
indetectável VMAT + IGRT: Efeitos colaterais tardios:
(< 0,1 ng/mL) 57% IG grau 2:

ou persistente Planejamento 7,3% vs.
(> 0,1 ng/mL < 3D: 43% IG grau 3:

0,4 ng/mL) 4,2% contra 2,3%
p para > nota 2/3:

0,009
Teste de Fase III 144 pT2-4 66 Gy vs. 49 meses. Ponto 4 anos. FFBP:
Qi X, et al., ARTE: 33% R0-R1 72 Gy final primário: 75,9% contra 82,6%
2020 [1057] SRT: 67% pN0 ou cN0 Todos os FFBP (p > 0,05)
Med. PSA pacientes VMAT + IGRT Alto risco (GS: 8–10):
pré-RT: Não é permitido ADT 55,7% contra 79,7%
0,2 ng/mL p < 0,049)

Alto risco
(pT3–4, GS: 8–10, Efeitos colaterais tardios:
PSA > 20 ng/mL): GI + GU grau 2

RT de toda a pelve: p > 0,05
126 (87,5%) Sem grau 3
ADT = terapia de privação androgênica; ART = radioterapia adjuvante; FFBP = livre de falha bioquímica; GI = gastrointestinal; GU =
geniturinário; Gy = Cinza; IGRT = radioterapia guiada por imagem; mês = mês; n = número de pacientes; PSA = antígeno prostático
específico; TR = radioterapia; SRT = y = ano; vs. = versus; VMAT = radioterapia com arco volumétrico.

A RT de resgate está associada à toxicidade. Num relatório sobre 464 pacientes com SRT que receberam mediana de 66,6 (máx. 72)
Gy, foi registada toxicidade aguda de grau 2 em 4,7% tanto para o trato GI como para o trato GU. Dois homens tiveram reações
tardias de grau 3 do trato GI, mas no geral não foi observada toxicidade grave do trato GU. Complicações tardias de grau 2 ocorreram
em 4,7% (trato GI) e 4,1% (trato GU), respetivamente, e 4,5% dos doentes desenvolveram estenose uretral moderada [1039].
Em um ECR sobre escalonamento de dose para SRT (n = 350), foi observada toxicidade aguda grau 2 e 3 GU em 13,0% e 0,6%,
respectivamente, com 64 Gy e em 16,6% e 1,7%, respectivamente, com 70 Gy. A toxicidade do trato gastrointestinal graus 2 e 3
ocorreu em 16,0% e 0,6%, respectivamente, com 64 Gy, e em 15,4% e 2,3%, respectivamente, com 70 Gy. Os efeitos tardios ainda
não foram relatados [1058, 1059]. A toxicidade GI tardia de grau 2 e 3 aumentou significativamente com doses mais altas, mas sem
diferenças significativas na qualidade de vida. Neste estudo, contudo, as restrições de dose na parede retal foram bastante permissivas
e em 44% dos pacientes foram utilizadas técnicas 3-D desatualizadas [924].
Com o aumento da dose acima de 72 Gy e/ou até uma mediana de 76 Gy, a taxa de efeitos secundários graves, especialmente
sintomas de GU, aumenta claramente, mesmo com novas técnicas de planeamento e tratamento [1060, 1061]. Em particular, quando
comparado com 3D-CRT, a IMRT foi associada a uma redução na toxicidade GI de grau 2 de 10,2 para 1,9% (p = 0,02), mas nenhum
efeito no nível relativamente alto de toxicidade GU foi demonstrado (5 anos, 3D -CRT 15,8% vs.
IMRT 16,8%) [1060]. No entanto, num ECR que comparou 66 Gy e 72 Gy com todos os doentes submetidos a IMRT mais IGRT (n =
144), não foram demonstradas diferenças significativas para toxicidade GI e GU [1057]. No entanto, após uma dose média de IMRT
de resgate de 76 Gy, o risco de toxicidade de grau 2–3 em 5 anos aumentou para 22% para GU e 8% para sintomas GI, respetivamente
[1061]. Podem ser recomendadas doses de pelo menos 64 Gy e até 72 Gy em doentes sem PET/CT [1039, 1058].
6.3.5.1.2.2 Radioterapia de resgate com ou sem ADT (cTx cN0/1) com PET/CT
Num estudo prospectivo multicêntrico de 323 pacientes com BCR, o PSMA PET/CT alterou a intenção de tratamento em 62% dos
pacientes em comparação com o estadiamento convencional. Isto deveu-se a uma redução significativa no número de homens nos
quais o local de recorrência da doença era desconhecido (77% vs. 19%, p < 0,001) e a um aumento significativo no número de
homens com doença metastática (11% vs. 57%) [1062].
Um estudo prospectivo em um subgrupo de 119 pacientes com BCR com PSA baixo (< 0,5 ng/mL) relatou uma alteração
no tratamento pretendido em 30,2% dos doentes [946]; no entanto, não existem dados sobre o impacto no resultado final.
Outro estudo prospectivo em 272 pacientes com CaP recorrente bioquímico precoce após PR mostrou que PET/CT com
68Ga-PSMA pode adaptar decisões terapêuticas adicionais (por exemplo, tratamento local vs. tratamento sistêmico) com valores
baixos de PSA (0,2–1 ng/mL) [948] .
Um estudo unicêntrico avaliou retrospectivamente 164 homens submetidos a exames de imagem com PSMA PET/CT para aumento
de PSA após PR com níveis de PSA < 0,5 ng/mL. Em homens com PET/CT para PSMA negativo que receberam SRT, 85% (23 de
27) demonstraram uma resposta ao tratamento em comparação com um aumento adicional de PSA em 65% daqueles não tratados
(22 de 34). Nos 36/99 homens com doença confinada à fossa da próstata sob PSMA, 83% (29 de 36) responderam à SRT [1063].
Assim, a PET/CT com PSMA pode estratificar os homens em um grupo com alta resposta (achados negativos ou recorrência confinada
à próstata) e resposta pobre (linfonodos positivos ou doença distante) à SRT.
Um recente estudo retrospectivo multicêntrico avaliou pacientes submetidos a TRS para BCR após PR, sem quaisquer
sinais de doença metastática à distância no PET/CT. Após pareamento caso-controle, foram analisadas 2 coortes (n = 108 pacientes
cada), com e sem PET/CT com PSMA antes da TRS. Na coorte sem PSMA PET/
Na TC, 23 pacientes (21%) tiveram BCR 1 ano após a TRS vs. 9 pacientes (8%) que foram submetidos a reestadiamento com PSMA
PET/C antes da TRS (p = 0,007). Verificou-se que o PSMA-PET/CT está associado a um melhor resultado oncológico em doentes
com BCR após RP, recebendo SRT na fossa prostática [1064]. Vale ressaltar que neste estudo a mediana da dose de radiação
biologicamente eficaz administrada na coorte PSMA foi significativamente maior do que na coorte histórica (70 Gy vs. 66 Gy,
respectivamente, p < 0,001). No entanto, outra publicação mostrou que a taxa de progressão bioquímica após SRT entre pacientes
submetidos a 64 Gy ou 70 Gy no leito prostático, sem TH para BCR, não diferiu significativamente [1065]. Portanto, é questionável se
esta diferença na dose de radiação administrada influenciou o resultado em ambas as coortes. Como não existem dados prospectivos
de fase III (em particular, não para a sobrevivência específica do CaP ou OS), estes resultados têm de ser confirmados antes de uma
recomendação poder ser fornecida.
Um ECR de fase II/III (EMPIRE-1), aberto, de centro único, avaliou o papel da 18F-fluciclovina-PET/CT em comparação com imagens
convencionais para SRT. Trezentos e sessenta e cinco pacientes com PSA detectável após PR, mas resultados negativos em exames
de imagem convencionais, foram randomizados para RT dirigida apenas por exames de imagem convencionais ou para exames de
imagem convencionais mais PET/CT; foram excluídos pacientes com doença M1 do grupo PET/CT (n = 4).
Pacientes com cN1 foram irradiados para os linfáticos pélvicos, mas sem aumento da metástase. Acompanhamento mediano

acima foi de 3,5 anos. Nas análises ajustadas, o grupo de estudo foi significativamente associado à sobrevivência livre de
eventos (HR: 2,04, IC 95%: 1,06–3,93, p = 0,0327) [1022].
6.3.5.1.2.3 Terapia direcionada a nós para rcN1 (com PET/CT)

PET/CT com PSMA radiomarcado é cada vez mais utilizado como ferramenta diagnóstica para avaliar a carga de doença
metastática em pacientes com BCR após terapia definitiva prévia. Uma revisão que incluiu 30 estudos e 4.476 pacientes
mostrou estimativas globais de positividade num cenário de reestadiamento de 38% em LN pélvicos e 13% em metástases de
LN extra-pélvicas [945]. Foi comprovado que a percentagem de positividade do PSMA PET/CT aumenta com valores mais
elevados de PSA [945]. Os resultados desta revisão demonstraram uma alta sensibilidade e especificidade do 68Ga-PSMA
no CaP avançado, com sensibilidade e especificidade analisadas por lesão de 75% e 99%, respectivamente.
Um grande estudo retrospetivo internacional incluiu doentes com CaP recorrente no LN (cN1 e M1a) e progressão do PSA
após tratamento multimodal (cirurgia e RT pós-operatória) [1066]. O objetivo do estudo foi comparar o tratamento padrão
(SOC) com a terapia dirigida por metástase nodal (PQT). O grupo MDT nodal apresentou CSS significativamente melhor do
que o grupo de controlo SOC (sobrevida em 5 anos 98,6% vs. 95,7%, p < 0,01, respetivamente) [1066].
Outro estudo retrospectivo comparou SABR com irradiação nodal eletiva (ENRT) em CaP nodal oligo-recorrente
(n = 506 pacientes, 365 dos quais com recorrência pélvica N1). Com um acompanhamento médio de 36 meses, a ENRT (n =
197) foi associada a uma redução significativa de recorrências linfonodais (p < 0,001), em comparação com o SABR (n = 309)
de 2% vs. 18%, respectivamente. Numa análise multivariável, os pacientes com um LN na recorrência apresentaram MFS
ajustada por mais tempo após ENRT (HR: 0,50, IC 95%: 0,30–0,85, p = 0,009). A tendência à recidiva foi maior para nódulos
pélvicos do que extrapélvicos (p < 0,001) [1067]. Para pacientes que apresentavam dois ou mais LNs (extra)pélvicos, a MFS
ajustada não foi significativamente diferente (HR: 0,92, IC 95%: 0,54–1,59, p = 0,8). Nessas situações, o SABR deve ser
usado apenas em pacientes altamente selecionados em coortes prospectivas ou ensaios clínicos, antes que qualquer
recomendação possa ser feita. Para PQT em pacientes M1, consulte a Seção 6.4.7.
6.3.5.1.3 Dissecção de linfonodos de resgate O

tratamento cirúrgico de metástases ganglionares recorrentes na pelve tem sido tema de diversas análises retrospectivas
[1068-1070] e de uma revisão sistemática [1071]. As taxas de sobrevida livre de BCR relatadas em 5 anos variaram de 6% a
31%. A OS de cinco anos foi de aproximadamente 84% [1071]. Descobriu-se que as taxas de recorrência bioquímica
dependem do PSA na cirurgia de resgate e da localização e número de nódulos positivos [1072]. A adição de RT ao molde
linfático após a dissecção do LN de resgate pode melhorar a taxa de BCR [1073]. Num estudo retrospetivo multicêntrico, os
resultados a longo prazo de 189 doentes submetidos à dissecção do LN de resgate foram reportados como piores do que os
descritos anteriormente em estudos com seguimento mais curto [1074]. Recorrência bioquímica (BCR) -
a sobrevida livre aos 10 anos foi de 11%. Os doentes com resposta de PSA após dissecção de resgate do LN e os doentes
que receberam ADT no prazo de 6 meses após a dissecção de resgate do LN tiveram um risco menor de morte por CaP
[1074]. A maioria dos pacientes (81%) recebeu PET com colina e a mediana do PSA na dissecção do LN de resgate foi de 2,5
ng/mL. Num estudo de coorte que incluiu doentes tratados com dissecção de resgate do LN através de cirurgia guiada por
rádio PSMA (PSMA-RGS), a taxa de sobrevivência livre de BCR aos 2 anos foi de 32% [1075]. Em análises multivariáveis,
maior PSA pré-operatório, maior número de lesões ávidas por PSMA, localização múltipla (pélvica mais retroperitoneal) e
retroperitoneal de lesões na imagem pré-operatória foram preditores independentes de BCR após PSMA-RGS. Ainda faltam
evidências de alto nível sobre o valor oncológico da dissecção do LN de resgate (incluindo RT adjuvante dos LN) [1071].
6.3.5.2 Manejo de falhas de PSA após radioterapia

As opções terapêuticas nestes pacientes são ADT ou procedimentos locais de resgate, bem como uma abordagem de “esperar
para ver”, baseada nas categorias de risco EAU BCR na recaída. Uma revisão sistemática e meta-análise incluiu estudos que
compararam a eficácia e a toxicidade de RP de resgate, HIFU de resgate, crioterapia de resgate, SBRT, braquiterapia LDR de
resgate e braquiterapia HDR de resgate no tratamento de CaP localmente recorrente após EBRT radical primária [1076]. Os
resultados foram sobrevida livre de BCR em 2 e 5 anos. Não foram encontradas diferenças significativas em relação à
sobrevida livre de recorrência (SLR) entre essas modalidades. A RFS de cinco anos variou de 50% após crioterapia a 60%
após braquiterapia HDR e SBRT. Os autores relataram que a toxicidade grave de GU excedeu 21% para HIFU e RP, enquanto
variou de 4,2% a 8,1% com re-irradiação. As diferenças na toxicidade GI grave também pareceram favorecer a re-irradiação,
particularmente a braquiterapia HDR [1076]. Devido às limitações metodológicas desta revisão (a maioria dos estudos incluídos
eram séries de casos não controlados de braço único e havia uma heterogeneidade considerável nas definições dos resultados
principais), a evidência disponível para estas opções de tratamento é de baixa qualidade e fortes recomendações em relação
ao a escolha de qualquer uma dessas técnicas não pode ser feita. A seguir está uma visão geral das descobertas mais
importantes para cada uma dessas técnicas.

6.3.5.2.1 Prostatectomia radical de resgate

A PR de resgate após a RT está associada a uma maior probabilidade de EAs em comparação com a cirurgia primária devido ao risco de
fibrose e má cicatrização de feridas devido à radiação [1077].
6.3.5.2.1.1 Resultados oncológicos

Em uma revisão sistemática da literatura, Chade et al. mostraram que a RAR forneceu estimativas de sobrevida livre de BCR em 5 e 10 anos
variando de 47 a 82% e de 28 a 53%, respectivamente. As taxas de CSS e OS de 10 anos variaram de 70 a 83% e de 54 a 89%,
respectivamente. O valor do PSA pré-SRP e o grau ISUP da biópsia da próstata foram os preditores mais fortes da presença de doença
confinada ao órgão, progressão e CSS [1078]. Numa análise multicêntrica que incluiu 414 doentes, a sobrevivência livre de BCR aos 5 anos,
CSS e OS foram de 56,7%, 97,7% e 92,1%, respetivamente [1079]. Estágio T patológico > T3b (OR: 2,348) e GS (até OR 7,183 para GS > 8)
foram preditores independentes para BCR (ver Tabela 6.3.7).
Tabela 6.3.7: Resultados oncológicos de séries de casos selecionados de prostatectomia radical de resgate
Estudar n Mediana Patológico PSM Envolvimento Probabilidade CSS

FU (%) de linfonodos livre de BCR (%) Probabilidade temporal
(mês) Confinado em órgãos (%) (%) (%)
Chade, et al. 2011 404 55 55 25 16 37 83 10 anos.
[1080]
Mandel, et al. 55 36 50 27 22 49 89 5 anos.
2016 [1081]
96 14 50 17 8 85* - 14 meses.
Ogaya-Pinies, et
al. 2018 [1082]
Marra, et al. 2021 414 36 46 30 16 57 98 5 anos.
[1079]
*Porcentagem de pacientes sem RBC.

BCR = recidiva bioquímica; CSS = sobrevida específica do câncer; FU = acompanhamento; mês = meses; n = número de pacientes; PSM =
margem cirúrgica positiva; ano. = ano.
6.3.5.2.1.2 Morbidade
Em comparação com a RP aberta primária, a RAR está associada a um maior risco de estenose anastomótica posterior (47 vs. 5,8%), retenção
urinária (25,3% vs. 3,5%), fístula urinária (4,1% vs. 0,06%), abscesso (3,2 % vs. 0,7%) e lesão rectal (9,2 vs. 0,6%) [1083]. Em séries mais
recentes, estas complicações parecem ser menos comuns [1077, 1078, 1081].
Os resultados funcionais também são piores em comparação com a cirurgia primária, com incontinência urinária variando
de 21% a 90% e DE em quase todos os doentes [1078, 1081].
6.3.5.2.1.3 Resumo da prostatectomia radical de resgate

Em geral, a RAR deve ser considerada apenas em pacientes com baixa comorbidade, expectativa de vida de pelo menos 10 anos, PSA pré-
SAR < 10 ng/mL e grau ISUP da biópsia inicial < 2/3, sem envolvimento ou evidência de LN de doença metastática à distância pré-SRP e
aqueles cujo estadiamento clínico inicial era T1 ou T2 [1078].
6.3.5.2.2 Crioablação de resgate da próstata

A crioablação de resgate da próstata (SCAP) tem sido proposta como uma alternativa à PR de resgate, pois apresenta risco potencialmente
menor de morbidade e eficácia igual.
Numa revisão sistemática, um total de 32 estudos avaliaram o SCAP, recrutando um total de 5.513 pacientes. A esmagadora
maioria dos pacientes (93%) recebeu SCAP de toda a glândula. A análise agrupada ajustada para a sobrevida livre de BCR em 2 anos para
SCAP foi de 67,49% (IC 95%: 61,68–72,81%) e para a sobrevida livre de BCR em 5 anos foi de 50,25% (IC 95%: 44,10–56,40%) . No entanto,
a certeza da evidência era baixa. A Tabela 6.3.8 resume os resultados de uma seleção das maiores séries sobre SCAP até à data em relação
aos resultados oncológicos (apenas BCR) [1076].

Tabela 6.3.8: Resultados oncológicos da crioablação de resgate selecionada da série de casos da próstata, incluindo pelo menos
250 pacientes
Estudar n Mediana Ponto no Probabilidade livre de BCR Definição de falha

FU (mês) tempo do resultado
medição
(ano)
Ginsburg, et al. 2017 [1084] 898 19,0 Spiess, et 5 71,3% Critérios Fênix
al. 2010 [1085] 450 40,8 3.4 39,6% PSA > 0,5 ng/mL
Li, et al. 2015 [1086] 486 18,2 5 63,8% Critérios Fênix
Kovac, et al. 2016 [1087] 486 18,2 5 75,5% Critérios Fênix

(PSA nadir < 0,4 ng/mL);
22,1%
(PSA mínimo > 0,4 ng/mL)
Ahmad, et al. 2013 [1088] 283 23,9 3 67,0% Critérios Fênix
(PSA nadir < 1 ng/mL);
14,0%
(PSA mínimo > 1 ng/mL)
Pisters, et al. 2008 [1089] 279 21,6 5 58,9% (ASTRO) ASTRO e Fênix
54,5% (Fênix) critério
ASTRO = Sociedade Americana de Radiologia Terapêutica e Oncologia; BCR = recidiva bioquímica;

FU = acompanhamento; mo. = meses; n = número de pacientes; PSA = antígeno prostático específico; ano. = ano.
6.3.5.2.3 Reirradiação de resgate

6.3.5.2.3.1 Braquiterapia de resgate em caso de falha da radioterapia
Pacientes cuidadosamente selecionados com boa PS, CaP primário localizado, boa função urinária e recorrência local histologicamente
comprovada são candidatos à braquiterapia de resgate usando HDR ou LDR.
Numa revisão sistemática, um total de 16 estudos (4 prospetivos) e 32 estudos (2 prospetivos) avaliaram braquiterapia de
resgate HDR e LDR, respetivamente, com a maioria (> 85%) a receber braquiterapia de glândula total em vez de tratamento focal [1076].
A análise agrupada ajustada para sobrevida livre de BCR em 2 anos para HDR foi de 77% (IC 95%: 70–83%) e para LDR foi de 81% (IC
95%: 74–86%). A sobrevida livre de BCR em 5 anos para HDR foi de 60% (IC 95%: 52–67%) e para LDR foi de 56% (IC 95%: 48–63%).
Como observado acima, as técnicas de braquiterapia estão associadas a taxas mais baixas de toxicidade grave de GU quando comparadas
com RP ou HIFU, de 8% para HDR (IC 95%: 5,1–11%) e 8,1% para LDR (IC 95%: 4,3–13). %). As taxas de toxicidade GI grave são
relatadas como muito baixas, 0% para HDR (IC 95%: 0–0,2%) e 1,5% para LDR (IC 95%: 0,2–3,4%). A braquiterapia de alta taxa de dose
ou LDR são opções de tratamento eficazes com um perfil de toxicidade aceitável. No entanto, as séries publicadas são pequenas e
provavelmente subestimam a toxicidade. Consequentemente, este tratamento deve ser oferecido em centros experientes, idealmente no
âmbito de ensaios clínicos randomizados ou estudos de registro prospectivos (ver Tabela 6.3.9).
Tabela 6.3.9: Toxicidade relacionada ao tratamento e probabilidade livre de BCR em braquiterapia de resgate selecionada
estudos incluindo pelo menos 100 pacientes.
Estudar Desenho do estudo n e tipo BT Mediana FU (mês) Toxicidade do tratamento Probabilidade livre de BCR
López, et al. retrospectiva 75 HDR 52 23,5% G3+ GU tardio 5 anos 71% (IC
2019 [1090] multicêntrica 44 LDR 95%: 65,9-75,9%)
Crook, et al. multicêntrico 100 LDR 54 14% atrasado G3 nº
2019 [1091] prospectivo combinado GI/GU
Smith, et al. centro único 2020 [1092] 108 LDR 76 15,7%/2,8% atrasado G3 5 anos. 63,1%
retrospectiva GU/GI 10 anos. 52%
Lyczek, et al. centro único 2009 [1093] 115 HDR nº 12,2%/0,9% 60% aos 40 meses.
retrospectivo final G3+ GU/GI
BT = braquiterapia; IC = intervalo de confiança; G = nota; GI = gastrointestinal; GU = geniturinário; HDR = alta taxa de dose; LDR = taxa
de dose baixa; mês = meses; n = número de pacientes; nr = não informado; ano = ano.

6.3.5.2.3.2 Radioterapia corporal ablativa estereotáxica de resgate para falha da radioterapia

6.3.5.2.3.2.1 Resultados oncológicos e morbidade
A radioterapia corporal ablativa estereotáxica (CyberKnife® ou tratamento à base de linac) é uma nova opção potencialmente viável para tratar a
recorrência local após RT. Pacientes cuidadosamente selecionados com bom escore IPSS, sem obstrução, bom PS e recorrência local localizada
histologicamente comprovada são potenciais candidatos ao SABR. Numa meta-análise e revisão sistemática, cinco estudos, na sua maioria
retrospetivos, incluindo 206 doentes, foram tratados com CyberKnife® ou tratamento à base de linac, mostrando estimativas de RFS de 2 anos
(61,6%, IC 95%: 52,6–69,9%) [1076]. Num estudo retrospetivo multicêntrico (n = 100), a mediana do PSA pré-salvamento foi de 4,3 ng/ml, com 34%
dos doentes a receber ADT durante doze meses (mediana). Todas as recorrências foram comprovadas por biópsia. Os pacientes foram tratados com
CyberKnife® com dose única de 6 Gy em seis frações diárias (dose total de 36 Gy). Com um acompanhamento médio de 30 meses, a sobrevida livre
de BCR estimada em 3 anos foi de 55% [1094].
Numa série retrospectiva menor, incluindo 50 homens com recorrência local comprovada histologicamente, com um PSA médio pré-
salvamento de 3,9 ng/mL, apenas 15% receberam ADT adicional. A sobrevida livre de BCR estimada em 5 anos foi de 60% (acompanhamento
mediano de 44 meses), o que é um resultado comparável a séries de tratamento de pacientes com PR, HIFU ou braquiterapia [1095]. A Tabela
6.3.10 resume os resultados das duas séries maiores do SABR abordando resultados oncológicos e morbidade.
Tabela 6.3.10: Toxicidade relacionada ao tratamento e sobrevida livre de BCR em estudos SABR selecionados
Estudar Desenho do estudo n e Mediana Fracionamento Toxicidade do tratamento Sobrevivência
Tipo RT FU (mês) (SD/TD) ADT livre de BCR
Bergamin, et prospectivo de 25 25 DP 6-6,2 0/25 2 anos. 2 anos. 80%

al. 2020 [1096] centro único LINAC TD 36-38 Gy final G1 GI
baseado 8% G2 GU 4%
Fuller, et al. retrospectiva 50 44 DP 6,8 Gy 7/50 5 anos: 8% atrasado 5 anos. 60%

2020 [1095] unicêntrica Faca Cibernética TD 34 Gy G3+GU
Pasquier, multicêntrico 100 30 SD 6 Gy 34/100 3 anos. grau 2+ 3 anos. 55%

et al. 2020 retrospectivo Faca Cibernética TD 36 Gy mediana GU 20,8%
[1094] 12 meses. IG 1%
BCR = recidiva bioquímica; FU = acompanhamento; mês = meses; n = número de pacientes; tipo RT = tipo de radioterapia; DP = dose única; DT
= dose total; ano = ano.
6.3.5.2.3.2.2 Morbidade
Num estudo retrospectivo unicêntrico com 50 pacientes consecutivos, a toxicidade crônica significativa foi observada apenas para
o domínio GU, com taxas de GU de grau 2+ e grau 3+ em 5 anos de 17% e 8%, respectivamente. Nenhuma toxicidade GI > grau
1 foi observada. É digno de nota que dos quinze pacientes que eram sexualmente potentes antes do SBRT de resgate, doze
perderam potência posteriormente [1095]. Em uma série multicêntrica retrospectiva francesa (GETUG) (n = 100), a toxicidade GU
e GI de grau 2+ tardio de 3 anos foi de 20,8% (IC 95%: 13–29%) e 1% (IC 95%: 0,1 –5,1%), respectivamente [1094].
6.3.5.2.3.2.3 Resumo da radioterapia corporal ablativa estereotáxica de resgate

Apesar dos resultados encorajadores até agora, o número de pacientes tratados com SABR é relativamente limitado. Tendo em conta as taxas de
efeitos secundários de grau 2+ GU mais elevados, o SABR só deve ser oferecido a pacientes selecionados, em centros experientes, como parte de
um ensaio clínico ou de um estudo prospetivo bem concebido.
6.3.5.2.4 Ultrassom focalizado de alta intensidade de resgate

O Salvage HIFU surgiu como uma opção alternativa de ablação térmica para CaP com radiação recorrente. Sendo relativamente mais recente que o
SCAP, os dados para HIFU de resgate são ainda mais limitados. Uma revisão sistemática e meta-análise incluiu 20 estudos (n = 1.783) que
avaliaram HIFU de resgate [1076]. A esmagadora maioria dos pacientes (86%) recebeu HIFU de resgate de toda a glândula. A análise agrupada
ajustada para sobrevida livre de BCR em 2 anos para HIFU de resgate foi de 54,14% (IC 95%: 47,77–60,38%) e para sobrevida livre de BCR em 5
anos 52,72% (IC 95%: 42,66–62,56%). No entanto, a certeza da evidência era baixa. A Tabela 6.3.11 resume os resultados de uma seleção das
maiores séries sobre HIFU de resgate até o momento em relação aos resultados oncológicos (apenas BCR).

Tabela 6.3.11: Resultados oncológicos da crioablação de resgate selecionada da série de casos da próstata, incluindo
pelo menos 250 pacientes
Estudar n Mediana Ponto no Probabilidade Definição de falha

FU (mês) tempo do resultadolivre de BCR
medição
(ano)
Crouzet, et al. 418 39,6 5 49,0% Critérios Fênix

2017 [1097]
Murat, et ai. 167 Média 3 25,0% (alto risco) Critérios de Phoenix ou biópsia
2009 [1098] 18.1 53,0% (baixo risco)* positiva ou início de terapia de resgate
pós-HIFU
Kanthabalan, et al. 150 35,0 3 48,0% Critérios Fênix
2017 [1099]
Jones, et ai. 100 12,0 1 50,0% Nadir PSA > 0,5 ng/mL ou
2018 [1100] biópsia positiva
*Resultados estratificados por grupos de risco pré-EBRT D'Amico.

BCR = recidiva bioquímica; FU = acompanhamento; mês = meses; n = número de pacientes; ano = ano.
6.3.5.2.4.2 Morbidade
Os principais efeitos adversos e complicações relacionadas ao HIFU de resgate incluem incontinência urinária, retenção urinária devido à
obstrução do fluxo da bexiga, fístula retouretral e DE. A revisão sistemática e a meta-análise mostraram uma análise agrupada ajustada
para toxicidade grave de GU para HIFU de resgate de 22,66% (IC 95%: 16,98–28,85%) [1076]. A certeza da evidência era baixa. A Tabela
6.3.12 resume os resultados de uma seleção das maiores séries sobre HIFU de resgate até o momento em relação aos resultados de GU.
Tabela 6.3.12: Morbidade perioperatória, função erétil e incontinência urinária em séries de casos selecionados de HIFU de
resgate, incluindo pelo menos 100 pacientes
Estudar n Ponto no Incontinência* Obstrução/ Retoretral DE (%)

tempo do resultado (%) retenção (%) fístula (%)
medição
(ano)
Crouzet, et al. 418 Mediana 39,6 42,3 18,0 2.3 nº
2017 [1097]
Murat, et ai. 167 Mediana 18,1 49,5 7,8 3,0 nº
2009 [1098]
Kanthabalan, et al. 150 24 12,5 8,0 2,0 41,7
2017 [1099]
Jones, et ai. 100 12 42,0 49,0 5,0 74,0
2018 [1100]
*A incontinência foi definida de forma heterogênea; os números representam pelo menos 1 uso de pad.
DE = disfunção erétil; nr = não informado; n = número de pacientes.
6.3.5.2.4.3 Resumo do ultrassom focalizado de alta intensidade de resgate

Faltam dados de alta qualidade que proíbam quaisquer recomendações sobre as indicações de resgate de HIFU na prática clínica de rotina.
Existe também o risco de morbidade significativa associada ao seu uso em situações de salvamento. Consequentemente, o HIFU de
resgate só deve ser realizado em pacientes selecionados em centros experientes, como parte de um ensaio clínico ou de um estudo de
coorte prospectivo bem desenhado.
6.3.6 Terapia hormonal para pacientes recidivantes

O Painel realizou uma revisão sistemática incluindo estudos publicados a partir de 2000 [1101]. Foram encontrados resultados conflitantes
sobre a eficácia clínica da TH após terapia curativa prévia do tumor primário.
Alguns estudos relataram um efeito favorável da TH, incluindo o único ECR que abordou a questão de investigação desta revisão (86% vs.
79% de vantagem na OS no grupo de TH inicial) [1102]. Outros estudos não encontraram diferenças entre TH precoce versus tardia ou
nenhuma. Um estudo encontrou um efeito desfavorável da TH [1103]. Isso pode ser o resultado da seleção de casos clinicamente
desfavoráveis para TH (precoce) e de uma investigação diagnóstica e acompanhamento mais intensivos nesses pacientes.

A população estudada é altamente heterogênea quanto à biologia tumoral e, portanto, ao curso clínico. Os fatores
preditivos para resultados ruins foram; CRPC, metástases à distância, CSS, OS, PSA-DT curto, alto grau ISUP, PSA alto, aumento
da idade e comorbidades. Em alguns estudos, como o estudo de Boorjian, et al., [1104], os doentes de alto risco, definidos
principalmente por um elevado grau ISUP e um PSA-DT curto (na maioria das vezes inferior a 6 meses), parecem beneficiar mais de
( precoce) TH, especialmente homens com longa esperança de vida.
Não foram encontrados dados sobre a eficácia dos diferentes tipos de TH, embora seja improvável que isto tenha um impacto
significativo nos resultados de sobrevivência neste cenário. Foi alegado que os antiandrogénios não esteróides são inferiores em
comparação com a castração, mas esta diferença não foi observada em doentes M0 [1036]. Um dos ECR incluídos sugeriu que a TH
intermitente não é inferior à TH contínua em termos de OS e CSS [1105]. Uma pequena vantagem foi encontrada em alguns domínios
de QV, mas não nos resultados gerais de QV. Uma limitação importante deste ECR é a falta de critérios de estratificação, como PSA-
DT ou fatores de risco iniciais. Com base na falta de eficácia definitiva e nos efeitos colaterais significativos, sem dúvida associados,
os pacientes com recorrência após terapia curativa primária não devem receber TH padrão, uma vez que apenas uma minoria deles
irá progredir para metástases ou morte relacionada ao CaP. O objetivo da TH deve ser melhorar a OS, adiar metástases à distância
e melhorar a QV.
A resposta bioquímica apenas à TH não traz nenhum benefício clínico para o paciente. Para pacientes mais velhos e com
comorbidades, os efeitos colaterais da TH podem até diminuir a expectativa de vida; em particular, os fatores de risco cardiovascular
precisam ser considerados [1106, 1107]. A TH precoce deve ser reservada para aqueles com maior risco de progressão da doença,
definido principalmente por um PSA-DT curto na recaída (< 6–12 meses) ou um grau ISUP inicial elevado (> 2/3) e uma longa
esperança de vida.
6.3.7 Observação
Em doentes com recidiva não seleccionados, o tempo actuarial mediano até ao desenvolvimento de metástases será de 8 anos e o
tempo mediano desde a metástase até à morte será de mais 5 anos [903]. Para pacientes com características BCR de baixo risco da
EAU (ver Seção 6.3.3), pacientes inaptos com uma expectativa de vida inferior a 10 anos ou pacientes que não desejam se submeter
ao tratamento de resgate, o acompanhamento ativo pode representar uma opção viável.
6.3.8 Diretrizes para terapia de segunda linha após tratamento com intenção curativa
Tratamento de resgate local Classificação de força
Recomendações para recorrência bioquímica (BCR) após prostatectomia radical

Oferecer monitoramento, incluindo antígeno prostático específico (PSA), para pacientes com BCR de baixo risco da EAU. Fraco
Oferecer radioterapia modulada por intensidade de resgate precoce/radioterapia com arco volumétrico mais Forte
radioterapia guiada por imagem para homens com duas elevações consecutivas de PSA.
Uma tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) negativa não deve atrasar Forte
a radioterapia de resgate (SRT), se indicado de outra forma.
Não espere por um limiar de PSA antes de iniciar o tratamento. Uma vez tomada a decisão pela SRT, a Forte
SRT (pelo menos 64 Gy) deve ser administrada o mais rapidamente possível.
Oferecer terapia hormonal além da TRS para homens com BCR. Fraco
Recomendações para BCR após radioterapia
Oferecer monitoramento, incluindo PSA, para pacientes com BCR de baixo risco da EAU. Fraco
Oferecer apenas prostatectomia radical de resgate (RP), braquiterapia, radioterapia corporal Forte
estereotáxica, ultrassom focalizado de alta intensidade ou ablação criocirúrgica para pacientes altamente
selecionados com recorrência local comprovada por biópsia dentro de um ambiente de ensaio clínico ou
estudo de coorte prospectivo bem projetado realizado em centros experientes .
Recomendações para tratamento de resgate sistêmico
Não oferecer terapia de privação androgênica a pacientes M0 com tempo de duplicação de PSA > Forte
12 meses.
Recomendações para acompanhamento após prostatectomia radical ou radioterapia
Acompanhar rotineiramente os pacientes assintomáticos, obtendo pelo menos uma história específica da Forte
doença e medição sérica do antígeno específico da próstata (PSA).
Na recorrência, realizar exames de imagem apenas se o resultado afetar o planejamento do tratamento. Forte
6.4 Tratamento: câncer de próstata metastático

6.4.1 Introdução
Todos os dados prospectivos disponíveis baseiam-se na definição de doença M1 baseada em tomografia computadorizada ou
ressonância magnética e cintilografia óssea. A influência no tratamento e no resultado de imagens mais recentes e mais precisas
ainda não foi avaliada.

6.4.2 Fatores prognósticos

A sobrevivência média de doentes com metástases recentemente diagnosticadas (mHSPC síncrono) é de aproximadamente 42 meses
apenas com ADT, no entanto, é altamente variável, uma vez que a população M1 é heterogénea [1108].
Vários factores prognósticos para a sobrevivência foram sugeridos, incluindo o número e localização de metástases ósseas, presença de
metástases viscerais, grau ISUP, estado de PS e nível inicial de PSA e fosfatase alcalina, mas apenas alguns foram validados [1109-1112].
O 'volume' da doença como um potencial preditor foi introduzido pelo CHAARTED (Terapia quimio-hormonal versus ensaio
randomizado de ablação de andrógenos para doenças extensas no câncer de próstata) [1112-1114]
(ver tabela 6.4.1) e subsequentemente, no STAMPEDE, mostrou-se preditivo em uma análise de subgrupo com poder adequado para o
benefício da adição de RT da próstata à ADT no subgrupo de pacientes com baixo volume/
doença de carga [1115] (Ver tabela 6.4.1).
A doença metastática “metacrónica” (após tratamento local radical do tumor primário) vs. doença metastática síncrona (ou
de novo) também demonstrou ter geralmente um melhor prognóstico [1116].
Com base numa grande coorte SWOG 9346, o nível de PSA após 7 meses de ADT foi utilizado para criar 3 grupos de
prognóstico (ver Tabela 6.4.2) [1117]. Um PSA < 0,2 ng/ml aos 7 meses foi confirmado como marcador prognóstico para homens que
recebem ADT para doença metastática no estudo CHAARTED, independente da adição de docetaxel [1118].
Tabela 6.4.1 Definição de alto e baixo volume em CHAARTED [1112-1114] e alto e baixo risco em
LATITUDE [765]
Alto Baixo
CHAARTED > 4 metástases ósseas incluindo > 1 fora da coluna vertebral ou pelve Não alto
(volume) E/OU
Metástase visceral*
LATITUDE > 2 características de alto risco de: Não alto
(risco) • > 3 Metástase óssea
• Metástase visceral
• > ISUP grau 4
*Os gânglios linfáticos não são considerados metástases viscerais.
Tabela 6.4.2: Fatores prognósticos baseados no estudo SWOG 9346 [1117]
PSA após 7 meses do início da ADT Sobrevida mediana em monoterapia com ADT
< 0,2 ng/mL 75 meses
0,2 < 4 ng/mL > 44 meses
4 ng/mL 13 meses
6.4.3 Tratamento hormonal de primeira linha

A ADT primária tem sido o SOC há mais de 50 anos [728]. Não há evidências de alto nível a favor de um tipo específico de ADT para
resultados oncológicos, nem para orquiectomia nem para um agonista ou antagonista de LHRH. O nível de testosterona é reduzido muito
mais rapidamente com orquiectomia e antagonista de LHRH; portanto, pacientes com compressão iminente da medula espinhal ou outras
possíveis complicações iminentes do câncer devem ser tratados com orquidectomia bilateral ou antagonistas de LHRH como opções
preferidas.
Há uma sugestão em alguns estudos de que os efeitos colaterais cardiovasculares são menos frequentes em pacientes
tratados com antagonistas de LHRH do que em pacientes tratados com agonistas de LHRH [747, 1119, 1120]; portanto, pacientes com
doença cardiovascular pré-existente ou outros fatores de risco cardiovascular podem ser considerados para tratamento com antagonistas
se for escolhida uma castração química.
6.4.3.1 Monoterapia antiandrogênica não esteróide

Com base em uma revisão Cochrane comparando a monoterapia com antiandrogênios não esteróides (NSAA) com ADT (médica ou
cirúrgica), o NSAA foi considerado menos eficaz em termos de SG, progressão clínica, falha do tratamento e descontinuação do
tratamento devido a EAs [1121] e geralmente não é recomendado também porque os tratamentos combinados baseados em ADT se
tornaram SOC.
6.4.3.2 Terapia de privação androgênica intermitente versus contínua

Três revisões independentes [1122-1124] e duas metanálises [1125, 1126] analisaram a eficácia clínica da terapia de privação androgênica
intermitente (IAD). Todas essas revisões incluíram 8 ECRs, dos quais apenas 3 foram

realizado em pacientes com doença exclusivamente M1.

Até agora, o SWOG 9346 é o maior ensaio que aborda a DAI em doentes M1b [1127]. Dos 3.040 pacientes triados,
apenas 1.535 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Isto destaca que apenas cerca de 50% dos pacientes M1b podem ser
candidatos à DAI, ou seja, os melhores respondedores de PSA. Este foi um estudo de não inferioridade que levou a resultados
inconclusivos: o limite superior real estava acima do limite superior pré-especificado de 90% de 1,2 (HR: 1,1, IC: 0,99–1,23), o limite de
não inferioridade pré-especificado não foi alcançado, e os resultados não mostraram uma inferioridade significativa para qualquer braço
de tratamento. No entanto, com base neste estudo, a sobrevida inferior com DAI não pode ser completamente descartada, mesmo
neste subgrupo altamente selecionado. O uso de ADT intermitente foi substituído à medida que ADT contínuo se tornou SOC.
6.4.3.3 Terapia de privação androgênica precoce versus diferida

O tratamento precoce antes do início dos sintomas é recomendado na maioria dos pacientes com doença metastática sensível a
hormônios, apesar da falta de dados randomizados de fase III neste cenário específico e, especificamente, não com as terapias
combinadas que são padrão atualmente.
Uma análise Cochrane de 2019 sobre o tema concluiu que a ADT precoce provavelmente prolonga o tempo até à morte por qualquer
causa e o tempo até à morte por CaP [1128]. Uma vez que a análise incluiu apenas um número muito limitado de pacientes com
recorrência bioquímica, o benefício da ADT precoce neste cenário permanece não comprovado. Todos os ensaios que testaram as
terapias combinadas no cenário metastático sensível a hormônios também incluíram pacientes assintomáticos.
Os únicos candidatos com doença metastática que podem ser considerados para tratamento diferido são os pacientes assintomáticos
com um forte desejo de evitar efeitos secundários relacionados com o tratamento. O risco de desenvolver sintomas, e até mesmo
morrer de CaP, sem receber o benefício da TH com tratamento adiado foi destacado [841, 1129], mas na era anterior à utilização da
imagem de próxima geração.
Pacientes com tratamento adiado para CaP avançado devem ser passíveis de acompanhamento rigoroso. Outra potencial
excepção são os doentes com doença oligometastática recorrente que têm um forte desejo de adiar o início da ADT (ver Secção 6.4.7).
6.4.4 Terapias combinadas

Todas as terapias combinadas a seguir foram estudadas com ADT contínua e não com ADT intermitente.
6.4.4.1 Bloqueio androgênico 'combinado' com AINEs de geração mais antiga (bicalutamida, flutamida, nilutamida)
Revisões sistemáticas demonstraram que a CAB utilizando um AINE parece proporcionar uma pequena vantagem de sobrevivência (<
5%) versus monoterapia (castração cirúrgica ou agonistas de LHRH) [1130, 1131], mas esta vantagem mínima de sobrevivência deve
ser equilibrada com o aumento dos efeitos secundários. Além disso, as terapias combinadas mais recentes (ver Tabelas 6.4.3, 6.4.4,
6.4.5) são mais eficazes, conforme demonstrado especificamente para a enzalutamida contra a qual foi testada.
NSAA num ensaio de fase III [1132]. Mais recentemente, outro ensaio demonstrou um benefício significativo da OS para a adição de
rezvilutamida versus adição de bicalutamida à ADT em doentes com mHSPC de elevado volume [1133].
Portanto, a combinação com AINEs só deve ser considerada se outras terapias combinadas não estiverem disponíveis.
6.4.4.2 Privação androgênica combinada com outros agentes

6.4.4.2.1 Terapia de privação androgênica combinada com quimioterapia
Foram realizados três grandes ECRs [849, 1112, 1134]. Todos os ensaios compararam a ADT isoladamente como SOC com a ADT
combinada com docetaxel imediato (75 mg/m², a cada 3 semanas dentro de 3 meses após o início da ADT). O objetivo principal em
todos os três estudos foi avaliar a OS. As principais conclusões estão resumidas na Tabela 6.4.3.
Tabela 6.4.3: Principais conclusões - Tratamento hormonal combinado com quimioterapia
ESTAMPADA [849, 1135] GETUG-AFU 15 [1134] CARTADO [1112,1113]

ADT ADT + Docetaxel ADT ADT + Docetaxel (9 ADT ADT + Docetaxel (6
(6 ciclos) + P ciclos) ciclos)
N 1.184 592 193 192 393 397
M+ 58% 59% 75% 67% 73% 73%

recém-diagnosticado

Principais critérios Pacientes agendados para ADT de Doença metastática Doença metastática
de inclusão longo prazo Pontuação de Karnofsky> 70% ECOG PS 0, 1 ou 2
- recém-diagnosticado M1 ou N+
situações
- localmente avançado (pelo menos dois
de cT3 cT4, grau ISUP > 4, PSA >
40 ng/mL)
- doença recidivante tratada
localmente com PSA > 4 ng/mL e PSA-
DT < 6 meses.
ou PSA > 20 ng/mL,

ou nodal
ou recidiva metastática
Objetivo SO SO SO
primário
Acompanhamento 43; 78,2 (atualização M1) 50 54 (atualização)
mediano (mês)
RH (IC 95%) 0,78 (0,66-0,93) 1,01 (0,75-1,36) 0,72 (0,59-0,89)

Somente M1
N - -
1.086
- -
HR (IC 95%) 0,81 (0,69-0,95)
ADT = terapia de privação androgênica; IC = intervalo de confiança; ECOG = Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental; HR = razão de risco;
ISUP = Sociedade Internacional de Patologia Urológica; mês = mês; n = número de pacientes; OS = sobrevida global; P = prednisona; PSA-DT
= tempo de duplicação do antígeno específico da próstata.
No ensaio GETUG 15, todos os doentes tinham CaP M1, de novo ou após um tratamento primário [1134]. Eles foram estratificados com base no
tratamento anterior e nos fatores de risco Glass [1109]. No ensaio CHAARTED foram aplicados os mesmos critérios de inclusão e os doentes foram
estratificados de acordo com o volume da doença (ver Tabela 6.4.1) [1112].
STAMPEDE é um estudo com vários braços e vários estágios no qual o braço de referência (monoterapia ADT) incluiu 1.184 pacientes. Um dos
braços experimentais foi docetaxel combinado com ADT (n = 593), outro foi docetaxel combinado com ácido zoledrônico (n = 593). Os pacientes
foram incluídos com M1 ou N1 ou com dois dos três critérios a seguir: T3/4, PSA > 40 ng/mL ou grau ISUP 4–5. Também foram incluídos pacientes
com recidiva após tratamento local se preenchessem um dos seguintes critérios: PSA > 4 ng/mL com PSA-DT < 6 meses ou PSA > 20 ng/mL, N1
ou M1. Não foi utilizada estratificação relativamente ao volume da doença metastática (volume alto/baixo) [849]. Em todos os três ensaios, a
toxicidade foi principalmente hematológica, com cerca de 12–15% de neutropenia de grau 3–4 e 6–12% de neutropenia febril de grau 3–4. O uso
do receptor do fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) mostrou-se benéfico na redução da neutropenia febril. A profilaxia primária ou
secundária com GCSF deve basear-se nas diretrizes disponíveis [1136, 1137].
O docetaxel em todos os três ensaios foi utilizado na dose padrão de 75 mg/m² a cada 3 semanas, 6 ciclos no CHAARTED e STAMPEDE e até 9
ciclos no GETUG-AFU-15.
Nas análises de subgrupos do GETUG-AFU 15 e CHAARTED, o efeito benéfico da adição de docetaxel à ADT foi mais evidente em homens com
doença metastática de novo de alto volume [1113, 1114], embora estivesse na mesma faixa qualquer que fosse o volume em a análise post-hoc de
STAMPEDE [1135]. O efeito da adição de docetaxel foi menos aparente em homens que receberam tratamento radical local anterior, embora os
números fossem pequenos e as taxas de eventos mais baixas. Uma revisão sistemática e meta-análise que incluiu estes 3 ensaios mostrou que a
adição de docetaxel ao SOC melhorou a sobrevivência [1137]. O HR de 0,77 (IC 95%: 0,68–0,87, p < 0,0001) traduz-se numa melhoria absoluta na
sobrevivência aos 4 anos de 9% (IC 95%: 5–14).
Com base nestes dados, o docetaxel combinado com ADT foi considerado como padrão em homens que apresentam metástases na primeira
apresentação, desde que estejam suficientemente aptos para receber docetaxel [1137]. Mais recentemente, dois grandes estudos de Fase 3
demonstraram um benefício de OS ao adicionar um ARPI à ADT e ao docetaxel. Portanto, a adição isolada de docetaxel à ADT só deve ser
considerada se nenhum ARPI estiver disponível ou se todos os disponíveis estiverem contra-indicados (ver Secção 6.4.4.2.3).

6.4.4.2.2 Combinação apenas com ARPI (abiraterona, apalutamida, enzalutamida)

Em dois grandes ECRs (STAMPEDE, LATITUDE) foi estudada a adição de acetato de abiraterona (1000 mg por dia) mais
prednisona (5 mg por dia) à ADT em homens com mHSPC [765, 892, 1138] (ver tabela 6.4.4). O objetivo principal de ambos os
ensaios foi uma melhoria na OS. Ambos os ensaios mostraram um benefício significativo da OS. No LATITUDE, com apenas
doentes metastáticos de alto risco incluídos de novo , o HR atingiu 0,62 (0,51–0,76) [765]. O HR no STAMPEDE foi muito
semelhante com 0,63 (0,52–0,76) na população total de doentes (metastáticos e não metastáticos) e um HR de 0,61 no subgrupo
de doentes metastáticos [892]. Embora apenas doentes de alto risco tenham sido incluídos no ensaio LATITUDE, uma análise
post-hoc do STAMPEDE mostrou o mesmo benefício independentemente do risco ou da estratificação do volume [1139].
Todos os objetivos secundários, como PFS, tempo até progressão radiográfica, tempo até dor ou tempo até quimioterapia, foram
positivos e a favor da combinação. Não foi observada diferença nas mortes relacionadas com o tratamento com a combinação de
ADT mais AAP em comparação com ADT em monoterapia (HR: 1,37 [0,82–2,29]). No entanto, duas vezes mais doentes
interromperam o tratamento devido à toxicidade nos braços combinados no STAMPEDE (20%) em comparação com o LATITUDE
(12%) [1138]. Com base nestes dados, a AAP combinada com a ADT deve ser considerada como um padrão em homens que
apresentam metástases na primeira apresentação, desde que estejam suficientemente aptos para receber o medicamento.
Em três grandes ECRs (ENZAMET, ARCHES e TITAN), foi testada a adição de antagonistas de AR à ADT em homens com
mHSPC [763, 764, 1132]. No ARCHES, o endpoint primário foi PFS radiográfico (rPFS). Na análise primária, o rPFS foi
significativamente melhorado para a combinação de enzalutamida e ADT com um HR de 0,39 (0,3–0,5). Aproximadamente 36%
dos pacientes apresentavam doença de baixo volume; cerca de 25% tinham terapêutica local prévia e 18% dos doentes tinham
recebido docetaxel anteriormente. Na análise final pré-especificada, o principal parâmetro secundário de OS foi significativamente
melhorado com um HR de 0,66 (0,53-0,81) e um benefício significativo para rPFS foi mantido com um HR de 0,63 (0,52-0,76)
[1140]. No ENZAMET o endpoint primário foi OS. A adição de enzalutamida à ADT na primeira análise melhorou a OS com um HR
de 0,67 (0,52-0,86) em comparação com a ADT mais um antiandrogénio não esteróide. Aproximadamente metade dos pacientes
recebeu docetaxel concomitantemente; cerca de 40% tinham terapêutica local prévia e cerca de metade dos doentes apresentava
doença de baixo volume [764]. No estudo TITAN, foi utilizado ADT mais apalutamida e rPFS e OS foram desfechos coprimários.
Na análise primária, o rPFS foi significativamente melhorado pela adição de apalutamida com um HR de 0,48 (0,39–0,6); A OS
aos 24 meses melhorou para a combinação com um HR de 0,67 (0,51–0,89). Na análise final, o HR para OS foi de 0,65 (0,53–
0,79) sem ajuste para cruzamento. Neste ensaio, 16% dos doentes tinham terapêutica local prévia, 37% tinham doença de baixo
volume e 11% receberam docetaxel previamente [763, 1141]. No estudo CHART publicado mais recentemente, ADT mais
rezvilutamida foi testada versus ADT mais bicalutamida em pacientes com doença metastática de novo de alto volume . Noventa
por cento dos pacientes foram recrutados na China. A sobrevida global e a rPFS foram objetivos coprimários. Na análise interina
pré-planeada, a rezvilutamida melhorou significativamente a rPFS em comparação com a bicalutamida com um HR de 0,44 (0,33–
0,58) e a OS com um HR de 0,58 (0,44–0,77) [1133].
Em resumo, a adição dos novos antagonistas AR melhora significativamente os resultados clínicos, sem evidências convincentes
de diferenças entre os subgrupos. A maioria dos pacientes apresentava doença metastática de novo e as evidências são mais
convincentes nesta situação. Nos ensaios com os novos antagonistas AR, uma proporção de pacientes apresentava doença
metacrônica (ver Tabela 6.4.5); nas análises de subgrupos, o efeito pareceu ser consistente e, portanto, uma combinação também
deve ser oferecida para homens que progridem após terapia local radical [1142].
Tabela 6.4.4: Resultados dos estudos STAMPEDE braço G e LATITUDE
ESTAMPADA [892] LATITUDE [765]

ADT ADT + AA + P ADT + placebo ADT + AA + P
N 957 960 597 602
Recém-diagnosticado N+ 20% 19% 0 0
Recém-diagnosticado M+ 50% 48% 100% 100%
Principais critérios de inclusão Pacientes agendados para ADT de longo prazo Doença M1 recentemente diagnosticada e 2
- situações M1 ou N+ recentemente diagnosticadas dos 3 fatores de risco: grau ISUP > 4, > 3
- localmente avançado (pelo menos dois de cT3 lesões ósseas, metástase visceral
cT4, grau ISUP > 4, PSA > 40 ng/mL) mensurável
- doença recidivante tratada localmente com
PSA > 4 ng/mL e PSA-DT < 6 meses.
ou PSA > 20 ng/mL

ou
recidiva nodal ou metastática

Objetivo primário SO SO
PFS Radiográfico
Acompanhamento mediano (mês) 40 30,4
3 anos. SO 83% (ADT + AA + P) 66% (ADT + AA + P)

76% (ADT) 49% (ADT + placebo)
RH (IC 95%) 0,63 (0,52-0,76) 0,62 (0,51-0,76)
Somente M1
N 1.002 1.199
3 anos. SO N/D 66% (ADT + AA + P)
49% (ADT + placebo)
RH (IC 95%) 0,61 (0,49-0,75) 0,62 (0,51-0,76)
RH FFS (biológico, radiológico, clínico ou óbito): 0,29 rPFS:
(0,25-0,34) 0,49 (0,39-0,53)
AA = acetato de abiraterona; ADT = terapia de privação androgênica; IC = intervalo de confiança; FFS = sobrevida livre de falhas; HR =
razão de risco; ISUP = Sociedade Internacional de Patologia Urológica; mês = mês; n = número de pacientes; NA = não disponível; OS
= sobrevida global; P = prednisona; rPFS = sobrevida livre de progressão radiográfica; PSA = antígeno prostático específico; ano. = ano.
Tabela 6.4.5: Resultados dos estudos ENZAMET e TITAN com OS como desfecho primário
ENZAMETO [1132] TITÃ [763, 1141]

Antagonista ADT + enzalutamida ± ADT + placebo ADT +
mais antigo docetaxel apalutamida

ADT+ ± docetaxel (SOC)
N 562 563 527 525
Recém-diagnosticado M+ 72,1% Baixo 72,5% 83,7% 78,3%

volume 47% 48% 36% 38%
Objetivo primário SO SO
rPFS
Acompanhamento mediano (mês) 34 3 anos. 30,4
Sobrevivência do sistema operacional em 3 anos: Sobrevivência de 2 anos:
80% (ADT + enzalutamida) 84% (ADT + apalutamida)

72% (SOC) 74% (ADT + placebo)
HR (IC 95%) para OS 0,67 (0,52-0,86) 0,67 (0,51-0,89)
ADT = terapia de privação androgênica; IC = intervalo de confiança; HR = razão de risco; mês = mês; n = número de pacientes; OS =
sobrevida global; SOC = padrão de atendimento; rPFS = sobrevida livre de progressão radiográfica; ano = ano.
Tabela 6.4.6: Resultados dos estudos ARCHES e CHART [764, 1133, 1140]
ARCOS [764, 1140] TABELA [1133]

ADT ± docetaxel ADT + enzalutamida ADT + ADT +
± docetaxel bicalutamida rezvilutamida
N 576 574 328 326
Recentemente diagnosticado M+ 63% 70% 100% 100%

Baixo volume 35% 38% 0% 0%
Uso de docetaxel precoce 18% (anterior) 18% (anterior) 0% 0%
Objetivo primário rPFS SO

rPFS
Acompanhamento mediano (mês) 29,3
44,6 rPFS mediano (mês) 38,9 49,8 23,5 Não alcançado
HR (IC 95%) para rPFS HR: 0,63 (0,52–0,76) FC: 0,46 (0,36–0,60)
SO mediano não alcançado Não alcançado Não alcançado Não alcançado
HR (IC 95%) para OS 0,66 (0,53–0,81): endpoint secundário principal 0,58 (0,44–0,77)
HR = razão de risco; mês = mês; n = número de pacientes; OS = sobrevida global; rPFS = sobrevida livre de progressão radiográfica; ano =
ano.

6.4.4.2.3 Combinação com docetaxel e um ARPI

Foi relatado que a adição de abiraterona à ADT e ao docetaxel traz um benefício na rPFS e na OS no ensaio PEACE-1 [1143, 1144]. O
estudo tem um desenho fatorial 2x2 e os participantes com CaP metastático de novo (síncrono) foram randomizados para SOC; no início
do estudo ADT, mais tarde ADT mais docetaxel por 6 ciclos se a quimioterapia for adequada) vs. SOC mais radioterapia vs. Os desfechos
co-primários foram rPFS e OS, ambos melhoraram estatisticamente significativamente na população total. Também no grupo de
pacientes que receberam ADT mais docetaxel como SOC (n = 710), tanto o rPFS quanto o OS aumentaram com um HR: 0,5 (0,34–0,71)
e 0,75 (0,59–0,95), respectivamente. De importância; nesta população, cerca de 35% tinham doença de baixo volume. A toxicidade
aumentou modestamente, principalmente hipertensão.
No ensaio ARASENS de Fase 3, todos os doentes receberam ADT e docetaxel durante 6 ciclos como SOC mais
darolutamida ou placebo [1145]. Foram incluídos 1.306 pacientes metastáticos, 14% deles com recidiva da doença após tratamento local
radical (metacrônico). O endpoint primário foi OS e este foi aumentado estatisticamente significativamente pela adição de darolutamida
com um HR de 0,68 (0,57–0,8).
Até agora, nenhuma análise de subgrupo para doenças de alto e baixo volume foi relatada. Curiosamente, neste ensaio a
ocorrência de EAs foi semelhante em ambos os braços. Em ambos os ensaios, o docetaxel e o ARPI foram administrados
concomitantemente.
Também no ENZAMET, TITAN e ARCHES houve doentes que receberam docetaxel como parte do SOC, portanto, nem
todos concomitantemente, mas a percentagem de doentes que receberam docetaxel nestes ensaios foi muito inferior [763, 764, 1132].
6.4.5 Seleção de tratamento e seleção de pacientes

Houve várias meta-análises de rede dos dados publicados, concluindo que a terapia combinada é mais eficiente do que a ADT sozinha,
mas nenhuma das terapias combinadas foi claramente comprovada como superior a outra [1146, 1147]. Como consequência, deve ser
oferecido aos doentes tratamento combinado, a menos que existam contra-indicações claras ou que apresentem doença assintomática
e uma esperança de vida muito curta (com base em co-morbilidades não oncológicas).
Uma vez que os dados dos ensaios de Fase III acima mencionados das terapias triplas foram relatados, o docetaxel como única adição
à ADT não é mais uma opção válida na maioria dos pacientes se um inibidor da via do receptor de andrógeno (ARPI) estiver disponível
e não houver contra-indicações para usar um. A partir da análise de subgrupos de todos os ECRs mencionados acima, sabemos que
provavelmente todos os subgrupos (volume alto vs. baixo e síncrono vs. metacrônico) podem lucrar com a adição de um ARPI ao ADT.
Portanto, tendo em vista os dados atuais, a recomendação é usar ADT mais ARPI como única terapia adicional ou o trio com ARPI mais
docetaxel. Formalmente, a questão de qual o valor agregado da adição de docetaxel à ADT mais um ARPI não foi avaliada, mas como a
terapia tripla parece não adicionar muitas toxicidades sobrepostas inesperadas, os dados devem ser discutidos com pacientes que estão
aptos para quimioterapia e um ARPI , percebendo que a maior parte da toxicidade é causada pela adição da quimioterapia. Há mais
evidências para o uso do trio na doença sincrônica e o benefício da OS no PEACE-1 pareceu ser impulsionado principalmente pelo
grande volume de pacientes no momento da análise para a publicação. Em resumo, a escolha será provavelmente motivada pela aptidão
para o docetaxel, pela natureza da doença (baixo/alto volume; síncrona/metacrónica), pela preferência do paciente, pelos efeitos
secundários específicos, pela disponibilidade, pela logística e pelo custo.
6.4.6 Tratamento do tumor primário em doença metastática recentemente diagnosticada

O primeiro estudo relatado que avaliou a RT da próstata em homens com doença metastática sensível à castração foi o estudo HORRAD.
Quatrocentos e trinta e dois pacientes foram randomizados para ADT isoladamente ou ADT mais IMRT com IGRT para a próstata. A
sobrevivência global não foi significativamente diferente (HR: 0,9 [0,7–1,14]), o tempo médio até à progressão do PSA melhorou
significativamente no braço de RT (HR: 0,78 [0,63–0,97]) [1148]. O estudo STAMPEDE avaliou 2.061 homens com CaP metastático
sensível à castração (mCSPC) que foram randomizados para receber ADT isoladamente versus ADT mais RT na próstata. Este ensaio
confirmou que a RT do tumor primário não melhorou a SG em pacientes não selecionados [1115]. No entanto, seguindo os resultados
do CHAARTED e antes da análise dos dados, as investigações de triagem originais foram recuperadas e os pacientes categorizados
como volume baixo ou alto. No subgrupo de baixo volume (n = 819) houve um benefício significativo na OS pela adição de RT da
próstata. Isto foi confirmado pela última análise do acompanhamento a longo prazo (acompanhamento mediano de 61 meses [HR: 0,64
para benefício da OS no grupo de baixo volume]) [1149].
Uma análise secundária, não pré-planeada, do ensaio STAMPEDE confirmou o benefício da RT da próstata em doentes
com < 3 metástases ósseas, mas também mostrou um benefício em doentes com doença M1a [1150]. Não foi encontrada evidência de
diferença no tempo até aos eventos locais sintomáticos com seguimento médio superior a 5 anos [1149]. A dose utilizada nestas
indicações deve ser equivalente a até 72 Gy em frações de 2 Gy.
Portanto, a RT da próstata apenas em pacientes com doença metastática de baixo volume deve ser considerada. É digno
de nota que apenas 18% destes pacientes receberam docetaxel adicional e nenhum paciente recebeu AAP adicional,

portanto, nenhuma recomendação clara pode ser feita sobre combinações triplas. Além disso, não está claro se estes dados podem ser
extrapolados para PR como tratamento local, uma vez que se aguardam os resultados dos ensaios em curso.
Em uma revisão sistemática e metanálise incluindo os dois ECRs acima, os autores descobriram que, em geral, não
havia evidências de que a adição de RT da próstata à ADT melhorasse a sobrevida em pacientes não selecionados (HR: 0,92, IC
95%: 0,81–1,04). , p = 0,195) [1151]. No entanto, houve uma diferença clara no efeito da carga metastática na sobrevivência, com
uma melhoria absoluta de 7% na sobrevivência aos 3 anos em homens que tinham quatro ou menos metástases ósseas.
6.4.7 Terapia dirigida por metástase em pacientes M1

Em pacientes com recidiva após tratamento local, foi proposta uma terapia direcionada às metástases, com o objetivo de retardar o
tratamento sistêmico. Existem dois ensaios aleatorizados de fase II que testam a terapia dirigida a metástases (MDT) utilizando
cirurgia ± SABR vs. vigilância [1152] ou SABR vs. vigilância em homens com CaP oligo-recorrente [1153].
A oligo-recorrência foi definida como < 3 lesões apenas em PET/TC com colina [1152] ou imagiologia convencional com RM/TC e/ou
cintilografia óssea [1153]. O tamanho da amostra foi pequeno, com 62 e 54 pacientes, respectivamente, e uma proporção substancial
deles tinha apenas doença nodal [1152]. A sobrevivência livre de terapia de privação androgénica foi o objetivo primário num estudo
que foi mais longo com a PQT do que com a vigilância [1152]. O objetivo primário no ensaio ORIOLE foi a progressão após 6 meses,
que foi significativamente menor com SBRT do que com vigilância (19% vs. 61%, p = 0,005) [1153].
Recentemente, os resultados combinados de STOMP e ORIOLE confirmaram a melhoria significativa na

PFS a favor da PQT (HR: 0,44, p < 0,001) [1154].
Um estudo de fase II avaliou a resposta bioquímica após 18F-DCFPyL PET/MRI e subsequente MDT. A taxa de resposta bioquímica
global, definida como declínio > 50% do PSA, foi de 60%, incluindo 22% dos doentes com resposta bioquímica completa [1155].
Atualmente não há dados que sugiram uma melhoria no sistema operacional. Duas revisões abrangentes destacaram a PQT (SABR)
como uma abordagem terapêutica promissora que ainda deve ser considerada como experimental até que os resultados do ECR em
curso estejam disponíveis [1156, 1157]. Até agora, a toxicidade da MDT parece ser baixa, mas isto também precisa ser confirmado
[1158, 1159].
6.4.8 Diretrizes para o tratamento de primeira linha da doença metastática hormônio-sensível*
Oferecer tratamento sistêmico imediato com terapia de privação androgênica (ADT) para aliviar os Forte
sintomas e reduzir o risco de sequelas potencialmente graves de doença avançada (compressão da medula
espinhal, fraturas patológicas, obstrução ureteral) para pacientes sintomáticos M1.
No início da ADT, ofereça antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou Forte
orquiectomia para pacientes com complicações clínicas iminentes, como compressão da medula espinhal ou
obstrução da saída da bexiga.
Oferecer tratamento sistêmico precoce aos pacientes M1 assintomáticos do tumor. Forte

Oferecer administração de curto prazo de um antagonista do receptor de andrógeno (AR) de geração mais Fraco
antiga para pacientes M1 que iniciam o agonista de LHRH para reduzir o risco do fenômeno de 'surto'.
Não ofereça monoterapia com antagonistas de AR a pacientes com doença M1. Forte
Discuta a terapia combinada incluindo ADT mais terapia sistêmica com todos os pacientes M1. Forte
Não oferecer monoterapia ADT a pacientes cuja primeira apresentação seja doença M1 se eles não tiverem Forte
contra-indicações para terapia combinada e tiverem expectativa de vida suficiente para se beneficiarem da
terapia combinada (> 1 ano) e estiverem dispostos a aceitar o risco aumentado de efeitos colaterais .
Oferecer ADT combinada com acetato de abiraterona mais prednisona ou apalutamida ou Forte
enzalutamida a pacientes com doença M1 e que estejam aptos para o regime.
Oferecer docetaxel apenas em combinação com ADT mais abiraterona ou darolutamida a pacientes com Forte
doença M1 e que estejam aptos para receber docetaxel.
Oferecer ADT combinada com radioterapia de próstata não curativa (usando doses até o equivalente Forte
a 72 Gy em frações de 2 Gy) para pacientes cuja primeira apresentação seja doença M1 e que tenham baixo
volume de doença pelos critérios CHAARTED/doença M1a.
Não ofereça ADT combinada com qualquer tratamento local (RT/cirurgia) a pacientes com doença M1 de alto Forte
volume (critérios CHAARTED) fora dos ensaios clínicos (exceto para controle de sintomas).
Não ofereça ADT combinada com cirurgia a pacientes M1 fora dos ensaios clínicos. Forte
Oferecer terapia direcionada a metástases apenas para pacientes M1 dentro de um ambiente de ensaio clínico ou Forte
estudo de coorte prospectivo bem desenhado.
*Todas as afirmações a seguir são baseadas em doença metastática definida por cintilografia óssea e tomografia computadorizada/ ressonância magnética.

6.5 Tratamento: CaP resistente à castração (CRPC)

6.5.1 Definição de CRPC
Castrar testosterona sérica <50 ng/dL ou 1,7 nmol/L mais:
a. Progressão bioquímica: Três aumentos consecutivos no PSA com pelo menos uma semana de intervalo, resultando em dois
aumentos de 50% acima do nadir e um PSA > 2 ng/mL
ou
b. Progressão radiológica: O aparecimento de novas lesões: duas ou mais novas lesões ósseas na cintilografia óssea ou uma lesão
de tecidos moles utilizando RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) [1160].
A progressão sintomática por si só deve ser questionada e sujeita a investigação adicional. Não é suficiente diagnosticar
CRPC.
6.5.2 Manejo do mCRPC – aspectos gerais

A seleção do tratamento para mCRPC é multifatorial e, em geral, depende de:
• tratamento prévio para CPmHS e para não CPmHS;
• tratamento prévio para nmCRPC e mCRPC;
• qualidade da resposta e ritmo de progressão no tratamento anterior;
• resistência cruzada conhecida entre inibidores da via dos receptores androgênicos (ARPI);
• co-medicação e interações medicamentosas conhecidas (ver resumo aprovado das características do produto);
• alterações genéticas conhecidas e alta instabilidade de microssatélites (MSI-H)/deficiente em reparo de incompatibilidade (dMMR)
status;
• variantes histológicas conhecidas e deficiência de reparo de DNA (considerar platina ou terapia direcionada como
PARPi);
• status de aprovação local de medicamentos e situação de reembolso;
• ensaios clínicos disponíveis;
• O paciente e suas comorbidades.
6.5.2.1 Diagnóstico molecular

Todos os pacientes metastáticos devem receber testes genômicos somáticos para reparo homólogo e defeitos MMR,
preferencialmente em tecido de carcinoma metastático, mas testes em tumor primário também podem ser realizados.
Alternativamente, mas ainda menos comum, o teste genético do DNA tumoral circulante (ctDNA) é uma opção e tem sido usado
em alguns ensaios. Um teste, o FoundationOne® Liquid CDx, foi aprovado pela FDA [1161]. MMR com defeito
a avaliação pode ser realizada por IHC para proteínas MMR (MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2) e/ou por ensaios de sequenciamento
de próxima geração (NGS) [1162]. O teste da linha germinativa para BRCA1/2, ATM e MMR é recomendado para pacientes de alto
risco e particularmente para CaP metastático, se clinicamente indicado.
O diagnóstico molecular deve ser realizado por uma instituição certificada (credenciada) utilizando um procedimento
padrão de multiplicação NGS (profundidade mínima de cobertura de 200 X). Os genes e respectivos exons deverão ser listados;
não apenas o DNA para mutações, mas também o RNA precisa ser examinado para fusões e expressão de proteínas para obter
todas as informações clinicamente relevantes. Um trunfo crítico é o apoio à decisão que ajuda a classificar as mutações de acordo
com a sua relevância clínica [1163, 1164].
Foram relatadas evidências de nível 1 para o uso de inibidores de PARP [1165-1167]. A instabilidade de microssatélites
(MSI) alta (ou deficiência de MMR ) é rara no CaP, mas para esses pacientes, o pembrolizumab foi aprovado pela FDA e pode ser
uma opção de tratamento adicional valiosa [770, 1168]. Os testes moleculares da linha germinativa são discutidos na Seção 5.1.3
– Testes genéticos para CaP herdado. As recomendações para testes de linha germinativa são fornecidas na Seção 5.1.4.
6.5.3 Decisões de tratamento e sequência de opções disponíveis

Os agentes aprovados para o tratamento do mCRPC na Europa são docetaxel, abiraterona/prednisolona, enzalutamida, cabazitaxel,
olaparibe e rádio-223. Em geral, o sequenciamento de ARPIs como abiraterona e enzalutamida não é recomendado, especialmente
se o tempo de resposta à ADT e ao primeiro ARPI for curto (<12 meses) e estiverem presentes características de alto risco de
progressão rápida (ver discussão detalhada na Seção 6.5 .7) [1169, 1170].
O uso de quimioterapia com docetaxel e posterior cabazitaxel na sequência do tratamento é recomendado e deve ser
aplicado precocemente quando o paciente ainda estiver apto para quimioterapia. Isto é apoiado por evidências de alto nível [1169].
6.5.4 CRPC não metastático

Testes frequentes de PSA em homens tratados com ADT resultaram na detecção mais precoce da progressão bioquímica. Destes
homens, aproximadamente um terço desenvolverá metástases ósseas no prazo de dois anos, detectadas por imagiologia
convencional [972].
Em homens com CRPC e sem metástases clínicas detectáveis usando cintilografia óssea e tomografia computadorizada, o valor basal

O nível de PSA, a velocidade do PSA e o PSA-DT foram associados ao tempo até à primeira metástase óssea, à sobrevivência livre de
metástases ósseas e à OS [972, 1171]. Esses fatores podem ser usados ao decidir quais pacientes devem ser avaliados para doença metastática.
Uma declaração de consenso do grupo de Avaliações Radiográficas de PCa para Detecção de Recorrência Avançada (RADAR) sugeriu uma
cintilografia óssea e uma tomografia computadorizada quando o PSA atingisse 2 ng/mL e se fosse negativo, deveria ser repetido quando o PSA
atingisse 5 ng/mL. mL, e novamente após cada duplicação do PSA com base em testes de PSA a cada três meses em homens assintomáticos
[1172].
Os pacientes sintomáticos devem ser submetidos a investigações relevantes, independentemente do nível de PSA. Com técnicas de imagem
mais sensíveis, como PSMA PET/CT ou ressonância magnética de corpo inteiro, mais pacientes são diagnosticados com mCRPC precoce
[1173]. Ainda não está claro se o uso de PSMA PET/CT neste cenário melhora o resultado.
Três grandes ensaios clínicos randomizados de fase III, PROSPER [1174], SPARTAN [1175] e ARAMIS [1176], avaliaram a sobrevida livre de
metástases como desfecho primário em pacientes com nmCRPC (M0 CRPC) tratados com enzalutamida (PROSPER) versus placebo ou
apalutamida ( placebo (ARAMIS), respectivamente (ver Tabela 6.5.1). O status M0 foi estabelecido por tomografia computadorizada e cintilografia
óssea. Foram incluídos apenas pacientes com alto risco de desenvolvimento de metástases com PSA-DT curto < 10 meses. As características
dos pacientes nos ensaios revelaram que cerca de dois terços dos participantes tinham um PSA-DT <6 meses. Todos os ensaios mostraram um
benefício significativo na sobrevida livre de metástases. Todos os três ensaios mostraram um benefício de sobrevivência após um
acompanhamento de mais de 30 meses. Tendo em conta o tratamento a longo prazo com estes agentes direcionados aos AR em doentes
assintomáticos, os potenciais EA devem ser tidos em consideração e o doente informado em conformidade.
Tabela 6.5.1: Ensaios clínicos randomizados de fase III – nmCRPC
Estudar Intervenção Comparação Critérios de seleção Principais resultados

ARAMIS ADT + darolutamida ADT + placebo nmCRPC; Redução de 59% de progressão
2019, 2020 PSA basal à distância ou morte
[1176, 1177] > 2 ng/mL MFS mediana: darolutamida
PSA-DT < 10 meses. 40,4 vs placebo 18,4 meses;
Redução de 31% no risco de morte
HR = 0,69 (IC 95%: 0,53–0,88)

p = 0,003
PROSPERAR ADT + enzalutamida ADT + placebo nmCRPC; Redução de 71% de distância
2018, 2020 linha de base progressão ou morte
[1174, 1178] PSA > 2 ng/mL MFS mediana: enzalutamida
PSA-DT < 10 meses. 36,6 vs placebo 14,7 meses;
HR = 0,73 (IC 95%: 0,61–0,89)

p = 0,001
ESPARTANO ADT + apalutamida ADT + placebo nmCRPC; 72% de redução de progressão
2018, 2021 PSA basal à distância ou morte
[1175, 1179] > 2 ng/mL MFS mediana: apalutamida 40,5
PSA-DT < 10 meses. vs placebo 16,2 meses;
HR = 0,78 (IC 95%: 0,64–0,96)

p = 0,0161
ADT = terapia de privação androgênica; IC = intervalo de confiança; HR = razão de risco; MFS = sobrevida livre de metástases;
nmCRPC = câncer de próstata não metastático resistente à castração; PSA-DT = tempo de duplicação do antígeno prostático específico.
6.5.5 CRPC metastático
O restante desta seção concentra-se no manejo de homens com mCRPC comprovado em exames de imagem convencionais.
6.5.5.1 Privação androgênica convencional no CRPC
Eventualmente, os homens com CaP apresentarão evidências de progressão da doença, apesar da castração. Dois ensaios demonstraram
apenas um benefício marginal de sobrevivência para os doentes que permaneceram com análogos do LHRH durante terapêuticas de segunda
e terceira linha [1180, 1181]. Contudo, na ausência de dados prospectivos, os modestos benefícios potenciais da castração contínua superam o
risco mínimo do tratamento. Além disso, todos os tratamentos subsequentes foram estudados em homens com supressão androgênica contínua,
portanto, devem ser continuados nestes pacientes.

6.5.6 Tratamento de primeira linha do CRPC metastático

6.5.6.1 Abiraterona
A abiraterona foi avaliada em 1.088 pacientes com mCRPC virgens de quimioterapia, assintomáticos ou levemente sintomáticos no
estudo de fase III COU-AA-302. Os doentes foram aleatorizados para receber acetato de abiraterona ou placebo, ambos combinados
com prednisona [1182]. Foram excluídos pacientes com metástases viscerais. Os principais fatores de estratificação foram ECOG PS
0 ou 1 e doença assintomática ou levemente sintomática. A sobrevida global e a rPFS foram os desfechos coprimários. Após um
acompanhamento médio de 22,2 meses, houve melhora significativa da rPFS (mediana de 16,5 vs. 8,2 meses, HR: 0,52, p < 0,001) e
o estudo não foi cego. Na análise final, com um acompanhamento mediano de 49,2 meses, o endpoint da OS foi significativamente
positivo (34,7 vs. 30,3 meses, HR: 0,81, IC 95%: 0,70–0,93, p = 0,0033) [1183]. Eventos adversos relacionados ao excesso de
mineralocorticóides e anormalidades da função hepática foram mais frequentes com abiraterona, mas principalmente de grau 1–2. A
análise de subconjunto deste ensaio mostrou que o medicamento é igualmente eficaz numa população idosa (> 75 anos) [1184].
6.5.6.2 Enzalutamida
Um ensaio aleatorizado de fase III (PREVAIL) incluiu uma população de doentes semelhante e comparou a enzalutamida e o placebo
[1185]. Homens com metástases viscerais eram elegíveis, mas o número incluído era pequeno.
Os corticosteróides eram permitidos, mas não obrigatórios. O PREVAIL foi realizado em uma população de mCRPC sem quimioterapia
prévia de 1.717 homens e mostrou uma melhora significativa em ambos os desfechos coprimários, rPFS (HR: 0,186, IC: 0,15–0,23, p
< 0,0001) e OS (HR: 0,706, CI : 0,6–0,84, p < 0,001). Uma diminuição > 50% no PSA foi observada em 78% dos pacientes. Os EAs
clinicamente relevantes mais comuns foram fadiga e hipertensão. A enzalutamida foi igualmente eficaz e bem tolerada em homens >
75 anos [1186], bem como naqueles com ou sem metástases viscerais [1187]. No entanto, para homens com metástases hepáticas,
parecia não haver benefício discernível [1187, 1188].
A enzalutamida também foi comparada com bicalutamida 50 mg/dia num estudo aleatorizado de fase II, duplamente
cego (TERRAIN), mostrando uma melhoria significativa na PFS (15,7 meses vs. 5,8 meses, HR: 0,44, p < 0,0001) a favor da
enzalutamida [ 1188]. Com acompanhamento alargado e análise final, o benefício na OS e na rPFS foi confirmado [1189].
6.5.6.3 Docetaxel
Foi demonstrada uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência média de 2,0–2,9 meses com quimioterapia à base de
docetaxel em comparação com mitoxantrona mais prednisona [1190, 1191]. A quimioterapia de primeira linha padrão é docetaxel 75
mg/m2, doses de 3 semanas combinadas com prednisona 5 mg duas vezes ao dia (BID), até 10 ciclos. A prednisona pode ser omitida
se houver contra-indicações ou se não houver sintomas importantes. Os seguintes fatores prognósticos independentes: metástases
viscerais, dor, anemia (Hb < 13 g/dL), progressão da cintilografia óssea e estramustina prévia podem ajudar a estratificar a resposta
ao docetaxel. Os pacientes podem ser categorizados em três grupos de risco: baixo risco (0 ou 1 fator), intermediário (2 fatores) e alto
risco (3 ou 4 fatores), e apresentam três estimativas medianas de OS significativamente diferentes de 25,7, 18,7 e 12,8 meses,
respectivamente. [1192].
A idade por si só não é uma contra-indicação ao docetaxel [1193], mas deve ser dada atenção à monitorização cuidadosa
e às co-morbilidades, conforme discutido na Secção 5.4 - Estimativa da esperança de vida e do estado de saúde [1194]. Em homens
com mCRPC que se pensa serem incapazes de tolerar a dose e o esquema padrão, o docetaxel 50 mg/m2 a cada duas semanas
parece ser bem tolerado, com menos EAs de grau 3–4 e um tempo prolongado até à falência do tratamento [1195].
6.5.6.4 Sipuleucel-T
Em 2010, um ensaio de fase III do sipuleucel-T demonstrou um benefício de sobrevivência em 512 doentes com mCRPC assintomáticos
ou minimamente sintomáticos [1196]. Após um acompanhamento médio de 34 meses, a sobrevida mediana foi de 25,8 meses no
grupo sipuleucel-T em comparação com 21,7 meses no grupo placebo, com um HR de 0,78 (p = 0,03). Não foi observado declínio do
PSA e a PFS foi semelhante em ambos os braços. A tolerância geral foi muito boa, com mais EAs de grau 1–2 relacionados a citocinas
no grupo sipuleucel-T, mas os mesmos EAs de grau 3–4 em ambos os braços. Sipuleucel-T não está disponível na Europa.
6.5.6.5 Ipatasertibe
O inibidor da AKT ipatasertib em combinação com AAP foi estudado em pacientes assintomáticos ou levemente sintomáticos com e
sem perda de PTEN por IHC e previamente não tratados para mCRPC. O ensaio randomizado de fase III (IPAtential) mostrou um
benefício significativo para o primeiro endpoint rPFS na perda de PTEN (IHC) 18,5 vs. 16,5 meses; p = 0,0335, HR: 0,77, IC 95%:
0,61–0,98), mas não na população com intenção de tratar (ITT). Os resultados do sistema operacional ainda estão pendentes. Os
efeitos secundários do inibidor da AKT ipatasertib incluem erupção cutânea e diarreia [771]. EAs de grau 3 ou superior ocorreram
quase o dobro no grupo de combinação e a taxa de descontinuação devido a EAs foi 4 vezes maior. Esta combinação ainda está em
investigação [1197].

6.5.6.6 Combinações
Com base na sugestão de que existe um efeito antitumoral sinérgico quando se combina a abiraterona com um inibidor de PARP, foram realizados
vários ensaios de combinação com resultados contraditórios.
Abiraterona/ prednisona mais olaparibe

Um estudo randomizado, duplo-cego, de fase 3 (PROpel) de abiraterona (1000 mg uma vez ao dia) mais prednisona 5 mg/
duas vezes ao dia (AAP) e olaparibe (300 mg duas vezes ao dia) ou placebo em pacientes com mCRPC no cenário de primeira linha [1198]. É
digno de nota que 796 pacientes atenderam aos critérios de elegibilidade e foram designados aleatoriamente 1:1 para estudar o tratamento,
independentemente do status da mutação do gene de reparo de recombinação homóloga (HRRm), que foi avaliado retrospectivamente e
determinado por tecido tumoral e testes de DNA tumoral circulante. O desfecho primário foi PFS baseado em imagem (ibPFS) pela avaliação do
investigador. O resultado foi significativamente positivo a favor da combinação com ibPFS de 24,8 vs. 16,6 meses (HR 0,66; IC 95%: 0,54 a 0,81;
p = 0,001). O subgrupo de pacientes com status de FCRm positivo apresentou um HR de 0,50 (IC: 0,34 a 0,73), o que parece ser um dos principais
impulsionadores do resultado geral. Os dados de sobrevivência ainda são imaturos. Os efeitos colaterais mais comuns com a combinação foram
anemia, fadiga/astenia e náusea.
Abiraterona/ prednisona mais niraparibe

Na ASCO 2022, foi apresentado um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, de fase 3 (MAGNITUDE) que avaliou abiraterona (1.000 mg uma vez
por dia) mais prednisona 5 mg duas vezes/dia mais niraparib 200 mg uma vez/dia ou placebo [1199]. O artigo final ainda não foi publicado.
Tabela 6.5.2: Ensaios clínicos randomizados de fase III – tratamento de primeira linha do mCRPC
Estudar Intervenção Comparação Critério de seleção Principais resultados

DOCETAXEL
SWOG 99-16 docetaxel/EMP, a mitoxantrona, a OS: 17,52 vs. 15,6 meses.
2004 [1200] cada 3 semanas, cada 3 semanas, (p = 0,02, HR: 0,80; IC

60 mg/m2, EMP 3 x 12 mg/m2 95%: 0,67-0,97)
280 mg/dia prednisona 5 mg PFS: 6,3 vs. 3,2 meses.
OFERTA
(p < 0,001)
IMPOSTO 327 docetaxel, cada mitoxantrona, 3 semanas, OS: 19,2 por 3 semanas vs.
2004, 2008 75 mg/m2 a cada 3 semanas, 17,8 meses. 4 semanais e
[1190,1201] prednisona 5 mg 12 mg/m2, 16,3 no controle
OFERTA
Prednisona 5 mg grupo.
ou OFERTA
(p = 0,004, HR: 0,79, IC
docetaxel, semanalmente, 95%: 0,67-0,93)
30 mg/m2
prednisona 5 mg
OFERTA
ABIRATERONA
COU-AA-302 abiraterona + placebo + - Sem docetaxel anterior. SO: 34,7 vs. 30,3 meses.
2013, 2014, 2015 prednisona prednisona - ECOG 0-1. (HR: 0,81, p = 0,0033).
[1182, 1183, 1202] - PSA ou progressão FU: 49,2 meses. rPFS:
radiográfica. 16,5 vs. 8,3 meses.
- Ausência ou sintomas leves. (p < 0,0001)

- Sem metástases viscerais.
ENZALUTAMIDA
PREVALIR enzalutamida placebo - Sem docetaxel anterior. SO: 32,4 vs. 30,2 meses.
2014 [1185] - ECOG 0-1. (p < 0,001). FU: 22 meses. (p

- PSA ou progressão < 0,001 HR: 0,71, IC 95%:
radiográfica. 0,60-0,84) rPFS: 20,0
- Ausência ou sintomas leves. meses. vs. 5,4 meses.
- 10% tinham mets viscerais. HR: 0,186 (IC 95%:
0,15-0,23) p < 0,0001)

SIPULEUCEL-T
IMPACTO2010 sipuleucel-T placebo - Alguns com anterior SO: 25,8 vs. 21,7 meses.
[1196] docetaxel. (p = 0,03 HR: 0,78, IC

- ECOG 0-1. 95%: 0,61-0,98).
- Assintomático ou FU: 34,1 meses. PFS:
minimamente sintomático. 3,7 vs. 3,6 meses. (sem

diferença)
2006 [1203] sipuleucel-T placebo - ECOG 0-1. SO: 25,9 vs. 21,4 meses.
- Nenhum visceral encontrado. (p = 0,1). FU: 36 meses.
- Sem corticosteróides. PFS: 11,7 vs. 10,0 semanas.
IPATASERTIB
IPAtential150 ipatasertib abiraterona + Anteriormente não tratado rPFS na perda de PTEN
2021 [1197] (400 mg/d) + prednisolona + para mCRPC, assintomático/ População (IHC): 18,5
abiraterona placebo levemente sintomático, com e vs. 16,5 meses.
(1000 mg/d) + sem perda de PTEN (p = 0,0335, HR: 0,77 IC

prednisona (5 da IHC 95%: 0,61-0,98)
mg duas vezes ao dia)
PROpelir [1198] olaparibe placebo + - ECOG 0-1. FC: 0,66; IC 95%:

(300mg BID) + abiraterona + - independentemente da RFCm 0,54–0,81;
abiraterona prednisona (testes retrospectivos). (p = 0,001)
(1000 mg/d) + - taxano anterior para
prednisona (5 mHSPC permitido.
mg BID)
BID = duas vezes ao dia; IC = intervalo de confiança; ECOG = Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental; PEM =
estramustina; FU = acompanhamento; HR = razão de risco; encontro. = metástases; mês = mês; ib (baseado em imagem); (r)PFS
= sobrevida livre de progressão (radiográfica); OS = sobrevida global; IHQ = imunohistoquímica; HRRm = mutação de genes de
reparo de recombinação homóloga; ITT = intenção de tratar; BICR = revisão central independente cega.
6.5.7 Tratamento de segunda linha para mCRPC e sequência

Todos os pacientes que recebem tratamento para mCRPC irão eventualmente progredir. Todas as opções de tratamento neste cenário são
apresentadas na Tabela 6.5.3. Existem evidências de alto nível para tratamentos de segunda linha após o tratamento de primeira linha com
docetaxel e para terapia de terceira linha.
6.5.7.1 Cabazitaxel
Cabazitaxel é um novo taxano com atividade em cânceres resistentes ao docetaxel. Foi estudado num grande ensaio prospetivo, aleatorizado,
de fase III (TROPIC) comparando cabazitaxel mais prednisona vs. mitoxantrona mais prednisona em 755 doentes com mCRPC, que tinham
progredido após ou durante a quimioterapia baseada em docetaxel [1204].
Os pacientes receberam no máximo dez ciclos de cabazitaxel (25 mg/m2) ou mitoxantrona (12 mg/m2) mais prednisona (10 mg/dia). A
sobrevivência global foi o objetivo primário, que foi significativamente mais longo com o cabazitaxel (mediana: 15,1 vs. 12,7 meses, p < 0,0001).
Houve também uma melhora significativa na PFS (mediana: 2,8 vs. 1,4 meses, p < 0,0001), na resposta objetiva RECIST (14,4% vs. 4,4%, p
< 0,005) e na taxa de resposta do PSA (39,2% vs. 17,8%, p < 0,0002). Os EA de grau 3-4 da OMS associados ao tratamento desenvolveram-
se significativamente mais frequentemente no braço do cabazitaxel, particularmente toxicidade hematológica (68,2% vs. 47,3%, p < 0,0002),
mas também toxicidade não hematológica (57,4 vs. 39,8%, p < 0,0002). Em dois ensaios clínicos randomizados de fase III pós-comercialização,
o cabazitaxel demonstrou não ser superior ao docetaxel no cenário de primeira linha; no cenário de segunda linha em termos de SG, 20 mg/
m2 de cabazitaxel não foi inferior a 25 mg/m2, mas foi menos tóxico. Portanto, a dose mais baixa deve ser preferida [1205, 1206]. O cabazitaxel
deve ser administrado preferencialmente com fator profilático estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) e deve ser administrado por
médicos com experiência no tratamento de neutropenia e sépsis [1207].
6.5.7.2 Acetato de abiraterona após docetaxel

Os resultados positivos do grande ensaio de fase III (COU-AA-301) foram comunicados após um acompanhamento médio de 12,8 meses
[1208] e confirmados pela análise final [1209]. Um total de 1.195 pacientes com mCRPC foram randomizados 2:1 para AAP ou placebo mais
prednisona. Todos os pacientes apresentaram doença progressiva com base nos critérios do Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2
(PCWG2) após terapia com docetaxel (com um máximo de dois regimes quimioterápicos anteriores). O endpoint primário foi OS, com um HR
planejado de 0,8 a favor da AAP. Após um acompanhamento médio de 20,2 meses, a sobrevivência média no grupo AAP foi de 15,8 meses
em comparação com 11,2 meses no braço placebo (HR: 0,74, p < 0,0001). O benefício foi observado em todos os subgrupos e todos os
objetivos secundários foram a favor da AAP (PSA, resposta tecidual radiológica, tempo para PSA ou objetivo

progressão). A incidência dos EAs de grau 3-4 mais comuns não diferiu significativamente entre os braços, mas os efeitos colaterais
relacionados aos mineralocorticóides foram mais frequentes no grupo AAP, principalmente de grau 1-2 (retenção de líquidos, edema e
hipocalemia).
6.5.7.3 Enzalutamida após docetaxel

A análise interina planejada do estudo AFFIRM foi publicada em 2012 [1210]. Este estudo randomizou 1.199 pacientes com mCRPC
numa proporção de 2:1 para receber enzalutamida ou placebo. Os pacientes evoluíram após o tratamento com docetaxel, de acordo
com os critérios do PCWG2. Os corticosteróides não eram obrigatórios, mas podiam ser prescritos e foram recebidos por cerca de 30%
dos pacientes. O endpoint primário foi OS, com um benefício esperado de HR de 0,76 a favor da enzalutamida. Após um
acompanhamento médio de 14,4 meses, a sobrevivência média no grupo da enzalutamida foi de 18,4 meses em comparação com 13,6
meses no braço do placebo (HR: 0,63, p < 0,001).
Isso levou à recomendação de interromper e revelar o cegueira do estudo. O benefício foi observado independentemente da idade,
intensidade basal da dor e tipo de progressão. Na análise final, com um acompanhamento mais longo, os resultados da OS foram
confirmados apesar das terapias cruzadas e extensas de pós-progressão [1189]. A enzalutamida também foi ativa em pacientes com
metástases viscerais.
Todos os objetivos secundários foram a favor da enzalutamida (PSA, resposta dos tecidos moles, qualidade de vida, tempo
até PSA ou progressão objetiva). Nenhuma diferença em termos de efeitos colaterais foi observada nos dois grupos, com menor
incidência de EAs de grau 3–4 no braço da enzalutamida. Houve uma incidência de convulsões de 0,6% no grupo da enzalutamida em
comparação com nenhuma no grupo do placebo.
6.5.7.4 Rádio-223
O único medicamento específico para os ossos que está associado a um benefício de sobrevivência é o emissor ÿ rádio-223. Em um
grande estudo de fase III (ALSYMPCA), 921 pacientes com mCRPC sintomático, que falharam ou não estavam aptos para o docetaxel,
foram randomizados para receber seis injeções de 50 kBq/kg de rádio-223 ou placebo mais SOC. O endpoint primário foi o sistema
operacional. O rádio-223 melhorou significativamente a OS média em 3,6 meses (HR: 0,70, p < 0,001) e também foi associado ao tempo
prolongado até ao primeiro evento esquelético, à melhoria dos níveis de dor e à melhoria da qualidade de vida [1211]. A toxicidade
associada foi ligeira e, para além de um pouco mais de toxicidade hematológica e diarreia com rádio-223, que não diferiu
significativamente daquela no braço placebo [1211]. O rádio-223 foi eficaz e seguro, independentemente de os pacientes terem sido pré-
tratados com docetaxel ou não [1212]. Devido a questões de segurança, o uso de rádio-223 foi recentemente restrito após o docetaxel
e pelo menos um agente direcionado à AR [1213]. Em particular, a utilização de rádio-223 em combinação com AAP mostrou riscos de
segurança significativos relacionados com fracturas e mais mortes. Isto foi mais impressionante em pacientes sem o uso simultâneo de
agentes de saúde óssea [1214].
6.5.8 Tratamento após docetaxel e uma linha de tratamento hormonal para mCRPC
6.5.8.1 Tratamento hormonal
Para os homens que progridem rapidamente na terapêutica direcionada para AR (< 12 meses), é agora claro que o cabazitaxel é o
tratamento apoiado pelos melhores dados. O ensaio CARD, um ensaio aberto randomizado de fase III, avaliou o cabazitaxel após
docetaxel e uma linha de ARPI (AAP ou enzalutamida) [1169]. Incluiu pacientes que progrediram em menos de 12 meses com
abiraterona ou enzalutamida prévia para mCRPC. O cabazitaxel mais que dobrou o rPFS em comparação com outro ARPI e reduziu o
risco de morte em 36% em comparação com o ARPI. O rPFS com cabazitaxel permaneceu superior independentemente da sequência
do ARPI e se o docetaxel foi administrado antes ou depois do primeiro ARPI.
A escolha de tratamento adicional após docetaxel e uma linha de TH para mCRPC está aberta para doentes que tenham
uma resposta > 12 meses à abiraterona de primeira linha ou enzalutamida para mCRPC [1215]. Tanto o rádio-223 quanto a quimioterapia
de segunda linha (cabazitaxel) são opções razoáveis. Em geral, espera-se que os tratamentos subsequentes em doentes não
selecionados tenham menos benefícios do que com a utilização anterior [1216, 1217] e há evidência de resistência cruzada entre a
enzalutamida e a abiraterona [1218, 1219].
Neste contexto, a terapia com radioligantes tem sido discutida há muitos anos. Em pacientes pré-tratados e altamente
selecionados, com base nos resultados do exame PET PSMA e FDG, o 117Lu-PSMA-617 foi comparado com o cabazitaxel em um
estudo randomizado de fase II. O objetivo primário de redução do PSA > 50% foi a favor da terapêutica com radioligandos [1220]. Os
dados principais da fase III para 117Lu-PSMA-617 são discutidos na Seção 6.5.8.2.2.
Os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase mostraram altas taxas de resposta em homens com deficiência somática de
reparo de recombinação homóloga (HRR) em estudos iniciais. Homens previamente tratados com docetaxel e pelo menos um ARPI e
cujos tumores demonstraram deleções homozigóticas ou mutações deletérias em genes de reparo de DNA mostraram uma taxa de
resposta de 88% ao olaparibe [1221] e em outro ensaio confirmatório uma resposta composta confirmada de 54,3% (95 IC %: 39,0–
69,1) na coorte de 400 mg e em 18 de 46 (39,1%; 25,1–54,6) doentes avaliáveis na coorte de 300 mg [1222]. Ver também a secção
“Gestão de segunda linha”).

6.5.8.2 Radiofármacos
6.5.8.2.1 Introdução
Historicamente, vários radiofármacos, incluindo fósforo-32, estrôncio-89, ítrio-90, samário-153 e rênio-186, foram desenvolvidos
para o tratamento da dor óssea secundária à metástase do CaP [1223].
Eles se mostraram eficazes em um cenário paliativo, aliviando a dor e melhorando a qualidade de vida, especialmente no
cenário de metástases ósseas difusas. No entanto, eles nunca foram amplamente adotados. O primeiro radioisótopo a
demonstrar um benefício de sobrevivência foi o rádio-223 (ver Secção 6.5.7.4).
6.5.8.2.2 Terapia baseada em PSMA

O uso crescente de PSMA PET como rastreador diagnóstico e a constatação de que isso permitia a identificação de um maior
número de depósitos metastáticos levaram a tentativas de tratar o câncer, substituindo o isótopo de imagem por um isótopo
terapêutico que se acumula onde o tumor é demonstrado (teranósticos) [ 1224].
Portanto, após a identificação do alvo, geralmente com PSMA diagnóstico marcado com 68Gálio, radiofármacos terapêuticos
marcados com isótopos emissores de ÿ (lutécio-177 ou ítrio-90) ou ÿ (actínio-225) poderiam ser usados para tratar CaP
metastático.
O radiofármaco terapêutico PSMA apoiado pelos dados mais robustos é o 177Lu-PSMA-617. O primeiro paciente foi tratado
em 2014 e os primeiros estudos clínicos que avaliaram a segurança e eficácia da terapia com 177Lu-PSMA demonstraram
resultados promissores, apesar de uma proporção significativa de homens já ter progredido com múltiplas terapias [1225]. Os
primeiros dados basearam-se na experiência de um único centro [1226]. Dados de ensaios prospectivos não controlados de
fase II relataram altas taxas de resposta com baixos efeitos tóxicos [1227, 1228].
Sinais positivos também vêm de um ensaio randomizado (TheraP) [1220].
No TheraP, um estudo randomizado de fase II, os pacientes para os quais o cabazitaxel foi considerado o próximo tratamento
padrão apropriado após o docetaxel e que foram altamente selecionados pelos exames PET-CT 68Ga-PSMA-11 e 18FDG,
foram randomizados para receber 177Lu-PSMA-617 ( 6,0–8,5 GBq por via intravenosa a cada 6 semanas por até 6 ciclos) ou
cabazitaxel (20 mg/m2 por até dez ciclos). O endpoint primário foi uma redução de pelo menos 50% no PSA. O primeiro
endpoint foi atingido (66% vs. 37% para 177Lu-PSMA-617 vs. cabazitaxel, respectivamente, por ITT; diferença de 29% (IC
95%: 16–42; p < 0,0001; e 66% vs. 44% por tratamento recebido; diferença 23% [9–37]; p = 0,0016) [1220].
Um estudo aberto de fase III (VISION) comparou a terapia com radioligante 177Lu-PSMA-617 com SOC permitido pelo
protocolo (ou seja, quimioterapia excluída, imunoterapia, rádio-223 e medicamentos experimentais) em pacientes com
mCRPC, com PSMA expressando metástases em PET/CT , previamente tratados com pelo menos um ARPI e um (cerca de
53%) ou dois taxanos. PFS e OS baseados em imagens foram os endpoints primários alternativos. Mais de 800 pacientes
foram randomizados. 177Lu-PSMA-617 mais SOC prolongou significativamente tanto a PFS quanto a OS baseadas em
imagens, em comparação com o SOC sozinho (ver Tabela 6.5.3). EAs de grau 3 ou superior foram maiores com 177Lu-
PSMA-617 do que sem (52,7% vs. 38,0%), mas a qualidade de vida não foi afetada negativamente. O 177Lu–PSMA-617
demonstrou ser uma opção de tratamento adicional valiosa nesta população com mCRPC [1229].
Recentemente, uma revisão sistemática e meta-análise foi atualizada, investigando a proporção de pacientes com diminuição
de PSA igual ou superior a 50% e SG. A revisão, incluindo 69 artigos e um total de 4.157 pacientes, mostrou que os pacientes
tratados com 177Lu-PSMA 617 tiveram uma resposta significativamente maior à terapia em comparação aos controles, com
base na redução de > 50% do PSA (OR = 5,33, IC 95%: 1,24 –22,90, p < 0,05). A meta-análise revelou uma SG de 0,26 de
acordo com HRs agrupados para qualquer declínio de PSA, que foi significativo após a terapia com 177Lu-PSMA-617 (IC
95%: 0,18-0,37, p < 0,00001) e uma SG de 0,52 para PSA > 50% diminuição, também significativa após radioligando (RLT)
(IC 95%: 0,40–0,67, p < 0,00001) [1230].
Atualmente, observa-se um interesse crescente pela terapia alfa direcionada ao PSMA (225Ac-PSMA), devido à capacidade
de fornecer radiação local mais potente e mais seletiva às células cancerígenas do que a terapia beta direcionada ao PSMA,
ao mesmo tempo que minimiza danos indesejados aos tecidos normais circundantes. . Além disso, a radiação intensiva para
as células cancerígenas resulta numa quebra mais eficaz da cadeia de ADN e reduz o desenvolvimento de resistência ao
tratamento. Uma meta-análise, incluindo 9 estudos com 263 pacientes, investigou os efeitos terapêuticos do 225Ac-PSMA
RLT em pacientes com CRPC metastático, pré-tratados com quimioterapia, 177Lu-PSMA e/ou rádio-223. As proporções
agrupadas de pacientes com declínio de PSA superior a 50% e qualquer declínio de PSA foram de 60,99% (IC 95%: 54,92%–
66,83%) e 83,57% (IC 95%: 78,62%–87,77%), respectivamente. A PFS média estimada e a OS média foram de 9,15 meses
(IC 95%: 6,69–11,03 meses) e 11,77 meses (IC 95%: 9,51–13,49 meses), respectivamente. Estes resultados sugerem que o
225Ac-PSMA RLT pode ser uma opção de tratamento eficaz para doentes com mCRPC [1231].
Apesar da resposta terapêutica encorajadora e da sobrevivência dos pacientes que receberam 225Ac-PSMA RLT, EAs
importantes como xerostomia e hematotoxicidade grave devem ser considerados como possíveis razões para redução da
dose ou descontinuação da terapia.

6.5.8.3 Inibidores PARP para mCRPC

Até agora, dois inibidores de PARP, olaparib e rucaparib, estão licenciados pela FDA (olaparib foi aprovado apenas pela EMA) e vários
outros inibidores de PARP estão sob investigação (por exemplo, talazoparib, niraparib).
Um estudo randomizado de fase III (PROfound) comparou o inibidor de PARP olaparibe a um ARPI alternativo em mCRPC com
alterações em > 1 de qualquer gene qualificador com papel na RFC e progressão em um ARPI. A maioria dos pacientes foi fortemente
pré-tratada com 1–2 quimioterapias e até 2 ARPIs [1166, 1167]. A PFS radiográfica por revisão central independente e cega na
população com mutação BRCA1/2 ou ATM (Coorte A) foi o primeiro desfecho e favoreceu significativamente o olaparibe (HR: 0,49, IC
95%: 0,38–0,63). Os resultados finais para OS demonstraram uma melhoria significativa entre homens com mutações BRCA1/2 ou ATM
(Coorte A) (p = 0,0175; HR: 0,69, IC 95%: 0,50–0,97). Isto não foi significativo em homens com qualquer (outra) alteração na RFC
(Coorte B) (HR: 0,96, IC 95%: 0,63–1,49). É digno de nota que os pacientes no braço de enzalutamida/abiraterona escolhido pelo
médico que progrediram, 66% (n = 86/131) passaram para olaparibe.
Os EAs mais comuns foram anemia (46,1% vs. 15,4%), náusea (41,4% vs. 19,2%), diminuição do apetite (30,1% vs.
17,7%) e fadiga (26,2% vs. 20,8%) para olaparibe vs. enzalutamida /abiraterona. Entre os pacientes que receberam olaparibe, 16,4%
interromperam o tratamento secundário a um EA, em comparação com 8,5% dos pacientes que receberam enzalutamida/abiraterona.
Curiosamente, 4,3% dos pacientes que receberam olaparibe tiveram embolia pulmonar, em comparação com 0,8% entre aqueles que
receberam enzalutamida/abiraterona, nenhum dos quais foi fatal.
Não houve relatos de síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda. Este é o primeiro ensaio a mostrar um benefício para testes
genéticos e medicina de precisão no mCRPC.
A aprovação do olaparibe pelo FDA é para pacientes com mCRPC com mutação no gene HRR somático ou de linha germinativa
deletério ou suspeito de ser deletério, que progrediram após tratamento prévio com enzalutamida ou abiraterona.
A EMA aprovou o olaparib para doentes com alterações BRCA1 e BRCA2 [1232]. A dose recomendada de olaparibe é de 600 mg por
dia (300 mg por via oral duas vezes ao dia), com ou sem alimentos.
Rucaparib foi aprovado pela FDA para pacientes com mutações BRCA deletérias (linhagem germinativa e/
ou somáticos) que foram tratados com ARPI e uma quimioterapia à base de taxanos [1233]. A aprovação não foi baseada nos dados do
sistema operacional, mas nos resultados do ensaio TRITON2 de braço único (NCT02952534). A ORR confirmada por revisão radiológica
independente em 62 doentes com mutações BRCA deletérias foi de 43,5% (IC 95%: 31–57) [1234].
6.5.8.4 Tratamento de sequenciamento

6.5.8.4.1 ARPI -> ARPI (pacientes virgens de quimioterapia)
A utilização de ARPIs sequenciais no mCRPC mostrou benefício limitado em séries retrospetivas, bem como num ensaio prospetivo
[1235-1242]. Em particular em doentes que tiveram uma resposta curta ao primeiro ARPI para mCRPC (< 12 meses), esta sequência
deve ser evitada devido à resistência cruzada conhecida e à disponibilidade de quimioterapia e inibidores de PARP (se estiver presente
uma mutação relevante).
Em doentes altamente selecionados tratados durante mais de 24 semanas com AAP, a sequência com enzalutamida
mostrou alguma atividade com uma mediana de rPFS de 8,1 meses (IC 95%: 6,1–8,3) e uma taxa de resposta de PSA não confirmada
de 27% [1243]. Caso o paciente não esteja apto para quimioterapia e um inibidor de PARP, os melhores cuidados de suporte devem
ser considerados caso nenhuma outra opção de tratamento apropriada esteja disponível (ensaio clínico ou imunoterapia se o MSI for
alto). Uma sequência ARPI-ARPI nunca deve ser a opção preferida, mas pode ser considerada nesses pacientes se o PS ainda permitir
o tratamento ativo e os potenciais efeitos colaterais parecerem controláveis.
Os primeiros dados cruzados prospetivos numa sequência ARPI-ARPI [1235] e uma revisão sistemática e meta-análise
sugerem que para os objetivos PFS e PSA PFS, mas não para OS, a abiraterona seguida de enzalutamida é a escolha preferida [1244].
6.5.8.4.2 ARPI -> inibidor de PARP/olaparibe

Esta sequência em doentes com mCRPC de linha germinativa deletéria ou suspeita de deletéria ou mCRPC somático com mutação no
gene HRR é apoiada por dados do ensaio PROfound de fase III aleatorizado [1167]. Um subgrupo de pacientes neste estudo foi pré-
tratado com um ou dois ARPIs e sem quimioterapia (35%). As sequências ARPI – docetaxel – inibidor de PARP vs. ARPI – inibidor de
PARP – docetaxel ainda estão sob investigação.
6.5.8.4.3 Docetaxel para mHSPC -> reintrodução de docetaxel

Há evidências limitadas para o uso de docetaxel de segunda ou terceira linha após tratamento com docetaxel para mHSPC.
O docetaxel parece ser menos ativo que o ARPI na progressão para mCRPC após docetaxel para mHSPC [1245].

6.5.8.4.4 ARPI -> docetaxel ou docetaxel -> ARPI seguido de inibidor de PARP
Tanto o olaparibe quanto o rucaparib são ativos em pacientes com mCRPC selecionados por biomarcadores após ARPI e docetaxel em qualquer
sequência [1167, 1233].
6.5.8.4.5 ARPI antes ou depois do docetaxel
Há evidência de nível 1 para ambas as sequências (ver Tabela 6.5.3).
6.5.8.4.6 ARPI –> docetaxel -> cabazitaxel ou docetaxel –> ARPI -> cabazitaxel
Ambas as sequências de tratamento de terceira linha são apoiadas por evidências de nível 1. É digno de nota que há evidências de alto nível a
favor do cabazitaxel versus um segundo ARPI após docetaxel e um ARPI. O CARD é o primeiro ensaio prospetivo aleatorizado de fase III que
aborda esta questão (ver Tabela 6.5.3) [1169].
Tabela 6.5.3: Fase II/III controlada e randomizada - ensaios de segunda linha/terceira linha em mCRPC
Estudar Intervenção Comparação Critério de seleção Principais resultados

ABIRATERONA
COU-AA-301 abiraterona + placebo + Docetaxel anterior. SO: 15,8 vs. 11,2 meses.
2012 [1209] prednisona HR prednisona ECOG 0-2. (p < 0,0001, HR: 0,74, IC 95%:
PSA ou progressão 0,64–0,86; p < 0,0001).
radiográfica. FU: 20,2 meses.
rPFS: sem alteração

COU-AA-301 SO: 14,8 vs. 10,9 meses.
2011 [1208] (p < 0,001 HR: 0,65; IC 95%:

0,54–0,77).
FU: 12,8 meses.
rPFS: 5,6 vs. 3,6 meses.
Rádio-223
ALSYMPCA rádio-223 placebo Anterior ou não SO: 14,9 vs. 11,3 meses.
2013 [1211] docetaxel anterior. (p = 0,002, HR: 0,61; IC 95%:

ECOG 0-2. Dois ou 0,46–0,81).
mais metástases ósseas Todos os endpoints secundários mostram um
sintomáticas. Não benefício em relação ao melhor SOC.
metástases viscerais.
CABAZITAXEL
Trópico cabazitaxel + mitoxantrona + Docetaxel anterior. SO: eventos 318/378 vs. 346/377
2013 [1246] prednisona prednisona ECOG 0-2. (OR: 2,11; IC 95%: 1,33–3,33).
FU: 25,5 meses de OS > 2 anos 27% vs.
16% PFS: -
Trópico SO: 15,1 vs. 12,7 meses.
2010 [1204] (p < 0,0001, HR: 0,70; IC

95%: 0,59–0,83). FU: 12,8 meses.
PFS: 2,8 vs. 1,4 meses.
(p < 0,0001, HR: 0,74, IC

95%: 0,64-0,86)
CARTÃO cabazitaxel ARTA: Docetaxel anterior. Med OS 13,6 vs. 11,0 meses. (p
2019 [1169] (25 mg/m2 Q3W) + abiraterona + Progressão <12 meses. em = 0,008, HR: 0,64, IC 95%: 0,46–
prednisona prednisona ARTA alternativa anterior 0,89). rPFS 8,0
+ G-CSF OU (antes ou depois do vs. 3,7 meses. (p < 0,001,
enzalutamida docetaxel) HR: 0,54, IC 95%: 0,40–
0,73).
FU: 9,2 meses.
ENZALUTAMIDA
AFIRMAR enzalutamida placebo Docetaxel anterior. OS: 18,4 vs. 13,6 meses.
2012 [1210] ECOG 0-2. (p < 0,001, HR: 0,63; IC 95%:

0,53–0,75).
FU: 14,4 meses.
rPFS: 8,3 vs. 2,9 meses.
(HR: 0,40; IC 95%: 0,35–0,47, p <

0,0001).

Inibidor de PARP
Profundo olaparibe abiraterona + ARPI anterior, rPFS: 7,39 vs. 3,55 meses. (p
2020 [1166, prednisolona ou alterações na FCR < 0,0001, HR: 0,34; IC 95%: 0,25–
1167, 1247] enzalutamida; genes mutados 0,47), conf. ORR 33,3% vs. 2,3%
cruzamento (OR 20,86, IC 95%: 4,18–379,18).
permitido em
progressão SO: 19,1 meses vs. 14,7 meses.
(em pontos com BRCA1/2, ATM

alterações)
(p = 0,0175; HR 0,69, IC 95%:
0,5–0,97).
Terapia com radioligantes
VISÃO 177Lu-PSMA-617 SOC sozinho Anterior pelo menos PFS baseado em imagem:
2021 [1229] SOC 1 ARPI e um ou dois 8,7 vs. 3,4 meses.
regimes de taxanos; (p < 0,001; HR 0,40; IC 99,2%:

Obrigatório: gálio-68 0,29–0,57)
positivo para PSMA SO: 15,3 vs. 11,3 meses.
( 68Ga)–rotulado (p < 0,001; HR 0,62; IC 95%:

Varredura PSMA-PET 0,5–0,74)
Terapia 177Lu-PSMA-617 177Lu-PSMA-617 mCRPC pós Redução de PSA > 50%:
2021 [1220, (8,5 GBq 1:1 docetaxel, adequado 66 vs. 37 respostas de PSA; 66% vs.
1248] ivq 6 semanas, randomização para cabaziaxel 37% pela ITT; diferença 29%
diminuindo cabazitaxel (IC 95%: 16–42; p < 0,0001; e 66%
0,5 GBq/ciclo; até (20mg/m2 vs. 44% por tratamento recebido;
6 ciclos) ivq 3 vezes por diferença 23% [9–37]; p = 0,0016).
semana, até 10 ciclos)
*Foram incluídos apenas estudos que relataram resultados de sobrevivência como desfechos primários.
ARPI = inibidor da via do receptor andrógeno; IC = intervalo de confiança; ECOG = Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental; FU =
acompanhamento; GBq = gigabequerel; HR = razão de risco; Lu = lutécio; mo = meses OS = sobrevida global; OR = razão de chances;
ORR = taxa de resposta objetiva; PSA = antígeno prostático específico; PSMA = antígeno de membrana específico da próstata; (r)PFS =
sobrevida livre de progressão (radiográfica); SOC = padrão de atendimento; ano = ano; HRR= reparo de recombinação homóloga.
6.5.8.5 Quimioterapia Platina

A cisplatina ou a carboplatina em monoterapia ou em combinações demonstraram atividade limitada em doentes não selecionados na era pré-
docetaxel [1249]. Mais recentemente, a combinação de cabazitaxel e carboplatina foi avaliada em pacientes pré-tratados com mCRPC em um
estudo randomizado de fase I/II. A combinação melhorou a PFS mediana de 4,5 meses (IC 95%: 3,5–5,7) para 7,3 meses (IC 95%: 5,5–8,2;
HR: 0,69, IC 95%: 0,50–0,95, p = 0,018) e a combinação foi bem tolerado [1250]. Em nível histopatológico e molecular há evidências preliminares
de que a platina adiciona eficácia em pacientes com variantes agressivas de assinaturas moleculares de PCa incluindo TP53 RB1
e PTEN [1251].
Os doentes com mCRPC e alterações nos genes DDR são mais sensíveis à quimioterapia com platina do que os doentes não selecionados
[1252], também após progressão com inibidores de PARP. Curiosamente, em séries retrospectivas contemporâneas, pacientes não selecionados,
bem como pacientes sem alterações no gene DDR, também mostraram um declínio de 50% do PSA em até 36% dos pacientes [1253]. Tendo
em vista a excelente tolerabilidade, por exemplo, da monoterapia com carboplatina, a platina poderia ser oferecida a pacientes com mCRPC
muito avançado que abrigam aberrações do gene DDR após terem progredido nas opções de tratamento padrão. Ensaios prospectivos
controlados estão em andamento.
6.5.9 Acompanhamento do tratamento

Os exames iniciais devem incluir histórico médico, exame clínico, bem como exames de sangue iniciais (PSA, nível de testosterona total,
hemograma completo, função renal, testes iniciais de função hepática, fosfatase alcalina), cintilografia óssea e tomografia computadorizada de
tórax e abdômen. e pélvis [1254, 1255]. O uso de PET/CT com colina ou PSMA para progressão do CRPC não é claro e provavelmente não é
tão benéfico quanto para pacientes com BCR ou doença sem hormônio. Foram descritos surtos, regulação positiva do PSMA e resultados
discordantes em comparação com a resposta do PSA ou progressão no ARPI [1256]. O antigénio específico da próstata por si só não é
suficientemente fiável [1257]
para monitorizar a atividade da doença no CRPC avançado, uma vez que metástases viscerais podem desenvolver-se em homens sem aumento
do PSA [1258]. Em vez disso, o PCWG2 recomenda uma combinação de cintilografia óssea e tomografia computadorizada, medições de PSA
e benefício clínico na avaliação de homens com CRPC [1191]. A maioria dos especialistas na Conferência Avançada de Consenso sobre o
Câncer de Próstata (APCCC) de 2015 sugeriu revisão regular e repetição de exames de sangue.

perfil a cada dois a três meses com cintilografia óssea e tomografia computadorizada pelo menos a cada seis meses, mesmo na ausência de
indicação clínica [1254]. Isto reflecte que todos os agentes com benefício comprovado de OS têm toxicidade potencial e custos consideráveis e
os pacientes sem benefício objectivo devem ter o seu tratamento modificado. Os participantes da APCCC sublinharam que tais tratamentos não
devem ser interrompidos apenas pela progressão do PSA. Em vez disso, pelo menos dois dos três critérios (progressão do PSA, progressão
radiográfica e deterioração clínica) devem ser cumpridos para interromper o tratamento. Para efeitos de ensaio, o PCWG3 atualizado colocou
mais peso na importância de documentar a progressão nas lesões existentes e introduziu o conceito de já não “beneficiar clinicamente” para
sublinhar a distinção entre a primeira evidência de progressão e a necessidade clínica de interromper ou alterar o tratamento [1259 ]. Estas
recomendações também parecem válidas para a prática clínica fora dos ensaios.
6.5.10 Quando mudar o tratamento

O momento da mudança do tratamento do mCRPC permanece uma questão de debate no mCRPC, embora seja claramente aconselhável iniciar
ou alterar o tratamento imediatamente em homens com doença metastática progressiva sintomática. De preferência, qualquer alteração do
tratamento deve preceder o desenvolvimento de novos sintomas ou o agravamento dos sintomas existentes.
Embora o número de tratamentos eficazes esteja aumentando, as comparações diretas ainda são raras, assim como os dados prospectivos que
avaliam o sequenciamento dos agentes disponíveis. Portanto, não está claro como selecionar o tratamento de “segunda linha” mais apropriado,
em particular em pacientes sem alterações na RFC ou outros biomarcadores.
Um exemplo positivo, contudo, é o ensaio CARD que estabeleceu claramente o cabazitaxel como o melhor tratamento de terceira linha em
doentes pré-tratados com docetaxel após um ARPI em comparação com a utilização de um segundo ARPI [1169].
O ECOG PS tem sido utilizado para estratificar pacientes. Geralmente, os homens com PS de 0 a 1 têm maior probabilidade de
tolerar os tratamentos e aqueles com PS > 2 têm menor probabilidade de se beneficiar. No entanto, é importante que as decisões de tratamento
sejam individualizadas, especialmente quando os sintomas relacionados com a progressão da doença têm impacto na PS. Nesses casos, pode
ser apropriado um ensaio com agentes ativos que prolongam a vida para estabelecer se um determinado tratamento melhorará a PS. A
sequenciação do tratamento é discutida num artigo resumido publicado após a Conferência da APCCC de 2019 [1260].
6.5.11 Manejo sintomático no CRPC metastático

O CaP resistente à castração é geralmente uma doença debilitante que afecta frequentemente os homens idosos. É necessária uma abordagem
multidisciplinar com contribuições de urologistas, oncologistas médicos, oncologistas de radiação, enfermeiros, psicólogos e assistentes sociais
[1260, 1261]. Questões críticas de paliação devem ser abordadas quando se considera tratamento sistémico adicional, incluindo o tratamento
da dor, obstipação, anorexia, náuseas, fadiga e depressão.
6.5.11.1 Complicações comuns devido a metástases ósseas

A maioria dos pacientes com CRPC apresenta metástases ósseas dolorosas. O RT de feixe externo é altamente eficaz, mesmo como uma
fração única [1262, 1263]. Uma única perfusão de um bifosfonato de terceira geração pode ser considerada quando a RT não estiver disponível
[1264]. As complicações comuns devido a metástases ósseas incluem colapso ou deformidade vertebral, fraturas patológicas e compressão da
medula espinhal. A cimentação pode ser um tratamento eficaz para fracturas vertebrais dolorosas, qualquer que seja a sua origem, melhorando
claramente a dor e a qualidade de vida [1265]. É importante oferecer cirurgia paliativa padrão, que pode ser eficaz no tratamento de metástases
osteoblásticas [1266, 1267]. A compressão iminente da medula espinhal é uma emergência. Deve ser reconhecido precocemente e os pacientes
devem ser educados para reconhecer os sinais de alerta. Uma vez suspeita, devem ser administrados corticosteroides em altas doses e realizada
uma ressonância magnética o mais rápido possível. Deve ser planeada uma consulta sistemática de neurocirurgia ou cirurgião ortopédico para
discutir uma possível descompressão, seguida de EBRT [1268]. Caso contrário, a EBRT com ou sem terapia sistêmica é o tratamento de escolha.
6.5.11.2 Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto

6.5.11.2.1 Bifosfonatos
O ácido zoledrônico foi avaliado no mCRPC para reduzir eventos relacionados ao esqueleto (SRE). Este estudo foi realizado quando nenhum
tratamento anticancerígeno ativo estava disponível, exceto para docetaxel. Seiscentos e quarenta e três pacientes que tiveram CRPC com
metástases ósseas foram randomizados para receber ácido zoledrônico, 4 ou 8 mg a cada três semanas durante 15 meses consecutivos, ou
placebo [1269]. A dose de 8 mg foi mal tolerada e reduzida para 4 mg, mas não mostrou benefício significativo. No entanto, aos 15 e 24 meses
de acompanhamento, os pacientes tratados com 4 mg de ácido zoledrônico tiveram menos SREs em comparação com o grupo placebo (44 vs.
33%, p = 0,021) e, em particular, menos fraturas patológicas (13,1 vs. 22,1%). , p = 0,015). Além disso, o tempo para o primeiro SRE foi maior
no grupo do ácido zoledrônico. Nenhum benefício de sobrevivência foi observado em qualquer estudo prospectivo com bifosfonatos.

6.5.11.2.2 Inibidores do ligante RANK

Denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano dirigido contra RANKL (receptor ativador do ligante do fator nuclear ÿ-B), um
mediador chave da formação, função e sobrevivência de osteoclastos. No CRPC M0, o denosumab foi associado ao aumento da
sobrevivência livre de metástases ósseas em comparação com o placebo (benefício mediano: 4,2 meses, HR: 0,85, p = 0,028) [1262].
Este benefício não se traduziu numa diferença de sobrevivência (43,9 em comparação com 44,8 meses, respetivamente) e nem a FDA
nem a EMA aprovaram o denosumab para esta indicação [1270].
A eficácia e segurança do denosumab (n = 950) em comparação com o ácido zoledrónico (n = 951) em doentes com
mCRPC foram avaliadas num ensaio de fase III. O denosumabe foi superior ao ácido zoledrônico no atraso ou prevenção de SREs,
conforme demonstrado pelo tempo até o primeiro SRE no estudo (fratura patológica, radiação ou cirurgia óssea ou compressão da
medula espinhal) de 20,7 vs. 17,1 meses, respectivamente (HR: 0,82, p = 0,008). Tanto o N-telopéptido urinário como a fosfatase alcalina
específica do osso foram significativamente suprimidos no braço do denosumab em comparação com o braço do ácido zoledrónico (p <
0,0001 para ambos). No entanto, estes resultados não foram associados a qualquer benefício de sobrevivência e numa reavaliação post-
hoc dos endpoints, o denosumab mostrou resultados idênticos ao comparar SREs e eventos esqueléticos sintomáticos [1271].
A potencial toxicidade (por exemplo, osteonecrose da mandíbula, hipocalcemia) destes medicamentos deve ser sempre tida em conta
(5–8,2% em M0 CRPC e mCRPC, respetivamente) [1272, 1273]]. Os doentes devem fazer um exame dentário antes de iniciar a
terapêutica, uma vez que o risco de necrose do maxilar é aumentado por vários factores de risco, incluindo história de trauma, cirurgia
dentária ou infecção dentária [1274]. Além disso, o risco de osteonecrose do maxilar aumentou numericamente com a duração da
utilização num ensaio principal [1275] (um ano vs. dois anos com denosumab), mas isto não foi estatisticamente significativo quando
comparado com o ácido zoledrónico [1270]. Segundo a EMA, a hipocalcemia é uma preocupação em doentes tratados com denosumab
e ácido zoledrónico. A hipocalcemia deve ser corrigida através da ingestão adequada de cálcio e vitamina D antes de iniciar a terapêutica
[1276]. A hipocalcemia deve ser identificada e prevenida durante o tratamento com agentes protetores ósseos (o risco de hipocalcemia
grave é de 8% e 5% para o denosumab e o ácido zoledrónico, respetivamente) [1273]. O cálcio sérico deve ser medido em pacientes
que iniciam a terapia e monitorado durante o tratamento, especialmente durante as primeiras semanas e em pacientes com fatores de
risco para hipocalcemia ou em uso de outros medicamentos que afetem o cálcio sérico. Cálcio diário (> 500 mg) e vitamina D (> 400 UI
equivalente) são recomendados em todos os pacientes, exceto em caso de hipercalcemia [1273, 1277, 1278].
6.5.12 Resumo de evidências e diretrizes para tratamentos que prolongam a vida de pessoas resistentes à castração
doença
Resumo das evidências O LE
tratamento de primeira linha para mCRPC será influenciado pelos tratamentos utilizados quando o câncer metastático 4
foi descoberto pela primeira vez.
Nenhuma recomendação clara pode ser feita sobre o medicamento mais eficaz para o tratamento de primeira linha do 3
CRPC (ou seja, terapia hormonal, quimioterapia ou rádio-223), uma vez que não existem fatores preditivos validados.
Certifique-se de que os níveis de testosterona sejam confirmados como <50 ng/dL antes de diagnosticar CaP Forte
resistente à castração (CRPC).
Aconselhar, gerenciar e tratar pacientes com CRPC metastático (mCRPC) em uma equipe multidisciplinar. Forte
Trate pacientes com mCRPC com agentes que prolongam a vida. Forte
Oferecer aos pacientes mCRPC testes moleculares somáticos e/ou de linha germinativa, bem como testes para Forte
deficiências de reparo de incompatibilidades ou instabilidade de microssatélites.
6.5.13 Diretrizes para tratamentos sistemáticos de doenças resistentes à castração
Basear a escolha do tratamento no status de desempenho (PS), sintomas, comorbidades, localização e Forte
extensão da doença, perfil genômico, preferência do paciente e no tratamento prévio para CaP
metastático hormônio-sensível (mHSPC) (ordem alfabética: abiraterona, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida,
olaparibe, rádio-223, sipuleucel-T).
Oferecer aos pacientes com mCRPC candidatos à terapia citotóxica e que não receberam quimioterapia com Forte
docetaxel com 75 mg/m2 a cada 3 semanas.

Oferecer aos pacientes com mCRPC e progressão após quimioterapia com docetaxel outras opções de Forte
tratamento que prolongam a vida, que incluem abiraterona, cabazitaxel, enzalutamida, rádio-223 e
olaparibe em caso de alterações no reparo da recombinação homóloga do DNA (HRR).
Basear outras decisões de tratamento do mCRPC em PS, tratamentos anteriores, sintomas, Forte
comorbidades, perfil genômico, extensão da doença e preferência do paciente.
Oferecer abiraterona ou enzalutamida a pacientes previamente tratados com uma ou duas linhas de Forte
quimioterapia.
Evite sequenciamento de agentes direcionados ao receptor de andrógeno. Fraco
Oferecer quimioterapia a pacientes previamente tratados com abiraterona ou enzalutamida. Forte

Oferecer cabazitaxel a pacientes previamente tratados com docetaxel. Forte
Oferecer cabazitaxel a pacientes previamente tratados com docetaxel e com evolução dentro de 12 meses Forte
de tratamento com abiraterona ou enzalutamida.
Novos agentes
Oferecer inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) a pacientes com mCRPC pré-tratados com Forte
mutações genéticas relevantes de reparo de DNA.
Oferecer 177Lu-PSMA-617 para pacientes com mCRPC pré-tratados com uma ou mais lesões metastáticas, Forte
PSMA altamente expressando (excedendo a captação no fígado) no diagnóstico PET/CT de PSMA
radiomarcado.
6.5.14 Diretriz para doença não metastática resistente à castração
Recomendação Classificação de força
Oferecer apalutamida, darolutamida ou enzalutamida a pacientes com CRPC M0 e alto risco de desenvolver Forte
metástases (PSA-DT < 10 meses) para prolongar o tempo até metástases e sobrevida global.
6.5.15 Diretrizes para cuidados de suporte de doenças resistentes à castração

Estas recomendações são adicionais à terapia sistêmica apropriada.
Oferecer agentes protetores ósseos a pacientes com mCRPC e metástases esqueléticas para prevenir Forte
complicações ósseas.
Monitore o cálcio sérico e ofereça suplementação de cálcio e vitamina D ao prescrever denosumabe ou Forte
bifosfonatos.
Trate metástases ósseas dolorosas precocemente com medidas paliativas, como Forte
radioterapia/radioterapia com arco volumétrico mais radioterapia guiada por imagem e uso adequado de
analgésicos.
Em pacientes com compressão da medula espinhal, iniciar imediatamente corticosteróides em altas doses Forte
e avaliar para cirurgia da coluna vertebral seguida de irradiação. Oferecer apenas radioterapia se a cirurgia
não for apropriada.
6.6 Resumo das diretrizes para o tratamento do câncer de próstata
Tabela 6.6.1: Grupos de risco da EAU para recorrência bioquímica de próstata localizada e localmente avançada
Câncer
Definição
PSA < 10 ng/mL e PSA 10–20 ng/mL ou PSA > 20 ng/mL qualquer PSA
GS < 7 (ISUP grau 1) e cT1-2a* GS 7 (grau ISUP 2/3) Ou GS > 7 (nota ISUP 4/5) qualquer GS (qualquer nota ISUP)*
ou cT2b* ou cT2c* cT3-4* ou cN+**

6.6.1 Recomendações de diretrizes gerais para o tratamento do câncer de próstata
Nenhuma modalidade de tratamento ativo demonstrou superioridade sobre quaisquer outras opções de Forte
manejo ativo ou tratamento ativo diferido em termos de sobrevida global e específica do CaP para
doença clinicamente localizada de risco baixo/intermediário.
Oferecer uma política de espera vigilante aos pacientes assintomáticos com doença clinicamente localizada Forte
e com esperança de vida < 10 anos (com base em comorbilidades e idade).
Informe os pacientes que todos os tratamentos locais têm efeitos colaterais. Forte
A prostatectomia radical pode ser adiada com segurança por pelo menos 3 meses a partir do diagnóstico em qualquer Fraco
categoria de risco.
Informe os pacientes que nenhuma abordagem cirúrgica (prostatectomia radical aberta, Fraco
laparoscópica ou robótica) mostrou claramente superioridade em termos de resultados funcionais ou oncológicos.
Quando uma dissecção de linfonodos (LND) for considerada necessária com base em um nomograma, execute um Forte
modelo de LND estendido para um estadiamento ideal.
Considere evitar cirurgia preservadora de nervos quando houver risco de extensão extracapsular ipsilateral Fraco
(com base no estágio cT, grau ISUP, ressonância magnética ou com essas informações combinadas
em um nomograma).
Não ofereça terapia neoadjuvante de privação androgênica antes da cirurgia. Forte
Oferecer radioterapia de intensidade modulada (IMRT) ou radioterapia de arco volumétrico (VMAT) Forte
mais radioterapia guiada por imagem (IGRT) para tratamento definitivo de CaP por radioterapia de
feixe externo.
Oferecer monoterapia com braquiterapia de baixa taxa de dose (LDR) a pacientes com boa função Forte
urinária e doença de baixo risco ou risco intermediário favorável da NCCN.
Oferecer reforço de braquiterapia LDR ou de alta taxa de dose (HDR) combinado com IMRT/VMAT mais Fraco
IGRT para pacientes com boa função urinária e doença NCCN desfavorável de risco intermediário ou de
alto risco e/ou doença localmente avançada.
Oferecer terapia focal apenas com ultrassom focalizado de alta intensidade ou crioterapia dentro de um Forte
ensaio clínico ou registro prospectivo.
6.6.2 Recomendações das diretrizes para tratamento imediato de vários estágios da doença*

Doença de baixo risco
Espera vigilante Oferecer WW a pacientes com expectativa de vida < 10 anos. Forte
(WW)
Manejar pacientes com expectativa de vida > 10 anos e doença de baixo Forte
Vigilância ativa (AS) risco por EA.
Seleção de pacientes
Pacientes com histologia intraductal na biópsia devem ser excluídos da EA. Forte
Realize ressonância magnética (RM) antes de uma biópsia confirmatória, se Forte

nenhuma ressonância magnética tiver sido realizada antes da biópsia inicial.
Faça uma biópsia direcionada (de qualquer lesão PI-RADS > 3) e uma biópsia Fraco
sistemática se for realizada uma biópsia confirmatória.
Se a ressonância magnética não estiver disponível, devem ser realizadas biópsias confirmatórias da Fraco
próstata de acordo com o protocolo.
Se um paciente tiver feito ressonância magnética inicial seguida de biópsias sistemáticas Fraco
e direcionadas, não há necessidade de biópsias confirmatórias.

Acompanhamento de pacientes
Biópsias repetidas devem ser realizadas pelo menos uma vez a cada 3 anos durante Fraco
10 anos.
Em caso de progressão do antígeno específico da próstata ou alteração no exame Forte
digital retal ou nos achados de ressonância magnética, não progrida para o tratamento
ativo sem repetir a biópsia.
Doença de risco intermediário
Guerra Mundial
COMO Oferecer EA a pacientes altamente selecionados com doença do grupo 2 de grau ISUP Fraco
(ou seja, < 10% padrão 4, PSA < 10 ng/mL, < cT2a, baixa extensão da doença nos
exames de imagem e baixa extensão da biópsia [definida como < 3 núcleos positivos
e envolvimento de câncer < 50% de envolvimento central [IC]/por núcleo), ou outro
elemento único de doença de risco intermediário com baixa extensão da doença na
imagem e baixa extensão da biópsia, aceitando o risco potencial aumentado de
progressão metastática.
Pacientes com doença do grupo 3 de grau ISUP devem ser excluídos dos protocolos Forte
AS.
Reclassificar pacientes com doença ISUP de baixo volume do grupo 2 incluída em Fraco
protocolos de AS, se biópsias sistemáticas repetidas não baseadas em

ressonância magnética realizadas durante o monitoramento revelarem > 3 núcleos
positivos ou IC máximo > 50%/núcleo de doença ISUP 2.
Radical Oferecer PR a pacientes com expectativa de vida > 10 anos. Forte
Prostatectomia A prostatectomia radical pode ser adiada com segurança por pelo menos 3 meses. Fraco
(RP) Oferecer cirurgia poupadora de nervos a pacientes com baixo risco de doença extracapsular Forte
doença daquele lado.
Dissecção ampliada Realize um ePLND com base no risco previsto de invasão de linfonodos (LN) Fraco
de linfonodos (nomograma validado, consulte a Seção 6.1.2.3.2.)

pélvicos (ePLND)
Tratamento Oferecer braquiterapia de baixa taxa de dose (LDR) a pacientes com boa função urinária Forte
radioterapêutico e doença de risco intermediário favorável da NCCN.
Oferecer radioterapia de intensidade modulada (IMRT)/terapia de arco modulado Forte

volumétrico (VMAT) mais radioterapia guiada por imagem (IGRT), com dose total
de 76–78 Gy ou hipofracionamento moderado (60 Gy/20 fx em 4 semanas ou 70 Gy/ 28
fx em 6 semanas), em combinação com terapia de privação androgênica (ADT) de
curto prazo (4–6 meses).
Oferecer reforço de braquiterapia LDR combinado com IMRT/VMAT mais IGRT Fraco
para pacientes com boa função urinária e doença de risco intermediário desfavorável
da NCCN, em combinação com ADT de curto prazo (4–6 meses).
Oferecer reforço de braquiterapia de alta taxa de dose (HDR) combinado com IMRT/ Fraco
VMAT mais IGRT para pacientes com boa função urinária e doença de risco
intermediário desfavorável da NCCN, em combinação com ADT de curto prazo (4–
6 meses).
Outras opções Oferecer apenas terapia ablativa de toda a glândula (como crioterapia, ultrassom Forte
terapêuticas focalizado de alta intensidade, etc.) ou terapia ablativa focal dentro de ensaios
clínicos ou registros.
Não ofereça monoterapia ADT a homens assintomáticos que não possam receber Fraco
qualquer tratamento local.

Doença localizada de alto risco
WW Oferecer WW a pacientes assintomáticos com expectativa de vida < 10 anos. Forte
PR A prostatectomia radical pode ser adiada com segurança por pelo menos 3 meses. Fraco
Oferecer PR a pacientes selecionados como parte de uma potencial terapia multimodal. Forte
ePLND Execute um ePLND em PCa de alto risco. Forte
Não execute uma seção congelada de nós durante a RP para decidir se deve prosseguir Forte
ou abandonar o procedimento (ver Seção 6.2.4.1).

Tratamentos Oferecer aos pacientes IMRT)/VMAT mais IGRT com 76–78 Gy em combinação Forte
radioterapêuticos com ADT de longo prazo (2 a 3 anos).
Oferecer aos pacientes com boa função urinária IMRT/VMAT mais IGRT com Fraco
reforço de braquiterapia (HDR ou LDR), em combinação com ADT de longo prazo
(2 a 3 anos).
Opções Não ofereça terapia glandular inteira ou focal. Forte
terapêuticas fora Oferecer monoterapia ADT apenas aos pacientes que não desejam ou não podem Forte
da cirurgia receber qualquer forma de tratamento local se tiverem um tempo de duplicação do
ou radioterapia PSA < 12 meses e um PSA > 50 ng/mL ou um tumor pouco diferenciado.
Doença localmente avançada

PR Oferecer PR a pacientes com doença cN0 como parte da terapia multimodal. Fraco
ePLND Execute um ePLND. Forte
Radioterapêutico Oferecer aos pacientes com doença cN0 IMRT/VMAT mais IGRT em combinação Forte
tratamentos com ADT de longo prazo.
Oferecer aos pacientes com doença cN0 e boa função urinária, IMRT/ Fraco
VMAT mais IGRT com reforço de braquiterapia (HDR ou LDR), em combinação
com ADT de longo prazo.
Oferecer ADT de longo prazo por pelo menos dois anos. Forte
Oferecer IMRT/VMAT mais IGRT para a próstata em combinação com ADT Forte
de longo prazo e 2 anos de abiraterona para pacientes cN0M0 com > 2 fatores de
alto risco (cT3-4, Gleason > 8 ou PSA > 40 ng/mL).
Oferecer IMRT/VMAT mais IGRT para próstata e pelve em combinação com ADT de Forte
longo prazo e 2 anos de abiraterona para pacientes cN1M0.
Oferecer aos pacientes com doença cN1 um tratamento local (RP ou IMRT/ Forte
VMAT mais IGRT) mais ADT de longo prazo.
Opções Não ofereça tratamento de toda a glândula ou tratamento focal. Forte
terapêuticas fora
cirurgia ou
radioterapia
Tratamento adjuvante para doença pN0 e pN1 após prostatectomia radical
pN0 e pN1 Não prescreva ADT adjuvante para pacientes pN0. doença Forte
Em pacientes pN0 com grau ISUP grupo 4–5 e pT3 ± margens positivas, Forte
oferecer IMRT/VMAT adjuvante mais IGRT.
Em pacientes pN1, após uma eLND, discutir três opções de manejo, com base Fraco
nas características do envolvimento linfonodal:
3. Oferecer observação (manejo expectante) a um paciente após eLND e <
2 nódulos e PSA < 0,1 ng/mL.
Tratamentos não curativos ou paliativos em ambiente de primeira linha
PSA persistente após prostatectomia radical
Oferecer uma tomografia por emissão de pósitrons com antígeno de Fraco
membrana específico da próstata (PSMA PET) para homens com PSA persistente > 0,2 ng/
mL se os resultados influenciarão as decisões de tratamento subsequentes
Trate homens sem evidência de doença metastática com SRT e terapia Fraco
hormonal adicional.

6.6.3 Diretrizes para doença metastática, tratamentos de segunda linha e paliativos
Doença metastática em cenário de primeira linha

Pacientes M1* Oferecer tratamento sistêmico imediato com terapia de privação androgênica Forte
Todas as declarações (ADT) para atenuar os sintomas e reduzir o risco de sequelas potencialmente graves
são baseadas em de doença avançada (compressão da medula espinhal, fraturas patológicas,
doença metastática obstrução ureteral) para pacientes sintomáticos M1.
definido por cintilografia óssea No início da ADT, ofereça antagonistas do hormônio liberador do hormônio Forte
e tomografia computadorizada/ luteinizante (LHRH) ou orquiectomia para pacientes com complicações clínicas
ressonância magnética.
iminentes, como compressão da medula espinhal ou obstrução da saída da bexiga.
Oferecer tratamento sistêmico precoce aos pacientes M1 assintomáticos do tumor. Forte
Oferecer administração de curto prazo de um antagonista do receptor de Fraco

andrógeno (AR) de geração mais antiga para pacientes M1 que iniciam o
agonista de LHRH para reduzir o risco do fenômeno de 'surto'.
Não ofereça monoterapia com antagonistas de AR a pacientes com doença M1. Forte
Discuta a terapia combinada incluindo ADT mais terapia sistêmica com todos os Forte
pacientes M1.
Não oferecer monoterapia ADT a pacientes cuja primeira apresentação seja doença Forte
M1 se eles não tiverem contra-indicações para terapia combinada e tiverem
expectativa de vida suficiente para se beneficiarem da terapia combinada (> 1 ano) e
estiverem dispostos a aceitar o risco aumentado de efeitos colaterais .
Oferecer ADT combinada com acetato de abiraterona mais prednisona ou Forte
apalutamida ou enzalutamida a pacientes com doença M1 e que estejam aptos para
o regime.
Oferecer docetaxel apenas em combinação com ADT mais abiraterona ou Forte
darolutamida a pacientes com doença M1 e que estejam aptos para receber docetaxel.
Oferecer ADT combinada com radioterapia de próstata não curativa (usando Forte
doses até o equivalente a 72 Gy em frações de 2 Gy) para pacientes cuja
primeira apresentação seja doença M1 e que tenham baixo volume de doença
pelos critérios CHAARTED/doença M1a.
Não ofereça ADT combinada com qualquer tratamento local (RT/cirurgia) a Forte
pacientes com doença M1 de alto volume (critérios CHAARTED) fora dos ensaios
clínicos (exceto para controle de sintomas).
Não ofereça ADT combinada com cirurgia a pacientes M1 fora dos ensaios Forte
clínicos.
Oferecer terapia direcionada a metástases apenas para pacientes M1 dentro de um Forte

ambiente de ensaio clínico ou estudo de coorte prospectivo bem desenhado.
Recorrência bioquímica após tratamento com intenção curativa
Bioquímico Oferecer monitoramento, incluindo PSA, para pacientes com BCR de baixo risco da EAU. Fraco
recorrência (BCR) Oferecer radioterapia modulada por intensidade de resgate precoce (IMRT)/volumétrica Forte
depois radical radioterapia de arco (VMAT) mais radioterapia guiada por imagem (IGRT) para
prostatectomia homens com dois aumentos consecutivos de PSA.
(RP) Uma tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/ Forte
CT) negativa não deve atrasar a radioterapia de resgate (SRT), se indicado
de outra forma.
Não espere por um limiar de PSA antes de iniciar o tratamento. Uma vez tomada Forte
a decisão pela SRT, a SRT (pelo menos 64 Gy) deve ser administrada o mais
rapidamente possível.
Oferecer terapia hormonal além da TRS para homens com BCR. Fraco
BCR depois Oferecer monitoramento, incluindo PSA, para pacientes com BCR de baixo risco da EAU. Fraco
TR Oferecer apenas prostatectomia radical de resgate (PRS), braquiterapia, RT Forte
corporal estereotáxica, ultrassom focalizado de alta intensidade ou
ablação criocirúrgica para pacientes altamente selecionados com recorrência
local comprovada por biópsia em um ambiente de ensaio clínico ou
estudo de coorte prospectivo bem projetado realizado em centros experientes .
Tratamento de Não oferecer ADT a pacientes M0 com tempo de duplicação de PSA (TD) > 12 Forte
resgate sistêmico meses.

Recomendações para acompanhamento após prostatectomia radical ou radioterapia

Acompanhar rotineiramente pacientes assintomáticos obtendo pelo menos Forte
uma história específica da doença e dosagem sérica do antígeno específico
da próstata (PSA).
Na recorrência, realizar exames de imagem apenas se o resultado afetar o planejamento Forte
do tratamento.
Tratamentos que prolongam a vida de doenças resistentes à castração
Certifique-se de que os níveis de testosterona sejam confirmados como < 50 ng/dL, Forte
antes de diagnosticar CaP resistente à castração (CRPC).
Aconselhar, gerenciar e tratar pacientes com CRPC metastático (mCRPC) em Forte
uma equipe multidisciplinar.
Trate pacientes com mCRPC com agentes que prolongam a vida. Forte
Oferecer aos pacientes mCRPC testes moleculares somáticos e/ou de linha germinativa, Forte
bem como testes para deficiências de reparo de incompatibilidades ou instabilidade de
microssatélites.
Tratamentos sistêmicos de doenças resistentes à castração
Baseie a escolha do tratamento no status de desempenho (PS), sintomas, Forte
comorbidades, localização e extensão da doença, perfil genômico, preferência
do paciente e tratamento prévio para CaP metastático hormônio-sensível
(mHSPC) (ordem alfabética: abiraterona, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida,
olaparibe, rádio-223, sipuleucel-T ).
Oferecer aos pacientes com mCRPC candidatos à terapia citotóxica e que não Forte
receberam quimioterapia com docetaxel com 75 mg/m2 a cada 3 semanas.
Oferecer aos pacientes com mCRPC e progressão após quimioterapia Forte
com docetaxel outras opções de tratamento que prolongam a vida, que incluem
abiraterona, cabazitaxel, enzalutamida, rádio-223 e olaparibe em caso de
alterações no reparo da recombinação homóloga do DNA (HRR).
Basear outras decisões de tratamento do mCRPC em PS, tratamentos Forte
anteriores, sintomas, comorbidades, perfil genômico, extensão da doença e
preferência do paciente.
Oferecer abiraterona ou enzalutamida a pacientes previamente tratados com Forte
uma ou duas linhas de quimioterapia.
Evite sequenciamento de agentes direcionados ao receptor de andrógeno. Fraco
Oferecer quimioterapia a pacientes previamente tratados com abiraterona ou Forte
enzalutamida.
Oferecer cabazitaxel a pacientes previamente tratados com docetaxel. Forte
Oferecer cabazitaxel a pacientes previamente tratados com docetaxel e com Forte
evolução dentro de 12 meses de tratamento com abiraterona ou
enzalutamida.
Novos agentes
Oferecer inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) a pacientes com Forte
mCRPC pré-tratados com mutações genéticas relevantes de reparo de DNA.
Oferecer 177Lu-PSMA-617 para pacientes com mCRPC pré-tratados com Forte
uma ou mais lesões metastáticas, PSMA altamente expressando (excedendo
a captação no fígado) no diagnóstico PET/CT de PSMA radiomarcado.
Cuidados de suporte para doenças resistentes à castração
Oferecer agentes protetores ósseos a pacientes com mCRPC e metástases Forte
esqueléticas para prevenir complicações ósseas.
Monitorar o cálcio sérico e oferecer suplementação de cálcio e vitamina D Forte
ao prescrever denosumabe ou bifosfonatos.
Trate metástases ósseas dolorosas precocemente com medidas paliativas, Forte
como IMRT/VMAT mais IGRT e uso adequado de analgésicos.
Em pacientes com compressão da medula espinhal, iniciar imediatamente Forte
corticosteróides em altas doses e avaliar para cirurgia da coluna vertebral seguida de irradiação.
Oferecer apenas radioterapia se a cirurgia não for apropriada.
Doença não metastática resistente à castração
Oferecer apalutamida, darolutamida ou enzalutamida a pacientes com CRPC Forte

M0 e alto risco de desenvolver metástases (PSA-DT < 10 meses) para prolongar
o tempo até metástases e sobrevida global.

Figura 6.1: Tratamento não metástase (M0) – doença assintomática#
Elegível para ativo Prostatectomia radical +/- ePLND

vigilância? (ePLND baseado no risco do nomograma)
Câncer de próstata - Todos de baixo risco
Candidato a doença.
adenocarcinoma Risco EBRT1 + ADT (4–6 meses)
curar sim não
- não- - Pontos selecionados com
intermediário (76–78 Gy, hipofraconação moderada (3 Gy – 60 Gy ou 2,5 Gy – 70 Gy)
tratamento? ÿ 1 elemento de int
metástase
(PSA 10–20 ou
(expectativa de vida doença de risco (se
(M0) GG 2–3 ou Favorável Braquiterapia LDR
com base na idade e GG2 no sistema. núcleos: ****
- assintomático cT2b**) (considerar função urinária e volume da próstata)
comorbidade*) <10% paterno 4,
doença
ÿ 3 posições; sem
GG3, sem IDC/ Desfavorável Reforço de braquiterapia LDR ou HDR + EBRT1 + ADT (4–6 meses)
****
crescimento cribriforme) (considerar função urinária e volume da próstata)
não sim
Vigilante Ativo (risco de precisar de tratamento multimodal)
esperando vigilância
Alto risco
EBRT1 + ADT (2–3 anos)
localizado
(76–78 Gy)
(PSA >20 ou
GG >3 ou
cT2c**)
Dois de: cT3–4**, EBR 1 + ADT (3 anos) + abiraterona (2 anos)

GG 4, PSA 40 (considerar função urinária)

Localmente
avançado
(cT 3–4 cN0 EBRT1 + ADT (2–3 anos)
**) (76–78 Gy)


cN1***
EBRT1 incluindo pelve + ADT (3 anos) + abiraterona (2 anos)

(considerar função urinária)
*Regra geral: Expectativa de vida de 10 anos.

**Recomendação baseada em estadiamento clínico por toque retal e não por imagem.
***Recomendação baseada no estadiamento utilizando uma combinação de cintilografia óssea e tomografia computadorizada.
**** Ver texto, dependendo do GG e do volume (biópsia).

1EBRT: IMRT/ VMAT + IGRT da próstata.
ADT = terapia de privação androgênica; EBRT = radioterapia externa; ECE = extensão extracapsular; ePLND =
dissecção ampliada de linfonodos pélvicos; GG = série escolar; HDR = alta taxa de dose; CDI = carcinoma intraducal;
IGRT = radioterapia guiada por imagem; IMRT = radioterapia com intensidade modulada; LDR = taxa de dose baixa;
VMAT = terapia de arco modulado volumétrico.
Figura 6.2: Tratamento de metástase (M1*) – doença, M+HSPC
Próstata EBRT1 antecipado

sim
adenocarcinoma Connuo Expectativa de do tumor primário
metástase castração (Se não houver terapia local anterior)
vida adequada
(M1*) Volume baixo
(não cumprindo alto
critérios de volume)
não
Nenhuma
Combinação dupla antecipada
combinação antecipada
terapia sistêmica: contínua
terapia castração +**:
Elegíveis para
docetaxel? - abiraterona / prednisona
- apalutamida
- enzalutamida
Volume alto
(ÿ 4 mets ósseos
incluindo ÿ 1 coluna
vertebral externa ou Combinação tripla antecipada
pélvis OU visceral terapia sistêmica: contínua
mets) castração + **:
- docetaxel 6 x +
abiraterona/pred
- docetaxel 6 x + darolutamida
*Com base no estadiamento usando uma combinação de cintilografia óssea e tomografia computadorizada.
** Ordem alfabética.
1EBRT: IMRT/ VMAT + IGRT da próstata (equivalente a até 72 Gy em frações de 2 Gy).
EBRT = radioterapia externa; IGRT = radioterapia guiada por imagem; IMRT = radioterapia com intensidade
modulada.
#Nota: Esteja ciente de que as diversas opções nos fluxogramas a seguir apresentam apenas uma abordagem
generalizada e não podem levar em consideração o manejo de pacientes individuais, nem a disponibilidade de recursos.

7. ACOMPANHAMENTO
A justificativa para o acompanhamento dos pacientes é avaliar os resultados oncológicos imediatos e de longo prazo, garantir a adesão ao tratamento
e permitir o início de terapia adicional, quando apropriado. Além disso, o acompanhamento permite monitorizar os efeitos secundários ou complicações
da terapia, os resultados funcionais e uma oportunidade de fornecer apoio psicológico aos sobreviventes do CaP, tudo isto abordado no Capítulo 8.
Para os pacientes, o aspecto mais crítico do CaP é o diagnóstico, o tratamento subsequente e o acompanhamento. Estes devem ser
discutidos entre o paciente e o médico para co-decisão sobre o tratamento e o acompanhamento planejado, incluindo modalidades, periodicidade e
como isso será comunicado ao paciente. O paciente deve estar preparado para diferentes resultados potenciais do acompanhamento, por exemplo,
níveis de PSA e o que esperar deles. Caso contrário, mesmo um aumento muito pequeno nos níveis de PSA pode causar medo desnecessário, até
mesmo pânico.
7.1 Acompanhamento: Após tratamento local

7.1.1 Definição
O tratamento local é definido como PR ou RT, seja por IMRT mais IGRT ou braquiterapia LDR ou HDR, ou qualquer combinação destes, incluindo
terapia neoadjuvante e adjuvante. Tratamentos alternativos não estabelecidos, como HIFU, criocirurgia e opções de terapia focal, não têm um ponto
de corte de PSA bem definido e validado para definir o BCR, mas seguem os princípios gerais apresentados nesta seção. Em geral, um aumento
confirmado do PSA é considerado um sinal de recorrência da doença.
7.1.2 Por que fazer acompanhamento?
A primeira consulta clínica pós-tratamento concentra-se na detecção de complicações relacionadas ao tratamento e na assistência aos pacientes para
lidar com sua nova situação, além de fornecer informações sobre a análise patológica. Homens com CaP correm maior risco de depressão e é
necessária atenção ao estado de saúde mental [1279, 1280]. As características do tumor ou do paciente podem levar à alteração do cronograma de
acompanhamento. O acompanhamento de homens com diagnóstico de CaP pode permitir o tratamento precoce da doença e de problemas relacionados
ao tratamento. A utilização de tratamento de resgate deve ser considerada à luz da expectativa de vida esperada, principalmente quando inferior a 10
anos em pacientes assintomáticos.
7.1.3 Como fazer o acompanhamento?

Os procedimentos indicados nas consultas de acompanhamento variam de acordo com a situação clínica. Uma história específica da doença é
obrigatória em todas as consultas de acompanhamento e inclui aspectos psicológicos, sinais de progressão da doença e complicações relacionadas
ao tratamento. A avaliação das complicações relacionadas ao tratamento no período pós-tratamento é destacada nas Seções 6.1.2.4 e 8.2. Os exames
utilizados para acompanhamento do câncer após cirurgia curativa ou RT são discutidos a seguir.
7.1.3.1 Monitoramento de antígeno específico da próstata
A medição do PSA é a base do acompanhamento após o tratamento local. Embora os limiares do PSA dependam do tratamento local utilizado, a
recorrência do PSA quase sempre precede a recorrência clínica [975, 1281]. A questão principal é estabelecer quando um aumento do PSA é
clinicamente significativo, uma vez que nem todos os aumentos do PSA têm o mesmo valor clínico (ver Secção 6.3) [977]. Não há estudos prospectivos
disponíveis sobre o momento ideal para o teste de PSA.
7.1.3.1.1 Acompanhamento de vigilância ativa

Os pacientes incluídos num programa de EA devem ser monitorizados de acordo com as recomendações apresentadas na Secção 6.2.1.3.
7.1.3.1.2 Monitoramento de antígeno prostático específico após prostatectomia radical

Após a RP, espera-se que o nível de PSA seja indetectável. A recorrência bioquímica é qualquer aumento do PSA após prostatectomia, conforme
definido na Seção 6.3. Espera-se que o nível de antígeno específico da próstata seja indetectável 2 meses após uma PR bem-sucedida [1282]. O
antigénio específico da próstata é geralmente determinado a cada 6 meses até aos 3 anos e depois anualmente, mas a evidência de um intervalo
específico é baixa [485] e baseia-se principalmente na observação de que as recorrências precoces têm maior probabilidade de estar associadas a
uma progressão mais rápida [977, 1283, 1284].
Um aumento do PSA pode ocorrer após intervalos mais longos até 20 anos após o tratamento e depende do grupo de risco inicial [898]. Um PSA anual
após 3 anos é considerado adequado, considerando o facto de que um intervalo mais longo para BCR está correlacionado com uma pontuação de
risco EAU-BCR mais baixa, mas cerca de 50% de recorrência devem ser esperadas após 3 anos. Tal como mencionado na Secção 6.3.2, não pode
ser estabelecido um limite definitivo para a recaída após PR. O PSA persistentemente mensurável em pacientes tratados com PR é discutido na Seção
6.2.6.
Os ensaios ultrassensíveis de PSA permanecem controversos para o acompanhamento de rotina após PR. Homens com um nadir de PSA < 0,01 ng/
mL têm uma probabilidade elevada (96%) de permanecerem livres de recidivas no prazo de 2 anos [1285]. Além disso, níveis de PSA pós-RP > 0,01
ng/mL em combinação com características clínicas como grau ISUP e status da margem cirúrgica podem

prever a progressão do PSA e pode ser útil para estabelecer intervalos de acompanhamento [1284]. No entanto, foi relatado que até 86% dos homens
tinham valores de PSA abaixo de 0,2 ng/mL 5 anos após um nadir inicial de PSA abaixo de 0,1 ng/mL dentro de 6 meses após a cirurgia [1286]. Por
último, o PSA e o PSA-DT associado [1287] calculados antes de 0,2 ng/mL podem ajudar a identificar candidatos adequados para intervenção precoce
[1288]. A monitorização do antigénio específico da próstata após SRT na fossa prostática é realizada em intervalos semelhantes e um aumento precoce
e rápido do PSA prevê uma progressão mais rápida [1283] e está correlacionado com a sobrevivência livre de metástases e específica do PCa [1289].
7.1.3.1.3 Monitoramento de antígeno prostático específico após radioterapia

Após a RT, o PSA cai mais lentamente em comparação com a RP. Um nadir < 0,5 ng/mL está associado a um resultado favorável após RT, embora o
valor de corte ideal permaneça controverso [1290]. O intervalo antes de atingir o nadir pode ser de até 3 anos ou mais. Na Conferência de Consenso
RTOG-ASTRO de 2006, a definição Phoenix de falha de radiação foi proposta para estabelecer uma melhor correlação entre a definição e o resultado
clínico (principalmente metástases), nomeadamente, um aumento de 2 ng/mL acima do nadir do PSA pós-tratamento [976] . Esta definição também se
aplica a doentes que receberam TH [976].
7.1.3.2 Exame retal digital

A recorrência local após tratamento curativo é possível sem um aumento concomitante do nível de PSA, embora muito raramente [1291]. Isto só foi
comprovado em pacientes com tumores indiferenciados desfavoráveis. O antígeno prostático específico e o toque retal constituem a combinação mais
útil para exame de primeira linha no acompanhamento após RT, mas o papel do toque retal foi questionado, uma vez que não conseguiu detectar
qualquer recorrência local na ausência de aumento do PSA em uma série de 899 pacientes [1292]. Numa série de 1.118 doentes prostatectomizados,
não foi encontrada qualquer recorrência local histologicamente comprovada apenas pelo toque retal e a medição do PSA pode ser o único teste
necessário após PR [1293, 1294].
7.1.3.3 Ultrassonografia transretal, cintilografia óssea, tomografia computadorizada, ressonância magnética e PET/ CT
As técnicas de imagem não têm lugar no acompanhamento de rotina do CaP localizado enquanto o PSA não estiver aumentando.
Os exames de imagem só são justificados em pacientes para os quais os resultados afetarão as decisões de tratamento, seja no caso de BCR ou em
pacientes com sintomas (ver Seção 6.3.4 para uma discussão mais detalhada).
7.1.3.4 Acompanhamento funcional

Todos os tratamentos locais para CaP podem causar efeitos colaterais de vários graus, em curto e longo prazo, que afetarão a qualidade de vida dos
pacientes. Para o controle de qualidade, e para ajudar o paciente na escolha do tratamento ideal para ele, é essencial que os resultados funcionais de
qualquer tratamento administrado sejam medidos e registrados por métodos validados e reprodutíveis. A fim de abordar os efeitos colaterais e seu
impacto na qualidade de vida, ferramentas específicas ou 'medidas de resultados relatados pelo paciente' (PROMs) foram desenvolvidas e validadas
para homens com CaP. Esses questionários avaliam problemas comuns após o diagnóstico e tratamento do CaP e geram pontuações que refletem o
impacto nas percepções da QVRS. Para uma discussão mais aprofundada sobre isso, consulte a Seção 8.3.
7.1.4 Quanto tempo de acompanhamento?

A maioria dos pacientes que falham no tratamento do CaP o fazem dentro de 7 anos após a terapia local [503]. Os pacientes devem ser acompanhados
mais de perto durante o período inicial pós-tratamento, quando o risco de falha é maior. Medição de PSA, histórico específico da doença e toque retal
(se considerado) são recomendados a cada 6 meses até os 3 anos e depois anualmente. Se o acompanhamento deve ser interrompido se o PSA
permanecer indetectável (após RP) ou estável (após RT) permanece uma questão sem resposta, mas parece justo que o acompanhamento seja feito
apenas até o ponto em que, se for encontrada uma recorrência, o paciente esteja apto suficiente para terapia de resgate.
A avaliação do risco para prever a sobrevivência livre de metástases e específica do CaP após a recorrência após o tratamento primário
pode orientar decisões individuais sobre a necessidade de um acompanhamento mais longo [903, 977, 1295]. Mesmo em homens com PSA-DT menos
de 10 meses após PR que optaram por adiar o tratamento, foi observada uma sobrevida média livre de metástases de 192 meses e OS de 204 meses
após PR, indicando os intervalos livres de doença relativamente longos observados em homens com aumento do PSA após tratamento local [1296].
A recorrência sintomática sem aumento do PSA é extremamente rara; no entanto, os sintomas típicos da doença recorrente podem variar
e são mal definidos pelos dados publicados. No caso dos seguintes sintomas, o teste de PSA deve ser realizado para excluir uma possível recorrência
do cancro, em particular em homens não acompanhados por testes regulares dos seus níveis de PSA: dor esquelética, hematúria, queixas de micção
progressivas, edema progressivo na parte inferior do corpo, queixas intestinais progressivas ou queixas de fadiga, sarcopenia ou perda de peso
inexplicável [1297].

7.1.5 Resumo das evidências e diretrizes para acompanhamento após tratamento com intenção curativa
Resumo das evidências Um LE
PSA detectável, indicando recidivas da doença, deve ser diferenciado de uma recidiva clinicamente significativa. O limiar de PSA que 3
melhor prevê mais metástases após PR é > 0,4 ng/mL e > NADIR + 2 ng/mL após IMRT/VMAT mais IGRT (± ADT).
Acompanhar rotineiramente pacientes assintomáticos obtendo pelo menos uma história específica da doença e uma Forte
medição do antígeno específico da próstata.
Na recorrência, realizar exames de imagem apenas se o resultado afetar o planejamento do tratamento. Forte
7.2 Acompanhamento: Durante o tratamento hormonal de primeira linha (período sensível aos andrógenos)
7.2.1 Introdução
A terapia de privação androgênica é usada em diversas situações: combinada com RT para doença localizada ou localmente avançada, como
monoterapia para uma recidiva após um tratamento local, ou na presença de doença metastática, muitas vezes em combinação com outros
tratamentos. Todas essas situações são baseadas nos benefícios da supressão da testosterona seja por medicamentos (agonistas ou antagonistas
do LHRH) ou orquidectomia. Inevitavelmente, a doença tornar-se-á resistente à castração, embora a ADT seja mantida.
Esta seção aborda os princípios gerais de acompanhamento de pacientes apenas em ADT. A Seção 6.5.7 inclui mais informações
sobre outros tratamentos medicamentosos. Além disso, o acompanhamento específico necessário para cada medicamento está fora do âmbito
deste texto, tal como o acompanhamento após a quimioterapia.
Para detectar queixas relacionadas à doença e ao tratamento, o acompanhamento clínico regular é obrigatório e não pode ser
substituído apenas por exames de imagem ou laboratoriais. As investigações complementares devem ser restritas àquelas que são clinicamente
úteis para evitar exames e custos desnecessários.
7.2.2 Objetivo do acompanhamento
Os principais objetivos do acompanhamento de pacientes que recebem ADT são garantir a adesão ao tratamento, monitorar a resposta ao
tratamento, detectar precocemente os efeitos colaterais e orientar o tratamento no momento da progressão clínica.
Após o início da ADT, recomenda-se que os pacientes sejam avaliados a cada 3 a 6 meses. Isto deve ser individualizado e cada paciente deve ser
aconselhado a contactar o seu médico em caso de sintomas incômodos.
Isto é ainda mais importante para pacientes que recebem uma combinação de ADT e outros medicamentos potentes, por exemplo, ARPI, para a
sua doença.
7.2.3 Acompanhamento geral de homens em ADT
Pacientes sob ADT necessitam de acompanhamento regular, incluindo monitoramento de testosterona sérica, creatinina, função hepática e
parâmetros metabólicos em intervalos de 3 a 6 meses. Homens em ADT podem experimentar toxicidade independentemente do estágio da doença.
A terapia de privação androgênica reduz gradualmente a densidade óssea, aumentando o risco de fraturas [1298]. Portanto, é essencial avaliar a
densidade óssea antes e durante o tratamento com ADT com ou sem combinação com outros medicamentos.
Como as consequências da ADT são muito variáveis, um acompanhamento estruturado, incluindo resultados laboratoriais, radiologia e
qualidade de vida, pode ser valioso tanto para o paciente como para o médico responsável pelo tratamento [1299].
7.2.3.1 Monitoramento de testosterona

A monitorização da testosterona deve ser considerada prática clínica padrão em homens em ADT. Muitos homens que recebem castração médica
atingirão um nível de testosterona castrada (<20 ng/dL), e a maioria um nível de testosterona <50 ng/dL. No entanto, aproximadamente 13-38%
dos pacientes não conseguem atingir estes níveis e até 24% dos homens podem experimentar picos temporários de testosterona (testosterona >
50 ng/dL) durante o tratamento a longo prazo [1282], referido como 'agudo-crónico'. efeito” ou “resposta inovadora” [1300]. As taxas de ruptura
para o limiar < 20 ng/dL foram consideradas mais frequentes (41,3%) e foi sugerida uma associação com piores resultados clínicos [1300].
O momento das medições não está claramente definido. Foi sugerida uma avaliação do nível de testosterona de 3 a 6 meses para
garantir que a castração seja alcançada (especialmente durante a castração médica) e mantida.
Caso o nível de testosterona castrada não seja alcançado, deve-se considerar a mudança para outro agonista ou antagonista ou para uma
orquiectomia. Em pacientes com aumento confirmado de PSA e/ou progressão clínica, a testosterona sérica deve ser avaliada em todos os casos
para confirmar um estado de resistência à castração. Idealmente, níveis subótimos de testosterona castrada devem ser confirmados com um
ensaio apropriado [1301, 1302]. Após a cessação da ADT (tratamento intermitente ou uso temporário de ADT como na EBRT), a recuperação da
testosterona depende da idade do paciente e da duração da ADT [1303, 1304].

7.2.3.2 Monitoramento da função hepática

Os testes de função hepática detectarão toxicidade do tratamento (especialmente aplicável para AINE), mas raramente indicarão progressão da doença.
Os homens que tomam ADT combinada devem ter os seus níveis de transaminases verificados pelo menos uma vez por ano, mas em particular nos
primeiros 6 meses do início do tratamento, uma vez que foram observadas perturbações da função hepática relativamente cedo na maioria dos doentes
em ensaios maiores [1305]. Tendo em conta a potencial toxicidade hepática, é necessária uma verificação mais frequente com alguns medicamentos
(incluindo acetato de abiraterona) [1306]. A fosfatase alcalina pode aumentar secundariamente às metástases ósseas e à osteoporose induzida por
androgénios, pelo que pode ser útil determinar isoenzimas específicas do osso, uma vez que nenhuma é diretamente influenciada pela ADT [1307].
7.2.3.3 Creatinina sérica e parâmetros hematológicos

A monitorização estimada da taxa de filtração glomerular é uma boa prática clínica, uma vez que um aumento pode estar ligado à obstrução ureteral ou à
retenção da bexiga. Um declínio na hemoglobina é um efeito colateral conhecido da ADT. Um declínio significativo após 3 meses de ADT está
independentemente associado a taxas livres de progressão e de OS mais curtas e pode explicar a fadiga significativa, embora outras causas devam ser
consideradas [1308]. A anemia é frequentemente multifatorial e outras possíveis etiologias devem ser excluídas. Uma diminuição precoce da hemoglobina
3 meses após o início da ADT previu uma melhor sobrevivência, enquanto uma diminuição para além dos 6 meses foi associada a resultados desfavoráveis
na população SPCG-5 [1309]. A radioterapia em locais de metástases ósseas mais extensas pode resultar em mielossupressão e toxicidade hematológica
[1310, 1311].
7.2.3.4 Monitoramento de complicações metabólicas

As complicações mais graves da supressão androgênica são síndrome metabólica, morbidade cardiovascular, problemas de saúde mental e reabsorção
óssea (ver Seção 8.2.4.5).
Todos os pacientes devem ser examinados para diabetes através da verificação da glicemia de jejum e da HbA1c (no início e rotineiramente), além da
verificação dos níveis de lipídios no sangue. Homens com intolerância à glicose e/ou diabetes devem ser encaminhados para consulta endócrina. Antes
de iniciar a ADT deve ser considerada uma consulta cardiológica em homens com história de doença cardiovascular e em homens com mais de 65 anos.
Os homens em ADT correm um risco aumentado de problemas cardiovasculares e hipertensão e são necessários exames regulares [1312]. A ablação
androgênica mais profunda resultou em maior toxicidade cardiovascular [1313] e a aptidão cardiorrespiratória diminuiu mesmo após 6 meses de ADT
[1314]. Embora tenha sido sugerido que os antagonistas de LHRH proporcionam um perfil de toxicidade cardiovascular mais favorável em comparação
com os agonistas de LHRH, o estudo PRONOUNCE encerrado prematuramente não encontrou qualquer diferença aos 12 meses em acontecimentos
cardiovasculares adversos major entre homens que receberam degarrelix ou leuprolide [1315].
7.2.3.5 Monitorando problemas ósseos

A terapia de privação androgênica aumenta o risco de osteoporose. Uma combinação de ADT com apalutamida, darolutamida, enzalutamida, abiraterona
mais prednisona ou docetaxel aumenta ainda mais o risco de fratura [1141, 1316, 1317]. A administração de ADT durante mais de um ano, em comparação
com menos de um ano, mostrou um risco mais elevado de osteoporose (HR: 1,77 e 1,38, respetivamente) [1318]. Várias pontuações (por exemplo,
Ferramenta de Avaliação de Risco de Fratura [pontuação FRAX], Ferramenta de Autoavaliação de Osteoporose [OST], Instrumento de Avaliação de Risco
de Osteoporose [ORAI], Índice de Risco de Osteoporose [OSIRIS], Estimativa de Risco de Osteoporose [SCORE]) podem ajudar a identificar homens em
risco de complicações osteoporóticas, mas é necessária a validação destas pontuações no contexto da ADT (ver Secção 8.3.2.2) [1319-1321].
A monitorização óssea de rotina para osteoporose deve ser realizada utilizando a absorciometria de raios X de dupla emissão (DEXA)
[1322-1324]. A presença de osteoporose deve motivar o uso de agentes protetores ósseos. Os critérios para início de agentes protetores ósseos são
mencionados na Seção 8.3.2.2. Se não forem administrados agentes protetores ósseos, deve ser realizado um exame DEXA regularmente, pelo menos a
cada 2 anos [1325].
Uma revisão resumindo a incidência de fraturas ósseas mostrou quase o dobro do risco de fraturas ao usar ADT, dependendo da idade e
duração dos pacientes e do tipo de ADT, com maior incidência em homens mais velhos e homens em uso de novos medicamentos ARPI adicionais em
todo o espectro de doença [1326]. No caso de uma fractura osteoporótica é obrigatório um agente protector ósseo. Os níveis de vitamina D e cálcio devem
ser monitorizados regularmente quando os doentes recebem ADT e os doentes devem ser suplementados, se necessário (ver Secção 8.3.2.2).
7.2.3.6 Monitoramento do estilo de vida, cognição, fadiga e função sexual

O estilo de vida (por exemplo, dieta, exercício, tabagismo, etc.) afecta a qualidade de vida e potencialmente o resultado [1307]. Durante o acompanhamento,
os homens devem ser aconselhados sobre os efeitos benéficos do exercício para evitar a toxicidade relacionada com a ADT [1327].
A terapia de privação androgénica pode afetar a saúde mental e cognitiva e os homens em ADT têm três vezes mais probabilidades de relatar depressão
[1328]. A atenção à saúde mental deve, portanto, ser parte integrante do esquema de acompanhamento. Os homens em ADT podem apresentar queixas
de fadiga possivelmente relacionadas com inflamação sistémica [1329]. A redução do desempenho cognitivo e a fadiga podem surgir dentro de 6 meses
após o início da ADT, mas podem

melhorar com o tempo [1330]. Outro aspecto do início da ADT é que isso leva à disfunção sexual, fazendo com que mais de 80% dos casais cessem
completamente a atividade sexual. Este aspecto afecta tanto os pacientes como os seus parceiros e o aconselhamento de casal deve ser considerado
[1331].
7.2.4 Métodos de acompanhamento em homens em ADT sem metástases

7.2.4.1 Monitoramento de antígeno específico da próstata
O antígeno específico da próstata é um marcador chave para acompanhar o curso do CaP não metástase sensível a andrógenos.
Exames de imagem devem ser considerados quando o PSA estiver aumentando > 2 ng/mL ou em caso de sintomas sugestivos de metástase.
7.2.4.2 Imagens
Em geral, os doentes assintomáticos com um nível de PSA estável não necessitam de imagiologia adicional, embora seja necessário ter cuidado em
doentes com variantes agressivas quando os níveis de PSA podem não refletir a progressão do tumor [1332]. A nova dor óssea requer pelo menos
imagens direcionadas e, potencialmente, uma cintilografia óssea. Quando a progressão do PSA sugere o status do CRPC e a modificação do tratamento
é considerada, a imagem, por meio de tomografia computadorizada e óssea, é recomendada para o reestadiamento. A detecção de metástases depende
muito da imagem (ver Secção 6.3.4).
7.2.5 Métodos de acompanhamento em homens sob ADT para CaP metastático hormônio-sensível
Em pacientes metastáticos é de extrema importância o aconselhamento sobre sinais precoces de compressão da medula espinhal, complicações do trato
urinário (obstrução ureteral, obstrução da saída da bexiga) ou lesões ósseas que apresentam risco aumentado de fratura. Os intervalos de
acompanhamento dos pacientes M1 devem ser orientados pelas queixas dos pacientes e podem variar. Como a maioria dos homens receberá outra
terapia anticâncer combinada com ADT, como ARPI, quimioterapia ou RT local, a frequência do acompanhamento também deve depender da modalidade
de tratamento. Os pontos específicos relacionados ao acompanhamento durante a situação de resistência à castração estão detalhados na Seção 6.5.12.
7.2.5.1 Monitoramento PSA

Em homens que recebem apenas ADT, um declínio do PSA para < 4 ng/mL sugere uma provável resposta prolongada e consultas de acompanhamento
podem ser agendadas a cada 3 a 6 meses, desde que o paciente esteja assintomático ou com melhora clínica. Isto aplica-se a homens em monoterapia
com ADT, bem como após ADT mais docetaxel [1118]. Dependendo dos sintomas e da avaliação de risco, visitas mais frequentes podem ser indicadas.
A resposta ao tratamento pode ser avaliada com base numa alteração no nível sérico de PSA [1117, 1118] e na tomografia computadorizada e óssea,
embora não haja consenso sobre a frequência com que estes devem ser realizados [1260]. Um aumento no nível de PSA geralmente precede o início dos
sintomas clínicos em vários meses. Um aumento do PSA deve levar à avaliação do nível de testosterona, que é obrigatória para definir o status do CRPC,
bem como ao reestadiamento por meio de exames de imagem. No entanto, reconhece-se agora que um PSA estável durante a ADT não é suficiente para
caracterizar uma situação não progressiva [1333].
7.2.5.2 Imagem como marcador de resposta no CaP metastático

A resposta ao tratamento em metástases de tecidos moles pode ser avaliada por métodos de imagem morfológica usando os critérios de Critérios de
Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). No entanto, estes critérios não podem ser utilizados em ossos onde a avaliação da resposta é
difícil [1334, 1335].
Quando a cintilografia óssea é usada para acompanhar metástases ósseas, uma estimativa quantitativa da captação do traçador na
cintilografia óssea pode ser obtida através de métodos automatizados, como o Bone Scan Index [1336]. No entanto, a cintilografia óssea é limitada pelo
chamado fenômeno 'flare', que é definido pelo desenvolvimento de novas imagens induzidas pelo tratamento em um primeiro exame de acompanhamento
que, após observação mais prolongada, representam na verdade uma resposta favorável. O agravamento é observado 8 a 12 semanas após o início do
tratamento e pode levar a um diagnóstico falso positivo de progressão da doença. A tomografia computadorizada não pode ser usada para monitorar
lesões ósseas escleróticas porque a esclerose óssea pode ocorrer sob tratamento eficaz e reflete a cicatrização óssea. A ressonância magnética pode
avaliar diretamente a medula óssea e demonstrar a progressão com base em critérios morfológicos ou alterações no coeficiente de difusão aparente.
Uma padronização para relatórios está disponível [1337]. A capacidade do PET/
A TC para avaliar a resposta foi avaliada em alguns estudos. Até que mais dados estejam disponíveis, a RM e a PET/TC não devem ser utilizadas fora
dos ensaios para monitorização do tratamento em doentes metastáticos [1338].
Os homens com CaP metastizado em ADT também devem, na ausência de aumento do PSA, ser acompanhados com exames de imagem
regulares, uma vez que 25% dos homens com ou sem docetaxel no ensaio CHAARTED desenvolveram progressão clínica sem aumento do PSA [1333].
Um em cada oito homens com PSA < 2 ng/ml apresentou progressão clínica [1333]. A adição de docetaxel à ADT na população do ensaio CHAARTED
não reduziu a incidência de progressão clínica com valores baixos de PSA e esta taxa foi semelhante para doença de baixo e alto volume, de acordo com
os critérios CHAARTED [1333]. No entanto, o momento ideal e a modalidade de imagem a ser utilizada permanecem obscuros, assim como o valor clínico
real de quaisquer achados.

7.2.6 Orientações para acompanhamento durante o tratamento hormonal
A estratégia de acompanhamento deve ser individualizada com base no estágio da doença, sintomas Forte
prévios, fatores prognósticos e tratamento administrado.
Em pacientes com doença em estágio M0, agendar acompanhamento pelo menos a cada 6 meses. Forte
Como requisito mínimo, incluir história específica da doença, determinação sérica do antígeno prostático
específico (PSA), bem como função hepática e renal na investigação diagnóstica.
Em pacientes M1, agendar acompanhamento pelo menos a cada 3–6 meses. Forte
Em pacientes em terapia de privação androgênica (ADT) de longo prazo, meça a densidade mineral óssea Forte
inicial para avaliar o risco de fratura.
Durante o acompanhamento de pacientes que recebem ADT, verifique os níveis de PSA e testosterona e Forte
monitore os pacientes quanto a sintomas associados à síndrome metabólica como efeito colateral da ADT.
Como requisito mínimo, inclua história específica da doença, hemoglobina, creatinina sérica, Forte
fosfatase alcalina, perfis lipídicos e medições do nível de HbA1c.
Aconselhe os pacientes (especialmente com status M1b) sobre os sinais clínicos sugestivos de compressão Forte
da medula espinhal.
Quando se suspeita de progressão da doença, é necessário o reestadiamento e o seguimento subsequente Forte
adaptado/individualizado.
Em pacientes com suspeita de progressão, avaliar o nível de testosterona. Por definição, o CaP Forte
resistente à castração requer um nível de testosterona < 50 ng/dL (< 1,7 nmol/L).
8. RESULTADOS DE QUALIDADE DE VIDA NO CÂNCER DE

PRÓSTATA
Este capítulo é apresentado em duas partes. A primeira (Seção 8.2) resumirá as consequências a longo prazo (> 12 meses) das
terapias para o CaP. Com base em duas revisões sistemáticas, a segunda (Secção 8.3) fornece recomendações baseadas em
evidências para apoiar os pacientes na seleção de opções de tratamento primário para doenças localizadas e também intervenções
de apoio destinadas a melhorar a qualidade de vida específica da doença em todas as fases da doença.
8.1 Introdução
Qualidade de vida e atendimento personalizado andam de mãos dadas. O tratamento do PCa pode afetar um indivíduo tanto física
quanto mentalmente, bem como relações próximas e trabalho ou vocação. Todas essas questões multifacetadas têm influência na
percepção de qualidade de vida de um indivíduo [1339, 1340]. Abordar os cuidados de um ponto de vista holístico requer a intervenção
de uma equipa multidisciplinar, incluindo urologistas, oncologistas médicos, oncologistas de radiação, enfermeiros oncológicos,
profissionais comportamentais e muitos outros, incluindo outros pacientes. A atenção às preocupações psicossociais das pessoas
com CaP é essencial para cuidados clínicos de qualidade, e isto pode incluir as necessidades dos cuidadores e parceiros [1341]. O
cuidado do câncer de próstata não deve se reduzir ao enfoque isolado do órgão: os efeitos colaterais ou efeitos adversos tardios do
tratamento podem se manifestar sistemicamente e ter grande influência na QV do paciente. O sofrimento psicológico pode ser
causado pelo próprio diagnóstico de cancro, sintomas do cancro e/ou efeitos secundários do tratamento [1342]. Levar em consideração
a QV depende da compreensão dos valores e preferências do paciente para que propostas de tratamento ideais possam ser
formuladas e discutidas. Estudos transversais de resultados relatados por pacientes em populações gerais de CaP mostram que o
impacto do tratamento na qualidade de vida global e específica da doença é maior do que o descrito em populações de ensaios
clínicos que muitas vezes têm menos comorbidade e pertencem a grupos socioeconômicos mais elevados. Indivíduos submetidos a
dois ou mais tratamentos apresentam mais sintomas e maior impacto na QV [1343, 1344]. Subgrupos de pessoas, incluindo aquelas
com problemas de saúde geral, solteiras, com idade avançada e/ou sintomas depressivos pré-existentes, correm maior risco de
problemas de saúde mental a longo prazo após o tratamento para CaP [1345].
8.2 Efeitos adversos das terapias com CaP

8.2.1 Cirurgia
A falta de consenso claro na notificação de complicações cirúrgicas após PR, especificamente incontinência urinária e taxas de
estenose, e a introdução de diferentes técnicas resultou em uma grande variação nos tipos de complicações relatadas, bem como na
variação na incidência geral de complicações [1346-1349]. A maioria

uma complicação pós-operatória comum é a DE, mas outras questões relacionadas a serem consideradas incluem a ejaculação seca,
que ocorre com a remoção da próstata, alteração na qualidade do orgasmo e dor ocasional no orgasmo. Os homens também se queixam
de perda do comprimento do pénis (3,73%, 19/510 homens) [1350]. A segunda complicação mais comum é a incontinência de longa
duração [1346-1349], mas também podem ocorrer dificuldades de micção associadas à contratura do colo da bexiga (por exemplo, 1,1%
após RALP) [1351].
Para aqueles submetidos a procedimentos minimamente invasivos, foi notificada hérnia no local da porta em 0,66% após
a inserção de trocartes sem lâmina de 12 mm e pode ocorrer mais raramente com trocartes de 8 mm e 5 mm [1352]. Uma consideração
importante é se as consequências da cirurgia a longo prazo são reduzidas pelo uso de técnicas mais recentes, como a RALP. Revisões
sistemáticas documentaram taxas de complicações após RALP [616-620] e podem ser comparadas com relatórios contemporâneos
após RRP [621]. A partir destes relatórios, as taxas médias de continência aos 12 meses foram de 89-100% para pacientes tratados
com RALP e 80-97% para pacientes tratados com RRP. Um estudo prospectivo controlado não randomizado de pacientes submetidos à
PR em 14 centros usando RALP ou PRR demonstrou que 12 meses após a RALP, 21,3% eram incontinentes, assim como 20,2% após
a PRR. O OR não ajustado foi de 1,08 (IC 95%: 0,87–1,34). Disfunção erétil foi observada em 70,4% após PLR e 74,7% após PRR. O
OR não ajustado foi de 0,81 (IC 95%: 0,66–0,98) [622, 1353]. O acompanhamento adicional demonstra resultados funcionais semelhantes
com ambas as técnicas aos 24 meses [1353, 1354]. Um estudo randomizado de fase III, unicêntrico, comparando RALP e RRP (n =
326) também demonstra resultados funcionais semelhantes com ambas as técnicas aos 24 meses [520]. Descobriu-se que a
prostatectomia aumenta o risco de queixas de hérnia inguinal, em particular após um procedimento aberto, quando comparada com
abordagens minimamente invasivas [1355, 1356].
8.2.2 Radioterapia
8.2.2.1 Efeitos colaterais da radioterapia externa
A análise dos resultados de toxicidade do estudo ProtecT mostra que os pacientes tratados com EBRT e 6 meses de ADT relatam
toxicidade intestinal, incluindo diarreia persistente, urgência e/ou incontinência intestinal e sangramento retal (descrito em detalhes na
Seção 8.3.1.1 abaixo) [1357] . Os participantes no estudo ProtecT foram tratados com 3D-CRT e estudos mais recentes utilizando IMRT
demonstram menos toxicidade intestinal do que a observada anteriormente com 3D-CRT [1358].
Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais comparando pacientes expostos ou não expostos à RT
durante o tratamento para CaP demonstra um risco aumentado de desenvolver segundos cânceres de bexiga (OR: 1,39), colorretal (OR:
1,68) e reto (OR : 1,62) com riscos semelhantes em tempos de defasagem de 5 e 10 anos. Os riscos absolutos de excesso ao longo de
10 anos são pequenos (1–4%), mas devem ser discutidos em particular com os doentes mais jovens [1359].
8.2.2.2 Efeitos colaterais da braquiterapia

Alguns pacientes apresentam complicações urinárias significativas após a implantação, como retenção urinária (1,5-22%), sendo a RTU
pós-implantação relatada como sendo necessária em até 8,7% dos casos, e incontinência (0-19%) [1360]. A morbidade urinária crônica
é mais comum com EBRT combinada e braquiterapia e pode ocorrer em até 20% dos pacientes, dependendo da gravidade dos sintomas
antes da braquiterapia. As estenoses uretrais são responsáveis por pelo menos 50% das complicações urinárias e podem ser resolvidas
com dilatação na maioria [715, 721]. A prevenção da morbidade depende da seleção cuidadosa dos pacientes e da pontuação IPSS,
apoiada por estudos urodinâmicos.
8.2.3 Tratamentos primários locais de toda a glândula, exceto cirurgia ou radioterapia

8.2.3.1 Criocirurgia
Numa revisão sistemática e meta-análise houve evidência de que a taxa de incontinência urinária ao fim de um ano foi mais baixa para
a crioterapia do que para a PR, mas o tamanho da diferença diminuiu com um seguimento mais longo [780].
Não houve diferença significativa entre crioterapia vs. EBRT em termos de incontinência urinária em um ano (<1%); a crioterapia teve
uma taxa de DE semelhante (variação de 0 a 40%) à RP em um ano. Não havia dados suficientes para comparar a crioterapia com a
EBRT em termos de DE.
8.2.3.2 Ultrassom focalizado de alta intensidade

Em termos de toxicidade, não existem dados suficientes sobre incontinência urinária, DE ou disfunção intestinal para tirar quaisquer
conclusões, embora ao fim de um ano o HIFU tivesse taxas de incontinência mais baixas do que o RP (OR: 0,06, IC 95%: 0,01–0,48) [780].
8.2.4 Terapia hormonal

Um resumo dos impactos psicológicos devido ao uso de ADT, como função sexual, humor, depressão, função cognitiva e impacto nos
parceiros, pode ser encontrado em duas revisões clínicas [1361, 1362].
Um pequeno ECR avaliou a qualidade de vida após um ano de acompanhamento em pacientes com CaP não localizado,
entre vários regimes de ADT ou sem tratamento. Os pacientes tratados com ADT relataram um declínio significativo no raciocínio
espacial, nas habilidades espaciais e na memória de trabalho, bem como aumento da depressão, tensão, ansiedade, fadiga e
irritabilidade durante o tratamento [1363]. Por outro lado, um estudo observacional prospectivo com acompanhamento de até 3 anos

não conseguiu demonstrar uma associação com declínio cognitivo em homens em ADT quando comparados com homens com CaP não
tratados com ADT e controlos saudáveis [1364]. Um estudo observacional prospectivo de CaP não metastático descobriu que a ADT
imediata estava associada a uma QV global mais baixa em comparação com o tratamento diferido [1365].
Outro estudo retrospectivo não randomizado sugeriu que os homens que receberam agonistas de LHRH relataram mais preocupação e
desconforto físico e pior saúde geral, e eram menos propensos a acreditar que estavam livres do câncer do que os pacientes submetidos
à orquiectomia. O estádio no diagnóstico não teve efeito nos resultados de saúde [1366].
8.2.4.1 Função sexual

A cessação da actividade sexual é muito comum em pessoas submetidas a ADT, afectando até 93% [1367]. A terapia de privação
androgênica reduz a libido e a capacidade de obter e manter ereções. O tratamento da DE adquirida é maioritariamente inespecífico [1368].
Utilizando um questionário específico não validado, a monoterapia com bicalutamida mostrou uma vantagem significativa sobre a castração
nos domínios da capacidade física e interesse sexual (não função sexual) aos 12 meses [1369]. Uma análise post-hoc , incluindo apenas
pacientes com interesse sexual, sugeriu que a bicalutamida estava associada a uma melhor preservação sexual, incluindo manutenção do
interesse sexual, sensação de atração sexual [1370], libido preservada e função erétil [1371]. A privação androgênica intermitente foi
discutida em outro lugar (ver Seção 6.4.3.2).
8.2.4.2 Afrontamentos
Os afrontamentos são um efeito secundário comum da ADT (prevalência estimada entre 44–80% dos homens em ADT) [1367].
Aparecem 3 meses após o início da ADT, geralmente persistem a longo prazo e têm um impacto significativo na qualidade de vida.
Os inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, venlafaxina ou sertralina) também parecem ser eficazes em homens, mas menos
que as terapias hormonais com base em um ECR prospectivo comparando venlafaxina, 75 mg por dia, com medroxiprogesterona, 20 mg
por dia, ou acetato de ciproterona, 100 mg por dia [1372]. Após 6 meses de LHRH (n = 919), 311 homens tiveram afrontamentos
significativos e foram randomizados para um dos tratamentos. Com base na mediana da pontuação diária de afrontamentos, a venlafaxina
foi inferior -47,2% (intervalo interquartil -74,3 a -2,5) em comparação com -94,5% (-100,0 a -74,5) no grupo de ciproterona e -83,7% (-98,9
a - 64,3) no grupo da medroxiprogesterona.
Com um efeito placebo influenciando até 30% dos pacientes [1373], a eficácia da clonidina, veraliprida, gabapentina [1374] e acupuntura
[1375] precisa ser comparada em ECRs prospectivos.
8.2.4.3 Fraturas ósseas não metastáticas

Devido ao aumento da renovação óssea e à diminuição da DMO de uma forma dependente do tempo, o uso de ADT está associado a um
risco aumentado de fratura (até 45% RR com ADT de longa duração) [1376]. As fracturas graves nos homens estão associadas a um risco
significativo de morte [1377]. Uma avaliação precisa da DMO deve ser realizada por DEXA, idealmente antes ou logo após o início da ADT
de longo prazo. Uma DMO inicial baixa (escore T < -2,5 ou < -1, com outros fatores de risco) indica um alto risco de fratura não metastática
subsequente e as causas devem ser investigadas. Outros fatores de risco incluem idade avançada, IMC igual ou inferior a 19, história de
fratura anterior ou pai com fratura de quadril, tabagismo atual, uso de glicocorticóides, artrite reumatóide, consumo de álcool > 2 unidades
por dia, história de quedas e uma série de outras doenças crônicas. condições médicas [1378]. Algoritmos de risco de fratura que combinam
DMO e fatores de risco clínicos, como a pontuação FRAX, podem ser usados para orientar as decisões de tratamento, mas existe incerteza
em relação ao limiar de intervenção ideal, portanto, nenhum algoritmo de risco específico pode ser recomendado para homens em ADT
para CaP. A obesidade (aumento da massa gorda corporal até 10% e/ou IMC > 30) e a sarcopenia (diminuição da massa de tecido magro
até 3%), bem como a perda de peso são comuns e ocorrem durante o primeiro ano de ADT [1379 ]. Estas alterações aumentam o risco de
fraturas [1380].
A monoterapia com bicalutamida pode ter menos impacto na DMO, mas é limitada pela sua eficácia subóptima para a doença M1 [1381,
1382]. A modalidade agonista LHRH intermitente pode estar associada a um menor impacto ósseo [1383].
8.2.4.4 Efeitos metabólicos
As alterações lipídicas são comuns e podem ocorrer já nos primeiros 3 meses de tratamento [1379]. A terapia de privação androgênica
também diminui a sensibilidade à insulina e aumenta os níveis plasmáticos de insulina em jejum, que é um marcador de resistência à
insulina. Em doentes diabéticos, a metformina parece ser uma opção atractiva para protecção contra efeitos metabólicos com base na
análise retrospectiva [1384], mas não existem dados suficientes para recomendar a sua utilização em doentes não diabéticos.

A síndrome metabólica é uma associação de fatores de risco independentes para doenças cardiovasculares, frequentemente
associados à resistência à insulina. A definição requer pelo menos três dos seguintes critérios [1385]:
• circunferência da cintura > 102 cm;
• triglicerídeos séricos > 1,7 mmol/L;
• pressão arterial > 130/80 mmHg ou uso de medicação para hipertensão;
• colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) < 1 mmol/L;
• glicemia > 5,6 mmol/L ou uso de medicação para hiperglicemia.
A prevalência de uma síndrome do tipo metabólico é mais elevada durante a ADT em comparação com homens que não recebem ADT [1386].
A massa muscular esquelética influencia fortemente a taxa metabólica basal e, por sua vez, é fortemente influenciada pelas vias
endócrinas [1387]. O hipogonadismo induzido pela terapia de privação androgênica resulta em efeitos negativos na saúde do
músculo esquelético. Um estudo longitudinal prospectivo envolvendo 252 homens em ADT por uma mediana de 20,4 meses
relatou diminuição progressiva da massa corporal magra ao longo de 3 anos; 1,0% em um ano, 2,1% em 2 anos e 2,4% em 3
anos, o que aparece mais pronunciado em homens com > 70 anos de idade [1388].
8.2.4.5 Morbidade cardiovascular

A mortalidade cardiovascular é uma causa comum de morte em doentes com CaP [1107, 1389, 1390]. Vários estudos
demonstraram que a ADT após apenas 6 meses estava associada a um risco aumentado de diabetes mellitus, doença
cardiovascular e enfarte do miocárdio [1391]. Os ensaios RTOG 92-02 [1392] e 94-08 [1393] confirmaram um risco cardiovascular
aumentado, não relacionado com a duração da ADT e não acompanhado por um aumento global da mortalidade cardiovascular.
Não foi relatado qualquer aumento na mortalidade cardiovascular tanto numa análise secundária do ensaio PLCO, mesmo entre
subgrupos com doença cardiovascular pré-existente [1394] como numa meta-análise sistemática dos ensaios RTOG 8531, 8610,
9202, EORTC 30891 e EORTC 22863 [ 1395]. No entanto, foram levantadas sérias preocupações sobre as conclusões desta meta-
análise devido à má consideração do viés nos estudos incluídos [1396, 1397]. Uma meta-análise de dados observacionais relata
ligações consistentes entre ADT e o risco de doença cardiovascular em pacientes tratados para CaP, por exemplo, as associações
entre agonistas de LHRH e infarto do miocárdio não fatal ou fatal ou acidente vascular cerebral RR: 1,57 (IC 95%: 1,26–1,94) e
RR: 1,51 (IC 95%: 1,24–1,84), respetivamente [1398]. Foi relatado um aumento na mortalidade cardiovascular em doentes que
sofreram de insuficiência cardíaca congestiva ou enfarte do miocárdio prévios numa análise retrospetiva de base de dados [1399]
ou que apresentavam uma síndrome metabólica [1400]. Foi sugerido que os antagonistas podem estar associados a menos
morbilidade cardiovascular em comparação com os agonistas, mas, até ao momento, não existe evidência definitiva [1315, 1401].
Num ECR de fase III, o uso de relugolix, um antagonista oral de LHRH, foi associado a um risco reduzido de eventos
cardiovasculares adversos importantes quando comparado com leuprolida, um agonista injetável de LHRH, em 2,9% vs. tempo de
atividade de 48 semanas (HR 0,46, IC 95%: 0,24–0,88) [747].
As preocupações sobre os agonistas do LHRH resultaram num alerta da FDA e num documento de consenso da
American Heart, Cancer Society e Urological Associations [1106]. O aconselhamento preventivo inclui medidas não específicas,
como perda de peso, aumento do exercício, minimização da ingestão de álcool, melhoria da nutrição e cessação do tabagismo
[92, 1402].
8.2.4.6 Fadiga
A fadiga geralmente se desenvolve como efeito colateral da ADT. O exercício regular parece ser a melhor medida de proteção.
A notificação de fadiga clinicamente significativa está associada a sofrimento psicológico grave e deve levar ao rastreio de
ansiedade e/ou depressão [1403]. A anemia pode ser uma causa de fadiga [1367, 1404]. A anemia requer diagnóstico etiológico
(invasão medular, insuficiência renal, deficiência de ferro, sangramento crônico) e tratamento individualizado. Transfusões
sanguíneas regulares podem ser necessárias em pacientes com anemia grave.
8.2.4.7 Efeitos colaterais neurológicos

A castração parece também estar associada a um risco aumentado de acidente vascular cerebral [1405], e suspeita-se que esteja
associada a um risco aumentado de depressão e declínio cognitivo, como a doença de Alzheimer [1406].
8.3 Qualidade de vida geral em homens com CaP

Viver mais tempo com CaP não significa necessariamente viver bem [1339, 1341]. Existem evidências claras de necessidades não
satisfeitas e de requisitos de apoio contínuo para alguns indivíduos após o diagnóstico e tratamento do CaP [1407]. O medo da
recorrência do cancro e a ansiedade do PSA têm uma prevalência de 16% e 22%, respetivamente, em todos os estudos [1408].
Intervenções psicológicas combinadas de base cognitiva e educacional melhoram a depressão, a ansiedade e o sofrimento [1409].
Os impactos do cancro na família em geral e a terapia cognitivo-comportamental podem ajudar a reduzir a depressão, a ansiedade
e o stress nos cuidadores [1410]. O tratamento radical para o CaP pode impactar negativamente a qualidade de vida a longo prazo
(por exemplo, disfunção sexual, urinária e intestinal), assim como a ADT usada no tratamento de curto ou longo prazo, por
exemplo, problemas sexuais, fadiga, morbidade psicológica, sequelas metabólicas adversas e aumento cardiovascular e risco de
fratura óssea [1361, 1411]. Sintomas diretos de câncer avançado ou metastático, por exemplo,

dor, hipercalcemia, compressão da medula espinhal e fraturas patológicas também afetam negativamente a saúde [1412, 1413]. A QV dos
pacientes, incluindo domínios como função sexual, função urinária e função intestinal, é pior após o tratamento para CaP em comparação com
controles sem câncer [1414, 1415]. Um diagnóstico de PCa geralmente resulta em dificuldades financeiras tanto para o indivíduo quanto para
suas famílias. Esta toxicidade financeira está associada à idade mais jovem no momento do diagnóstico, à raça negra, ao baixo nível
socioeconómico, ao baixo nível de escolaridade e à vida em zona rural.
Os médicos devem discutir as dificuldades financeiras e sinalizar os serviços de apoio para que a qualidade de vida e a adesão ao tratamento
possam ser mantidas [1416].
Como a QV é subjetiva e pode significar coisas diferentes para pessoas diferentes, pode ser difícil medir e comparar. No entanto, existem
algumas características geralmente comuns em praticamente todos os pacientes. Com base nestas características comuns, foram desenvolvidas
e validadas ferramentas específicas ou PROMs para homens com CaP.
Esses questionários avaliam problemas comuns após o diagnóstico e tratamento do CaP e geram pontuações que refletem o impacto nas
percepções da QVRS. Durante o processo de realização de duas revisões sistemáticas dedicadas sobre resultados de QV específicos do câncer
em pacientes com CaP como base para nossas recomendações de diretrizes, os seguintes PROMs validados foram encontrados em nossas
pesquisas (ver Tabela 8.3.1).
As ferramentas com as melhores evidências de propriedades psicométricas e viabilidade para uso na prática rotineira e em ambientes de
pesquisa para avaliar PROMs em pacientes com CaP localizado foram o EORTC QLQ-C30 e o QLQ-PR25.
Como o EORTC QLQ-C30 é um módulo geral que não avalia diretamente questões específicas do PCa, ele deve ser adotado em conjunto com
o módulo QLQ-PR25 [1417].
Tabela 8.3.1: PROMs que avaliam a qualidade de vida específica do cancro [1417]
Questionário Domínios/itens
Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Cinco escalas funcionais (física, papel, cognitiva, emocional
Câncer QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30) [1418] e social); três escalas de sintomas (fadiga, dor e náuseas
e vômitos); escala global de estado de saúde/QV; e uma
série de itens únicos que avaliam sintomas adicionais
comummente relatados por pacientes com cancro (dispneia,
perda de apetite, insónia, obstipação e diarreia) e o impacto
financeiro percebido da doença.
Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Sintomas urinários, intestinais e relacionados ao tratamento,
Câncer QLQ-PR 25 (EORTC QLQ-PR 25) [1419] bem como atividade sexual e função sexual.
Avaliação Funcional da Terapia Geral do Câncer Bem-estar físico, bem-estar social/familiar, bem-estar
(FATO-G) [1420] emocional e bem-estar funcional.
Avaliação Funcional da Terapia do Câncer-Próstata 12 itens específicos do local do câncer para avaliar
(FACT-P) [1421] sintomas relacionados à próstata. Pode ser combinado com o
FACT-G ou reportado separadamente.
Composto de índice de câncer de próstata expandido (EPIC) [1422] Sintomas urinários, intestinais, sexuais e hormonais.
Índice de câncer de próstata expandido composto abreviado 26 (EPIC Domínios urinário, sexual, intestinal e hormonal.
26) [1423]
Índice de Câncer de Próstata da UCLA (UCLA PCI) [1424] Domínios urinário, intestinal e sexual.
Instrumento de Qualidade de Vida em Câncer de Próstata (PCQoL) [1425] Domínios urinário, sexual e intestinal, suplementado
por uma escala que avalia a ansiedade.
Instrumento de estudo de resultados de câncer de próstata [1415] Domínios urinário, intestinal e sexual.
8.3.1 Resultados de qualidade de vida a longo prazo (> 12 meses) em homens com doença localizada
8.3.1.1 Homens submetidos a tratamentos locais

Os resultados do estudo ProtecT (n = 1.643 homens) não relataram nenhuma diferença na qualidade de vida global avaliada pelo EORTC QLQ-
C30, até 5 anos de acompanhamento em homens com idade entre 50 e 69 anos com doença T1-T2 randomizados para tratamento com AM, RP
ou RT com 6 meses de ADT [1357]. No entanto, os escores do resumo urinário EPIC (aos 6 anos) foram piores em homens tratados com RP em
comparação com AM ou RT (88,7 vs. 89,0 vs. 91,4, respectivamente), assim como a incontinência urinária (80,9 vs. 85,8 vs. 89,4, respectivamente)
e pontuações de resumo sexual, função e incômodo (32,3 vs. 40,6 vs. 41,3 para resumo sexual, 23,7 vs. 32,5 vs. 32,7 para função sexual e 51,4
vs. 57,9 vs. 60,1 para incômodo sexual, respectivamente) em 6 anos de acompanhamento . Não estão disponíveis diferenças mínimas
clinicamente importantes para o questionário EPIC de 50 itens. Para os homens que receberam RT com 6 meses de ADT, os escores intestinais
EPIC foram piores em comparação com AM e RP em todos os domínios: função (90,8 vs. 92,3 vs. 92,3, respectivamente), incômodo (91,7 vs.
94,2 vs. 93,7, respectivamente)

e resumo (91,2 vs. 93,2 vs. 93,0, respectivamente) aos 6 anos de acompanhamento no estudo ProtecT.
As descobertas sobre RP e RT são apoiadas por outros estudos observacionais [503, 668, 1349, 1426-1429].
O Prostate Cancer Outcomes Study (PCOS) estudou uma coorte de 1.655 homens, dos quais 1.164 tinham sido submetidos a PR e 491 a
RT [1349]. O estudo relatou que, aos 5 anos de acompanhamento, os homens submetidos à PR apresentaram maior prevalência de
incontinência urinária e DE, enquanto os homens tratados com RT apresentaram maior prevalência de disfunção intestinal. No entanto,
apesar destas diferenças detectadas aos 5 anos, não houve diferenças significativas nas probabilidades ajustadas de incontinência
urinária, disfunção intestinal ou DE entre RP e RT aos 15 anos.
Os investigadores relataram que, embora a EBRT estivesse associada a um efeito negativo na função intestinal, a diferença na pontuação
do domínio intestinal estava abaixo do limiar de significância clínica 12 meses após o tratamento [1358]. Como 81% dos pacientes no
braço EBRT do estudo receberam IMRT, esses dados sugerem que o risco de efeitos colaterais é reduzido com IMRT em comparação
com técnicas mais antigas de 3D-CRT. Isto é apoiado por um estudo de coorte prospetivo de base populacional com a duração de 5 anos,
onde as PROMs foram comparadas em homens com doença localizada de risco favorável e desfavorável [1426]. Nos 1.386 homens com
risco favorável, a comparação entre EA e prostatectomia preservadora de nervos, EBRT ou braquiterapia LDR demonstra que a cirurgia
está associada a pior incontinência urinária aos 5 anos e disfunção sexual aos 3 anos quando comparada à EA. A RT por feixe externo
está associada a alterações clinicamente não diferentes da EA, e a braquiterapia LDR está associada a piores sintomas irritativos urinários,
intestinais e sexuais em um ano. Em 619 homens com doença de risco desfavorável, a comparação entre PR sem preservação de nervos
e EBRT com ADT demonstra que a cirurgia está associada a pior incontinência urinária e função sexual ao longo de 5 anos. A revisão
sistemática demonstra que o risco de DE pós-radioterapia foi reduzido para uma mediana de 25% aos 2 anos com a utilização de IMRT e
é agora semelhante ao observado após braquiterapia LDR [1430].
Alguns estudos prospectivos relataram resultados funcionais urinários específicos em longo prazo após PR e RT, mesmo que os estudos
não sejam comparativos entre as duas modalidades de tratamento. Considerando a incontinência e a DE após PR, o estudo prospectivo
randomizado PIVOT, comparando a PR com a observação, relatou que 40% dos homens usavam absorventes, dos quais 20% usavam
mais de > 1 absorvente/dia, e uma taxa aumentada de DE no grupo de PR como em comparação com a observação de 70% para
aproximadamente 87%, após um acompanhamento médio de 12,7 anos [503]. Os números correspondentes do ensaio LAPPRO prospetivo
não aleatorizado, comparando PR aberto com assistido por robô, foram de 27–29% dos doentes que relataram incontinência urinária de
algum grau após 8 anos e 66–70% que relataram DE [1427]. Dados sobre a função urinária, sexual e intestinal após a RT foram relatados
no ensaio HYPO-RT-PC, um estudo prospectivo randomizado de não inferioridade que compara o ultra-HFX à RT fracionada convencional.
Neste estudo, 52–55% dos pacientes relataram problemas urinários (grau de toxicidade RTOG > 1) em cinco anos, dos quais 4,2–4,7%
relataram morbidade urinária grau RTOG > 3 e 7–8% relataram incontinência moderada a grave. aos 6 anos.
Toxicidade intestinal de qualquer nível (grau de toxicidade RTOG > 1) foi relatada em 53–54% dos pacientes em cinco anos, dos quais
1,5–1,9% relataram um grau de toxicidade RTOG > 3, e 66–71% relataram ter pouca morbidade intestinal. ou nenhuma ereção sem ajuda
após seis anos de acompanhamento [668, 1428].
Com relação aos resultados de QV específicos do câncer de braquiterapia, um pequeno ECR (n = 200) avaliou PR bilateral com
preservação de nervos e braquiterapia em homens com doença localizada (até T2a), que relatou piora do funcionamento físico, bem como
sintomatologia urinária irritativa em 20% dos pacientes com braquiterapia em um ano de acompanhamento. No entanto, não houve
diferenças significativas nas pontuações EORTC QLQ-C30/PR-25 aos 5 anos de seguimento quando comparadas com os valores pré-
tratamento [1431]. Deve-se notar que neste ensaio apenas foram relatados testes dentro do grupo. Num estudo subsequente realizado
pelo mesmo grupo comparando RARP bilateral com preservação de nervos e braquiterapia (n = 165), foi observada melhoria da
continência com braquiterapia nos primeiros 6 meses, mas taxas de potência mais baixas até 2 anos [1432]. Estes dados e uma síntese
de 18 estudos aleatorizados e não aleatorizados numa revisão sistemática envolvendo 13.604 doentes são a base das seguintes
recomendações [1433].
8.3.1.2 Diretrizes para qualidade de vida em homens submetidos a tratamentos locais
Aconselhe os pacientes elegíveis para vigilância ativa que a qualidade de vida global é equivalente até Forte
5 anos em comparação com a prostatectomia radical ou radioterapia externa (RT).
Discuta com os pacientes o impacto negativo da cirurgia na função urinária e sexual, bem como o Forte
impacto negativo da RT na função intestinal.
Aconselhe os pacientes tratados com braquiterapia sobre o impacto negativo na sintomatologia urinária Fraco
irritativa em um ano, mas não após 5 anos.
8.3.2 Melhorando a qualidade de vida em homens que foram diagnosticados com CaP

8.3.2.1 Homens submetidos a tratamentos locais

Em homens com doença localizada, a reabilitação multidisciplinar liderada por enfermeiros (abordando o funcionamento sexual,
preocupação com o câncer, problemas de relacionamento, depressão, controle de problemas de função intestinal e urinária) proporcionou
efeitos positivos de curto prazo (4 meses) na função sexual (tamanho do efeito 0,45). ) e efeitos positivos de longo prazo (12 meses) na
limitação sexual (tamanho do efeito 0,5) e na preocupação com o câncer (tamanho do efeito 0,51) [1434].
Programas de exercícios durante o TR combinados com ADT resultam em benefícios consistentes para a aptidão
cardiovascular (diferença média padronizada [DMP], 0,83; IC 95%: 0,31–1,36; p < 0,01) e função muscular (DMP, 1,30; IC 95%: 0,53–
2,07; p < 0,01) com uma redução na toxicidade urinária (SMD, -0,71; IC 95%: -1,25 a -0,18; p < 0,01) [1435]. Em homens submetidos a
EA, 12 semanas de treino intervalado de alta intensidade podem melhorar a aptidão cardiovascular e suprimir a progressão do PSA [1436].
A revisão sistemática e a meta-análise de ensaios randomizados mostram que as intervenções de exercício para pacientes em ADT
resultam em maior massa corporal magra (diferença média: 0,88, IC 95% 0,4 a 1,36, p < 0,01) e menor massa de gordura corporal
(diferença média: -0,93, IC 95%: -1,10 a -0,10, p < 0,05) e menor taxa de gordura corporal (diferença média: -0,93, IC 95%: -1,39 a -0,47,
p < 0,01). Foi observada maior eficácia para exercícios com duração > 6 meses (vs. < 6 meses) e exercício imediatamente após o início da
ADT (vs. exercício retardado) [1437].
Em homens com incontinência urinária pós-cirúrgica, as opções de manejo conservador incluem treinamento muscular do assoalho pélvico
com ou sem biofeedback, estimulação elétrica, inervação magnética extracorpórea (ExMI), dispositivos de compressão (pinças penianas),
mudanças no estilo de vida ou uma combinação de métodos. A incerteza em torno da eficácia e do valor destas intervenções conservadoras
permanece [1438]. As intervenções cirúrgicas, incluindo tipoia e esfíncter urinário artificial (EUA), diminuem significativamente o número de
absorventes usados por dia e aumentam a qualidade de vida em comparação com antes da intervenção. A taxa global de cura é de cerca
de 60% e resulta numa melhoria da incontinência em cerca de 25% [1439]. Outras alternativas, como o Sistema Transobturador Masculino
Ajustável (ATOMS) e a Terapia de Continência Ajustável (proACT) podem ser uma opção, mas parecem menos eficazes que o AUS [1440].
Para uma visão mais detalhada do tratamento da incontinência urinária nestes homens, consulte o Capítulo 5.6 das Diretrizes da EAU para
o Tratamento de STUI Masculinos Não-neurogênicos [1441].
O uso de inibidores da PDE5 na reabilitação peniana tem sido objeto de algum debate. Um ECR duplo-cego e de centro único de 100
homens submetidos a cirurgia preservadora de nervos não relatou nenhum benefício do sildenafil noturno (50 mg) em comparação com o
uso sob demanda [1442]. No entanto, um ECR duplo-cego multicêntrico (n = 423) em homens com idade < 68 anos, com função erétil pré-
tratamento normal, submetidos a RP laparoscópica aberta, convencional ou assistida por robô, tadalafil (5 mg) uma vez por dia melhorou
as pontuações do domínio sexual EPIC dos participantes (mínimos quadrados significam diferença +9,6, IC 95%: 3,1–16,0) quando
comparado com 20 mg “sob demanda” ou placebo em 9 meses de acompanhamento, mesmo que a diferença tenha desaparecido após o
final do estudo [1443]. Portanto, com base em resultados discordantes, não é possível nenhuma recomendação clara, mesmo que exista
uma tendência para a utilização precoce de inibidores da PDE5 após PR para reabilitação peniana [1444]. Uma discussão detalhada pode
ser encontrada nas Diretrizes de Saúde Sexual e Reprodutiva da EAU [1445].
8.3.2.2 Homens submetidos a tratamentos sistêmicos

Semelhante aos homens tratados com uma abordagem radical (ver acima), em homens com doença T1-T3 submetidos a RT e ADT, um
apoio psicológico liderado por enfermeiros e uma reabilitação multidisciplinar liderada por fisioterapeutas relataram melhorias na QV.
Especificamente, esta intervenção envolveu o planeamento de ações em torno das necessidades dos pacientes relacionadas com
mudanças de estilo de vida, controlo de peso, hábitos de higiene, sexualidade e problemas psicológicos. Isto foi complementado com
terapia muscular do assoalho pélvico. Foram encontradas melhorias nos domínios EPIC urinário (média ajustada 4,5, IC 95%: 0,6–8,4),
irritativo (média ajustada 5,8, IC 95%: 1,4–10,3) e hormonal (média ajustada 4,8, IC 95%: 0,8–8,8). até 22 semanas de acompanhamento
[1446]. Em um acompanhamento de 3 anos com taxa de resposta de 92% do estudo inicial, menos participantes tiveram problemas
intestinais moderados a graves na intervenção (n = 2; 3%) versus grupo controle (n = 10; 14%) ( p = 0,016), mas os benefícios em termos
de função urinária foram mantidos apenas nos participantes com problemas urinários moderados a graves no início do estudo [1447].
Fornecer treinamento aeróbico e de resistência supervisionado de intensidade moderada melhora o papel do EORTC QLQ-
C30 (média ajustada 15,8, IC 95%: 6,6–24,9) e os resultados do domínio cognitivo (média ajustada 11,4, IC 95%: 3,3–19,6), bem como
escalas de sintomas para fadiga (média ajustada 11,0, IC 95%: 20,2–1,7), náusea (média ajustada 4,0, IC 95%: 7,4–0,25) e dispneia
(média ajustada 12,4, IC 95%: 22,5–2,3) até 3 meses em homens tratados com ADT [1448]. Tais intervenções também relataram melhorias
clinicamente relevantes no FACT-P (diferença média 8,9, IC 95%: 3,7–14,2) em homens em ADT de longa duração [1449, 1450]. Estes
resultados são apoiados por uma revisão sistemática que relatou melhorias até 12 semanas na QV específica do cancro numa meta-análise
de ensaios de alta qualidade (SMD 0,33, 95%, IC: 0,08–0,58) [1404]. Intervenções de exercícios supervisionados realizadas durante 12
meses são eficazes na redução do sofrimento psicológico; particularmente naqueles homens com níveis mais elevados de ansiedade e
depressão iniciais [1451]. Em homens idosos não treinados, uma revisão sistemática sugere menor

programas de exercícios de volume em intensidade moderada a alta são tão eficazes quanto o treinamento de resistência de maior volume para
melhorar a composição corporal, a capacidade funcional e a força muscular e podem reduzir as barreiras ao exercício e aumentar a adesão [1452].
Se a ingestão alimentar não for adequada, deve ser oferecida suplementação de vitamina D e cálcio, pois há evidências de que a
vitamina D e o cálcio têm efeitos modestos nos ossos em homens em ADT [1442]. Ferramentas online estão disponíveis para calcular a ingestão
diária de cálcio para pacientes individuais. Para deficiência de vitamina D, pode ser recomendada uma dose de pelo menos 800 UI/dia de
colecalciferol. O uso de um ensaio de 25(OH) pode ser útil para medir os níveis de vitamina D [1453, 1454].
A terapia antirreabsortiva é recomendada para homens em uso de ADT por > 6 meses com um escore T de DMO < -2,5 ou com um
fator de risco adicional para osteoporose ou perda óssea anual confirmada como superior a 5%, ou em casos de fratura grave. O encaminhamento
para um especialista ósseo deve ser considerado em casos complexos com fratura grave e/ou múltiplos fatores de risco. Foi demonstrado que o
alendronato, o risedronato, o zoledronato e o denosumab previnem a perda óssea em homens com CaP localmente avançado e metastático,
sensível a hormonas, em ADT [1455-1458]. Os pacientes devem ser alertados sobre o risco < 5% de osteonecrose da mandíbula e/ou fraturas
femorais atípicas associadas a esses medicamentos. Os bifosfonatos aumentam a DMO no quadril e na coluna em até 7% em um ano [1457, 1459].
O regime ideal de ácido zoledrônico para homens em uso de TPA com CaP localmente avançado e metastático, sensível a hormônios, permanece
obscuro: injeções trimestrais [1460] ou anuais [1461]. A questão é relevante porque o risco de necrose da mandíbula está relacionado com a dose
e com o tempo [1462]. Um regime trimestral deve ser considerado para uma DMO < 2,5, pois é improvável que uma injeção anual forneça proteção
suficiente [1463, 1464]. Deve-se ter cuidado ao interromper o tratamento, pois pode ocorrer aumento da reabsorção óssea.
Em doentes M0, foi demonstrado que o denosumab aumenta a DMO lombar em 5,6% em comparação com uma diminuição de 1% no braço placebo
após 2 anos, utilizando um regime subcutâneo de 60 mg a cada 6 meses [1465]. Isto foi associado a uma diminuição significativa no risco de fratura
vertebral (1,5% vs. 3,9%, p = 0,006). Os benefícios foram semelhantes independentemente da idade (< ou > 70 anos), da duração ou tipo de ADT,
da DMO inicial, do peso do paciente ou do IMC inicial. Este benefício não foi associado a nenhuma toxicidade significativa, por exemplo,
osteonecrose da mandíbula ou retardo na cicatrização de fraturas vertebrais. Em doentes M0, com a utilização de uma dosagem mais elevada (120
mg a cada 4 semanas), foi demonstrado um atraso nas metástases ósseas de 4,2 meses [1271] sem qualquer impacto na SG, mas com um
aumento nos efeitos secundários. Portanto, este regime posterior não pode ser recomendado.
8.3.2.3 Arrependimento da decisão

Vários tratamentos com intenção curativa para CaP localizado estão disponíveis, todos com OS comparável de 10 anos [485].
Eles variam em termos de incidência de efeitos colaterais importantes, incluindo sintomas urinários, sintomas intestinais e comprometimento do
funcionamento sexual [1357, 1358, 1466]. Por esta razão, as preferências de tratamento dos pacientes, nas quais pesam os benefícios esperados
contra os prováveis efeitos secundários, são uma consideração central na tomada de decisão partilhada e na tomada de decisões de tratamento
informadas [1467-1469].
Continua a ser um desafio, no entanto, avaliar se o processo de tomada de decisão pode ser considerado bem-sucedido; isto é, se a
escolha do tratamento reflete melhor as preferências e expectativas do paciente [1470, 1471]. De acordo com a Teoria da Justificação da Decisão
(DJT), é a informação mais específica sobre quais as experiências de tratamento que levam ao arrependimento que o arrependimento da decisão
precisa de ser melhor compreendido e minimizado em futuros pacientes [1472]. Cerca de 25% dos homens com CaP submetidos a tratamentos de
modalidade única ou combinada relatam ter efeitos secundários piores do que o esperado [1473]. A incontinência urinária está mais fortemente
correlacionada com o arrependimento após a prostatectomia [1474].
As expectativas não atendidas são comparáveis entre os grupos de tratamento, exceto no que diz respeito à fadiga. A fadiga é
relatada com menos frequência como pior do que o esperado pelos pacientes que receberam braquiterapia quando comparada aos pacientes que
receberam RP ou EBRT. Isto pode ser explicado pelo curso de tratamento menos invasivo da braquiterapia em comparação com a EBRT com ou
sem ADT e RP [1475]. Expectativas não atendidas foram relatadas com mais frequência por pacientes com margens cirúrgicas positivas após a
cirurgia; ter tido um papel passivo no processo de tomada de decisão; e que tiveram pontuações mais altas na escala de conflito decisório (ou seja,
mais incerteza sobre a decisão do tratamento). Curiosamente, as margens cirúrgicas positivas não estão diretamente associadas a um risco
aumentado de mortalidade relacionada com o CP [1036]. A participação ativa e o apoio no processo de formação de uma preferência aumentam a
chance de escolher um tratamento que esteja de acordo com as expectativas dos pacientes [1469, 1476-
1478].
Embora possa parecer desejável adaptar o papel dos pacientes na tomada de decisões à sua preferência inicial, e particularmente a
uma preferência por acatar o conselho do médico, isto não resulta em menos conflito ou arrependimento decisório. Aumentar o conhecimento dos
pacientes, independentemente da preferência inicial, pode ser preferível [1474].
8.3.2.4 Auxílios à decisão no câncer de próstata

A tomada de decisão partilhada pode aumentar o conforto dos pacientes quando confrontados com decisões de gestão, mas demonstrou melhorar
os resultados de saúde [1479] e parece ser necessária mais formação para os profissionais de saúde

orientar pacientes [1480]. A educação do paciente diminuiu os testes de PSA [1481] e aumentou a adesão aos protocolos AS [1482,
1483]. A tomada de decisão ativa e autónoma pelos doentes foi associada a menos arrependimento após a prostatectomia,
independentemente do método escolhido, e os auxílios à decisão reduzem o conflito de decisão [1484]. Ainda assim, é necessária
orientação para otimizar a compreensão das opções pelos pacientes [1485]. Os pacientes priorizaram a eficácia e o controle da dor em
relação ao modo de administração e ao risco de fadiga quando confrontados com a escolha do tratamento no CaP com metástase [1486].
Ao implementar auxílios à decisão, a validade clínica e a utilidade devem ser cuidadosamente avaliadas e distinguidas [1487]. Um auxílio
à decisão deve educar e também promover a tomada de decisão compartilhada para otimizar a eficácia [1488] e prestar atenção aos
aspectos comunicativos [1489].
8.3.2.5 Diretrizes para qualidade de vida em homens submetidos a tratamentos sistêmicos
Oferecer aos homens em terapia de privação androgênica (ADT) 12 semanas de exercícios aeróbicos e de Forte
resistência combinados supervisionados (por especialistas em exercícios treinados).
Aconselhar os homens em ADT a manterem um peso e uma dieta saudáveis, a deixarem de fumar, a reduzirem o Forte
consumo de álcool para < 2 unidades por dia e a fazerem rastreios anuais para diabetes e hipercolesterolemia.
Certifique-se de que o cálcio e a vitamina D atendam aos níveis recomendados.
Oferecer aos homens com doenças T1-T3 reabilitação multidisciplinar liderada por enfermeiros especialistas Forte
com base nos objetivos pessoais dos pacientes, abordando incontinência, sexualidade, depressão e medo de
recorrência, apoio social e mudanças positivas no estilo de vida após qualquer tratamento radical.
Oferecer aos homens que iniciam a varredura de absorciometria de raios X de dupla emissão (DEXA) ADT de longo Forte
prazo para avaliar a densidade mineral óssea.
Oferecer terapia antirreabsortiva a homens em ADT de longo prazo com um escore T de DMO < -2,5 ou com Forte
um fator de risco clínico adicional para fratura ou perda óssea anual em ADT for confirmado como superior a 5%.
9. REFERÊNCIAS
1. Mottet, N., et al. Diretrizes EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG sobre Atualização do Câncer de Próstata-2020. Parte 1:
Triagem, Diagnóstico e Tratamento Local com Intenção Curativa. Eur Urol, 2021. 79: 243.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33172724/
2. Cornford, P., et al. Diretrizes EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG sobre Câncer de Próstata. Atualização da Parte II-2020:
Tratamento do câncer de próstata recidivante e metastático. Eur Urol, 2021. 79: 263.
3. Guyatt, GH, et al. O que é “qualidade da evidência” e por que é importante para os médicos? BMJ, 2008. 336: 995.
4. Guyatt, GH, et al. GRADE: um consenso emergente sobre a classificação da qualidade das evidências e a força das
recomendações. BMJ, 2008. 336: 924.
5. Phillips, B., et al. Centro Oxford para Níveis de Evidência de Medicina Baseada em Evidências. Atualizado por Jeremy
Howick em março de 2009. Data de acesso em dezembro de 2022.
https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/
6. Guyatt, GH, et al. Indo das evidências às recomendações. BMJ, 2008. 336: 1049.
7. Culp, MB, et al. Padrões globais recentes nas taxas de incidência e mortalidade por câncer de próstata. Eur Urol, 2020. 77:
38.
8. IARC. QUEM. Ferramentas de visualização de dados para explorar a carga global do cancro em 2020. Data de acesso:
dezembro de 2022.
https://gco.iarc.fr/today/home
9. Bell, KJ, et al. Prevalência de câncer de próstata incidental: uma revisão sistemática de estudos de autópsia. Int J Câncer,
2015. 137: 1749.

10. Haas, GP, et al. A epidemiologia mundial do câncer de próstata: perspectivas de estudos de autópsia. Pode J Urol,
2008. 15: 3866.
11. Fleshner, K., et al. O efeito da recomendação de triagem PSA da USPSTF nos padrões de incidência de câncer de
próstata nos EUA. Nat Rev Urol, 2017. 14:26.
12. Kimura, T., et al. Tendências globais do câncer de próstata latente em estudos de autópsia. Cânceres (Basileia), 2021.
13; 359.
13. IARC França Todos os Cânceres (excluindo câncer de pele não melanoma) Incidência, Mortalidade e Prevalência
Estimadas em todo o mundo em 2012. Data de acesso: dezembro de 2022.
https://gco.iarc.fr/today/data/pdf/fact-sheets/cancers/cancer-fact-sheets-29.pdf
14. Hemminki, K. Risco familiar e sobrevivência familiar no câncer de próstata. Mundial J Urol, 2012. 30: 143.
15. Jansson, KF, et al. Concordância da diferenciação tumoral entre irmãos com câncer de próstata. Eur Urol, 2012. 62:
656.
16. Nyame, YA, et al. Desconstruindo, Abordando e Eliminando Iniquidades Raciais e Étnicas no Tratamento do Câncer
de Próstata. Eur Urol, 2022. 82: 341.
17. Karami, S., et al. Idade precoce no diagnóstico: outra dimensão na disparidade do câncer? Câncer Detect Prev, 2007.
31: 29.
18. Sanchez-Ortiz, RF, et al. Homens afro-americanos com câncer de próstata não palpável apresentam maior volume
tumoral do que homens brancos pareados. Câncer, 2006. 107: 75.
19. Mahal, BA, et al. Disparidades raciais do câncer de próstata: uma revisão sistemática pelo painel da Prostate Cancer
Foundation. Eur Urol Oncol, 2022. 5:18.
20. Randazzo, M., et al. Uma história familiar positiva como fator de risco para câncer de próstata em um estudo de base
populacional com triagem organizada de antígeno específico da próstata: resultados do Estudo Europeu Suíço
Randomizado de Triagem para Câncer de Próstata (ERSPC, Aarau). BJU Int, 2016. 117: 576.
21. Beebe-Dimmer, JL, et al. Risco de câncer de próstata associado a síndromes de câncer familiar e hereditário. J Clin
Oncol, 2020. 38: 1807.
22. Bratt, O., et al. História familiar e probabilidade de câncer de próstata, diferenciado por categoria de risco: um estudo
nacional de base populacional. J Natl Cancer Inst, 2016. 108.
23. Amin Al Olama, A., et al. Múltiplos novos sinais de suscetibilidade ao cancro da próstata identificados por mapeamento
preciso de loci de risco conhecidos entre os europeus. Hum Mol Genet, 2015. 24: 5589.
24. Eeles, RA, et al. Identificação de 23 novos loci de suscetibilidade ao câncer de próstata usando a matriz de
genotipagem personalizada iCOGS. Nat Genet, 2013. 45: 385.
25. Schumacher, FR, et al. Análises de associação de mais de 140.000 homens identificam 63 novos loci de suscetibilidade
ao câncer de próstata. Nat Genet, 2018. 50: 928.
26. Bancroft, EK, et al. Triagem direcionada do câncer de próstata em portadores de mutações BRCA1 e BRCA2:
resultados da rodada inicial de triagem do estudo IMPACT. Eur Urol, 2014. 66: 489.
27. Gulati, R., et al. Triagem de homens com risco aumentado de diagnóstico de câncer de próstata: estimativas modelo
de benefícios e danos. Biomarcadores de Epidemiol de Câncer Prev, 2017. 26: 222.
28. Giri, VN, et al. Testes genéticos de linha germinativa para câncer de próstata herdado na prática: implicações para
testes genéticos, terapia de precisão e testes em cascata. Próstata, 2019. 79: 333.
29. Nicolosi, P., et al. Prevalência de variantes da linha germinativa no câncer de próstata e implicações para as atuais
diretrizes de testes genéticos. JAMA Oncol, 2019. 5: 523.

30. Castro, E., et al. PROREPAIR-B: Um estudo de coorte prospectivo do impacto das mutações de reparo do DNA da linha
germinativa nos resultados de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. J Clin Oncol, 2019.
37: 490.
31. Pritchard, CC, et al. Mutações genéticas herdadas de reparo de DNA em homens com câncer de próstata metastático.
N Engl J Med, 2016. 375: 443.
32. Ewing, CM, et ai. Mutações germinativas em HOXB13 e risco de câncer de próstata. N Engl J Med, 2012. 366: 141.
33. Lynch, HT, et al. Rastreamento do câncer de próstata familiar e hereditário. Int J Câncer, 2016. 138: 2579.
34. Nyberg, T., et al. Riscos de câncer de próstata para homens portadores de mutações BRCA1 e BRCA2: um estudo de
coorte prospectivo. Eur Urol, 2020. 77: 24.
35. Castro, E., et al. Mutações germinativas BRCA estão associadas a maior risco de envolvimento nodal, metástase à
distância e maus resultados de sobrevivência no câncer de próstata. J Clin Oncol, 2013. 31: 1748.
36. Castro, E., et al. Efeito das mutações BRCA na recidiva metastática e na sobrevivência por causa específica após
tratamento radical para câncer de próstata localizado. Eur Urol, 2015. 68: 186.
37. Na, R., et al. Mutações germinativas em ATM e BRCA1/2 distinguem o risco de câncer de próstata letal e indolente e
estão associadas à idade precoce da morte. Eur Urol, 2017. 71: 740.
38. Mano, R., et al. Anormalidades malignas em portadores de mutação BRCA masculina: resultados de uma coorte
examinada prospectivamente. JAMA Oncol, 2018. 4: 872.
39. Edwards, SM, et al. Dois por cento dos homens com cancro da próstata de início precoce apresentam mutações
germinativas no gene BRCA2. Am J Hum Genet, 2003. 72: 1.
40. van Asperen, CJ, et al. Riscos de câncer em famílias BRCA2: estimativas para outros locais além da mama e do ovário.
J Med Genet, 2005. 42: 711.
41. Agalliu, I., et al. Mutações germinativas raras no gene BRCA2 estão associadas ao câncer de próstata de início precoce.
Br J Câncer, 2007. 97: 826.
42. Leongamornlert, D., et al. Mutações deletérias germinativas frequentes em genes de reparo de DNA em casos familiares
de câncer de próstata estão associadas à doença avançada. Br J Câncer, 2014. 110: 1663.
43. Wang, Y., et al. Mutação CHEK2 e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise.
Int J Clin Exp Med, 2015. 8: 15708.
44. Zhen, JT, et al. Testes genéticos para câncer de próstata hereditário: situação atual e limitações.
Câncer, 2018. 124: 3105.
45. Leongamornlert, D., et al. Mutações germinativas do BRCA1 aumentam o risco de câncer de próstata. Br J Câncer,
2012. 106: 1697.
46. Thompson, D., et al. Incidência de câncer em portadores da mutação BRCA1. J Natl Cancer Inst, 2002. 94: 1358.
47. Karlsson, R., et al. Uma avaliação baseada na população da mutação germinativa HOXB13 G84E e do risco de câncer
de próstata. Eur Urol, 2014. 65: 169.
48. Storebjerg,TM, et al. Prevalência da mutação HOXB13 G84E em homens dinamarqueses submetidos à prostatectomia
radical e suas correlações com risco e agressividade do câncer de próstata. BJU Int, 2016. 118: 646.
49. Ryan, S., e outros. Risco de câncer de próstata na síndrome de Lynch: uma revisão sistemática e meta-análise.
Biomarcadores de Epidemiol de Câncer Prev, 2014. 23: 437.

50. Carlsson, S., et al. Influência dos níveis sanguíneos de antígeno específico da próstata aos 60 anos sobre os benefícios e
malefícios do rastreamento do câncer de próstata: estudo de coorte de base populacional. Bmj, 2014. 348:g2296.
51. Rosty, C., et al. Alta prevalência de deficiência de reparo de incompatibilidade em cânceres de próstata diagnosticados em
portadores de mutação genética de reparo de incompatibilidade do registro familiar de câncer de cólon. Família Câncer,
2014. 13: 573.
52. Leitzmann, MF, et al. Fatores de risco para o aparecimento de câncer de próstata: idade, localização e correlatos
comportamentais. Clin Epidemiol, 2012. 4:1.
53. Cook, LS, et al. Incidência de adenocarcinoma da próstata em imigrantes asiáticos nos Estados Unidos e seus descendentes.
J Urol, 1999. 161: 152.
54. Esposito, K., et al. Efeito da síndrome metabólica e seus componentes no risco de câncer de próstata: meta-análise. J
Endocrinol Invest, 2013. 36: 132.
55. Blanc-Lapierre, A., et al. Síndrome metabólica e risco de câncer de próstata em um estudo de caso-controle de base
populacional em Montreal, Canadá. BMC Saúde Pública, 2015. 15: 913.
56. Preston, MA, et ai. Uso de metformina e risco de câncer de próstata. Eur Urol, 2014. 66: 1012.
57. Freedland, SJ, et al. Uso de estatinas e risco de câncer de próstata e câncer de próstata de alto grau: resultados do estudo
REDUCE. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2013. 16: 254.
58. Li, Y., et al. Efeito das estatinas no risco de diferentes estágios do câncer de próstata: uma meta-análise.
Urol Int, 2022. 106: 869.
59. Vidal, AC, et al. A obesidade aumenta o risco de câncer de próstata de alto grau: resultados do estudo REDUCE.
Biomarcadores de Epidemiol de Câncer Prev, 2014. 23: 2936.
60. Davies, NM, et al. Os efeitos da altura e do IMC na incidência e mortalidade por câncer de próstata: um estudo mendeliano
de randomização em 20.848 casos e 20.214 controles do consórcio PRACTICAL. Controle de Causas de Câncer, 2015. 26:
1603.
61. Rivera-Izquierdo, M., et al. Obesidade como fator de risco para mortalidade por câncer de próstata: uma revisão sistemática
e meta-análise dose-resposta de 280.199 pacientes. Cânceres (Basileia), 2021. 13; 4269. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
34439328/
62. Dickerman, BA, et al. Ingestão de álcool, padrões de consumo e risco e mortalidade por câncer de próstata: um estudo de
coorte prospectivo de 30 anos de gêmeos finlandeses. Controle de Causas de Câncer, 2016. 27: 1049.
63. Zhao, J., et al. O consumo de álcool é um fator de risco para câncer de próstata? Uma revisão sistemática e meta-análise.
BMC Câncer, 2016. 16: 845.
64. Chen, X., et al. Consumo de café e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. BMJ Open, 2021.
11: e038902.
65. Key, TJ Nutrition, hormônios e risco de câncer de próstata: resultados da investigação prospectiva europeia sobre câncer e
nutrição. Resultados recentes Cancer Res, 2014. 202: 39.
66. Alexander, DD, et al. Meta-análise de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 de cadeia longa (LComega-3PUFA) e câncer
de próstata. Nutr Câncer, 2015. 67: 543.
67. Lippi, G., et al. Alimentos fritos e risco de câncer de próstata: revisão sistemática e meta-análise. Int J Food Sci Nutr, 2015.
66: 587.
68. Chen, P., et al. Licopeno e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise.
Medicina (Baltimore), 2015. 94: e1260.

69. Rowles, JL, 3º, et al. Consumo de tomate cru e processado e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática
e meta-análise dose-resposta. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2018. 21: 319.
70. Ilic, D., et al. Licopeno para prevenção e tratamento da hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata: uma
revisão sistemática. Maturitas, 2012. 72: 269.
71. Bylsma, LC, et al. Uma revisão e meta-análise de estudos prospectivos sobre carne vermelha e processada,
métodos de cozimento de carne, ferro heme, aminas heterocíclicas e câncer de próstata. Nutr J, 2015. 14: 125.
72. Nouri-Majd, S., et al. Associação entre consumo de carne vermelha e processada e risco de câncer de próstata:
uma revisão sistemática e meta-análise. Frente Nutr, 2022. 9: 801722.
73. Zhang, M., et al. A ingestão de fitoestrógenos está associada à diminuição do risco de câncer de próstata? Uma
revisão sistemática de estudos epidemiológicos baseada em 17.546 casos. Andrologia, 2016. 4: 745.
74. Applegate, CC, et al. Consumo de soja e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática atualizada e meta-
análise. Nutrientes, 2018. 10.
75. Kristal, AR, et al. Risco de vitamina D plasmática e câncer de próstata: resultados do ensaio de prevenção do
câncer com selênio e vitamina E. Biomarcadores de Epidemiol de Câncer Prev, 2014. 23: 1494.
76. Nyame, YA, et al. Associações entre vitamina D sérica e patologia adversa em homens submetidos à prostatectomia
radical. J Clin Oncol, 2016. 34: 1345.
77. Cui, Z., et al. Níveis séricos de selênio e risco de câncer de próstata: uma meta-análise compatível com MOOSE.
Medicina (Baltimore), 2017. 96: e5944.
78. Allen, NE, et ai. Selênio e câncer de próstata: análise de dados de participantes individuais de quinze estudos
prospectivos. J Natl Cancer Inst, 2016. 108: djw153.
79. Lippman, SM, et al. Efeito do selênio e da vitamina E no risco de câncer de próstata e outros tipos de câncer: o
ensaio de prevenção do câncer com selênio e vitamina E (SELECT). JAMA, 2009. 301: 39.
80. Knijnik, PG, et al. O impacto dos inibidores da 5-alfa-redutase na mortalidade em um ambiente de quimioprevenção
do câncer de próstata: uma meta-análise. Mundial J Urol, 2021. 39: 365.
81. Hu, X., et al. Associação de inibidor da 5-alfa-redutase e incidência e mortalidade por câncer de próstata: uma meta-
análise. Trad. Androl Urol, 2020. 9: 2519.
82. Kramer, BS, et al. Uso de inibidores da 5-alfa-redutase para quimioprevenção do câncer de próstata: American
Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 2009.
27: 1502.
83. Andriole, GL, et al. Efeito da dutasterida no risco de câncer de próstata. N Engl J Med, 2010. 362: 1192.
84. Thompson, IM, et al. A influência da finasterida no desenvolvimento do câncer de próstata. N Engl J Med, 2003.
349: 215.
85. Haider, A., et al. Incidência de câncer de próstata em homens hipogonadais recebendo terapia com testosterona:
observações do acompanhamento médio de 5 anos de 3 registros. J Urol, 2015. 193: 80.
86. Watts, EL, et al. Baixo risco de testosterona livre e câncer de próstata: uma análise colaborativa de 20 estudos
prospectivos. Eur Urol, 2018. 74: 585.
87. Queimaduras, JA, et al. Doença inflamatória intestinal e o risco de câncer de próstata. Eur Urol, 2019. 75: 846.
88. Zhou, CK, et al. Calvície de padrão masculino em relação à mortalidade específica por câncer de próstata: uma
análise prospectiva no estudo de acompanhamento epidemiológico NHANES I. Am J Epidemiol, 2016. 183: 210.

89. Lian, WQ, et al. Incidência de gonorréia e câncer de próstata: uma meta-análise atualizada de 21 estudos
epidemiológicos. Med Sci Monit, 2015. 21: 1902.
90. Rao, D., et al. O trabalho noturno aumenta o risco de câncer de próstata? uma revisão sistemática e meta-análise.
Onco Targets Ther, 2015. 8: 2817.
91. Islami, F., et al. Uma revisão sistemática e meta-análise do uso do tabaco e da mortalidade e incidência do câncer de
próstata em estudos de coorte prospectivos. Eur Urol, 2014. 66: 1054.
92. Brookman-May, SD, et al. Evidências mais recentes sobre o impacto do tabagismo, dos esportes e da atividade sexual
como fatores de risco modificáveis no estilo de vida para incidência, recorrência e progressão do câncer de próstata:
uma revisão sistemática da literatura pela Associação Europeia de Urologia, Seção de Urologia Oncológica (ESOU).
Eur Urol Focus, 2019. 5: 756.
93. Ju-Kun, S., et al. Associação entre exposição ao Cd e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-
análise compatível com PRISMA. Medicina (Baltimore), 2016. 95: e2708.
94. Russo, GI, et al. Papilomavírus humano e risco de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise.
Envelhecimento Masculino, 2020: 23: 132.
95. Multigner, L., et al. Exposição à clordecona e risco de câncer de próstata. J Clin Oncol, 2010. 28: 3457.
96. Bhindi, B., et al. A associação entre vasectomia e câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. JAMA
Intern Med, 2017. 177: 1273.
97. Cremers, RG, et al. A acne auto-relatada não está associada ao câncer de próstata. Urol Oncol, 2014. 32: 941.
98. Huang, TB, et al. Uso de aspirina e risco de câncer de próstata: uma meta-análise de 24 estudos epidemiológicos. Int
Urol Nephrol, 2014. 46: 1715.
99. Bhindi, B., et al. O impacto do uso de aspirina e outros antiinflamatórios não esteróides no risco de detecção de câncer
de próstata na biópsia. Urologia, 2014. 84: 1073.
100. Lin, SW, et al. Estudo prospectivo da exposição à radiação ultravioleta e risco de câncer nos Estados Unidos. Int J
Câncer, 2012. 131: E1015.
101. Pabalan, N., et al. Associação da circuncisão masculina com risco de câncer de próstata: uma meta-análise.
Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2015. 18: 352.
102. Rider, JR, et al. Frequência de ejaculação e risco de câncer de próstata: resultados atualizados com uma década
adicional de acompanhamento. Eur Urol, 2016. 70: 974.
103. Brierley, JD, et al., Classificação TNM de tumores malignos. União Internacional UICC Contra o Câncer. 8ª ed. 2017.
https://www.uicc.org/resources/tnm-classification-malignant-tumours-8th-edition
104. Cooperberg, MR, et al. Pontuação de avaliação de risco de câncer de próstata da Universidade da Califórnia, São
Francisco: um preditor pré-operatório simples e confiável de recorrência da doença após prostatectomia radical. J Urol,
2005. 173: 1938.
105. Ploussard, G., et al. Diminuição da precisão da classificação do grupo de risco EAU de câncer de próstata na era da
via diagnóstica guiada por imagem: proposta para uma nova classificação baseada em biópsias direcionadas por
ressonância magnética e resultados oncológicos precoces após a cirurgia. Mundo J Urol, 2020. 38: 2493.
106. Ceci, F., et al. E-PSMA: as diretrizes de relatórios padronizados da EANM v1.0 para PSMA-PET. Eur J Nucl Med Mol
Imaging, 2021. 48: 1626.

107. van den Bergh, RCN, et al. Ré: Andrew Vickers, Sigrid V. Carlsson, Matthew Cooperberg. O uso rotineiro de ressonância
magnética para detecção precoce de câncer de próstata não é justificado pelas evidências de ensaios clínicos. Eur Urol
2020;78:304-6: RM pré-biópsia: através do espelho. Eur Urol, 2020. 78: 310.
108. Epstein, JI, et al. A Conferência de Consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) de 2005 sobre a
Classificação de Gleason do Carcinoma Prostático. Sou J Surg Pathol, 2005. 29: 1228.
109. Epstein, JI, et al. A Conferência de Consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) de 2014 sobre a
Classificação de Gleason do Carcinoma Prostático: Definição de Padrões de Classificação e Proposta para um Novo Sistema
de Classificação. Sou J Surg Pathol, 2016. 40: 244.
110. van Leenders, G., et al. A Conferência de Consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) de 2019 sobre
Classificação do Carcinoma Prostático. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e87.
111. Epstein, JI, et al. Um sistema contemporâneo de classificação do câncer de próstata: uma alternativa validada ao escore de
Gleason. Eur Urol, 2016. 69: 428.
112. Moyer, VA Triagem para câncer de próstata: declaração de recomendação da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA.
Ann Intern Med, 2012. 157: 120.
113. Sauter, G., et al. Integração de padrões terciários de Gleason 5 na classificação quantitativa de Gleason em biópsias de
próstata e amostras de prostatectomia. Eur Urol, 2018. 73: 674.
114. Anderson, BB, et al. A extensão extraprostática é extremamente rara para o câncer de próstata contemporâneo com pontuação
6 de Gleason. Eur Urol, 2017. 72: 455.
115. Ross, HM, et al. Os adenocarcinomas da próstata com escore de Gleason (GS) < 6 têm potencial para metastatizar para os
gânglios linfáticos? Sou J Surg Pathol, 2012. 36: 1346.
116. Alberts, AR, et al. Graduação em biópsia em homens com escore de Gleason 6 e câncer de próstata fatal no estudo europeu
randomizado de triagem para câncer de próstata em Rotterdam. Int J Urol, 2017. 24: 281.
117. Zareba, P., et al. O impacto do consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) de 2005 na classificação
de Gleason na prática contemporânea. Histopatologia, 2009. 55: 384.
118. Goel, S., et al. Concordância entre a biópsia e a patologia da prostatectomia radical na era da biópsia direcionada: uma revisão
sistemática e meta-análise. Eur Urol Oncol, 2020. 3:10.
119. Inoue, LY, et al. Modelagem de progressão de série em um estudo de vigilância ativa. Stat Med, 2014. 33: 930.
120. Van der Kwast, TH, et al. Definindo o limiar para câncer de próstata significativo versus insignificante.
Nat Rev Urol, 2013. 10: 473.
121. Preisser, F., et al. Câncer de próstata de risco intermediário: estratificação e manejo. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 270.
122. Overland, MR, et al. Vigilância ativa do cancro da próstata de risco intermédio: sim, mas para quem?
Curr Opin Urol, 2019. 29: 605.
123. Kasivisvanathan, V., et al. Biópsia direcionada por ressonância magnética ou padrão para diagnóstico de câncer de próstata.
N Engl J Med, 2018. 378: 1767.
124. Rouviere, O., et al. Uso de biópsia sistemática e direcionada da próstata com base em ressonância magnética multiparamétrica
em pacientes virgens de biópsia (MRI-FIRST): um estudo diagnóstico prospectivo, multicêntrico e pareado.
Lancet Oncol, 2019. 20:100.

125. van der Leest, M., et al. Comparação direta de biópsia de próstata guiada por ultrassom transretal versus imagem de
ressonância multiparamétrica de próstata com biópsia subsequente guiada por ressonância magnética em homens virgens
de biópsia com antígeno específico de próstata elevado: um grande estudo clínico multicêntrico prospectivo. Eur Urol,
2019. 75: 570.
126. Emmett, L., et al. O valor diagnóstico aditivo da tomografia computadorizada por emissão de pósitrons do antígeno de
membrana específico da próstata para triagem de ressonância magnética multiparamétrica no diagnóstico de câncer de
próstata (PRIMARY): um estudo multicêntrico prospectivo. Eur Urol, 2021. 80: 682.
127. Ahmed, HU, et al. Precisão diagnóstica da ressonância magnética multiparamétrica e biópsia TRUS no câncer de próstata
(PROMIS): um estudo confirmatório de validação pareado. Lanceta, 2017. 389: 815.
128. Thompson, JE, et al. A biópsia diagnóstica guiada por ressonância magnética multiparamétrica detecta câncer de próstata
significativo e pode reduzir biópsias desnecessárias e detecção excessiva: um estudo prospectivo. J Urol, 2014. 192: 67.
129. Kane, CJ, et al. Variabilidade nos resultados para pacientes com câncer de próstata de risco intermediário (pontuação de
Gleason 7, Grupo Gleason da Sociedade Internacional de Patologia Urológica 2-3) e implicações para estratificação de
risco: uma revisão sistemática. Eur Urol Focus, 2017. 3: 487.
130. Zumsteg, ZS, et al. Unificação de critérios de estratificação de risco intermediário favorável, intermediário desfavorável e
muito alto risco para câncer de próstata. BJU Int, 2017. 120: E87.
131. Etzioni, R., et al. Limitações de basear políticas de rastreio em ensaios de rastreio: Força Tarefa de Serviços Preventivos
dos EUA e Rastreio do Cancro da Próstata. Cuidados Médicos, 2013. 51: 295.
132. Ilic, D., et al. Rastreamento do câncer de próstata. Sistema de banco de dados Cochrane Rev, 2013: CD004720.
133. Hayes, JH, et al. Rastreio do cancro da próstata com o teste do antigénio específico da próstata: uma revisão das evidências
atuais. JAMA, 2014. 311: 1143.
134. Ilic, D., et al. Rastreamento do câncer de próstata com teste de antígeno prostático específico (PSA): uma revisão
sistemática e meta-análise. Bmj, 2018. 362: k3519.
135. Hugosson, J., et al. Um acompanhamento de 16 anos do estudo europeu randomizado de triagem para câncer de próstata.
Eur Urol, 2019. 76: 43.
136. Os benefícios e malefícios do rastreio do cancro da mama: uma revisão independente. Lanceta, 2012. 380: 1778.
137. Hugosson, J., et al. Acompanhamento de dezoito anos do ensaio randomizado de triagem de câncer de próstata baseado
na população de Gotemburgo: efeito de variáveis sociodemográficas na participação, incidência e mortalidade por câncer
de próstata. Scand J Urol, 2018. 52: 27.
138. Arnsrud Godtman, R., et al. Testes oportunistas versus triagem organizada de antígeno específico da próstata: resultado
após 18 anos no estudo randomizado de triagem de câncer de próstata de base populacional em Gotemburgo. Eur Urol,
2015. 68: 354.
139. Heijnsdijk, EA, et al. Efeitos na qualidade de vida da triagem de antígeno específico da próstata. N Engl J Med, 2012. 367:
595.
140. Booth, N., et al. Qualidade de vida relacionada à saúde no ensaio finlandês de rastreamento do câncer de próstata. Eur
Urol, 2014. 65: 39.
141. Vasarainen, H., et al. Efeitos do rastreio do cancro da próstata na qualidade de vida relacionada com a saúde: resultados
do braço finlandês do ensaio europeu de rastreio aleatório (ERSPC). Acta Oncol, 2013. 52: 1615.
142. Carter, HB, et al. Detecção precoce do câncer de próstata: Diretriz AUA. J Urol, 2013. 190: 419.

143. Drazer, MW, et al. Taxas nacionais de triagem do câncer de próstata após a recomendação da força-tarefa de serviços
preventivos dos EUA de 2012 que desencoraja a triagem baseada em antígeno específico da próstata. J Clin Oncol, 2015. 33:
2416.
144. Hu, JC, et al. Aumento de metástases à distância do câncer de próstata no diagnóstico nos Estados Unidos.
JAMA Oncol, 2017. 3: 705.
145. Jemal, A., et al. Incidência de câncer de próstata e padrões de teste de PSA em relação às recomendações de triagem da
USPSTF. JAMA, 2015. 314: 2054.
146. Gaylis, FD, et al. Mudança na apresentação do câncer de próstata coincidindo com as recomendações de triagem da USPSTF
em uma clínica de urologia baseada na comunidade. Urol Oncol, 2017. 35:663.e1.
147. Shah, N., et al. Características da biópsia de próstata: uma comparação entre as diretrizes de triagem de câncer de próstata
da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos pré e pós-2012 (USPSTF). Rev Urol, 2018. 20: 77.
148. Loeb, S. Diretrizes de diretrizes: rastreamento do câncer de próstata. BJU Int, 2014. 114: 323.
149. Siegel, RL, et al. Estatísticas de câncer, 2019. CA Cancer J Clin, 2019. 69: 7.
150. Fenton, JJ, et al. Triagem baseada em antígeno específico da próstata para câncer de próstata: relatório de evidências e
revisão sistemática para a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA. JAMA, 2018. 319: 1914.
151. Grossman, DC, et al. Triagem para Câncer de Próstata: Declaração de Recomendação da Força-Tarefa de Serviços Preventivos
dos EUA. JAMA, 2018. 319: 1901.
152. Bibbins-Domingo, K., et al. Declaração preliminar de recomendação da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA de
2017 sobre triagem de câncer de próstata: um convite para revisão e comentários. JAMA, 2017. 317: 1949.
153. Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA. Projeto de recomendações para rastreamento do câncer de próstata. 2018.
Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/prostate-cancer-screening
154. Eklund, M., et al. Biópsia direcionada por ressonância magnética ou padrão no rastreamento do câncer de próstata. N Engl J
Med, 2021. 385: 908.
155. Eldred-Evans, D., et al. Triagem de câncer de próstata de base populacional com ressonância magnética ou ultrassonografia:
o estudo IP1-PROSTAGRAM. JAMA Oncol, 2021. 7: 395.
156. Van Poppel, H., et al. Detecção Precoce do Cancro da Próstata em 2020 e Mais Além: Factos e Recomendações para a União
Europeia e a Comissão Europeia. Eur Urol, 2021. 79: 327.
157. Page, CE, et al. Resultados provisórios do estudo IMPACT: evidências para triagem de antígeno específico da próstata em
portadores da mutação BRCA2. Eur Urol, 2019. 76: 831.
158. Bancroft, EK, et al. Um programa prospectivo de rastreio do cancro da próstata para homens com variantes patogénicas em
genes de reparação de incompatibilidades (IMPACT): resultados iniciais de um estudo prospectivo internacional.
Lancet Oncol, 2021. 22: 1618.
159. Boyle, HJ, et al. Recomendações atualizadas da Sociedade Internacional de Oncologia Geriátrica sobre o tratamento do câncer
de próstata em pacientes idosos. Eur J Câncer, 2019. 116: 116.
160. Loeb, S., et al. Características patológicas do câncer de próstata detectadas por meio de triagem baseada em antígeno
específico da próstata. J Urol, 2006. 175: 902.
161. Naji, L., et al. Exame retal digital para rastreamento de câncer de próstata na atenção primária: revisão sistemática e meta-
análise. Ann Fam Med, 2018. 16: 149.

162. Martin, RM, et al. Efeito de uma intervenção de triagem baseada em PSA de baixa intensidade na mortalidade por câncer de
próstata: ensaio clínico randomizado CAP. JAMA, 2018. 319: 883.
163. Vickers, AJ, et al. Estratégia para detecção de câncer de próstata baseada na relação entre antígeno específico da próstata
na idade de 40-55 anos e risco de metástase em longo prazo: estudo caso-controle. BMJ, 2013. 346:f2023.
164. Gelfond, J., et al. O risco de câncer de próstata em prazo intermediário está diretamente relacionado ao antígeno específico
da próstata basal: implicações para a redução da carga da triagem do antígeno específico da próstata.
J Urol, 2015. 194: 46.
165. Roobol, MJ, et al. São necessários testes adicionais em homens com níveis de antígeno prostático específico de 1,0 ng/mL
ou menos em um ambiente de triagem populacional? (ERSPC, secção Roterdão). Urologia, 2005. 65: 343.
166. Palsdottir, T. Validação Externa da Calculadora de Risco de Câncer de Próstata de Rotterdam e Comparação com Estocolmo3
para Diagnóstico de Câncer de Próstata em uma Coorte de Triagem de Base Populacional Sueca.
Eur Urol Focus, 2022. 13: S2405.
167. Roobol, MJ, et al. Melhorando o Estudo Europeu Randomizado de Rotterdam de Triagem para Câncer de Próstata Calculadora
de Risco para Biópsia Inicial de Próstata, Incorporando a Classificação de Gleason e Crescimento Cribriforme da Sociedade
Internacional de Patologia Urológica de 2014. Eur Urol, 2017. 72: 45.
168. Drost, FH, et al. Ressonância magnética da próstata, com ou sem biópsia direcionada à ressonância magnética, e biópsia
sistemática para detecção de câncer de próstata. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 4: CD012663.
169. Wagensveld, IM, et al. Um estudo prospectivo de comparação multicêntrica de vias de diagnóstico direcionadas por ultrassom
e ressonância magnética adaptadas ao risco para suspeita de câncer de próstata em homens virgens de biópsia. Eur Urol,
2022. 82: 318.
170. Schoots, IG, et al. Decisão de biópsia adaptada ao risco com base na ressonância magnética da próstata e na densidade do
antígeno específico da próstata para evitar melhor a biópsia na primeira avaliação diagnóstica do câncer de próstata. BJU Int,
2021. 127: 175.
171. Deniffel, D., et al. Evitando biópsia desnecessária: modelos de risco baseados em ressonância magnética versus estratégia
de densidade PI-RADS e PSA para câncer de próstata clinicamente significativo. Radiologia, 2021: 204112.
172. Boesen, L., et al. Imagem de ressonância magnética biparamétrica pré-biópsia combinada com densidade de antígeno
específico da próstata na detecção e exclusão de câncer de próstata Gleason 7-10 em homens virgens de biópsia. Eur Urol
Oncol, 2019. 2: 311.
173. Falagário, UG, et al. Evitando imagens de ressonância magnética (MRI) e biópsias desnecessárias: valor preditivo negativo e
positivo da ressonância magnética de acordo com a densidade do antígeno específico da próstata, 4Kscore e calculadoras
de risco. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 700.
174. Knaapila, J., et al. Imagem de ressonância magnética biparamétrica IMPROD pré-biópsia combinada com densidade de
antígeno específico da próstata no diagnóstico de câncer de próstata: um estudo de validação externa.
Eur Urol Oncol, 2019. 6:30134.
https://euoncology.europeanurology.com/article/S2588-9311(19)30134-8/fulltext
175. Hansen, NL, et al. Avaliação multicêntrica de biópsias direcionadas e sistemáticas usando ressonância magnética e biópsia
transperineal de próstata guiada por fusão de imagens de ultrassom em pacientes com biópsia prévia negativa. BJU Int, 2017.
120: 631.
176. Kretschmer, A., et al. Biomarcadores no cancro da próstata - Utilidade clínica actual e perspectivas futuras.
Crit Rev Oncol Hematol, 2017. 120: 180.
177. Mark, JR, et al. Diretrizes de testes genéticos e educação de prestadores de cuidados de saúde envolvidos no tratamento do
câncer de próstata. Urol Clin Norte Am, 2021. 48: 311.

178. Giri, VN, et al. Implementação de testes de linha germinativa para câncer de próstata: Conferência de consenso sobre
câncer de próstata da Filadélfia 2019. J Clin Oncol, 2020. 38: 2798.
179. John, EM, et al. Prevalência de portadores de mutação patogênica BRCA1 em 5 grupos raciais/étnicos dos EUA.
JAMA, 2007. 298: 2869.
180. Carvalhal, GF, et al. Exame retal digital para detecção de câncer de próstata em níveis de antígeno específico da
próstata de 4 ng/ml. ou menos. J Urol, 1999. 161: 835.
181. Gosselaar, C., et al. O papel do exame retal digital nas visitas de rastreio subsequentes no estudo randomizado europeu
de rastreio do cancro da próstata (ERSPC), Roterdão. Eur Urol, 2008. 54: 581.
182. Herrera-Cáceres, JO, et al. Utilidade do exame retal digital em uma população com câncer de próstata tratada com
vigilância ativa. Can Urol Assoc J, 2020. 14: E453.
183. Okotie, OT, et al. Características do câncer de próstata detectado apenas pelo toque retal.
Urologia, 2007. 70: 1117.
184. Prebay, ZJ, et al. O valor prognóstico do exame retal digital para a existência de características patológicas avançadas
após prostatectomia. Próstata, 2021. 81: 1064.
185. Stamey, TA, et al. Antígeno específico da próstata como marcador sérico para adenocarcinoma da próstata.
N Engl J Med, 1987. 317: 909.
186. Merriel, SWD, et al. Revisão sistemática e metanálise da acurácia diagnóstica do antígeno prostático específico (PSA)
para detecção de câncer de próstata em pacientes sintomáticos. BMC Med, 2022. 20:54.
187. Habib, FK, et al. Efeito diferencial da finasterida nas concentrações teciduais de andrógenos na hiperplasia prostática
benigna. Clin Endocrinol (Oxf), 1997. 46: 137.
188. Semjonow, A., et al. A discordância dos métodos de ensaio cria armadilhas para a interpretação dos valores do antígeno
específico da próstata. Suplemento de próstata, 1996. 7: 3.
189. Thompson, IM, et al. Prevalência de câncer de próstata entre homens com nível de antígeno específico da próstata < ou
= 4,0 ng por mililitro. N Engl J Med, 2004. 350: 2239.
190. Wagaskar, VG, et al. Um nomograma baseado em pontuação/ressonância magnética 4K para prever câncer de próstata, câncer
de próstata clinicamente significativo e câncer de próstata desfavorável. Representante do Câncer (Hoboken), 2021. 4: e1357.
191. Hendriks, RJ, et al. Uso clínico do teste de biomarcador urinário SelectMDx com ou sem mpMRI no diagnóstico de
câncer de próstata: um estudo prospectivo e multicêntrico em homens virgens de biópsia. Câncer de Próstata Prostatic
Dis, 2021. 24: 1110.
192. Nordstrom, T., et al. Repita os testes de antígeno específico da próstata antes das decisões de biópsia da próstata.
J Natl Cancer Inst, 2016. 108: djw165.
193. Rosário, DJ, et al. Contribuição de uma única repetição do teste de PSA para a avaliação do risco de câncer de próstata:
experiência do estudo ProtecT. Eur Urol, 2008. 53: 777.
194. De Nunzio, C., et al. Repita o teste do antígeno específico da próstata (PSA) antes da biópsia da próstata: uma
diminuição de 20% nos valores de PSA está associada a um risco reduzido de câncer e particularmente de câncer de
alto grau. BJU Int, 2018. 122: 83.
195. Omri, N., et al. Associação entre densidade de PSA e câncer de próstata patologicamente significativo: O impacto do
volume da próstata. Próstata, 2020. 80: 1444.

196. Maggi, M., et al. Relatórios de imagens de próstata e sistema de dados 3 casos de categoria em ressonância magnética
multiparamétrica para câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur Urol Focus, 2020. 6: 463.
197. Nordstrom, T., et al. Densidade do antígeno específico da próstata (PSA) no algoritmo diagnóstico do câncer de próstata.
198. Yusim, I., et al. O uso da densidade do antígeno específico da próstata para prever câncer de próstata clinicamente significativo.
Representante Científico, 2020. 10: 20015.
199. Cuocolo, R., et al. A densidade de PSA não melhora a detecção biparamétrica de câncer de próstata por RM de próstata
em uma população de pacientes sem biópsia. Eur J Radiol, 2018. 104: 64.
200. Stephan, C., et al. A influência do volume da próstata na proporção de antígeno específico da próstata livre e total no soro
de pacientes com carcinoma de próstata e hiperplasia benigna da próstata. Câncer, 1997. 79: 104.
201. Huang, Y., et al. Valor das proporções de antígeno específico da próstata livre/total (f/t PSA) para detecção de câncer de
próstata em pacientes com antígeno específico da próstata sérico total entre 4 e 10 ng/mL: uma meta-análise. Medicina
(Baltimore), 2018. 97: e0249.
202. Bryant, RJ, et al. Predição de câncer de alto grau em biópsia de próstata de dez núcleos usando quatro marcadores de
calicreína medidos no sangue no estudo ProtecT. J Natl Cancer Inst, 2015. 107: djv095.
203. Loeb, S., et al. O Índice de Saúde da Próstata: um novo teste para a detecção do câncer de próstata. Ther Adv Urol, 2014.
6: 74.
204. de la Calle, C., et al. Avaliação multicêntrica do índice de saúde da próstata para detectar câncer de próstata agressivo
em homens ingênuos para biópsia. J Urol, 2015. 194: 65.
205. Catalona, WJ, et al. Um estudo multicêntrico de antígeno específico da próstata [-2] combinado com antígeno específico
da próstata e antígeno específico da próstata livre para detecção de câncer de próstata na faixa de antígeno específico
da próstata de 2,0 a 10,0 ng/ml. J Urol, 2011. 185: 1650.
206. Nordstrom, T., et al. Comparação entre o painel de quatro calicreínas e o índice de saúde da próstata para previsão do
câncer de próstata. Eur Urol, 2015. 68: 139.
207. Klein, EA, et al. O ensaio IsoPSA baseado em estrutura e de parâmetro único demonstra maior precisão diagnóstica para
detecção de qualquer câncer de próstata e câncer de próstata de alto grau em comparação com um ensaio baseado em
concentração de antígeno total específico da próstata: um relatório preliminar.
Eur Urol, 2017. 72: 942.
208. Stovsky, M., et al. Validação clínica do IsoPSATM, um ensaio baseado em estrutura de parâmetro único para detecção
aprimorada de câncer de próstata de alto grau. J Urol, 2019. 201: 1115.
209. Wagaskar, VG, et al. Utilidade clínica da ressonância magnética multiparamétrica negativa no diagnóstico de câncer de
próstata e câncer de próstata clinicamente significativo. Eur Urol Open Sci, 2021. 28: 9.
210. Morote, J., et al. Melhorando a detecção precoce de câncer de próstata clinicamente significativo em homens na categoria
desafiadora de relatórios e sistema de dados de imagens de próstata 3. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 38.
211. Ploussard, G., et al. O papel do antígeno 3 do câncer de próstata (PCA3) na detecção do câncer de próstata.
Especialista Rev Anticancer Ther, 2018. 18: 1013.
212. Van Neste, L., et al. Detecção de câncer de próstata de alto grau usando uma pontuação de risco baseada em
biomarcadores moleculares urinários. Eur Urol, 2016. 70: 740.

213. Maggi, M., et al. SelectMDx e ressonância magnética multiparamétrica da próstata para homens submetidos à biópsia
primária da próstata: uma avaliação prospectiva em um estudo multiinstitucional.
Cânceres (Basileia), 2021. 13:2047.
214. Lendínez-Cano, G., et al. Estudo prospectivo da acurácia diagnóstica na detecção de câncer de próstata de alto grau em
pacientes virgens de biópsia com suspeita clínica de câncer de próstata submetidos ao teste Select MDx. Próstata, 2021.
81: 857.
215. Roumiguié, M., et al. Avaliação independente dos respectivos valores preditivos para câncer de próstata de alto grau de
informações clínicas e biomarcadores de RNA após ressonância magnética inicial e biópsias guiadas por imagem. Cânceres
(Basileia), 2020. 12: 285.
216. Tomlins, SA, et al. Fusão recorrente dos genes do fator de transcrição TMPRSS2 e ETS no câncer de próstata. Ciência,
2005. 310: 644.
217. Tomlins, SA, et al. Urina TMPRSS2:ERG Plus PCA3 para avaliação individualizada de risco de câncer de próstata. Eur Urol,
2016. 70: 45.
218. Donovan, MJ, et al. Uma assinatura molecular de RNA exossômico de PCA3 e ERG de urina não-DRE é preditiva do
resultado inicial da biópsia da próstata. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2015. 18: 370.
219. McKiernan, J., et al. Um novo ensaio de expressão genética de exossomo de urina para prever câncer de próstata de alto
grau na biópsia inicial. JAMA Oncol, 2016. 2: 882.
220. Vedder, MM, et al. O valor agregado da porcentagem de antígeno específico da próstata livre para total, PCA3, e um painel
de calicreína à calculadora de risco ERSPC para câncer de próstata em homens pré-selecionados. Eur Urol, 2014. 66: 1109.
221. Lamy, PJ, et al. Biomarcadores prognósticos usados para tratamento localizado do câncer de próstata: uma revisão
sistemática. Eur Urol Focus, 2018. 4: 790.
222. Nicholson, A., et al. A eficácia clínica e a relação custo-eficácia do ensaio PROGENSA(R) do antígeno 3 do câncer de
próstata e do Índice de Saúde da Próstata no diagnóstico do câncer de próstata: uma revisão sistemática e avaliação
econômica. Health Technol Assess, 2015. 19: 1.
223. Partin, AW, et al. Validação clínica de um ensaio epigenético para prever resultados histopatológicos negativos em repetidas
biópsias de próstata. J Urol, 2014. 192: 1081.
224. Smeenge, M., et al. Papel da ultrassonografia transretal (TRUS) na terapia focal do câncer de próstata: relatório de um
Painel de Consenso. BJU Int, 2012. 110: 942.
225. Correas, JM, et al. Ultrassonografia avançada no diagnóstico do câncer de próstata. Mundial J Urol, 2021. 39: 661.
226. Mannaerts, CK, et al. Detecção de câncer de próstata clinicamente significativo em homens virgens de biópsia: comparação
direta de biópsia sistemática, ressonância magnética multiparamétrica e biópsia direcionada por imagem de dispersão de
ultrassom com contraste. BJU Int, 2020. 126: 481.
227. Grey, ADR, et al. Ultrassonografia multiparamétrica versus ressonância magnética multiparamétrica para diagnosticar
câncer de próstata (CADMUS): um estudo confirmatório prospectivo, multicêntrico, de coorte pareada. Lancet Oncol, 2022.
23: 428.
228. Sountoulides, P., et al. Biópsia direcionada por imagem por ressonância magnética multiparamétrica na detecção de
câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise.
J Urol, 2021. 205: 1254.
229. Hofbauer, SL, et al. Uma análise comparativa de não inferioridade entre microultrassonografia e biópsia direcionada por
ressonância magnética em homens com risco de câncer de próstata. BJU Int, 2022. 129: 648.

230. Ghai, S., et al. Comparação de ressonância magnética micro-US e multiparamétrica para detecção de câncer de
próstata em homens sem biópsia. Radiologia, 2022. 305: 390.
231. Bratan, F., et al. Influência de fatores de imagem e histológicos na detecção e localização do câncer de próstata na
ressonância magnética multiparamétrica: um estudo prospectivo. Eur Radiol, 2013. 23: 2019.
232. Borofsky, S., et al. O que estamos perdendo? Cânceres Falso-Negativos em Imagens Multiparamétricas de RM da
Próstata. Radiologia, 2018. 286: 186.
233. Johnson, DC, et ai. Detecção de focos individuais de câncer de próstata por meio de ressonância magnética
multiparamétrica. Eur Urol, 2019. 75: 712.
234. Oerther, B., et al. Taxas de detecção de câncer das categorias de avaliação PI-RADSv2.1: revisão sistemática e meta-
análise em nível de lesão e nível de paciente. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2022. 25: 256.
235. Goldberg, H., et al. Comparação de ressonância magnética e biópsia de próstata informada por ultrassom transretal
para diagnóstico de câncer de próstata em homens sem experiência de biópsia: uma revisão sistemática e meta-análise.
J Urol, 2020. 203: 1085.
236. Wegelin, O., et al. O ensaio FUTURE: um ensaio multicêntrico randomizado e controlado sobre técnicas de biópsia alvo
com base em imagens de ressonância magnética no diagnóstico de câncer de próstata em pacientes com biópsias
negativas anteriores. Eur Urol, 2019. 75: 582.
237. Exterkate, L., et al. Ainda há necessidade de biópsias sistemáticas repetidas em pacientes com biópsias negativas
anteriores na era das biópsias da próstata direcionadas por ressonância magnética? Eur Urol Oncol, 2020. 3: 216.
238. Hugosson, J., et al. Triagem de câncer de próstata com PSA e ressonância magnética seguida apenas de biópsia
direcionada. N Engl J Med, 2022. 387: 2126.
239. Weinreb, JC, et al. PI-RADS Prostate Imaging - Reporting and Data System: 2015, Versão 2. Eur Urol, 2016. 69: 16.
240. Stabile, A., et al. Fatores que influenciam a variabilidade no desempenho da ressonância magnética multiparamétrica
na detecção de câncer de próstata clinicamente significativo: uma revisão sistemática da literatura. Eur Urol Oncol,
2020. 3: 145.
241. Farrell, C., et al. Implementação e impacto do programa de ressonância magnética multiparamétrica da próstata:
experiência clínica inicial em um sistema de saúde comunitário. Urol Pract, 2018. 5: 165.
https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1016/j.urpr.2017.03.009
242. Meng, X., et al. A curva de aprendizado institucional da fusão de ressonância magnética-ultrassonografia direcionada à
biópsia da próstata: melhorias temporais na detecção do câncer em 4 anos. J Urol, 2018. 200: 1022.
243. Raeside, M., et al. Evolução da ressonância magnética da próstata na prática clínica: auditoria de detecção e
estadiamento de tumores versus prostatectomia com introdução faseada de ressonância magnética multiparamétrica e
relatórios de imagens de próstata e relatórios do Data System v2. J Med Imaging Radiat Oncol, 2019. 63: 487.
244. Shaish, H., et al. Impacto de um modelo de relatório estruturado na adesão ao sistema de relatórios e dados de imagens
da próstata versão 2 e no desempenho diagnóstico da ressonância magnética da próstata para câncer de próstata
clinicamente significativo. J Am Coll Radiol, 2018. 15: 749.
245. Turkbey, B., et al. Sistema de relatórios e dados de imagens de próstata versão 2.1: Atualização de 2019 do sistema de
relatórios e dados de imagens de próstata versão 2. Eur Urol, 2019. 76: 340.
246. Penzkofer, T., et al. Documento de posição ESUR/ESUI: desenvolvimento de inteligência artificial para diagnóstico
preciso de câncer de próstata usando ressonância magnética. Eur Radiol, 2021. 31: 9567.

247. de Rooij, M., et al. Declarações de consenso ESUR/ESUI sobre ressonância magnética multiparamétrica para a detecção de
câncer de próstata clinicamente significativo: requisitos de qualidade para aquisição de imagens, interpretação e treinamento
de radiologistas. Eur Radiol, 2020. 30: 5404.
248. Barrett, T., et al. Certificação em relatórios de ressonância magnética multiparamétrica da próstata: recomendações de uma
reunião de consenso no Reino Unido. BJU Int, 2021. 127: 304.
249. Giganti, F., et al. Qualidade de imagem da próstata (PI-QUAL): um novo sistema de pontuação de controle de qualidade para
imagens de ressonância magnética multiparamétrica da próstata do estudo PRECISION. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 615.
250. Bryk, DJ, et al. O papel da biópsia de próstata sistemática guiada por ultrassom transretal ipsilateral e contralateral em
homens com lesão unilateral de ressonância magnética submetida a biópsia de próstata direcionada por ressonância
magnética por ultrassom. Urologia, 2017. 102: 178.
251. Freifeld, Y., et al. Esquema de amostragem ideal em homens com ressonância magnética multiparamétrica anormal
submetidos à biópsia de próstata por fusão MRI-TRUS. Urol Oncol, 2019. 37: 57.
252. Kenigsberg, AP, et al. Otimizando o número de núcleos direcionados durante a biópsia do alvo de fusão por ressonância
magnética da próstata. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 418.
253. Zhang, M., et al. Valor do aumento dos núcleos de biópsia por alvo com biópsia de próstata transretal dos EUA direcionada
por ressonância magnética cognitiva. Radiologia, 2019. 291: 83.
254. Lu, AJ, et al. Papel do número e localização do núcleo na biópsia de próstata de fusão por ressonância magnética
direcionada por ultrassom. Eur Urol, 2019. 76: 14.
255. Hagens, MJ, et al. Desempenho diagnóstico de uma abordagem de biópsia direcionada e regional direcionada por ressonância
magnética no diagnóstico de câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur Urol Open Sci, 2022. 40: 95.
256. Distler, FA, et al. O valor da densidade do PSA em combinação com o PI-RADS para a precisão da previsão do câncer de
próstata. J Urol, 2017. 198: 575.
257. Washino, S., et al. A combinação da pontuação do sistema de dados e relatórios de imagens da próstata (PI-RADS) e da
densidade do antígeno específico da próstata (PSA) prediz o resultado da biópsia em pacientes virgens de biópsia da próstata.
BJU Int, 2017. 119: 225.
258. Pagniez, MA, et al. Fatores preditivos de câncer de próstata clinicamente significativo perdido em homens com ressonância
magnética negativa: uma revisão sistemática e meta-análise. J Urol, 2020. 204: 24.
259. Hansen, NL, et al. A influência da densidade do antígeno específico da próstata nos valores preditivos positivos e negativos
da ressonância magnética multiparamétrica para detectar câncer de próstata com escore de Gleason 7-10 em um ambiente
de biópsia repetida. BJU Int, 2017. 119: 724.
260. Hansen, NL, et al. A avaliação multicêntrica da ressonância magnética apoiou a biópsia transperineal da próstata em homens
sem biópsia com suspeita de câncer de próstata. BJU Int, 2018. 122: 40.
261. Oishi, M., et al. Quais pacientes com ressonância magnética negativa podem evitar com segurança a biópsia para câncer de
próstata? J Urol, 2019. 201: 268.
262. Stevens, E., et al. Utilidade clínica do PSAD combinada com a categoria PI-RADS para a detecção de câncer de próstata
clinicamente significativo. Urol Oncol, 2020. 38:846.e9.
263. Schoots, IG, et al. Ferramentas multivariadas de previsão de risco, incluindo ressonância magnética para decisão
individualizada de biópsia no diagnóstico de câncer de próstata: situação atual e direções futuras. Mundial J Urol, 2020. 38: 517.

264. Saba, K., et al. Validação externa e comparação de calculadoras de risco de câncer de próstata que incorporam
imagens de ressonância magnética multiparamétrica para previsão de câncer de próstata clinicamente significativo. J
Urol, 2020. 203: 719.
265. Radtke, JP, et al. Previsão de câncer de próstata significativo em homens sem biópsia: validação de um novo modelo
de risco combinando ressonância magnética e parâmetros clínicos e comparação com uma calculadora de risco
ERSPC e PI-RADS. PLoS One, 2019. 14: e0221350.
266. Mannaerts, CK, et al. Avaliação de risco de câncer de próstata em pacientes sem biópsia: A calculadora de risco de
câncer de próstata de Rotterdam em biópsia de fusão por ressonância magnética multiparamétrica-ultrassom transretal
(TRUS) e biópsia TRUS sistemática. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 109.
267. Kim, L., et al. Utilidade clínica e modelagem de custos do teste phi para triagem de encaminhamentos para serviços
de diagnóstico baseados em imagens para suspeita de câncer de próstata: o estudo PRIM (Phi to RefIne Mri). BMC
Med, 2020. 18:95.
268. Gronberg, H., et al. Diagnóstico de câncer de próstata usando uma combinação do exame de sangue Stockholm3 e
ressonância magnética multiparamétrica. Eur Urol, 2018. 74: 722.
269. Dell'Oglio, P., et al. Impacto da ressonância magnética multiparamétrica e da biópsia direcionada à ressonância magnética na
avaliação de risco pré-terapêutico em pacientes com câncer de próstata candidatos à prostatectomia radical. Mundial J Urol,
2019. 37: 221.
270. Woo, S., et al. Valor prognóstico da ressonância magnética pré-tratamento em pacientes com câncer de próstata
tratados com radioterapia: uma revisão sistemática e meta-análise. AJR Am J Roentgenol, 2020. 214: 597.
271. Faiena, I., et al. Categoria PI-RADS versão 2 em ressonância magnética multiparamétrica de próstata de 3 Tesla
prevê resultados oncológicos em câncer de próstata Gleason 3 + 4 em biópsia.
J Urol, 2019. 201: 91.
272. Houlahan, KE, et al. Marcas moleculares da visibilidade da ressonância magnética multiparamétrica no câncer de
próstata. Eur Urol, 2019. 76: 18.
273. Lam, TBL, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Declarações de consenso do painel de diretrizes para câncer de
próstata para tratamento diferido com intenção curativa para câncer de próstata localizado de um estudo colaborativo
internacional (estudo DETECTIVE). Eur Urol, 2019. 76: 790.
274. Roobol, MJ, et al. Uma estratégia baseada no risco melhora a detecção do câncer de próstata baseada no antígeno
específico da próstata. Eur Urol, 2010. 57: 79.
275. Eastham, JA, et al. Variação dos níveis séricos de antígeno específico da próstata: uma avaliação das flutuações ano
a ano. JAMA, 2003. 289: 2695.
276. Stephan, C., et al. Intercambialidade de medições de antígeno específico da próstata total e livre no soro com 5
combinações de ensaios frequentemente usadas: uma atualização. Clin Chem, 2006. 52: 59.
277. Eggener, SE, et al. Antibióticos empíricos para um nível elevado de antígeno específico da próstata (PSA): um ensaio
multiinstitucional randomizado, prospectivo e controlado. BJU Int, 2013. 112: 925.
278. Roberts, MJ, et al. Infecção relacionada à biópsia de próstata: uma revisão sistemática de fatores de risco, estratégias
de prevenção e abordagens de manejo. Urologia, 2017. 104: 11.
279. Pilatz, A., et al. Atualização sobre estratégias para reduzir complicações infecciosas após biópsia de próstata. Eur
Urol Focus, 2019. 5:20.
280. Zigeuner, R., et al. Detecção de câncer de próstata por RTU ou cirurgia aberta em pacientes com biópsias de próstata
transretais previamente negativas. Urologia, 2003. 62: 883.

281. Ericson, KJ, et al. Detecção de câncer de próstata após diagnóstico de proliferação acinar pequena atípica. Pode J
Urol, 2017. 24: 8714.
282. Wiener, S., et al. Incidência de câncer de próstata clinicamente significativo após um diagnóstico de proliferação
atípica de pequenos acinares, neoplasia intraepitelial prostática de alto grau ou tecido benigno. Urologia, 2017. 110:
161.
283. Walz, J., et al. Alta incidência de câncer de próstata detectado por biópsia de saturação após séries anteriores de
biópsias negativas. Eur Urol, 2006. 50: 498.
284. Moran, BJ, et al. Nova biópsia da próstata usando técnica transperineal estereotáxica. J Urol, 2006. 176: 1376.
285. Nakai, Y., et al. Biópsia de saturação guiada por modelo transperineal com o objetivo de amostrar um núcleo para
cada mililitro de volume da próstata: 103 casos que requerem repetição da biópsia da próstata. BMC Urol, 2017. 17:28.
286. Ekwueme, K., et al. Biópsia de saturação guiada por modelo transperineal usando uma técnica modificada: resultado
de 270 casos que necessitaram de repetição da biópsia da próstata. BJU Int, 2013. 111: E365.
287. Pepdjonovic, L., et al. Zero internações hospitalares por infecção após 577 biópsias transperineais de próstata usando
profilaxia com cefazolina em dose única. Mundial J Urol, 2017. 35: 1199.
288. Panebianco, V., et al. Imagem de ressonância magnética multiparamétrica negativa para câncer de próstata: o que
vem a seguir? Eur Urol, 2018. 74: 48.
289. Eichler, K., et al. Valor diagnóstico dos métodos sistemáticos de biópsia na investigação do câncer de próstata: uma
revisão sistemática. J Urol, 2006. 175: 1605.
290. Wegelin, O., et al. Comparando três técnicas diferentes para biópsias de próstata direcionadas por ressonância
magnética: uma revisão sistemática da fusão de ultrassom transretal versus imagem de ressonância magnética
versus registro cognitivo. Existe uma técnica preferida? Eur Urol, 2017. 71: 517.
291. Hamid, S., et al. O ensaio de biópsia SmartTarget: um ensaio prospectivo, randomizado e cego, comparando a
precisão do registro visual e das biópsias direcionadas por imagem por ressonância magnética/fusão de imagens de
ultrassom para estratificação de risco de câncer de próstata. Eur Urol, 2019. 75: 733.
292. Simmons, LAM, et al. Precisão de biópsias de próstata direcionadas transperineais, estimativa visual e fusão de
imagens em homens que necessitam de repetição de biópsia no ensaio PICTURE. J Urol, 2018. 200: 1227.
293. Watts, KL, et al. Revisão sistemática e meta-análise comparando biópsia de próstata de fusão cognitiva versus guiada
por imagem para a detecção de câncer de próstata. Urol Oncol, 2020. 38:734.e19.
294. Tu, X., et al. A biópsia direcionada por ressonância magnética transperineal pode ter melhor desempenho do que a
via transretal na detecção de câncer de próstata clinicamente significativo: revisão sistemática e meta-análise. Clin
Genitourin Cancer, 2019. 17: e860.
295. Tschirdewahn, S., et al. Detecção de câncer de próstata significativo usando saturação alvo em ressonância
magnética transperineal/biópsia de fusão por ultrassonografia transretal. Eur Urol Focus, 2021. 7:1300.
296. Raman, AG, et al. Otimizando Amostragem de Biópsia Espacial para Detecção de Câncer de Próstata. J Urol, 2021.
206: 595.
297. Park, MEU, et al. Comparação de estratégias de biópsia para biópsia de próstata de acordo com o tamanho da lesão e densidade
de PSA na via de biópsia direcionada por ressonância magnética. Abdom Radiol (NY), 2020. 45: 4166.
298. Hansen, NL, et al. Otimizando o número de núcleos para biópsia transperineal de próstata direcionada e sistemática
guiada por ressonância magnética. BJU Int, 2020. 125: 260.

299. Presti, JC, Jr. Biópsia de próstata: quantos núcleos são suficientes? Urol Oncol, 2003. 21: 135.
300. Lam, W., et al. Detecção, tolerabilidade e segurança do câncer de próstata da biópsia transperineal da próstata sob
anestesia local versus biópsia transretal padrão em homens virgens de biópsia: um estudo pragmático, de grupo
paralelo, randomizado e controlado. BJU Int, 2022. 129: 9.
https://bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bju.15675?af=R
301. Pradere, B., et al. Estratégias não antibióticas para a prevenção de complicações infecciosas após biópsia de
próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. J Urol, 2021. 205: 653.
302. Bennett, HY, et al. A carga global das principais complicações infecciosas após a biópsia da próstata.
Epidemiol Infect, 2016. 144: 1784.
303. Berry, B., et al. Comparação de complicações após biópsia de próstata transretal e transperineal: um estudo
nacional de base populacional. BJU Int, 2020. 126: 97.
304. Castellani, D., et al. Taxa de infecção após biópsia transperineal da próstata com e sem antibióticos profiláticos:
resultados de uma revisão sistemática e meta-análise de estudos comparativos. J Urol, 2022. 207: 25.
305. Basourakos, SP, et al. Papel dos antibióticos profiláticos na biópsia transperineal da próstata: uma revisão
sistemática e meta-análise. Eur Urol Open Sci, 2022. 37: 53.
306. Chernysheva, DY, et al. A primeira experiência de biópsia transperineal da próstata sem profilaxia antibiótica.
Câncer Urol, 2021. 17: 46.
https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1392?locale=en_US
307. Jacewicz, M., et al. Profilaxia antibiótica versus nenhuma profilaxia antibiótica em biópsias transperineais da próstata
(NORAPP): um ensaio randomizado, aberto e de não inferioridade. Lancet Infect Dis, 2022. 22: 1465.
308. Abdulbaki, MS, et al. O uso de supositório de iodo povidona diminui as complicações infecciosas das biópsias de
próstata guiadas por TRUS? Um estudo prospectivo randomizado. QJM: An In J Med, 2020. 113: Supl. 1.
https://academic.oup.com/qjmed/article/113/Supplement_1/hcaa070.024/5829649308
309. Ergani, B., et al. Efeito da limpeza da mucosa retal na prostatite aguda durante a biópsia da próstata: um estudo
prospectivo randomizado. Turk J Urol, 2020. 46: 159.
310. Farooq, K., et al. Papel da gaze embebida em iodopovidona na prevenção de complicações infecciosas após
biópsia de próstata guiada digitalmente transretal. J Postgrad Med Inst, 2021. 35: 225.
https://jpmi.org.pk/index.php/jpmi/article/view/2849
311. Taher, Y., et al. MP48-11 Estudo prospectivo randomizado controlado para avaliar o efeito da limpeza da região
perineal com iodo povidona antes da biópsia transretal da próstata com agulha em complicações infecciosas. J
Urol, 2015. 193: e598.
https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2015.02.1685
312. Yu, L., et al. [Impacto do momento de inserção da bola de algodão iodóforo no controle de complicações de infecção
após biópsia de próstata guiada por ultrassom transretal]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2014. 94: 609.
313. Ezenwa, E., et al. Bloqueio do nervo periprostático apical versus gel de xilocaína intra-retal para biópsia de próstata
guiada por ultrassom transretal entre pacientes nigerianos: um estudo prospectivo randomizado.
Nigeriano J Clin Pract, 2020. 23: 1183.
314. Pilatz, A., et al. Profilaxia antibiótica para prevenção de complicações infecciosas após biópsia de próstata: uma
revisão sistemática e meta-análise. J Urol, 2020. 204: 224.
315. Agência Europeia de Medicamentos. Efeitos colaterais incapacitantes e potencialmente permanentes levam à
suspensão ou restrições dos antibióticos quinolona e fluoroquinolona. 2019. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/news/disabling-potentially-permanent-side-effects-lead-suspension-
restrictions-quinolone-fluoroquinolone

316. Carignan, A., et al. Eficácia da profilaxia com fosfomicina trometamina na prevenção de infecção após biópsia de próstata
transretal guiada por ultrassom: resultados de uma grande coorte canadense. J Glob Antimicrob Resist, 2019. 17: 112.
317. von Knobloch, R., et al. Bloqueio nervoso anestésico local administrado com agulha fina bilateral para controle da dor
durante biópsia de próstata multicore guiada por TRUS: um estudo prospectivo randomizado. Eur Urol, 2002. 41: 508.
318. Adamakis, I., et al. Dor durante biópsia de próstata guiada por ultrassonografia transretal: um estudo prospectivo
randomizado comparando a infiltração periprostática com lidocaína com a instilação intrarretal de creme de lidocaína-
prilocaína. Mundial J Urol, 2004. 22: 281.
319. Bass, EJ, et al. Biópsia de próstata transperineal direcionada por ressonância magnética: uma abordagem anestésica local.
320. Xiang, J., et al. Biópsia de próstata transperineal versus transretal no diagnóstico de câncer de próstata: uma revisão
sistemática e meta-análise. Mundial J Surg Oncol, 2019. 17:31.
321. Iremashvili, VV, et al. Anestesia local periprostática com bloqueio pudendo para biópsia de próstata transperineal guiada
por ultrassom: um ensaio randomizado. Urologia, 2010. 75: 1023.
322. Meyer, AR, et al. Experiência inicial na realização de biópsia transperineal de próstata guiada por ultrassom em consultório
sob anestesia local usando o sistema de acesso transperineal PrecisionPoint. Urologia, 2018. 115: 8.
323. Kum, F., et al. Resultados iniciais de biópsias transperineais de próstata com anestésico local à mão livre em ambiente
ambulatorial. BJU Int, 2020. 125: 244.
324. Wegelin, O., et al. Complicações e eventos adversos de três técnicas de biópsia alvo baseadas em ressonância magnética
no diagnóstico de câncer de próstata entre homens com biópsias negativas anteriores: resultados do ensaio FUTURE, um
ensaio multicêntrico randomizado controlado. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 617.
325. Borghesi, M., et al. Complicações após biópsia de próstata sistemática, aleatória e guiada por imagem.
Eur Urol, 2017. 71: 353.
326. Giannarini, G., et al. Continuar ou descontinuar aspirina em baixas doses antes da biópsia transretal da próstata: resultados
de um estudo prospectivo randomizado. Urologia, 2007. 70: 501.
327. Garcia, C., et al. A biópsia transperineal da próstata reduz as complicações em comparação com a biópsia transretal? uma
revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados. J Urol, 2016. 195: e328.
https://www.researchgate.net/publication/299479974
328. Xue, J., et al. Comparação entre biópsia de próstata transretal e transperineal para detecção de câncer de próstata: uma
meta-análise e análise sequencial de ensaio. Oncotarget, 2017. 8: 23322.
329. Linzer, DG, et al. Biópsia de vesícula seminal: precisão e implicações para estadiamento do câncer de próstata.
Urologia, 1996. 48: 757.
330. Pelzer, AE, et al. As biópsias de zona de transição ainda são necessárias para melhorar a detecção do câncer de próstata?
Resultados do projeto de triagem do Tirol. Eur Urol, 2005. 48: 916.
331. Iczkowski, KA, et al. O comprimento do núcleo da agulha na biópsia do sextante influencia a taxa de detecção do câncer
de próstata. Urologia, 2002. 59: 698.
332. Van der Kwast, T., et al. Diretrizes sobre processamento e notificação de biópsias de próstata: a atualização de 2013 do
comitê de patologia do Estudo Europeu Randomizado de Rastreio do Câncer de Próstata (ERSPC). Arco de Virchows,
2013. 463: 367.

333. Bostwick, DG, et al. Seccionamento histológico adequado de biópsias por agulha de próstata. Ann Diagn Pathol,
2013. 17: 357.
334. Egevad, L., et al. Conjunto de dados para notificação de carcinoma da próstata em amostras de biópsia por
agulha grossa e ressecção transuretral e enucleação: recomendações da International Collaboration on Cancer
Reporting (ICCR). Patologia, 2019. 51: 11.
335. Epstein, JI, et al. Recomendações de melhores práticas na aplicação de imuno-histoquímica na próstata:
relatório da conferência de consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica. Am J Surg Pathol,
2014. 38: e6.
336. Deng, FM, et al. Pontuação quantitativa de Gleason ajustada por tamanho como preditor de recorrência
bioquímica após prostatectomia radical. Eur Urol, 2016. 70: 248.
337. Sauter, G., et al. Utilidade clínica da classificação quantitativa de Gleason em biópsias de próstata e amostras
de prostatectomia. Eur Urol, 2016. 69: 592.
338. Chen, RC, et al. Vigilância Ativa para o Tratamento do Câncer de Próstata Localizado (Diretrizes do Cancer
Care Ontario): Endosso das Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade Americana de Oncologia Clínica. J Clin
Oncol, 2016. 34: 2182.
339. Kweldam, CF, et al. Sobrevida específica da doença de pacientes com câncer de próstata cribriforme e
intraductal invasivo na biópsia diagnóstica. Mod Pathol, 2016. 29: 630.
340. Kweldam, CF, et al. Sobre o câncer de próstata cribriforme. Trad. Androl Urol, 2018. 7: 145.
341. van der Kwast, TH, et al. Definição de consenso da ISUP de câncer de próstata com padrão cribriforme. Sou J
Surg Pathol, 2021. 45: 1118.
342. Zhou, M. Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau, carcinoma tipo PIN, carcinoma ductal e carcinoma
intraductal da próstata. Mod Pathol, 2018. 31: S71.
343. Saeter, T., et al. Carcinoma intraductal da próstata na biópsia por agulha diagnóstica prevê mortalidade por
câncer de próstata: um estudo de base populacional. Próstata, 2017. 77: 859.
344. Miura, N., et al. O impacto prognóstico do carcinoma intraductal da próstata: uma revisão sistemática e meta-
análise. J Urol, 2020. 204: 909.
345. Epstein, JI, et al. Artigo técnico da Sociedade de Patologia Geniturinária (GUPS) de 2019 sobre classificação
contemporânea do câncer de próstata. Arch Pathol Lab Med, 2021. 145: 461.
346. Classificação de Tumores da OMS. Tumores urinários e genitais masculinos. 2022, 8ª ed., IARC. Lyon (França).
https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Urinary-And-Male-Genital-
Tumours-2022
347. Gordetsky, JB, et al. Achados histológicos associados à ressonância magnética multiparamétrica falso-positiva
realizada para detecção de câncer de próstata. Hum Pathol, 2019. 83: 159.
348. Srigley, JR, et al. Questões controversas na classificação do câncer de próstata de Gleason e da Sociedade
Internacional de Patologia Urológica (ISUP): recomendações propostas para implementação internacional.
Patologia, 2019. 51: 463.
349. Ström, P., et al. Valor prognóstico da invasão perineural em biópsias por agulha de próstata: um estudo de
base populacional de pacientes tratados por prostatectomia radical. J Clin Pathol, 2020. 73: 630.
350. Delahunt, B., et al. Invasão perineural por adenocarcinoma de próstata em biópsias por agulha prediz metástase
óssea: dados de dez anos do ensaio TROG 03.04 RADAR. Histopatologia, 2020. 77: 284.

351. Fleshner, K., et al. Achados clínicos e resultados de tratamento em pacientes com extensão extraprostática
identificada na biópsia da próstata. J Urol, 2016. 196: 703.
352. Grossklaus, DJ, et al. A porcentagem de câncer no conjunto de biópsia prediz achados patológicos após
prostatectomia. J Urol, 2002. 167: 2032.
353. Freedland, SJ, et al. Modelo pré-operatório para prever a recorrência do antígeno específico da próstata após
prostatectomia radical usando porcentagem de tecido de biópsia com câncer, grau de Gleason de biópsia e antígeno
específico da próstata sérico. J Urol, 2004. 171: 2215.
354. Brimo, F., et al. Valor prognóstico de várias medidas morfométricas da extensão do tumor no tecido do núcleo da
agulha da próstata. Histopatologia, 2008. 53: 177.
355. Bangma, CH, et al. Vigilância ativa para câncer de próstata de baixo risco. Crit Rev Oncol Hematol, 2013. 85: 295.
356. Eggener, SE, et al. Biomarcadores moleculares no câncer de próstata localizado: Diretriz ASCO. J Clin Oncol, 2019:
JCO1902768.
357. Taylor, AS, et al. Correlação entre adenocarcinoma prostático cribriforme/intraductal e porcentagem do padrão de
Gleason 4 para um classificador genômico de 22 genes. Próstata, 2020. 80: 146.
358. Ramotar, M., et al. Subpatologias e classificador genômico para individualização do tratamento da radioterapia pós-
prostatectomia. Urol Oncol, 2022. 40:5.e1.
359. Lone, Z., et al. Características transcriptômicas do carcinoma cribriforme e intraductal da próstata. Eur Urol Focus,
2022. 8: 1575.
360. Iremashvili, V., et al. Amostragem parcial de espécimes de prostatectomia radical: detecção de margens positivas e
extensão extraprostática. Sou J Surg Pathol, 2013. 37: 219.
361. Kench, JG, et al. Conjunto de dados para notificação de carcinoma da próstata em amostras de prostatectomia
radical: recomendações atualizadas da Colaboração Internacional sobre Relatórios de Câncer.
Arco de Virchows, 2019. 475: 263.
362. Partin, AW, et al. Atualização contemporânea dos nomogramas de estadiamento do câncer de próstata (Tabelas de
Partin) para o novo milênio. Urologia, 2001. 58: 843.
363. Mazzone, E., et al. Estratificação de risco de pacientes candidatos à prostatectomia radical com base em parâmetros
clínicos e de ressonância magnética multiparamétrica: desenvolvimento e validação externa de novos grupos de
risco. Eur Urol, 2022. 81: 193.
364. Gandaglia, G., et al. Um novo nomograma para identificar candidatos para dissecção estendida de linfonodos pélvicos
entre pacientes com câncer de próstata clinicamente localizado, diagnosticados com biópsias sistemáticas e
direcionadas por ressonância magnética. Eur Urol, 2019. 75: 506.
365. Magi-Galluzzi, C., et al. Conferência de Consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) sobre
Manuseio e Estadiamento de Espécimes de Prostatectomia Radical. Grupo de trabalho 3: extensão extraprostática,
invasão linfovascular e doença localmente avançada. Mod Pathol, 2011. 24:26.
366. van Veggel, BA, et al. Quantificação da extensão extraprostática no câncer de próstata: diferentes parâmetros
correlacionados à recorrência bioquímica após prostatectomia radical. Histopatologia, 2011. 59: 692.
367. Aydin, H., et al. Margem proximal positiva (colo vesical) na prostatectomia radical confere maior risco de progressão
bioquímica. Urologia, 2004. 64: 551.
368. Ploussard, G., et al. O significado prognóstico da invasão do colo da bexiga no câncer de próstata: o envolvimento
microscópico é realmente uma doença T4? BJU Int, 2010. 105: 776.

369. Stamey, TA, et al. O câncer de próstata é altamente previsível: uma equação prognóstica baseada em todas as variáveis
morfológicas em amostras de prostatectomia radical. J Urol, 2000. 163: 1155.
370. Epstein, JI, et al. Fatores prognósticos e relatos de carcinoma de próstata em amostras de prostatectomia radical e
linfadenectomia pélvica. Scand J Urol Nephrol Suppl, 2005: 34.
371. Kikuchi, E., et al. O volume do tumor é um fator prognóstico independente no câncer de próstata clinicamente localizado?
J Urol, 2004. 172: 508.
372. van Oort, IM, et al. O diâmetro máximo do tumor não é um fator prognóstico independente no câncer de próstata localizado
de alto risco. Mundial J Urol, 2008. 26: 237.
373. van der Kwast, TH, et al. Conferência de Consenso da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP) sobre
Manuseio e Estadiamento de Espécimes de Prostatectomia Radical. Grupo de trabalho 2: Subestadiamento T2 e volume
do câncer de próstata. Mod Pathol, 2011. 24:16.
374. Evans, AJ, et al. Variabilidade interobservador entre patologistas urológicos especialistas para extensão extraprostática e
status da margem cirúrgica em amostras de prostatectomia radical. Sou J Surg Pathol, 2008. 32: 1503.
375. Chuang, AY, et al. Margens cirúrgicas positivas em áreas de incisão capsular em doenças confinadas ao órgão na
prostatectomia radical: características histológicas e armadilhas. Sou J Surg Pathol, 2008. 32: 1201.
376. Hollemans, E., et al. O grau e o comprimento do carcinoma de próstata, mas não a arquitetura cribriforme em margens
cirúrgicas positivas, são preditivos de recorrência bioquímica após prostatectomia radical.
Sou J Surg Pathol, 2020. 44: 191.
377. Cao, D., et al. Capacidade do comprimento linear da margem positiva em amostras de prostatectomia radical para prever
recorrência bioquímica. Urologia, 2011. 77: 1409.
378. Sammon, JD, et al. Fatores de risco para recorrência bioquímica após prostatectomia perineal radical em uma grande série
contemporânea: uma avaliação detalhada da extensão e localização da margem.
Urol Oncol, 2013. 31: 1470.
379. Chapin, BF, et al. O comprimento da margem positiva e o maior grau de tumor de Gleason na margem predizem recorrência
bioquímica após prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata confinado ao órgão. Câncer de Próstata
Prostatic Dis, 2018. 21: 221.
380. Paner, GP, et al. Atualizações na Oitava Edição da Classificação de Estadiamento de Tumor-Nó-Metástase para Cânceres
Urológicos. Eur Urol, 2018. 73: 560.
381. Coakley, FV, et al. Critérios de adequação ACR (®) Detecção, vigilância e estadiamento pré-tratamento do câncer de
próstata. J Am Coll Radiol, 2017. 14: S245.
382. de Rooij, M., et al. Precisão da ressonância magnética para estadiamento local do câncer de próstata: uma meta-análise
diagnóstica. Eur Urol, 2016. 70: 233.
383. Christophe, C., et al. Estadiamento local do câncer de próstata por ressonância magnética biparamétrica: avaliação e
comparação com ressonância magnética multiparamétrica. Eur J Radiol, 2020. 132: 109350.
384. Soeterik, TFW, et al. A ressonância magnética multiparamétrica deve ser preferida ao exame retal digital para estadiamento
local do câncer de próstata e classificação de risco de doença.
Urologia, 2021. 147: 205.
385. Futterer, JJ, et al. Estadiamento do câncer de próstata com ressonância magnética endorretal com contraste dinâmico
antes da prostatectomia radical: leitores experientes versus leitores menos experientes. Radiologia, 2005. 237: 541.

386. Kim, TH, et al. O desempenho diagnóstico do comprimento do contato capsular do tumor na ressonância magnética para
detecção de extensão extraprostática do câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise.
Coreano J Radiol, 2020. 21: 684.
387. Valentin, B., et al. A ressonância magnética melhora a previsão do estadiamento do tumor no câncer de próstata localizado.
Abdom Radiol (NY), 2021. 46: 2751.
388. Park, KJ, et al. Extensão do tumor extraprostático: comparação de critérios de ressonância magnética multiparamétrica pré-
operatória e correlação histopatológica após prostatectomia radical. Radiologia, 2020. 296: 87.
389. Morlacco, A., et al. Nomogramas em Oncologia Urológica: Luzes e Sombras. J Clin Med, 2021. 10: 980.
390. Leyh-Bannurah, SR, et al. Biópsia de fusão direcionada guiada por ressonância magnética multiparamétrica combinada
sistemática versus autônoma: previsão de nomograma de câncer de próstata não confinado a órgãos. Mundial J Urol, 2021.
39: 81.
391. Diamand, R., et al. Validação externa de um nomograma baseado em ressonância magnética multiparamétrica para a
previsão de extensão extracapsular e invasão da vesícula seminal em pacientes com câncer de próstata submetidos à
prostatectomia radical. Eur Urol, 2021. 79: 180.
392. Alves, JR, et al. Validação externa independente de nomograma para prever extensão extracapsular em pacientes com
câncer de próstata. Eur Radiol, 2020. 30: 5004.
393. Abuzallouf, S., et al. Estadiamento basal do câncer de próstata recém-diagnosticado: um resumo da literatura. J Urol, 2004.
171: 2122.
394. Kiss, B., et al. Status atual da imagem dos linfonodos no câncer de bexiga e próstata. Urologia, 2016. 96: 1.
395. Harisinghani, MG, et al. Detecção não invasiva de metástases linfonodais clinicamente ocultas no câncer de próstata. N Engl
J Med, 2003. 348: 2491.
396. Hovels, AM, et al. A acurácia diagnóstica da tomografia computadorizada e da ressonância magnética no estadiamento dos
linfonodos pélvicos em pacientes com câncer de próstata: uma meta-análise. Clin Radiol, 2008. 63: 387.
397. Valentin, B., et al. Comparação de exames de ressonância magnética mp3 T e tomografia computadorizada pélvica para
detecção de metástases linfonodais em pacientes com câncer de próstata. Eur J Radiol, 2022. 147: 110110.
398. Lebastchi, AH, et al. Comparação de técnicas de imagem transversais para detecção de metástase linfonodal de câncer de
próstata: uma revisão crítica. Trad. Androl Urol, 2020. 9: 1415.
399. Nomograma Dinâmico de Câncer de Próstata MSKCC: Coeficientes. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/post_op/coefficients
400. Briganti, A., et al. Nomograma atualizado prevendo invasão de linfonodos em pacientes com câncer de próstata submetidos
à dissecção extensa de linfonodos pélvicos: a importância essencial da porcentagem de núcleos positivos. Eur Urol, 2012.
61: 480.
401. Gandaglia, G., et al. Desenvolvimento e validação interna de um novo modelo para identificar os candidatos à dissecção
ampliada de linfonodos pélvicos no câncer de próstata. Eur Urol, 2017. 72: 632.
402. Draulans, C., et al. Desenvolvimento e validação externa de uma ferramenta de previsão complementar baseada em
ressonância magnética multiparamétrica e na Sociedade Internacional de Patologia Urológica para identificar candidatos a
câncer de próstata para dissecção de linfonodo pélvico. J Urol, 2020. 203: 713.
403. Gandaglia, G., et al. Validação externa do nomograma Briganti 2019 para a identificação de pacientes com câncer de próstata
que devem ser considerados para uma dissecção estendida de linfonodo pélvico. Eur Urol, 2020. 78: 138.

404. von Eyben, FE, et al. Metanálise de (11)C-colina e (18)F-colina PET/CT para tratamento de pacientes com câncer de
próstata. Nucl Med Commun, 2014. 35: 221.
405. Van den Bergh, L., et al. Análise final de um estudo prospectivo sobre imagens funcionais para estadiamento linfonodal
em pacientes com câncer de próstata com alto risco de envolvimento de linfonodos. Urol Oncol, 2015. 33: 109 e23.
406. Schiavina, R., et al. O estadiamento pré-operatório com (11)C-colina PET/CT é adequadamente preciso em pacientes
com câncer de próstata de muito alto risco. Clin Genitourin Câncer, 2018. 16: 305.
407. Maurer, T., et al. Uso atual de PSMA-PET no tratamento do câncer de próstata. Nat Rev Urol, 2016. 13: 226.
408. Dias, AH, et al. PET/CT de antígeno de membrana específico da próstata: captação em gânglios linfáticos com
sarcoidose ativa. Clin Nucl Med, 2017. 42: e175.
409. Froehner, M., et al. Doença de Paget positiva para PSMA-PET/CT em um paciente com câncer de próstata recém-
diagnosticado: resultados de imagem e biópsia óssea. Caso Rep Urol, 2017. 2017: 1654231.
410. Jochumsen, MR, et al. Fratura traumática benigna de costela: uma armadilha potencial no PET/CT do antígeno de
membrana específico da próstata 68Ga para câncer de próstata. Clin Nucl Med, 2018. 43: 38.
411. Werner, RA, et al. (18) Radiotraçadores marcados com F e direcionados ao PSMA: Aproveitando as vantagens da
radiofluoração para imagens moleculares do câncer de próstata. Teranóstica, 2020. 10:1.
412. Esperança, TA, et al. Precisão diagnóstica de PET 68Ga-PSMA-11 para detecção de metástase nodal pélvica antes
da prostatectomia radical e dissecção de linfonodo pélvico: um ensaio de imagem prospectivo multicêntrico de fase 3.
JAMA Oncol, 2021. 7: 1635.
413. van Kalmthout, LWM, et al. Validação prospectiva de tomografia por emissão de antígeno-pósitron de membrana
específica de gálio-68 da próstata / tomografia computadorizada no estadiamento primário de pacientes com câncer
de próstata. J Urol, 2020. 203: 537.
414. Jansen, BHE, et al. Estadiamento dos linfonodos pélvicos com (18)F-DCFPyL PET/CT antes da dissecção estendida
dos linfonodos pélvicos no câncer de próstata primário - o ensaio SALT. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021. 48: 509.
415. Pienta, KJ, et al. Um estudo multicêntrico prospectivo de fase 2/3 da precisão do diagnóstico do antígeno de
membrana específico da próstata PET/CT com (18)F-DCFPyL em pacientes com câncer de próstata (OSPREY).
J Urol, 2021. 206: 52.
416. Perera, M., et al. Tomografia por emissão de pósitrons de antígeno de membrana específica da próstata de gálio-68
em utilidade diagnóstica atualizada para câncer de próstata avançado, sensibilidade, especificidade e distribuição de
lesões ávidas por antígeno de membrana específicas da próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur Urol,
2020. 77: 403.
417. Wu, H., et al. Desempenho diagnóstico de (6) (8) tomografia por emissão de pósitrons de antígeno de membrana
específica da próstata marcada com gálio / tomografia computadorizada e ressonância magnética para estadiamento
do câncer de próstata com risco intermediário ou alto antes da prostatectomia radical: uma revisão sistemática e meta-
análise. Saúde Mundial J Masculina, 2020. 38: 208.
418. Van Damme, J., et al. Comparação de (68) Antígeno de Membrana Específico da Próstata Ga (PSMA), Tomografia
Computadorizada por Emissão de Pósitrons (PET-CT) e Imagem de Ressonância Magnética de Corpo Inteiro (WB-
MRI) com Sequências de Difusão (DWI) no Estadiamento do Câncer de Próstata Avançado.
Cânceres (Basileia), 2021. 13: 5286.
419. Meijer, D., et al. Validação externa e adição de tomografia por emissão de pósitrons de antígeno de membrana
específica da próstata aos nomogramas mais frequentemente usados para a previsão de metástases em linfonodos
pélvicos: um estudo multicêntrico internacional. Eur Urol, 2021. 80: 234.

420. Shen, G., et al. Comparação de colina-PET/CT, ressonância magnética, SPECT e cintilografia óssea no diagnóstico de
metástases ósseas em pacientes com câncer de próstata: uma meta-análise. Radiol Esquelético, 2014. 43: 1503.
421. Briganti, A., et al. Quando realizar cintilografia óssea em pacientes com câncer de próstata recém-diagnosticado:
validação externa das diretrizes atualmente disponíveis e proposta de uma nova ferramenta de estratificação de risco.
Eur Urol, 2010. 57: 551.
422. Lin, Y., et al. Quando realizar cintilografia óssea em pacientes com câncer de próstata recém-diagnosticado? um estudo
retrospectivo. BMC Urol, 2017. 17:41.
423. O'Sullivan, JM, et al. Ampliando os critérios para evitar o estadiamento da cintilografia óssea no câncer de próstata: um
estudo retrospectivo de pacientes do Royal Marsden Hospital. BJU Int, 2003. 92: 685.
424. Ayyathurai, R., et al. Um estudo sobre o estadiamento de exames ósseos em câncer de próstata recém-diagnosticado. Urol
Internacional, 2006. 76: 209.
425. Tateishi, U., et al. Uma meta-análise da tomografia por emissão de pósitrons (18) F-Fluoreto para avaliação de tumor
ósseo metastático. Ann Nucl Med, 2010. 24: 523.
426. Evangelista, L., et al. Diagnóstico por imagem para detectar e avaliar a resposta à terapia em metástases ósseas de
câncer de próstata: modalidades atuais e novos horizontes. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 1546.
427. Zacho, HD, et al. Concordância do observador e precisão do PET/CT com fluoreto de sódio (18)F no diagnóstico de
metástases ósseas no câncer de próstata. J Nucl Med, 2020. 61: 344.
428. Uprimny, C., et al. PET/CT 68Ga-PSMA-11 no estadiamento primário do câncer de próstata: PSA e escore de Gleason
predizem a intensidade do acúmulo de traçador no tumor primário. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017. 44: 941.
429. Brogsitter, C., et al. 18F-Colina, 11C-colina e 11C-acetato PET/CT: análise comparativa para exames de imagem de
pacientes com câncer de próstata. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 Supl 1: S18.
430. Picchio, M., et al. [11C]Detecção de metástases ósseas por PET/CT com colina em pacientes com progressão de PSA
após tratamento primário para câncer de próstata: comparação com cintilografia óssea. Eur J Nucl Med Mol Imaging,
2012. 39: 13.
431. Van Nieuwenhove, S., et al. Ressonância magnética de corpo inteiro para avaliação do câncer de próstata: situação
atual e direções futuras. Imagem de ressonância J Magn, 2022. 55: 653.
432. Corfield, J., et al. (68)Tomografia por emissão de pósitrons (PET) com antígeno de membrana específico da próstata
Ga (PSMA) para estadiamento primário de câncer de próstata de alto risco: uma revisão sistemática. Mundial J Urol,
2018. 36: 519.
433. Hofman, MS, et al. Antígeno de membrana específico da próstata PET-CT em pacientes com câncer de próstata de alto
risco antes de cirurgia com intenção curativa ou radioterapia (proPSMA): um estudo prospectivo, randomizado e
multicêntrico. Lanceta, 2020. 395: 1208.
434. Anttinen, M., et al. Uma comparação prospectiva de (18) tomografia computadorizada por emissão de pósitrons do
antígeno de membrana específico da próstata 18-F-1007, imagem por ressonância magnética de 1,5 T de corpo inteiro
com imagem ponderada por difusão e tomografia computadorizada por emissão de fóton único /
Tomografia computadorizada com imagem tradicional no estadiamento de metástase primária à distância do câncer de
próstata (PROSTAGE). Eur Urol Oncol, 2021. 4: 635.
435. Cornford, P., et al. Tomografia por emissão de pósitrons de antígeno de membrana específica da próstata antes do
tratamento curativo: pronto para o horário nobre? Eur Urol, 2020. 78: e125.
436. Hicks, RJ, et al. Sedução pela Sensibilidade: Realidade, Ilusão ou Delírio? O desafio de avaliar os resultados após a
seleção de pacientes para tratamento por imagens de PSMA. J Nucl Med, 2017. 58: 1969.

437. Hofman, MS, et al. Um estudo prospectivo multicêntrico randomizado do impacto da imagem PET/CT do antígeno
de membrana específico da próstata (PSMA) de gálio-68 para estadiamento do câncer de próstata de alto risco antes
da cirurgia ou radioterapia com intenção curativa (estudo proPSMA): protocolo de ensaio clínico. BJU Int, 2018. 122:
783.
438. Smith, BD, et al. Futuro da incidência de câncer nos Estados Unidos: fardos para uma nação envelhecida e em
mudança. J Clin Oncol, 2009. 27: 2758.
439. Arnold, M., et al. Tendências recentes na incidência de cinco cancros comuns em 26 países europeus desde 1988:
Análise do Observatório Europeu do Cancro. Eur J Câncer, 2015. 51: 1164.
440. Liu, D., et al. Vigilância ativa versus cirurgia para câncer de próstata de baixo risco: uma análise de decisão clínica.
J Urol, 2012. 187: 1241.
441. Bill-Axelson, A., et al. Prostatectomia radical ou espera vigilante no câncer de próstata inicial. N Engl J Med, 2014.
370: 932.
442. Kupelian, PA, et al. Comparação da eficácia de terapias locais para câncer de próstata localizado na era do antígeno
específico da próstata: uma grande experiência de uma única instituição com prostatectomia radical e radioterapia
por feixe externo. J Clin Oncol, 2002. 20: 3376.
443. Bubolz, T., et al. Tratamentos para câncer de próstata em homens idosos: 1984-1997. Urologia, 2001. 58: 977.
444. Houterman, S., et al. Impacto da comorbidade no tratamento e prognóstico de pacientes com câncer de próstata: um
estudo de base populacional. Crit Rev Oncol Hematol, 2006. 58: 60.
445. Ries, LAG, et al. edição. Revisão de estatísticas do câncer SEER, 1975-2011. 2022.
https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/
446. Scosyrev, E., et al. Câncer de próstata em idosos: frequência de doença avançada na apresentação e mortalidade
específica da doença. Câncer, 2012. 118: 3062.
447. Richstone, L., et al. Prostatectomia radical em homens com idade> ou = 70 anos: efeito da idade na atualização, no
estadiamento e na precisão de um nomograma pré-operatório. BJU Int, 2008. 101: 541.
448. Sun, L., et al. Homens com mais de 70 anos apresentam maior risco de câncer de próstata e menor sobrevida nas
eras precoce e tardia do antígeno específico da próstata. J Urol, 2009. 182: 2242.
449. Hamilton, AS, et al. Tendências no tratamento do câncer de próstata localizado usando dados complementados de
registro de câncer. BJU Int, 2011. 107: 576.
450. Studenski, S., et al. Velocidade da marcha e sobrevivência em idosos. JAMA, 2011. 305: 50.
451. Ethun, CG, et al. Fragilidade e câncer: Implicações para cirurgia oncológica, oncologia médica e oncologia por
radiação. CA Câncer J Clin, 2017. 67: 362.
452. Bellera, CA, et al. Triagem de pacientes idosos com câncer: primeira avaliação da ferramenta de triagem geriátrica
G-8. Ann Oncol, 2012. 23: 2166.
453. Hamaker, ME, et al. O efeito de uma avaliação geriátrica nas decisões e resultados do tratamento para pacientes
idosos com câncer - Uma revisão sistemática. J Geriatr Oncol, 2018. 9: 430.
454. Rockwood, K., et al. Usando a escala de fragilidade clínica na alocação de recursos escassos de cuidados de saúde.
Can Geriatr J, 2020. 23: 210.
455. McIsaac, DI, et al. Fragilidade como preditor de morte ou nova incapacidade após cirurgia: um estudo de coorte
prospectivo. Ann Surg, 2020. 271: 283.
456. van Walree, IC, et al. Julgamento clínico versus avaliação geriátrica para fragilidade em pacientes idosos com câncer.
J Geriatr Oncol, 2020. 11: 1138.

457. Albertsen, PC, et al. Impacto da comorbidade na sobrevida entre homens com câncer de próstata localizado.
J Clin Oncol, 2011. 29: 1335.
458. Tewari, A., et al. Probabilidade de sobrevivência a longo prazo em homens com câncer de próstata clinicamente
localizado: um estudo caso-controle, modelo de propensão estratificado por raça, idade, tratamento e comorbidades.
J Urol, 2004. 171: 1513.
459. Parmelee, PA, et al. Validação da Escala de Avaliação Cumulativa de Doenças em uma população residencial
geriátrica. J Am Geriatr Soc, 1995. 43: 130.
460. Groome, PA, et al. Avaliando o impacto das doenças comórbidas na morte dentro de 10 anos em candidatos ao
tratamento do câncer de próstata. Câncer, 2011. 117: 3943.
461. Charlson, ME, et al. Um novo método de classificação de comorbidades prognósticas em estudos longitudinais:
desenvolvimento e validação. J Chronic Dis, 1987. 40: 373.
462. Blanc-Bisson, C., et al. Desnutrição em pacientes idosos com câncer: alvo para diagnóstico e intervenção. Crit Rev
Oncol Hematol, 2008. 67: 243.
463. Sachs, GA, et al. Comprometimento cognitivo: um preditor independente de excesso de mortalidade: um estudo de
coorte. Ann Intern Med, 2011. 155: 300.
464. Robinson, TN, et al. A disfunção cognitiva pré-operatória está relacionada a resultados pós-operatórios adversos em
idosos. J Am Coll Surg, 2012. 215: 12.
465. Borson, S., et al. O Mini-Cog como rastreio de demência: validação numa amostra de base populacional.
J Am Geriatr Soc, 2003. 51: 1451.
466. Korc-Grodzicki, B., et al. Prevenção do delírio pós-operatório em pacientes idosos com câncer submetidos a cirurgia.
J Geriatr Oncol, 2015. 6: 60.
467. Oken, MM, et al. Critérios de toxicidade e resposta do Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 1982.
5: 649.
468. Katz, S., et al. Estudos de doenças nos idosos. O índice de AVD: uma medida padronizada da função biológica e
psicológica. JAMA, 1963. 185: 914.
469. Lawton, MP, e outros. Avaliação de idosos: atividades de automanutenção e instrumentais de vida diária.
Gerontologista, 1969. 9: 179.
470. Stineman, MG, et al. Mortalidade por todas as causas em 1, 5 e 10 anos em idosos de acordo com o estágio de
atividades da vida diária. J Am Geriatr Soc, 2012. 60: 485.
471. Paladino, J., et al. Estratégias de comunicação para compartilhar informações prognósticas com pacientes: além das
estatísticas de sobrevivência. JAMA, 2019. 322: 1345.
472. Rostoft, S., et al. Tomada de decisão compartilhada em pacientes idosos com câncer – O que o paciente deseja? J
Geriatr Oncol, 2021. 12: 339.
473. Soubeyran, P., et al. Triagem de vulnerabilidade em pacientes idosos com câncer: o estudo de coorte multicêntrico
prospectivo ONCODAGE. PLoS One, 2014. 9: e115060.
474. Klotz, L. Sobrediagnóstico em câncer urológico: Para o Simpósio do World Journal of Urology sobre vigilância ativa
em câncer de próstata e renal. Mundial J Urol, 2022. 40: 1.
475. Johansson, JE, et al. História natural do câncer de próstata localizado. Um estudo de base populacional em 223
pacientes não tratados. Lancet, 1989. 1: 799.

476. Bill-Axelson, A., et al. Prostatectomia radical versus espera vigilante no câncer de próstata inicial. N Engl J Med,
2005. 352: 1977.
477. Adolfsson, J., et al. O resultado de 20 anos em pacientes com câncer de próstata clinicamente localizado, bem ou
moderadamente diferenciado, diagnosticado na era pré-PSA: o valor prognóstico da ploidia tumoral e comorbidade.
Eur Urol, 2007. 52: 1028.
478. Jonsson, E., et al. Adenocarcinoma da próstata na Islândia: um estudo de base populacional sobre estágio, grau de
Gleason, tratamento e sobrevida a longo prazo em homens diagnosticados entre 1983 e 1987.
Scand J Urol Nephrol, 2006. 40: 265.
479. Lu-Yao, GL, et al. Resultados do câncer de próstata localizado após tratamento conservador.
JAMA, 2009. 302: 1202.
480. Hayes, JH, et al. Observação versus tratamento inicial para homens com câncer de próstata localizado de baixo
risco: uma análise de custo-efetividade. Ann Intern Med, 2013. 158: 853.
481. Albertsen, PC Estudos observacionais e a história natural do câncer de próstata detectado na tela.
Curr Opin Urol, 2015. 25: 232.
482. Bruinsma, SM, et al. Documento de consenso de especialistas: Semântica na vigilância ativa para homens com
câncer de próstata localizado - resultados de um procedimento de consenso Delphi modificado. Nat Rev Urol, 2017.
14: 312.
483. Thomsen, FB, et al. Vigilância ativa do câncer de próstata clinicamente localizado – uma revisão sistemática.
J Surg Oncol, 2014. 109: 830.
484. Tosoian, JJ, et al. Resultados intermediários e de longo prazo de um programa prospectivo de vigilância ativa para
câncer de próstata de risco favorável. J Clin Oncol, 2015. 33: 3379.
485. Hamdy, FC, et al. Resultados em 10 anos após monitoramento, cirurgia ou radioterapia para câncer de próstata
localizado. N Engl J Med, 2016. 375: 1415.
486. Bryant, RJ, et al. O ensaio ProtecT: análise da coorte de pacientes, estratificação de risco basal e progressão da
doença. BJU Int, 2020. 125: 506.
487. van As, NJ, et al. Prever a probabilidade de tratamento radical adiado para câncer de próstata localizado controlado
por vigilância ativa. Eur Urol, 2008. 54: 1297.
488. Carter, HB, et al. Manejo expectante do câncer de próstata com intenção curativa: uma atualização da experiência
da Johns Hopkins. J Urol, 2007. 178: 2359.
489. Adamy, A., et al. Papel do antígeno específico da próstata e da biópsia confirmatória imediata na previsão da
progressão durante a vigilância ativa do câncer de próstata de baixo risco. J Urol, 2011. 185: 477.
490. Soloway, MS, et al. A seleção cuidadosa e o monitoramento rigoroso de pacientes com câncer de próstata de baixo
risco sob vigilância ativa minimizam a necessidade de tratamento. Eur Urol, 2010. 58: 831.
491. Roemeling, S., et al. Vigilância ativa para câncer de próstata detectado em três rodadas subsequentes de um ensaio
de triagem: características, tempos de duplicação do PSA e resultado. Eur Urol, 2007. 51: 1244.
492. Godtman, RA, et al. Resultado após vigilância ativa de homens com câncer de próstata detectado na tela. Resultados
do ensaio clínico randomizado de rastreamento do câncer de próstata de base populacional em Gotemburgo.
Eur Urol, 2013. 63: 101.
493. Klotz, L., et al. Acompanhamento de longo prazo de uma grande coorte de vigilância ativa de pacientes com câncer
de próstata. J Clin Oncol, 2015. 33: 272.

494. Tosoian, JJ, et al. Vigilância ativa do câncer de próstata do grupo 1: resultados de longo prazo de uma grande coorte
prospectiva. Eur Urol, 2020. 77: 675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
31918957/
495. Carlsson, S., et al. Resultados de longo prazo da vigilância ativa do câncer de próstata: a experiência do Memorial
Sloan Kettering Cancer Center. J Urol, 2020. 203: 1122.
496. Bill-Axelson, A., et al. Prostatectomia Radical ou Espera Vigilante no Câncer de Próstata - Acompanhamento de 29
Anos. N Engl J Med, 2018. 379: 2319.
497. Wilt, TJ, et al. Prostatectomia radical ou observação para câncer de próstata clinicamente localizado: acompanhamento
estendido do ensaio de intervenção versus observação do câncer de próstata (PIVOT). Eur Urol, 2020. 77: 713.
498. Steineck, G., et al. Qualidade de vida após prostatectomia radical ou espera vigilante. N Engl J Med, 2002. 347: 790.
499. Vernooij, RW, et al. Prostatectomia radical versus tratamento diferido para câncer de próstata localizado.
Cochrane Database Syst Rev, 2020. 6: CD006590.
500. Graversen, PH, et al. Prostatectomia radical versus tratamento primário expectante no câncer de próstata em estágios
I e II. Um acompanhamento de quinze anos. Urologia, 1990. 36: 493.
501. Adolfsson, J. Espera vigilante e vigilância ativa: a posição atual. BJU Int, 2008. 102: 10.
502. Hatzinger, M., et al. [A história do câncer de próstata desde o início até DaVinci]. Aktuelle Urol, 2012. 43: 228.
503. Wilt, TJ, et al. Acompanhamento de prostatectomia versus observação de câncer de próstata precoce. N Engl J Med,
2017. 377: 132.
504. Kretschmer, A., et al. A educação perioperatória do paciente melhora as taxas de satisfação a longo prazo de
pacientes com câncer de próstata de baixo risco após prostatectomia radical. Mundial J Urol, 2017. 35: 1205.
505. Gyomber, D., et al. Melhorando o consentimento informado para pacientes submetidos à prostatectomia radical
usando técnicas multimídia: um estudo prospectivo cruzado e randomizado. BJU Int, 2010. 106: 1152.
506. Huber, J., et al. Suporte multimídia para melhorar a educação pré-operatória do paciente: um ensaio clínico
randomizado usando o exemplo da prostatectomia radical. Ann Surg Oncol, 2013. 20:15.
507. Wake, N., et al. Modelos de câncer de próstata e rim impressos em 3D e de realidade aumentada específicos do
paciente: impacto na educação do paciente. 3D Print Med, 2019. 5:4.
508. De Nunzio, C., et al. O questionário de qualidade de vida da EORTC prevê incontinência precoce e de longo prazo
em pacientes tratados com prostatectomia radical assistida por robô: análise de uma grande coorte de centro único.
Urol Oncol, 2019. 37: 1006.
509. Chang, JI, et al. Exercício muscular pré-operatório do assoalho pélvico e incontinência pós-prostatectomia: uma revisão
sistemática e meta-análise. Eur Urol, 2016. 69: 460.
510. Bonkat, G., et al. Diretrizes da EAU sobre Infecções Urológicas. In: Diretrizes da EAU publicadas no 38º Congresso
Anual da EAU, Milão. Escritório de Diretrizes da EAU, Arnhem, Holanda.
https://uroweb.org/guidelines/urological-infections
511. Kumar, S., et al. Terapia hormonal neoadjuvante e adjuvante para câncer de próstata localizado e localmente
avançado. Sistema de banco de dados Cochrane Rev, 2006: CD006019.
512. Liu, W., et al. Terapia hormonal neoadjuvante para pacientes com câncer de próstata de alto risco: uma revisão
sistemática e meta-análise. Asiático J Androl, 2021. 23: 429.

513. Efstathiou, E., et al. Caracterização clínica e biológica do câncer de próstata localizado de alto risco: resultados
de um estudo pré-operatório randomizado de um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante com
ou sem acetato de abiraterona mais prednisona. Eur Urol, 2019. 76: 418.
514. McKay, RR, et al. Resultados da terapia hormonal intensa pós-neoadjuvante e cirurgia para câncer de próstata
localizado de alto risco: resultados de uma análise agrupada de ensaios clínicos contemporâneos. J Urol, 2021.
205: 1689.
515. Eastham, JA, et al. Câncer e Leucemia Grupo B 90203 (Alliance): Prostatectomia radical com ou sem terapia
quimio-hormonal neoadjuvante em câncer de próstata localizado de alto risco. J Clin Oncol, 2020. 38: 3042.
516. Laukhtina, E., et al. Impacto oncológico do retardo da prostatectomia radical em homens com câncer de próstata
de risco intermediário e alto: uma revisão sistemática. Mundo J Urol, 2021. 39: 4085.
517. Walsh, PC, et al. Impotência após prostatectomia radical: visão sobre etiologia e prevenção.
J Urol, 1982. 128: 492.
518. Binder, J., et al. [Laparoscopia assistida por robô em urologia. Prostatectomia radical e intervenções
retroperitoneais reconstrutivas]. Urologe A, 2002. 41: 144.
519. Yaxley, JW, et al. Prostatectomia laparoscópica assistida por robô versus prostatectomia retropúbica radical
aberta: resultados iniciais de um estudo randomizado controlado de fase 3. Lanceta, 2016. 388: 1057.
520. Coughlin, GD, et al. Prostatectomia laparoscópica assistida por robô versus prostatectomia retropúbica radical
aberta: resultados de 24 meses de um estudo randomizado controlado. Lancet Oncol, 2018. 19: 1051.
521. Albertsen, PC, et al. Análise de risco competitiva de homens com idade entre 55 e 74 anos no momento do diagnóstico tratados
de forma conservadora para câncer de próstata clinicamente localizado. Jama, 1998. 280: 975.
522. Albertsen, PC, et al. Considerações estatísticas ao avaliar os resultados após o tratamento do câncer de próstata.
J Urol, 1999. 162: 439.
523. Iversen, P., et al. Bicalutamida (150 mg) versus placebo como terapia imediata isoladamente ou como adjuvante
à terapia com intenção curativa para câncer de próstata precoce não metastático: acompanhamento médio de
5,3 anos do Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 6. J Urol, 2004. 172: 1871.
524. Jacobs, BL, et al. Uso de tecnologias avançadas de tratamento entre homens com baixo risco de morrer de
câncer de próstata. JAMA, 2013. 309: 2587.
525. Allan, C., et al. Prostatectomia radical laparoscópica versus robótica para o tratamento do câncer de próstata
localizado: uma revisão sistemática. Urol Int, 2016. 96: 373.
526. Ilic, D., et al. Prostatectomia radical laparoscópica e assistida por robótica versus aberta para o tratamento do
câncer de próstata localizado. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 9: CD009625.
527. Begg, CB, et al. Variações na morbidade após prostatectomia radical. N Engl J Med, 2002. 346: 1138.
528. Gershman, B., et al. Redefinindo e Contextualizando a Relação Volume-Resultado Hospitalar para Prostatectomia
Radical Assistida por Robô: Implicações para Centralização do Cuidado. J Urol, 2017. 198: 92.
529. Galfano, A., et al. Uma nova abordagem anatômica para prostatectomia laparoscópica assistida por robô: um
estudo de viabilidade para cirurgia completamente intrafascial. Eur Urol, 2010. 58: 457.
530. Checcucci, E., et al. Prostatectomia radical assistida por robô poupadora de Retzius versus a abordagem padrão:
uma revisão sistemática e análise de resultados comparativos. BJU Int, 2020. 125: 8.
531. Phukan, C., et al. Retzius poupando a prostatectomia radical assistida por robótica vs. prostatectomia radical
assistida por robótica convencional: uma revisão sistemática e meta-análise. Mundo J Urol, 2020. 38: 1123.

532. Tai, TE, et al. Efeitos da preservação de Retzius na prostatectomia laparoscópica assistida por robô: uma revisão sistemática
com meta-análise. Surg Endosc, 2020. 34: 4020.
533. Rosenberg, JE, et al. Prostatectomia laparoscópica poupadora de Retzius versus prostatectomia laparoscópica assistida por
robótica padrão para o tratamento de câncer de próstata clinicamente localizado. Cochrane Database Syst Rev, 2020. 8:
CD013641.
534. Lee, J., et al. A prostatectomia radical assistida por robô Retzius Sparing transmite recuperação precoce da continência em
relação à prostatectomia radical assistida por robô convencional: uma análise correspondente ao escore de propensão de
1.863 pacientes. J Urol, 2020. 203: 137.
535. Stonier, T., et al. Prostatectomia radical assistida por robô poupadora de Retzius (RS-RARP) versus RARP padrão: é hora
de uma avaliação crítica. BJU Int, 2019. 123: 5.
536. Fossati, N., et al. Os benefícios e malefícios das diferentes extensões de dissecção de linfonodos durante a prostatectomia
radical para câncer de próstata: uma revisão sistemática. Eur Urol, 2017. 72: 84.
537. Lestingi, JFP, et al. Dissecção de linfonodo pélvico estendida versus limitada durante prostatectomia radical para câncer de
próstata de risco intermediário e alto: resultados oncológicos iniciais de um ensaio randomizado de fase 3. Eur Urol, 2021.
79: 595.
538. Touijer, KA, et al. Dissecção limitada versus estendida de linfonodo pélvico para câncer de próstata: um ensaio clínico
randomizado. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 532.
539. Mattei, A., et al. O modelo dos locais de desembarque linfático primário da próstata deve ser revisitado: resultados de um
estudo de mapeamento multimodal. Eur Urol, 2008. 53: 118.
540. Cimino, S., et al. Comparação entre as ferramentas Briganti, Partin e MSKCC na previsão de linfonodos positivos no câncer
de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. Scand J Urol, 2017. 51: 345.
541. Abdollah, F., et al. As indicações para tratamento nodal pélvico no câncer de próstata devem mudar.
Validação da fórmula de Roach em uma grande série de dissecações nodais estendidas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012.
83: 624.
542. Dell'Oglio, P., et al. Validação externa das recomendações da Associação Europeia de Urologia para dissecção de linfonodos
pélvicos em pacientes tratados com prostatectomia radical assistida por robô.
J Endorol, 2014. 28: 416.
543. Hinev, AI, et al. Validação de nomogramas prevendo envolvimento de linfonodos em pacientes com câncer de próstata
submetidos à dissecção extensa de linfonodos pélvicos. Urol Int, 2014. 92: 300.
544. Stabile, A., et al. Pode ser negativa a tomografia por emissão de pósitrons de antígeno de membrana específica da próstata/
A tomografia computadorizada evita a necessidade de dissecção de linfonodos pélvicos em pacientes recém-diagnosticados
com câncer de próstata? Uma revisão sistemática e meta-análise com histologia de backup como padrão de referência. Eur
Urol Oncol, 2022. 5: 1.
545. Burkhard, FC, et al. O papel da linfadenectomia no câncer de próstata. Nat Clin Pract Urol, 2005. 2: 336.
546. Ploussard, G., et al. Dissecção de linfonodos pélvicos durante prostatectomia radical assistida por robô: eficácia, limitações
e complicações - uma revisão sistemática da literatura. Eur Urol, 2014. 65: 7.
547. Davis, JW, et al. Dissecção estendida de linfonodos pélvicos assistida por robô (PLND) no momento da prostatectomia
radical (RP): uma ilustração baseada em vídeo da técnica, resultados e necessidades de seleção de pacientes não
atendidas. BJU Int, 2011. 108: 993.
548. Briganti, A., et al. Complicações e outros resultados cirúrgicos associados à linfadenectomia pélvica estendida em homens
com câncer de próstata localizado. Eur Urol, 2006. 50: 1006.

549. Tyritzis, SI, et al. Complicações tromboembólicas em 3.544 pacientes submetidos à prostatectomia radical com ou sem
dissecção de linfonodos. J Urol, 2015. 193: 117.
550. van der Poel, HG, et al. Biópsia de linfonodo sentinela para câncer de próstata: relatório de uma reunião de painel de consenso.
BJU Int, 2017. 120: 204.
551. Harke, NN, et al. Linfografia suportada por fluorescência e dissecção estendida de linfonodos pélvicos em prostatectomia
radical assistida por robô: um estudo prospectivo e randomizado. Mundo J Urol, 2018. 36: 1817.
552. Sagacidade, EMK, et al. Procedimento do linfonodo sentinela no câncer de próstata: uma revisão sistemática para avaliar a
precisão do diagnóstico. Eur Urol, 2017. 71: 596.
553. Weng, WC, et al. Impacto dos coxins adiposos anteriores da próstata com o estadiamento linfonodal no câncer de próstata.
J Câncer, 2018. 9: 3361.
554. Hosny, M., et al. Pode metástase do câncer de próstata do porto de gordura prostática anterior? Um estudo de coorte
prospectivo. Curr Urol, 2017. 10: 182.
555. Ball, MW, et al. Análise patológica do corpo adiposo anterior da próstata na prostatectomia radical: insights de uma série
prospectiva. BJU Int, 2017. 119: 444.
556. Kwon, YS, et al. Resultados oncológicos em homens com metástases para os gânglios linfáticos do corpo adiposo anterior da
próstata: um estudo internacional multi-institucional. BMC Urol, 2015. 15: 79.
557. Ozkan, B., et al. Papel da dissecção anterior do coxim prostático para linfadenectomia estendida no câncer de próstata: um
estudo não randomizado de 100 pacientes. Int Urol Nephrol, 2015. 47: 959.
558. Kim, IY, et al. Análise detalhada de pacientes com metástases nos linfonodos do corpo adiposo anterior da próstata: um
estudo multi-institucional. J Urol, 2013. 190: 527.
559. Hansen, J., et al. Avaliação das taxas de linfonodos e metástases linfonodais em bolsas de gordura periprostáticas em uma
coorte consecutiva tratada com prostatectomia radical retropúbica. Urologia, 2012. 80: 877.
560. Água da chuva, LM, et al. Considerações técnicas em prostatectomia retropúbica radical: perda sanguínea após ligadura do
complexo venoso dorsal. J Urol, 1990. 143: 1163.
561. Woldu, SL, et al. Resultados com ligadura tardia do complexo da veia dorsal durante prostatectomia laparoscópica assistida
por robótica. Pode J Urol, 2013. 20: 7079.
562. Lei, Y., et al. Divisão atérmica e ligadura seletiva por sutura do complexo da veia dorsal durante prostatectomia radical
laparoscópica assistida por robô: descrição da técnica e resultados. Eur Urol, 2011. 59: 235.
563. Wu, SD, et al. Sutura versus ligadura do complexo venoso dorsal durante prostatectomia radical laparoscópica assistida por
robô. BJU Int, 2010. 106: 385.
564. Walsh, PC, et al. Prostatectomia radical e cistoprostatectomia com preservação da potência.
Resultados usando uma nova técnica de preservação de nervos. Ir J Urol, 1984. 56: 694.
565. Walz, J., et al. Uma análise crítica do conhecimento atual da anatomia cirúrgica da próstata relacionada à otimização do
controle do câncer e à preservação da continência e da ereção em candidatos à prostatectomia radical: uma atualização. Eur
Urol, 2016. 70: 301.
566. Stolzenburg, JU, et al. Uma comparação dos resultados da prostatectomia radical preservadora de nervos interfascial e
intrafascial. Urologia, 2010. 76: 743.

567. Steineck, G., et al. Grau de preservação dos feixes neurovasculares durante a prostatectomia radical e a
continência urinária 1 ano após a cirurgia. Eur Urol, 2015. 67: 559.
568. Shikanov, S., et al. Técnica extrafascial versus interfascial de preservação de nervos para prostatectomia
laparoscópica assistida por robótica: comparação de resultados funcionais e características de margens
cirúrgicas positivas. Urologia, 2009. 74: 611.
569. Tewari, AK, et al. Graus anatômicos de preservação de nervos: uma abordagem estratificada de risco para
preservação de rede neural durante prostatectomia radical assistida por robô (RARP). BJU Int, 2011. 108: 984.
570. Nielsen, ME, et al. A alta liberação anterior da fáscia do elevador melhora a função sexual após prostatectomia
retropúbica radical aberta. J Urol, 2008. 180: 2557.
571. Ko, YH, et al. Preservação do nervo retrógrado versus anterógrado durante a prostatectomia radical assistida
por robô: o que é melhor para alcançar a recuperação funcional precoce? Eur Urol, 2013. 63: 169.
572. Tewari, AK, et al. Resultados funcionais após prostatectomia robótica usando graus de preservação de nervos
atérmicos e sem tração. Mundial J Urol, 2013. 31: 471.
573. Basourakos, SP, et al. Prostatectomia radical assistida por robótica Clipless e impacto nos resultados.
574. Preisser, F., et al. Associação da preservação do feixe neurovascular com desfechos oncológicos em pacientes
com câncer de próstata de alto risco. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2021. 24: 193.
575. Vis, AN, et al. Seleção de pacientes para cirurgia preservadora de nervos em prostatectomia radical assistida
por robô. Bússola BJUI, 2022. 3: 6.
576. Moris, L., et al. Avaliação de resultados oncológicos e qualidade de dados em estudos que avaliam
prostatectomia radical poupadora de nervos versus não poupadora de nervos em câncer de próstata não
metastático: uma revisão sistemática. Eur Urol Focus, 2022. 8: 690.
577. Kozikowski, M., et al. Utilidade clínica da ressonância magnética no processo de tomada de decisão antes da
prostatectomia radical: revisão sistemática e meta-análise. PLoS One, 2019. 14: e0210194.
578. Michl, U., et al. A técnica de cirurgia poupadora de nervos, e não a preservação dos feixes neurovasculares,
leva a melhores taxas de continência em longo prazo após prostatectomia radical. Eur Urol, 2016. 69: 584.
579. Avulova, S., et al. O efeito do status de preservação dos nervos na função sexual e urinária: resultados de 3
anos do estudo CEASAR. J Urol, 2018. 199: 1202.
580. Engel, J., et al. Benefício de sobrevivência da prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata com
linfonodos positivos. Eur Urol, 2010. 57: 754.
581. Beulens, AJW, et al. Vinculando habilidades cirúrgicas aos resultados pós-operatórios: um estudo Delphi sobre
a prostatectomia radical assistida por robô. J Robot Surg, 2019. 13: 675.
582. Gilbert, SM, et al. Resultados funcionais após prostatectomia poupadora de nervos aumentada com preservação
de vesículas seminais em comparação com prostatectomia poupadora de nervos padrão: resultados de um
ensaio clínico randomizado. J Urol, 2017. 198: 600.
583. Steiner, MS, et al. Impacto da prostatectomia radical anatômica na continência urinária. J Urol, 1991. 145: 512.
584. Li, H., et al. O uso de sutura farpada unidirecional para anastomose uretrovesical durante prostatectomia radical
assistida por robô: uma revisão sistemática e meta-análise de eficácia e segurança.
PLoS One, 2015. 10: e0131167.

585. Kowalewski, KF, et al. Sutura interrompida versus contínua para anastomose vesicouretral durante prostatectomia
radical: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur Urol Focus, 2019. 5: 980.
586. Matsuyama, H., et al. Sutura contínua versus sutura interrompida para anastomose vesicouretral em prostatectomia
radical retropúbica: um estudo randomizado. Int J Urol, 2015. 22: 271.
587. Wiatr, T., et al. Sutura de execução única versus sutura de nó único para anastomose vesicouretral em prostatectomia
radical laparoscópica: um estudo comparativo prospectivo randomizado. Urol Internacional, 2015. 95: 445.
588. Van Velthoven, RF, et al. Técnica de anastomose uretrovesical laparoscópica: método de nó único. Urologia, 2003.
61: 699.
589. Schoeppler, GM, et al. O impacto da eversão da mucosa do colo da bexiga durante a prostatectomia radical aberta
na estenose do colo da bexiga e no extravasamento urinário. Int Urol Nephrol, 2012. 44: 1403.
590. Borboroglu, PG, et al. Fatores de risco para estenose anastomótica vesicouretral após prostatectomia radical.
Urologia, 2000. 56: 96.
591. Modig, KK, et al. Estenose anastomótica vesicouretral após prostatectomia retropúbica laparoscópica aberta ou
assistida por robô - resultados do ensaio aberto do robô de prostatectomia laparoscópica. Eur Urol Focus, 2021. 7:
317.
592. Bellangino, M., et al. Revisão sistemática de estudos que relatam margens cirúrgicas positivas após prostatectomia
radical preservadora do colo da bexiga. Curr Urol Rep, 2017. 18: 99.
593. Nyarangi-Dix, JN, et al. A preservação completa do colo vesical promove a continência pós-prostatectomia em longo
prazo sem comprometer o resultado oncológico de médio prazo: análise de uma coorte controlada randomizada.
Mundial J Urol, 2018. 36: 349.
594. Ma, X., et al. A preservação do colo vesical melhora o tempo de continência após prostatectomia radical: uma revisão
sistemática e meta-análise. Oncotarget, 2016. 7: 67463.
595. Mungovan, SF, et al. Medição pré-operatória do comprimento uretral membranoso e recuperação da continência
após prostatectomia radical: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur Urol, 2017. 71: 368.
596. Lardas, M., et al. Fatores prognósticos relacionados ao paciente e ao tumor para incontinência urinária após
prostatectomia radical para câncer de próstata não metastático: uma revisão sistemática e meta-análise.
597. Guru, KA, et al. É necessária uma cistografia após prostatectomia radical assistida por robô? Urol Oncol, 2007. 25:
465.
598. Tillier, C., et al. Avaliação da anastomose vésico-uretral (VUA) do resultado de curto e longo prazo após prostatectomia
radical laparoscópica assistida por robô (RARP): cistograma seletivo para melhorar o resultado. J Robot Surg, 2017.
11: 441.
599. Yadav, R., et al. Indicação seletiva para verificação da cistografia antes da remoção do cateter após prostatectomia
radical assistida por robô. Indiano J Urol, 2016. 32: 120.
600. Schoeppler, GM, et al. Detecção de perda urinária após prostatectomia retropúbica radical por ultrassonografia com
contraste - ainda precisamos de cistografia retrógrada convencional? BJU Int, 2010. 106: 1632.
601. Gratzke, C., et al. Remoção precoce do cateter após prostatectomia radical assistida por robô: técnica cirúrgica e
resultados para a técnica Aalst (estudo ECaRemA). Eur Urol, 2016. 69: 917.

602. James, P., e outros. Remoção segura do cateter uretral 2 dias após prostatectomia radical laparoscópica. ISRN Oncol,
2012. 2012: 912642.
603. Lista, G., et al. Remoção precoce do cateter após prostatectomia radical assistida por robô: resultados de um estudo
prospectivo randomizado institucional único (estudo Ripreca). Eur Urol Focus, 2020. 6: 259.
604. Brassetti, A., et al. Remoção do cateter urinário no 2º dia pós-operatório após prostatectomia radical laparoscópica
assistida por robô: um estudo de viabilidade de um único centro de referência de alto volume.
J Robot Surg, 2018. 12: 467.
605. Tilki, D., et al. O impacto do tempo para remoção do cateter na continência urinária de curto, intermediário e longo prazo
após prostatectomia radical. Mundial J Urol, 2018. 36: 1247.
606. Berrondo, C., et al. Profilaxia antibiótica no momento da remoção do cateter após prostatectomia radical: um ensaio
clínico prospectivo randomizado. Urol Oncol, 2019. 37: 181 e7.
607. Martinschek, A., et al. Cateter transuretral versus suprapúbico na prostatectomia radical assistida por robô: um estudo
prospectivo randomizado com acompanhamento de 1 ano. Mundial J Urol, 2016. 34: 407.
608. Harke, N., et al. Conforto pós-operatório do paciente na drenagem suprapúbica versus cateterismo transuretral após
prostatectomia radical assistida por robô: um ensaio clínico prospectivo randomizado. Mundial J Urol, 2017. 35: 389.
609. Krane, LS, et al. Impacto da drenagem percutânea por sonda suprapúbica no desconforto do paciente após
610. Morgan, MS, et ai. Uma avaliação do conforto e morbidade do paciente após prostatectomia radical assistida por robô
com tubo suprapúbico versus drenagem por cateter uretral. J Endorol, 2016. 30: 300.
611. Galfano, A., et al. Dor e desconforto após prostatectomia radical assistida por robô poupadora de Retzius: um estudo
comparativo entre cistostomia suprapúbica e cateter uretral como drenagem urinária.
Minerva Urol Nefrol, 2019. 71: 381.
612. Prasad, SM, et al. Remoção precoce do cateter uretral com drenagem por tubo suprapúbico versus drenagem por
cateter uretral isoladamente após prostatectomia radical laparoscópica assistida por robô. J Urol, 2014. 192: 89.
613. Afzal, MZ, et al. Modificação da técnica de colocação de cateter suprapúbico após prostatectomia radical assistida por
robô reduz complicações associadas ao cateter. Urologia, 2015. 86: 401.
614. Porcaro, AB, et al. É necessário um dreno após prostatectomia radical robótica com ou sem dissecção de linfonodo
pélvico? Resultados de um ensaio clínico randomizado em um único centro. J Endorol, 2021. 35: 922.
615. Chenam, A., et al. Estudo prospectivo randomizado de não inferioridade da colocação de dreno pélvico versus nenhuma
colocação de dreno pélvico após prostatectomia radical assistida por robô. BJU Int, 2018. 121: 357.
616. Ramsay, C., et al. Revisão sistemática e modelagem econômica do benefício clínico relativo e custo-benefício da
cirurgia laparoscópica e cirurgia robótica para remoção da próstata em homens com câncer de próstata localizado.
Health Technol Assess, 2012. 16: 1.
617. Novara, G., et al. Revisão sistemática e meta-análise de estudos que relatam resultados oncológicos após prostatectomia
radical assistida por robô. Eur Urol, 2012. 62: 382.
618. Novara, G., et al. Revisão sistemática e meta-análise de resultados perioperatórios e complicações após prostatectomia
619. Ficarra, V., et al. Revisão sistemática e meta-análise de estudos que relatam taxas de potência após prostatectomia

620. Ficarra, V., et al. Revisão sistemática e metanálise de estudos que relatam recuperação da continência urinária
após prostatectomia radical assistida por robô. Eur Urol, 2012. 62: 405.
621. Maffezzini, M., et al. Avaliação de complicações e resultados em uma série contemporânea de 300 prostatectomias
radicais retropúbicas consecutivas com abordagem anatômica em uma única instituição.
Urologia, 2003. 61: 982.
622. Haglind, E., et al. Incontinência urinária e disfunção erétil após prostatectomia radical robótica versus aberta: um
estudo prospectivo, controlado e não randomizado. Eur Urol, 2015. 68: 216.
623. Mukkala, AN, et al. Uma revisão sistemática e meta-análise de visitas hospitalares não planejadas e readmissões
após prostatectomia radical para câncer de próstata. Can Urol Assoc J, 2021. 15: E531.
624. Dindo, D., et al. Classificação das complicações cirúrgicas: uma nova proposta com avaliação em uma coorte de
6.336 pacientes e resultados de uma pesquisa. Ann Surg, 2004. 240: 205.
625. Joshi, N., et al. Impacto da reconstrução musculofascial posterior na continência precoce após prostatectomia
radical laparoscópica assistida por robô: resultados de um estudo prospectivo de grupo paralelo. Eur Urol, 2010.
58: 84.
626. Sutherland, DE, et al. Reconstrução do rabdoesfíncter posterior durante prostatectomia radical assistida por
robótica: resultados de um ensaio clínico randomizado de fase II. J Urol, 2011. 185: 1262.
627. Jeong, CW, et al. Efeitos do novo método de reconstrução posterior em 1 etapa na recuperação da continência
após prostatectomia laparoscópica assistida por robô: resultados de um estudo prospectivo, cego, de grupo
paralelo, randomizado e controlado. J Urol, 2015. 193: 935.
628. Menon, M., et al. Avaliação da continência precoce após reconstrução dos tecidos periprostáticos em pacientes
submetidos à prostatectomia assistida por computador (robótica): resultados de um ensaio clínico randomizado
paralelo de 2 grupos. J Urol, 2008. 180: 1018.
629. Stolzenburg, JU, et al. Influência dos pontos de suspensão do colo vesical na continência precoce após
prostatectomia radical: um estudo prospectivo randomizado de 180 pacientes. Asiático J Androl, 2011. 13: 806.
630. Hurtes, X., et al. Suspensão anterior combinada com reconstrução posterior durante prostatectomia laparoscópica
assistida por robô melhora o retorno precoce da continência urinária: um estudo prospectivo multicêntrico
randomizado. BJU Int, 2012. 110: 875.
631. Estudante, V., Jr., et al. Reconstrução avançada de suporte vesicouretral (ARVUS) durante prostatectomia
radical assistida por robô: resultados funcionais de um ano em um ensaio clínico randomizado controlado de dois
grupos. Eur Urol, 2017. 71: 822.
632. Noguchi, M., et al. Um ensaio clínico randomizado de técnica de suspensão para melhorar a recuperação precoce
da continência urinária após prostatectomia retropúbica radical. BJU Int, 2008. 102: 958.
633. Tikkinen, KAO, et al. Diretrizes da EAU sobre Tromboprofilaxia em Cirurgia Urológica. In: Diretrizes da EAU
apresentadas no 32º Congresso Anual da EAU, Londres 2017. Escritório de Diretrizes da EAU, Arnhem, Holanda.
https://uroweb.org/guidelines/
archive/thromboprophylaxis
634. Viani, GA, et al. A radioterapia modulada por intensidade reduz a toxicidade com controle bioquímico semelhante
em comparação com a radioterapia conformada tridimensional para câncer de próstata: um ensaio clínico
randomizado. Câncer, 2016. 122: 2004.
635. Yu, T., e outros. A eficácia da radioterapia de intensidade modulada versus radioterapia tridimensional no câncer
de próstata: uma meta-análise das literaturas. PLoS One, 2016. 11: e0154499.
636. Zapatero, A., et al. Redução da toxicidade urinária tardia com radioterapia modulada em alta dose usando
marcadores fiduciais intra-próstata para câncer de próstata localizado. Clin Transl Oncol, 2017. 19: 1161.

637. de Crevoisier, R., et al. Radioterapia guiada por imagem diária versus semanal para câncer de próstata: ensaio
multicêntrico randomizado de fase 3. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 102: 1420.
638. Murray, J., et al. Uma avaliação randomizada de radioterapia guiada por imagem em um ensaio de fase 3 de
radioterapia convencional ou hipofracionada modulada de alta intensidade de dose para câncer de próstata.
Radiother Oncol, 2020. 142: 62.
639. Tocco, BR, et al. Radioterapia guiada por RM para câncer de próstata. Frente Oncol, 2020. 10: 616291.
640. Christiansen, RL, et al. A radioterapia adaptativa online reduz potencialmente a toxicidade para o tratamento do
câncer de próstata de alto risco. Radiother Oncol, 2022. 167: 165.
641. Tetar, SU, et al. Radioterapia estereotáxica guiada por ressonância magnética para câncer de próstata localizado:
resultados finais sobre os resultados relatados pelo paciente de um estudo prospectivo de fase 2. Eur Urol Oncol,
2021. 4: 628.
642. Ugurluer, G., et al. Radioterapia corporal estereotáxica adaptativa guiada por imagem por ressonância magnética
para câncer de próstata: resultados preliminares de resultado e toxicidade. Br J Radiol, 2021. 94: 20200696.
643. Ma, TM, et al. Radioterapia corporal estereotáxica guiada por ressonância magnética para câncer de próstata
(miragem): um estudo randomizado de fase III. BMC Câncer, 2021. 21: 538.
644. Kishan, AU, et al. Falha local e sobrevivência após radioterapia definitiva para câncer de próstata agressivo: uma
meta-análise individual de seis ensaios randomizados em nível de paciente. Eur Urol, 2020. 77: 201.
645. Michalski, JM, et al. Efeito da radioterapia padrão versus dose escalonada para pacientes com câncer de próstata
de risco intermediário: o ensaio clínico randomizado NRG Oncology RTOG 0126.
JAMA Oncol, 2018. 4: e180039.
646. Zietman, AL, et al. Ensaio randomizado comparando dose convencional com radioterapia conformada de alta dose
no adenocarcinoma da próstata em estágio inicial: resultados de longo prazo do grupo de oncologia com radiação
de prótons/faculdade americana de radiologia 95-09. J Clin Oncol, 2010. 28: 1106.
647. Viani, GA, et al. Doses de radiação superiores às convencionais no tratamento do câncer de próstata localizado:
uma meta-análise de ensaios randomizados e controlados. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74: 1405.
648. Peeters, ST, et al. Dose-resposta em radioterapia para câncer de próstata localizado: resultados do estudo
multicêntrico holandês randomizado de fase III comparando 68 Gy de radioterapia com 78 Gy. J Clin Oncol, 2006.
24: 1990.
649. Beckendorf, V., et al. 70 Gy versus 80 Gy no câncer de próstata localizado: resultados de 5 anos do ensaio
randomizado GETUG 06. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80: 1056.
650. Heemsbergen, WD, et al. Resultados de longo prazo do ensaio holandês randomizado sobre câncer de próstata:
impacto do aumento da dose na falha local, bioquímica, clínica e na sobrevivência. Radiother Oncol, 2014. 110: 104.
651. Dearnaley, DP, et al. Radioterapia conformada de dose escalonada versus dose de controle para câncer de
próstata: resultados de longo prazo do ensaio clínico randomizado MRC RT01. Lancet Oncol, 2014. 15: 464.
652. Pasalic, D., et al. Escalonamento de dose para adenocarcinoma de próstata: uma atualização de longo prazo sobre
os resultados de um ensaio clínico randomizado de fase 3, em uma única instituição. Int J Radiat Oncol Biol Phys,
2019. 104: 790.
653. Kalbasi, A., et al. Irradiação com dose escalonada e sobrevida geral em homens com câncer de próstata não
metastático. JAMA Oncol, 2015. 1: 897.
654. Kerkmeijer, LGW, et al. Reforço focal para o tumor intraprostático em radioterapia por feixe externo para pacientes
com câncer de próstata localizado: resultados do estudo randomizado de fase III FLAME. J Clin Oncol, 2021. 39:
787.

655. Groen, VH, et al. Padrões de falha após radioterapia por feixe externo com ou sem reforço focal adicional no
ensaio FLAME controlado randomizado para câncer de próstata localizado.
Eur Urol, 2022. 82: 252.
656. Fowler, JF A radiobiologia do câncer de próstata, incluindo novos aspectos da radioterapia fracionada.
Acta Oncol, 2005. 44: 265.
657. Dasu, A., et al. Próstata alfa/beta revisitada – uma análise dos resultados clínicos de 14.168 pacientes.
Acta Oncol, 2012. 51: 963.
658. Kuban, DA, et al. Relatório preliminar de um ensaio randomizado de escalonamento de dose para câncer de
próstata usando hipofracionamento. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. 78: S58.
https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(10)01144-2/fulltext
659. Pollack, A., et al. Ensaio randomizado de radioterapia de feixe externo hipofracionado para câncer de próstata. J
Clin Oncol, 2013. 31: 3860.
660. Lee, WR, et al. Estudo randomizado de não inferioridade de fase III comparando dois esquemas de fracionamento
de radioterapia em pacientes com câncer de próstata de baixo risco. J Clin Oncol, 2016. 34: 2325.
661. Dearnaley, D., et al. Radioterapia convencional versus hipofracionada de alta intensidade modulada para câncer
de próstata: resultados de 5 anos do estudo randomizado, de não inferioridade, fase 3 CHHiP. Lancet Oncol,
2016. 17: 1047.
662. Incrocci, L., et al. Radioterapia hipofracionada versus radioterapia convencionalmente fracionada para pacientes
com câncer de próstata localizado (HYPRO): resultados finais de eficácia de um estudo randomizado, multicêntrico,
aberto, de fase 3. Lancet Oncol, 2016. 17: 1061.
663. Catton, CN, et al. Ensaio randomizado de um regime de radiação hipofracionada para o tratamento do câncer de
próstata localizado. J Clin Oncol, 2017. 35: 1884.
664. Koontz, BF, et al. Uma revisão sistemática do hipofracionamento para tratamento primário do câncer de próstata.
Eur Urol, 2015. 68: 683.
665. Hocht, S., et al. Radioterapia hipofracionada para câncer de próstata localizado. Strahlenther Onkol, 2017. 193: 1.
666. Hickey, BE, et al. Hipofracionamento para câncer de próstata clinicamente localizado. Cochrane Database Syst
Rev, 2019. 9: CD011462.
667. de Vries, KC, et al. Radioterapia hiperfracionada versus convencionalmente fracionada para pacientes com câncer
de próstata localizado de risco intermediário ou alto: resultados de 7 anos do ensaio HYPRO randomizado,
multicêntrico, aberto, de fase 3. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 108.
668. Widmark, A., et al. Radioterapia ultra-hipofracionada versus convencionalmente fracionada para câncer de
próstata: resultados de 5 anos do estudo de fase 3 randomizado, de não inferioridade, HYPO-RT-PC.
Lanceta, 2019. 394: 385.
669. Jackson, WC, et al. Radioterapia corporal estereotáxica para câncer de próstata localizado: uma revisão
sistemática e meta-análise de mais de 6.000 pacientes tratados em estudos prospectivos. Int J Radiat Oncol Biol
Phys, 2019. 104: 778.
670. Cushman, TR, et al. Radioterapia corporal estereotáxica para câncer de próstata: revisão sistemática e meta-
análise de ensaios prospectivos. Oncotarget, 2019. 10: 5660.
671. Marca, DH, et al. Radioterapia fracionada de intensidade modulada versus radioterapia corporal estereotáxica
para câncer de próstata (PACE-B): achados de toxicidade aguda de um ensaio internacional, randomizado,
aberto, fase 3, de não inferioridade. Lancet Oncol, 2019. 20: 1531.

672. Rasmusson, E., et al. Disfunção erétil e dose absorvida nas estruturas da base do pênis em um ensaio
randomizado comparando radioterapia ultra-hipofracionada e convencionalmente fracionada para câncer de
próstata. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 107: 143.
673. Greco, C., et al. Segurança e eficácia da prostatectomia virtual com radioterapia de dose única em pacientes
com câncer de próstata de risco intermediário: resultados do ensaio clínico randomizado PROSINT fase 2.
JAMA Oncol, 2021. 7:700.
674. Bolla, M., et al. Irradiação externa com ou sem supressão androgênica de longo prazo para câncer de próstata
com alto risco metastático: resultados de 10 anos de um estudo randomizado da EORTC. Lancet Oncol, 2010.
11: 1066.
675. Pilepich, MV, et al. Supressão androgênica adjuvante à radioterapia definitiva no carcinoma de próstata -
resultados de longo prazo da fase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 61: 1285.
676. Roach, M., 3º, et al. Terapia neoadjuvante de privação androgênica de curto prazo e radioterapia de feixe
externo para câncer de próstata localmente avançado: resultados de longo prazo de RTOG 8610. J Clin Oncol,
2008. 26: 585.
677. D'Amico, AV, et al. Supressão androgênica e radiação versus radiação isolada para câncer de próstata: um
ensaio randomizado. JAMA, 2008. 299: 289.
678. Denham, JW, et al. Privação androgênica neoadjuvante de curto prazo e radioterapia para câncer de próstata
localmente avançado: dados de 10 anos do ensaio randomizado TROG 96.01. Lancet Oncol, 2011. 12: 451.
679. Lawton, CA, et ai. Uma atualização do estudo de fase III comparando radioterapia pélvica inteira com radioterapia
apenas de próstata e supressão androgênica total neoadjuvante com adjuvante: análise atualizada de RTOG
94-13, com ênfase em interações inesperadas de hormônio/radiação. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 69:
646.
680. Horwitz, EM, et al. Acompanhamento de dez anos do protocolo 92-02 do grupo de radioterapia oncológica: um
estudo de fase III da duração da privação eletiva de andrógenos no câncer de próstata localmente avançado. J
Clin Oncol, 2008. 26: 2497.
681. Bolla, M., et al. Duração da supressão androgênica no tratamento do câncer de próstata. N Engl J Med, 2009.
360: 2516.
682. Pisansky, TM, et al. Duração da supressão androgênica antes da radioterapia para câncer de próstata localizado:
ensaio clínico randomizado do grupo de radioterapia oncológica 9910. J Clin Oncol, 2015. 33: 332.
683. Nabid, A., et al. Terapia de privação androgênica e radioterapia no câncer de próstata de risco intermediário: um
estudo randomizado de fase III. Eur J Câncer, 2021. 143: 64.
684. Fossa, SD, et al. Mortalidade específica do câncer de próstata em dez e 15 anos em pacientes com câncer de
próstata intermediário não metastático localmente avançado ou agressivo, randomizados para tratamento
endócrino vitalício sozinho ou combinado com radioterapia: resultados finais do Grupo Escandinavo de Câncer
de Próstata-7. Eur Urol, 2016. 70: 684.
685. Mason, MD, et al. Relatório final do estudo randomizado intergrupo de terapia combinada de privação de
andrógenos mais radioterapia versus terapia de privação de andrógenos isoladamente no câncer de próstata
localmente avançado. J Clin Oncol, 2015. 33: 2143.
686. Sargos, P., et al. Privação androgênica de longo prazo, com ou sem radioterapia, no câncer de próstata
localmente avançado: resultados atualizados de um estudo randomizado de fase III. BJU Int, 2020. 125: 810.
687. Kishan, AU, et al. Uso e duração da terapia de privação androgênica com radioterapia definitiva para câncer de
próstata localizado: uma meta-análise de dados de pacientes individuais. Lancet Oncol, 2022. 23: 304.

688. Zapatero, A., et al. Privação androgênica adaptada ao risco e radioterapia conformada tridimensional escalonada para
câncer de próstata: a dose de radiação influencia o resultado de pacientes tratados com privação androgênica
adjuvante? Um estudo GICOR. J Clin Oncol, 2005. 23: 6561.
689. Zapatero, A., et al. Radioterapia em altas doses com privação androgênica de curto ou longo prazo no câncer de
próstata localizado (DART01/05 GICOR): um estudo de fase 3 randomizado e controlado. Lancet Oncol, 2015. 16: 320.
690. Bolla, M., et al. Supressão androgênica curta e escalonamento de dose de radiação para câncer de próstata localizado
de risco intermediário e alto: resultados do ensaio EORTC 22991. J Clin Oncol, 2016. 34: 1748.
691. Spratt, DE, et al. Radioterapia da próstata com terapia adjuvante de privação androgênica (ADT)
Melhora a sobrevida livre de metástases em comparação com ADT neoadjuvante: uma meta-análise de paciente
individual. J Clin Oncol, 2021. 39: 136.
692. Malone, S., et al. Sequenciamento da terapia de privação de andrógenos com radioterapia de feixe externo no câncer
de próstata localizado: um ensaio clínico randomizado de fase III. J Clin Oncol, 2020. 38: 593.
693. Gray, PJ, et al. Resultados relatados pelo paciente após radioterapia conformada tridimensional, modulada em
intensidade ou por feixe de prótons para câncer de próstata localizado. Câncer, 2013. 119: 1729.
694. Folhas, NC, et al. Radioterapia de intensidade modulada, terapia de prótons ou radioterapia conformada e morbidade
e controle de doenças no câncer de próstata localizado. JAMA 2012. 307: 1611.
695. LEGAL. Inserção de espaçador biodegradável para reduzir a toxicidade retal durante radioterapia para câncer de
próstata. Orientação sobre procedimentos intervencionistas [IPG590]. 2017. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.nice.org.uk/guidance/ipg590
696. Miller, LE, et al. Associação da colocação de um espaçador de hidrogel perirretal com os resultados clínicos de homens
que recebem radioterapia para câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. JAMA Netw Open, 2020.
3: e208221.
697. Hamstra, DA, et al. Benefício contínuo da separação retal para radioterapia da próstata: resultados finais de um ensaio
de fase III. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 97: 976.
698. Aminsharifi, A., et al. Principais complicações e eventos adversos relacionados à injeção do sistema de hidrogel
SpaceOAR antes da radioterapia para câncer de próstata: revisão do banco de dados de experiência de dispositivos
do fabricante e do usuário. J Endorol, 2019. 33: 868.
699. Pinkawa, M., et al. Curva de aprendizado na aplicação de espaçador de hidrogel para proteção da parede retal durante
radioterapia de câncer de próstata localizado. Urologia, 2013. 82: 963.
700. Henry, A., et ai. Diretrizes GEC-ESTRO ACROP para braquiterapia de próstata. Radiother Oncol, 2022. 167: 244.
701. Martens, C., et al. Relação da pontuação internacional de sintomas da próstata com estudos de fluxo urinário e taxas
de cateterismo após braquiterapia de próstata com 125I. Braquiterapia, 2006. 5: 9.
702. Le, H., et al. A influência do volume da próstata no resultado após braquiterapia de alta taxa de dose isolada para
câncer de próstata localizado. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013. 87: 270.
703. Salembier, C., et al. Uma história de ressecção transuretral da próstata não deve ser uma contra-indicação para
braquiterapia de próstata com baixa taxa de dose (125)I: resultados de um estudo prospectivo Uro-GEC fase II. J
Contemp Brachyther, 2020. 12: 1.
704. Salembier, C., et al. Estudo prospectivo de dosimetria multicêntrica da braquiterapia de próstata com baixas doses de
iodo-125 realizada após ressecção transuretral. J Contemp Brachyther, 2013. 5: 63.
705. Stone, NN, et al. Braquiterapia da próstata em homens com volume glandular igual ou superior a 100 cc: técnica,
controle do câncer e morbidade. Braquiterapia, 2013. 12: 217.

706. Crook, JM, et al. Comparação da qualidade de vida relacionada à saúde 5 anos após SPIRIT: Surgical
Prostatectomia Versus Interstitial Radiation Intervention Trial. J Clin Oncol, 2011. 29: 362.
707. Sylvester, JE, et al. Sobrevida livre de recidiva bioquímica em quinze anos, sobrevida específica de causa e
sobrevida global após braquiterapia de próstata I (125) em câncer de próstata clinicamente localizado: experiência
de Seattle. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 81: 376.
708. Potters, L., et al. Resultados de 12 anos após braquiterapia de próstata permanente em pacientes com câncer de
próstata clinicamente localizado. J Urol, 2005. 173: 1562.
709. Stone, NN, et al. Progressão livre de bioquímicos de prazo intermediário e controle local após braquiterapia com
125 iodo para câncer de próstata. J Urol, 2005. 173: 803.
710. Zelefsky, MJ, et al. Análise multiinstitucional do resultado a longo prazo para câncer de próstata em estágios T1-T2
tratado com implantação permanente de sementes. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 67: 327.
711. Lawton, CA, et ai. Resultados de um estudo de fase II de implantação radioativa permanente da próstata guiada
por ultrassom transretal para tratamento definitivo de adenocarcinoma localizado da próstata (grupo de radioterapia
oncológica 98-05). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 67: 39.
712. Estoque, RG, et al. Importância da dosimetria pós-implante na braquiterapia permanente da próstata. Eur Urol,
2002. 41: 434.
713. Keyes, M., et al. Relatório do grupo de tarefas da American Brachytherapy Society: Uso de terapia de privação
androgênica com braquiterapia de próstata - uma revisão sistemática da literatura. Braquiterapia, 2017. 16: 245.
714. Morris, WJ, et al. Supressão androgênica combinada com radioterapia eletiva nodal e de dose escalonada (o
ensaio ASCENDE-RT): uma análise de desfechos de sobrevivência para um ensaio randomizado comparando um
reforço de braquiterapia de baixa taxa de dose a um reforço de feixe externo com dose escalonada para alta e
intermediária -risco de câncer de próstata. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 275.
715. Rodda, S., et al. ASCENDE-RT: Uma análise da morbidade relacionada ao tratamento para um ensaio randomizado
comparando um reforço de braquiterapia de baixa taxa de dose com um reforço de feixe externo com dose
escalonada para câncer de próstata de risco alto e intermediário. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017. 98: 286.
716. Hoskin, PJ, et al. Recomendações GEC/ESTRO sobre braquiterapia pós-carga de alta taxa de dose para câncer
de próstata localizado: uma atualização. Radiother Oncol, 2013. 107: 325.
717. Galalae, RM, et al. Resultado a longo prazo após irradiação eletiva dos vasos linfáticos pélvicos e aumento da
dose local usando braquiterapia de alta taxa de dose para câncer de próstata localmente avançado. Int J Radiat
Oncol Biol Phys, 2002. 52: 81.
718. Pieters, BR, et al. Comparação de três modalidades de radioterapia no controle bioquímico e na sobrevida global
para o tratamento do câncer de próstata: uma revisão sistemática. Radiother Oncol, 2009. 93: 168.
719. Parry, MG, et al. Impacto do aumento da braquiterapia de alta e baixa taxa de dose na toxicidade, resultados
funcionais e de câncer em pacientes que recebem radioterapia por feixe externo para câncer de próstata: um
estudo nacional de base populacional. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 109: 1219.
720. Hoskin, PJ, et al. Ensaio randomizado de radioterapia por feixe externo isoladamente ou com braquiterapia de alta
taxa de dose para câncer de próstata: resultados maduros de 12 anos. Radiother Oncol, 2021. 154: 214.
721. Joseph, D., et al. Escalonamento da dose de radiação ou supressão androgênica mais longa para prevenir a
progressão distante em homens com câncer de próstata localmente avançado: dados de 10 anos do ensaio TROG
03.04 RADAR. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 693.
722. Jackson, WC, et al. Adição de terapia de privação de andrógenos ou reforço de braquiterapia à radioterapia de
feixe externo para câncer de próstata localizado: uma meta-análise de rede de ensaios randomizados.
J Clin Oncol, 2020. 38: 3024.

723. Viani, GA, et al. Braquiterapia HDR como monoterapia para câncer de próstata: uma revisão sistemática com meta-
análise. Braquiterapia, 2021. 20: 307.
724. Morton, G., et al. Braquiterapia de alta taxa de dose de próstata como monoterapia para câncer de próstata de risco
baixo e intermediário: resultados de toxicidade precoce e qualidade de vida de um ensaio clínico randomizado de
fase II de uma fração de 19Gy ou duas frações de 13,5Gy. Radiother Oncol, 2017. 122: 87.
725. Matzinger, O., et al. Toxicidade aguda da radioterapia curativa para câncer de próstata localizado de risco intermediário
e alto no ensaio EORTC 22991. Eur J Cancer, 2009. 45: 2825.
726. Hoskin, P., et al. Braquiterapia de alta taxa de dose administrada isoladamente em duas ou uma fração a pacientes
com câncer de próstata localmente avançado: toxicidade aguda. Radiother Oncol, 2014. 110: 268.
727. King, CR, et ai. Qualidade de vida relacionada à saúde após radioterapia corporal estereotáxica para câncer de
próstata localizado: resultados de um consórcio multiinstitucional de estudos prospectivos. Int J Radiat Oncol Biol
Phys, 2013. 87: 939.
728. Pagliarulo, V., et al. Papel contemporâneo da terapia de privação androgênica para câncer de próstata. Eur Urol,
2012. 61: 11.
729. Oefelein, MG, et al. Reavaliação da definição dos níveis de testosterona castrados: implicações para a tomada de
decisão clínica. Urologia, 2000. 56: 1021.
730. Morote, J., et al. Variações individuais da testosterona sérica em pacientes com câncer de próstata recebendo terapia
de privação androgênica. BJU Int, 2009. 103: 332.
731. Pickles, T., et al. Supressão incompleta da testosterona com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante:
isso acontece e isso importa? BJU Int, 2012. 110: E500.
732. Klotz, L., et al. MP74-01 Nadir testosterona na ADT prevê tempo para castrar a progressão resistente: Uma análise
secundária do ensaio PR-7 intermitente vs contínuo de ADT. J Urol. 191:e855.
https://www.auajournals.org/doi/10.1016/j.juro.2014.02.2334
733. Desmond, AD, et al. Orquiectomia subcapsular sob anestesia local. Técnica, resultados e implicações. Ir J Urol, 1988.
61: 143.
734. Scherr, DS, et al. Os efeitos não esteróides do dietilestilbestrol: a justificativa para a terapia de privação de andrógenos
sem privação de estrogênio no tratamento do câncer de próstata. J Urol, 2003. 170: 1703.
735. Farrugia, D., et al. Estilboestrol mais supressão adrenal como tratamento de resgate para pacientes que falharam no
tratamento com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante e orquidectomia. BJU Int, 2000. 85: 1069.
736. Hedlund, PO, et al. Estrogênio parenteral versus privação combinada de andrógeno no tratamento do câncer de
próstata metastático: parte 2. Avaliação final do Estudo No. 5 do Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG).
Scand J Urol Nephrol, 2008. 42: 220.
737. Gilbert, DC, et al. Estradiol transdérmico como método de supressão androgênica para câncer de próstata na
plataforma experimental STAMPEDE. BJU Int, 2018. 121: 680.
738. Bubley, GJ O fenômeno do surto é clinicamente significativo? Urologia, 2001. 58: 5.
739. Krakówsky, Y., et al. Risco de aumento de testosterona na era do modelo de saturação: mais um mito histórico. Eur
Urol Focus, 2019. 5: 81.
740. Klotz, L., et al. A eficácia e segurança do degarrelix: um estudo de fase III de grupos paralelos, comparativo,
randomizado, aberto, de 12 meses em pacientes com câncer de próstata. BJU Int, 2008. 102: 1531.

741. Seidenfeld, J., et al. Supressão androgênica em terapia única em homens com câncer de próstata avançado: uma revisão
sistemática e meta-análise. Ann Intern Med, 2000. 132: 566.
742. Ostergren, PB, et al. Os agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante são superiores à orquiectomia
subcapsular na redução dos níveis de testosterona em homens com câncer de próstata: resultados de um ensaio clínico
randomizado. J Urol, 2017. 197: 1441.
743. Shore, ND Experiência com degarelix no tratamento do câncer de próstata. Ther Adv Urol, 2013. 5: 11.
744. Sciarra, A., et al. Uma meta-análise e revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados com degarrelix versus
agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina para câncer de próstata avançado. Medicina (Baltimore), 2016. 95:
e3845.
745. Cirne, F., et al. Os efeitos cardiovasculares dos antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas em homens com
câncer de próstata. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2022. 8: 253.
746. Abufaraj, M., et al. Impacto diferencial do antagonista do hormônio liberador de gonadotrofina versus agonista na
segurança clínica e nos resultados oncológicos em pacientes com câncer de próstata metastático: uma meta-análise de
ensaios clínicos randomizados. Eur Urol, 2021. 79: 44.
747. Shore, ND, et al. Relugolix oral para terapia de privação de andrógenos em câncer de próstata avançado. N Engl J Med,
2020. 382: 2187.
748. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA aprova relugolix para câncer de próstata avançado. 2020.
Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-relugolix-advanced-prostate-
cancer
749. Agência Europeia de Medicamentos. Orgovyx aprovado para câncer de próstata avançado. Data de acesso dezembro
de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orgovyx
750. Moffat, LE Comparação do tratamento com Zoladex, dietilestilbestrol e acetato de ciproterona no câncer de próstata
avançado. Eur Urol, 1990. 18 Supl 3: 26.
751. Schroder, FH, et al. Câncer de próstata metastático tratado com flutamida versus acetato de ciproterona.
Análise final da “Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro” (EORTC)
Protocolo 30892. Eur Urol, 2004. 45: 457.
752. Smith, MR, et al. Monoterapia com bicalutamida versus monoterapia com leuprolida para câncer de próstata: efeitos na
densidade mineral óssea e na composição corporal. J Clin Oncol, 2004. 22: 2546.
753. Iversen, P. Monoterapia antiandrogênica: indicações e resultados. Urologia, 2002. 60: 64.
754. Wadhwa, VK, et al. Alterações a longo prazo na densidade mineral óssea e risco previsto de fratura em pacientes que
recebem terapia de privação androgênica para câncer de próstata, com estratificação do tratamento baseada nos valores
apresentados. BJU Int, 2009. 104: 800.
755. Montgomery, RB, et al. Manutenção de andrógenos intratumorais no câncer de próstata metastático: um mecanismo para
o crescimento tumoral resistente à castração. Câncer Res, 2008. 68: 4447.
756. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA aprova acetato de abiraterona em combinação com
prednisona para câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco. 2018. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abiraterone-acetate-combination-
prednisone-high-risk-metastatic-castration-sensitive
757. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA aprova enzalutamida para câncer de próstata metastático
sensível à castração. 2019. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-enzalutamide-metastatic-castration-
sensitive-prostate-cancer

758. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA aprova apalutamida para câncer de próstata metastático
sensível à castração. 2019. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-apalutamide-metastatic-castration-
sensitive-prostate-cancer
759. Agência Europeia de Medicamentos. Zytiga. 2011. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zytiga
760. Agência Europeia de Medicamentos. Erleada (apalutamida). 2019. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/erleada
761. Agência Europeia de Medicamentos. Nubeqa (darolutamida). 2020. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nubeqa
762. Agência Europeia de Medicamentos. Xtandi (enzalutamida). 2013. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xtandi
763. Chi, KN, et al. Apalutamida para câncer de próstata metastático sensível à castração. N Engl J Med, 2019. 381: 13.
764. Armstrong, AJ, et al. ARCHES: Um estudo randomizado de fase III de terapia de privação de andrógenos com
enzalutamida ou placebo em homens com câncer de próstata metastático sensível a hormônios. J Clin Oncol, 2019.
37: 2974.
765. Fizazi, K., et al. Abiraterona mais prednisona no câncer de próstata metastático sensível à castração.
N Engl J Med, 2017. 377: 352.
766. Moilanen, AM, et al. Descoberta do ODM-201, um inibidor do receptor de andrógeno de nova geração que visa
mecanismos de resistência às terapias de câncer de próstata direcionadas à sinalização de andrógeno. Representante
Científico, 2015. 5: 12007.
767. Zurth, C., et al. Penetração da barreira hematoencefálica de [14C]darolutamida em comparação com [14C]
enzalutamida em ratos usando autorradiografia de corpo inteiro. J Clin Oncol, 2018. 36: 345.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.345 Lord, CJ, et
768. al. Inibidores PARP: Letalidade sintética na clínica. Ciência, 2017. 355: 1152.
769. Hargadon, KM, et al. Terapia de bloqueio de pontos de controle imunológico para câncer: uma visão geral dos
inibidores de pontos de controle imunológico aprovados pela FDA. Int Imunofarmacol, 2018. 62: 29.
770. Le, DT, et al. Bloqueio PD-1 em tumores com deficiência de reparo de incompatibilidade. N Engl J Med, 2015. 372:
2509.
771. de Bono, JS, et al. Estudo randomizado de fase II que avalia o bloqueio de Akt com ipatasertibe, em combinação com
abiraterona, em pacientes com câncer de próstata metastático com e sem perda de PTEN. Clínica Câncer Res, 2019.
25: 928.
772. Sarker, D., et al. Visando a via PI3K/AKT para o tratamento do câncer de próstata. Clínica Câncer Res, 2009. 15: 4799.
773. Sgouros, G., et al. Terapia radiofarmacêutica no câncer: avanços e desafios clínicos. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19:
589.
774. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. Aprovação da FDA de Pluvicto (lutécio Lu 177 vipivotide
tetraxetano) para o tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração, positivo
para antígeno de membrana específico da próstata, que foram tratados com inibição da via do receptor de andrógeno
e quimioterapia à base de taxano. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-pluvicto-
lutetium-lu-177-vipivotide-tetraxetan-treatment-adult
775. Fahmy, NÓS, et al. Criocirurgia para câncer de próstata. Arch Androl, 2003. 49: 397.
776. Rees, J., et al. Criocirurgia para câncer de próstata. BJU Int, 2004. 93: 710.
777. Han, KR, et al. Criocirurgia de terceira geração para câncer de próstata primário e recorrente. BJU Int, 2004. 93: 14.

778. van der Poel, HG, et al. Terapia focal no câncer de próstata primário localizado: Posição da Associação Europeia
de Urologia em 2018. Eur Urol, 2018. 74: 84.
779. Valério, M., et al. Tecnologia nova e estabelecida em ablação focal da próstata: uma revisão sistemática. Eur
Urol, 2017. 71: 17.
780. Ramsay, CR, et al. Terapia ablativa para pessoas com câncer de próstata localizado: uma revisão sistemática e
avaliação econômica. Health Technol Assess, 2015. 19: 1.
781. Madersbacher, S., et al. Ondas de choque de alta energia e ultrassom extracorpóreo focado de alta intensidade.
J Endorol, 2003. 17: 667.
782. Mouraviev, V., et al. Base patológica da terapia focal para câncer de próstata em estágio inicial. Nat Rev Urol,
2009. 6: 205.
783. Cooperberg, MR, et al. Tendências contemporâneas no câncer de próstata de baixo risco: avaliação de risco e
tratamento. J Urol, 2007. 178: S14.
784. Polascik, TJ, et al. Câncer de próstata em estágio patológico T2a e T2b na recente era do antígeno específico da
próstata: implicações para a terapia ablativa unilateral. Próstata, 2008. 68: 1380.
785. Ahmed, HU, et al. A terapia focal se tornará um padrão de tratamento para homens com câncer de próstata
localizado? Nat Clin Pract Oncol, 2007. 4: 632.
786. Eggener, SE, et al. Terapia focal para câncer de próstata localizado: uma avaliação crítica da justificativa e das
modalidades. J Urol, 2007. 178: 2260.
787. Crawford, ED, et al. Terapia focal direcionada: uma técnica de ablação minimamente invasiva para câncer de
próstata inicial. Oncologia (Williston Park), 2007. 21:27.
788. Hopstaken, JS, et al. Uma revisão sistemática atualizada sobre terapia focal no câncer de próstata localizado: o
que mudou nos últimos 5 anos? Eur Urol, 2022. 81: 5.
789. Guillaumier, S., et al. Um estudo multicêntrico de resultados de 5 anos após terapia focal no tratamento de câncer
de próstata não metastático clinicamente significativo. Eur Urol, 2018. 74: 422.
790. Hamdy, FC, et al. Ablação parcial versus prostatectomia radical no câncer de próstata de risco intermediário: o
RCT de viabilidade do PART. Health Technol Assess, 2018. 22: 1.
791. Baco, E., et al. MP21-7901 Ablação focal versus prostatectomia radical para câncer de próstata de risco
intermediário: análise provisória de um ensaio clínico randomizado. J Urol, 2021. 206: e815.
https://www.auajournals.org/doi/abs/10.1097/JU.0000000000002067.06
792. Reddy, D., et al. Resultados comparativos da pesquisa em saúde de uma nova cirurgia no câncer de próstata
(IP4-CHRONOS): ECR piloto avaliando a viabilidade de randomização para terapia focal em câncer de próstata
localizado. J Clin Oncol, 2022. 40: 5086.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5086
793. Shah, TT, et al. Terapia focal comparada à prostatectomia radical para câncer de próstata não metastático: um
estudo pareado por escore de propensão. Câncer de próstata, doença prostática, 2021. 24: 567.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33504940/ van
794. Son, MJ, et al. Tratamento radical convencional versus tratamento focal para câncer de próstata localizado: uma
comparação ponderada pelo escore de propensão do controle do tumor em 6 anos. Câncer de Próstata Prostatic
Dis, 2021. 24: 1120.
795. Lovegrove, CE, et al. Avaliação dos resultados funcionais após um segundo procedimento de ultrassonografia
focal de alta intensidade (HIFU) em homens com câncer de próstata primário localizado e não metastático:
resultados do registro HIFU Evaluation and Assessment of Treatment (HEAT). BJU Int, 2020. 125: 853.

796. Gill, IS, et al. Ensaio randomizado de ablação parcial da glândula com fototerapia vascular direcionada versus vigilância ativa
para câncer de próstata de baixo risco: acompanhamento estendido e análises de eficácia. J Urol, 2018. 200: 786.
797. Bates, AS, et al. Uma revisão sistemática da terapia ablativa focal para câncer de próstata clinicamente localizado em
comparação com opções de tratamento padrão: limitações das evidências disponíveis e recomendações para prática clínica
e pesquisas adicionais. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 405.
798. Azouzi, AR, et al. Terapia fotodinâmica direcionada vascularmente com padeliporfina versus vigilância ativa em homens com
câncer de próstata de baixo risco (CLIN1001 PCM301): um ensaio clínico aberto, fase 3, randomizado e controlado. Lancet
Oncol, 2017. 18: 181.
799. Albisinni, S., et al. Comparando a hemiablação por ultrassom focal de alta intensidade com a prostatectomia radical robótica
no tratamento do câncer de próstata unilateral: uma análise de pares combinados.
J Endorol, 2017. 31: 14.
800. Zheng, X., et al. Ablação focal a laser versus prostatectomia radical para câncer de próstata localizado: resultados de
sobrevivência de uma coorte compatível. Clin Genitourin Cancer, 2019. 17: 464.
801. Zhou, X., et al. Eficácia comparativa da radioterapia versus ablação focal a laser em pacientes com câncer de próstata
localizado de baixo e intermediário risco. Representante Científico, 2020. 10: 9112.
802. Marconi, L., et al. Prostatectomia radical assistida por robô após terapia focal: resultados oncológicos, funcionais e preditores
de recorrência. Eur Urol, 2019. 76: 27.
803. Spitznagel, T., et al. Prostatectomia radical laparoscópica assistida por robótica de resgate após ultrassom focal de alta
intensidade para câncer ISUP 2/3. Urologia, 2021. 156: 147.
804. MacLennan, S., et al. Um conjunto de resultados básicos para ensaios de eficácia do câncer de próstata localizado. BJU Int,
2017. 120: E64.
805. Willemse, PM, et al. Revisão sistemática da vigilância ativa do câncer de próstata clinicamente localizado para desenvolver
recomendações sobre a inclusão de doenças de risco intermediário, características da biópsia na inclusão e monitoramento
e estratégia de repetição de biópsia de vigilância. Eur Urol, 2022. 81: 337.
806. Loeb, S., et al. Vigilância ativa do câncer de próstata: uma revisão sistemática de variáveis clinicopatológicas e biomarcadores
para estratificação de risco. Eur Urol, 2015. 67: 619.
807. Ha, YS, et al. Densidade de antígeno específico da próstata em direção a um melhor ponto de corte para identificar melhores
candidatos para vigilância ativa. Urologia, 2014. 84: 365.
808. Petrelli, F., et al. Fatores preditivos para reclassificação e recidiva no câncer de próstata elegíveis para vigilância ativa: uma
revisão sistemática e meta-análise. Urologia, 2016. 91: 136.
809. Marcas, RA, et al. A relação entre a extensão da positividade da margem cirúrgica e a recorrência do antígeno específico da
próstata em amostras de prostatectomia radical. Hum Pathol, 2007. 38: 1207.
810. Moreira, DM, et al. A invasão perineural basal está associada a um menor tempo de progressão em homens com câncer de
próstata submetidos à vigilância ativa: resultados do estudo REDEEM. J Urol, 2015. 194: 1258.
811. Schoots, IG, et al. A biópsia direcionada por ressonância magnética é um complemento útil à biópsia confirmatória sistemática
em homens sob vigilância ativa para câncer de próstata de baixo risco? Uma revisão sistemática e meta-análise. BJU Int,
2018. 122: 946.
812. Klotz, L., et al. Estudo randomizado de biópsia sistemática versus ressonância magnética e biópsia direcionada e sistemática
em homens em vigilância ativa (ASIST): acompanhamento pós-biópsia de 2 anos. Euro Urol, 2019.

813. Chiam, K., et al. Uso de ressonância magnética multiparamétrica (RMmp) na vigilância ativa do câncer de próstata de
baixo risco: uma revisão de escopo sobre os benefícios e danos da RMmp em diferentes cenários de biópsia. Câncer
de Próstata Prostatic Dis, 2021. 24: 662.
814. Dieffenbacher, S., et al. Relatórios padronizados de imagens de ressonância magnética usando a estimativa radiológica
do câncer de próstata de mudança nos critérios de avaliação sequencial e ressonância magnética/fusão de ultrassom
transretal com biópsia de saturação transperineal para selecionar homens em vigilância ativa. Eur Urol Focus, 2021. 7:
102.
815. Schiavina, R., et al. O papel da ressonância magnética multiparamétrica na vigilância ativa do câncer de próstata de
baixo risco: o ensaio clínico randomizado ROMAS. Urol Oncol, 2021. 39:433.e1.
816. Bratt, O., et al. As directrizes nacionais suecas sobre o cancro da próstata, parte 1: detecção precoce, diagnóstico,
estadiamento, apoio ao paciente e tratamento primário de doenças não metastáticas. Scand J Urol, 2022. 56: 265.
817. Yerram, NK, et al. Biópsia sistemática e direcionada por ressonância magnética para detecção de progressão de grau
em pacientes em vigilância ativa para câncer de próstata. J Urol, 2021. 205: 1352.
818. Moore, CM, et al. Relatórios de imagens de ressonância magnética em homens na vigilância ativa do câncer de
próstata: as recomendações PRECISE - um relatório de uma força-tarefa da Escola Europeia de Oncologia. Eur Urol,
2017. 71: 648.
819. Schoots, IG, et al. Papel da ressonância magnética no câncer de próstata de baixo risco: encontrando o lobo em pele
de cordeiro ou a ovelha em pele de lobo? Curr Opin Urol, 2017. 27: 238.
820. Chu, CE, et al. Precisão diagnóstica e valor prognóstico da ressonância magnética multiparamétrica serial da próstata
em homens em vigilância ativa para câncer de próstata. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 537.
821. Hettiarachchi, D., et al. O uso de imagens de ressonância magnética multiparamétrica serial durante a vigilância ativa
do câncer de próstata pode evitar a necessidade de biópsias de próstata? -Uma revisão sistemática da precisão dos
testes de diagnóstico. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 426.
822. Rajwa, P., et al. Confiabilidade da ressonância magnética serial da próstata para detectar a progressão do câncer de
próstata durante a vigilância ativa: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur Urol, 2021. 80: 549.
823. Caglic, I., et al. Pontuações PRECISE derivadas de ressonância magnética para prever progressão radiológica
confirmada patologicamente em pacientes com câncer de próstata em vigilância ativa. Eur Radiol, 2021. 31: 2696.
824. Olivier, J., et al. Pacientes com câncer de próstata sob vigilância ativa com um achado suspeito de ressonância
magnética correm maior risco de precisar de tratamento: resultados do Consórcio de Vigilância Ativa do Câncer de
Próstata (GAP3) do Plano de Ação Global da Fundação Movember. Eur Urol Open Sci, 2022. 35: 59.
825. Stavrinides, V., et al. Mapeamento da densidade de PSA para o resultado da vigilância ativa baseada em ressonância magnética para
câncer de próstata por meio de modelos conjuntos de sobrevivência longitudinal. Câncer de próstata, doença prostática, 2021. 24: 1028.
826. Chu, CE, et al. A ressonância magnética multiparamétrica por si só é insuficiente para detectar a reclassificação de
grau na vigilância ativa do câncer de próstata. Eur Urol, 2020. 78: 515.
827. Deniffel, D., et al. A visibilidade do câncer de próstata do grupo 1 na linha de base da ressonância magnética
multiparamétrica impacta os resultados clínicos? J Urol, 2020. 204: 1187.
828. Fujihara, A., et al. A ressonância magnética multiparamétrica facilita a reclassificação durante a vigilância ativa do
câncer de próstata. BJU Int, 2021. 127: 712.

829. Amin, A., et al. O ensaio de ressonância magnética em vigilância ativa (MRIAS): uso de ressonância magnética multiparamétrica
basal e biópsia de saturação para reduzir a frequência de biópsias de próstata de vigilância. J Urol, 2020. 203: 910.
830. Mamawala, MK, et al. Utilidade da ressonância magnética multiparamétrica na estratificação de risco de homens com câncer
de próstata de grau 1 em vigilância ativa. BJU Int, 2020. 125: 861.
831. Gallagher, KM, et al. Resultados de quatro anos de um programa de vigilância ativa baseado em ressonância magnética
multiparamétrica (RM): a dinâmica do PSA e exames seriados de ressonância magnética permitem a omissão de biópsias de
protocolo. BJU Int, 2019. 123: 429.
832. Olivier, J., et al. Câncer de próstata de baixo risco selecionado para vigilância ativa com ressonância magnética negativa no
início: é possível evitar a repetição de biópsias em 1 ano? Um estudo piloto. Mundial J Urol, 2019. 37: 253.
833. Chu, CE, et al. O significado clínico de múltiplas biópsias de próstata de vigilância negativa para homens em vigilância ativa -
o câncer desaparece ou simplesmente se esconde? J Urol, 2021. 205: 109.
834. O'Connor, LP, et al. Mudanças na ressonância magnética usando a estimativa radiológica do câncer de próstata da mudança
nos critérios de avaliação sequencial para detectar a progressão do câncer de próstata em homens sob vigilância ativa. Eur
Urol Oncol, 2021. 4: 227.
835. Rajwa, P., et al. Associação de biópsia de acompanhamento negativo e reclassificação durante a vigilância ativa do câncer
de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. J Urol, 2021. 205: 1559.
836. Klotz, L., et al. Resultados clínicos do acompanhamento a longo prazo de uma grande coorte de vigilância ativa com câncer
de próstata localizado. J Clin Oncol, 2010. 28: 126.
837. Ross, AE, et al. A cinética do antígeno específico da próstata durante o acompanhamento não é um gatilho confiável para
intervenção em um programa de vigilância do câncer de próstata. J Clin Oncol, 2010. 28: 2810.
838. Thomsen, FB, et al. Associação entre cinética do PSA e mortalidade específica por câncer em pacientes com câncer de
próstata localizado: análise do braço placebo do estudo SPCG-6. Ann Oncol, 2016. 27: 460.
839. Liu, JL, et al. Avanços na seleção de pacientes com câncer de próstata para vigilância ativa. Nat Rev Urol, 2021. 18: 197.
840. McLeod, DG, et al. Bicalutamida 150 mg mais tratamento padrão versus tratamento padrão isolado para câncer de próstata
inicial. BJU Int, 2006. 97: 247.
841. Tratamento imediato versus diferido para câncer de próstata avançado: resultados iniciais do ensaio do Medical Research
Council. Grupo de Investigadores do Grupo de Trabalho do Câncer de Próstata do Conselho de Pesquisa Médica. Ir J Urol,
1997. 79: 235.
842. Enikeev, D., et al. Vigilância ativa para câncer de próstata de risco intermediário: revisão sistemática e meta-análise de
protocolos e resultados atuais. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e739.
843. Baboudjian, M., et al. Vigilância Ativa para Câncer de Próstata de Risco Intermediário: Uma Revisão Sistemática, Meta-análise
e Metaregressão. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 617.
844. Morash, C., et al. Vigilância ativa para o tratamento do câncer de próstata localizado: recomendações de diretrizes. Can Urol
Assoc J, 2015. 9: 171.
845. Musunuru, HB, et al. Vigilância ativa para câncer de próstata de risco intermediário: resultados de sobrevivência na experiência
de Sunnybrook. J Urol, 2016. 196: 1651.
846. Raldow, AC, et al. Grupo de risco e morte por câncer de próstata: implicações para vigilância ativa em homens com câncer
de próstata de risco intermediário favorável. JAMA Oncol, 2015. 1: 334.

847. Luo, X., et al. Prostatectomia versus observação para câncer de próstata localizado: uma meta-análise.
Scand J Surg, 2021. 110: 78.
848. Studer, UE, et al. Uso de PSA para orientar o momento da privação androgênica em pacientes com câncer de próstata
T0-4 N0-2 M0 não adequado para tratamento curativo local (EORTC 30891). Eur Urol, 2008. 53: 941.
849. James, ND, et al. Adição de docetaxel, ácido zoledrônico ou ambos à terapia hormonal de primeira linha de longo
prazo no câncer de próstata (STAMPEDE): resultados de sobrevivência de um ensaio clínico adaptativo, multibraço,
multiestágio, plataforma, randomizado e controlado. Lanceta, 2016. 387: 1163.
850. Krauss, D., et al. Falta de benefício para a adição de terapia de privação androgênica à radioterapia com dose
escalonada no tratamento de câncer de próstata de risco intermediário e alto. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 80:
1064.
851. Kupelian, PA, et al. Efeito do aumento das doses de radiação nas falhas locais e distantes em pacientes com câncer
de próstata localizado. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 71: 16.
852. Nabid, A., et al. Otimizando o tratamento no câncer de próstata de risco intermediário: análise secundária de um
ensaio randomizado de fase 3. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 111: 732.
853. King, MT, et al. Braquiterapia de baixa taxa de dose para tratamento primário do câncer de próstata localizado: uma
revisão sistêmica e um resumo executivo de uma declaração de consenso baseada em evidências.
Braquiterapia, 2021. 20: 1114.
854. Joniau, S., et al. Estratificação do cancro da próstata de alto risco em categorias prognósticas: um estudo multi-
institucional europeu. Eur Urol, 2015. 67: 157.
855. Donohue, JF, et al. Câncer de próstata pouco diferenciado tratado com prostatectomia radical: resultado em longo
prazo e incidência de rebaixamento patológico. J Urol, 2006. 176: 991.
856. Nguyen, DD, et al. Revisão sistemática do tempo até o tratamento definitivo para câncer de próstata de risco
intermediário e alto risco: os atrasos estão associados a resultados piores? J Urol, 2021. 205: 1263.
857. Bianco, FJ, Jr., et al. Prostatectomia radical: controle do câncer a longo prazo e recuperação da função sexual e
urinária (“trifecta”). Urologia, 2005. 66: 83.
858. Walz, J., et al. Um nomograma que prevê a expectativa de vida de 10 anos em candidatos à prostatectomia radical ou
radioterapia para câncer de próstata. J Clin Oncol, 2007. 25: 3576.
859. Eastham, JA, et al. Variações entre cirurgiões individuais na taxa de margens cirúrgicas positivas em amostras de
prostatectomia radical. J Urol, 2003. 170: 2292.
860. Vickers, AJ, et al. A curva de aprendizado cirúrgico para prostatectomia radical laparoscópica: um estudo de coorte
retrospectivo. Lancet Oncol, 2009. 10: 475.
861. Trinh, QD, et al. Uma revisão sistemática da relação volume-resultado para prostatectomia radical.
Eur Urol, 2013. 64: 786.
862. Joniau, S., et al. Tabelas de pré-tratamento que prevêem o estágio patológico do câncer de próstata localmente
avançado. Eur Urol, 2015. 67: 319.
863. Loeb, S., et al. Potência, continência e resultados de sobrevivência de médio prazo da prostatectomia radical para
câncer de próstata clinicamente de alto risco ou localmente avançado. Urologia, 2007. 69: 1170.
864. Carver, BS, et al. Resultado a longo prazo após prostatectomia radical em homens com câncer de próstata em estágio
clínico T3. J Urol, 2006. 176: 564.
865. Freedland, SJ, et al. Prostatectomia radical para doença em estágio clínico T3a. Câncer, 2007. 109: 1273.

866. Joniau, S., et al. Prostatectomia radical no câncer de próstata localizado de muito alto risco: resultados em longo
prazo e preditores de resultados. Scand J Urol Nephrol, 2012. 46: 164.
867. Johnstone, PA, et al. Prostatectomia radical para câncer de próstata clínico T4. Câncer, 2006. 106: 2603.
868. Marra, G., et al. Manejo de pacientes com câncer de próstata com linfonodo positivo em prostatectomia radical e
dissecção de linfonodo pélvico: uma revisão sistemática. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 565.
869. Roach, M., et al. Sequência de terapia hormonal e tamanho do campo de radioterapia em câncer de próstata
localizado e desfavorável (NRG/RTOG 9413): resultados de longo prazo de um estudo randomizado de fase 3.
Lancet Oncol, 2018. 19: 1504.
870. Murthy, V., et al. Radioterapia somente de próstata versus terapia pélvica total em câncer de próstata de alto e
muito alto risco (POP-RT): resultados do ensaio clínico randomizado de fase III. J Clin Oncol, 2021. 39: 1234.
871. Murthy, V., et al. Toxicidade tardia e qualidade de vida com radioterapia apenas da próstata ou de toda a pelve no
câncer de próstata de alto risco (POP-RT): um ensaio randomizado. Radiother Oncol, 2020. 145: 71.
872. Studer, UE, et al. Privação androgênica imediata ou diferida para pacientes com câncer de próstata não adequados
para tratamento local com intenção curativa: Ensaio 30891 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento
do Câncer (EORTC). J Clin Oncol, 2006. 24: 1868.
873. Moris, L., et al. Benefícios e riscos dos tratamentos primários para câncer de próstata localizado e localmente
avançado de alto risco: uma revisão sistemática multidisciplinar internacional. Eur Urol, 2020. 77: 614.
874. Gongora, M., et al. Características dos pacientes no ensaio randomizado SPCG-15-A comparando prostatectomia
radical com radioterapia primária mais terapia de privação androgênica em homens com câncer de próstata
localmente avançado. Eur Urol Open Sci, 2022. 41: 63.
875. Yossepowitch, O., et al. Prostatectomia radical para câncer de próstata de alto risco clinicamente localizado:
análise crítica dos métodos de avaliação de risco. J Urol, 2007. 178: 493.
876. Bastian, PJ, et al. Resultado clínico e patológico após prostatectomia radical para pacientes com câncer de próstata
com soma de Gleason pré-operatória de 8 a 10. Câncer, 2006. 107: 1265.
877. Cirurgia versus radioterapia para câncer de próstata localmente avançado (SPCG-15). Ensaios Clínicos:
NCT02102477. 2014. Data de acesso dezembro de 2022.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02102477
878. Chang, K., et al. Comparação de dois regimes de terapia hormonal adjuvante em pacientes com câncer de próstata
localizado de alto risco após prostatectomia radical: resultados primários do estudo CU1005. Asiático J Androl,
2016. 18: 452.
879. Walz, J., et al. Resultados patológicos e taxas de falha do tratamento em pacientes com câncer de próstata de alto
risco após prostatectomia radical. BJU Int, 2011. 107: 765.
880. Spahn, M., et al. Preditores de resultados da prostatectomia radical em pacientes com antígeno específico da
próstata superior a 20 ng/ml: um estudo multi-institucional europeu de 712 pacientes. Eur Urol, 2010. 58: 1.
881. Zwergel, U., et al. Resultado de pacientes com câncer de próstata com PSA inicial> ou =20 ng/ml submetidos à
882. Magheli, A., et al. Importância da localização do tumor em pacientes com níveis pré-operatórios elevados de
antígeno específico da próstata (superiores a 20 ng/ml) tratados com prostatectomia radical. J Urol, 2007. 178: 1311.

883. Ward, JF, et al. Prostatectomia radical para câncer de próstata clinicamente avançado (cT3) desde o advento do
teste de antígeno específico da próstata: resultado em 15 anos. BJU Int, 2005. 95: 751.
884. Ventimiglia, E., et al. Uma revisão sistemática do papel do tratamento local definitivo em pacientes com câncer
de próstata clinicamente positivo para linfonodos. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 294.
885. Tward, JD, et al. A radioterapia para adenocarcinoma de próstata clinicamente positivo para linfonodos está
correlacionada com melhora da sobrevida global e específica do câncer de próstata. Pract Radiat Oncol, 2013.
3: 234.
886. Lin, CC, et al. Privação de andrógenos com ou sem radioterapia para câncer de próstata clinicamente positivo. J
Natl Cancer Inst, 2015. 107: djv119.
887. Seisen, T., et al. Eficácia do tratamento local em pacientes com câncer de próstata com doença clinicamente
pélvica positiva para linfonodos no diagnóstico inicial. Eur Urol, 2017. 73: 452.
888. James, ND, et al. Sobrevivência sem falhas e radioterapia em pacientes com câncer de próstata não metastático
recém-diagnosticado: dados de pacientes no braço de controle do estudo STAMPEDE.
JAMA Oncol, 2016. 2: 348.
889. Rusthoven, CG, et al. O impacto da terapia local definitiva para câncer de próstata positivo para linfonodos: um
estudo de base populacional. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 88: 1064.
890. Moschini, M., et al. Resultados para pacientes com linfadenopatia clínica tratados com prostatectomia radical.
Eur Urol, 2016. 69: 193.
891. Fischer-Valuck, BW, et al. Comparação de sobrevida geral entre terapia de privação androgênica (ADT) mais
radioterapia por feixe externo (EBRT) vs ADT mais EBRT com reforço de braquiterapia em câncer de próstata
clinicamente positivo para linfonodos. Braquiterapia, 2020. 19: 557.
892. James, ND, et al. Abiraterona para câncer de próstata não tratado anteriormente com terapia hormonal.
N Engl J Med, 2017. 377: 338.
893. Fizazi, K., et al. Terapia de privação androgênica mais docetaxel e estramustina versus terapia de privação
androgênica isolada para câncer de próstata localizado de alto risco (GETUG 12): um ensaio clínico randomizado
de fase 3. Lancet Oncol, 2015. 16: 787.
894. Vale, CL, et al. Adição de docetaxel ou bifosfonatos ao tratamento padrão em homens com câncer de próstata
sensível a hormônios localizado ou metastático: uma revisão sistemática e meta-análise de dados agregados.
Lancet Oncol, 2016. 17: 243.
895. Attard, G., et al. Acetato de abiraterona e prednisolona com ou sem enzalutamida para câncer de próstata não
metastático de alto risco: uma meta-análise de resultados primários de dois ensaios randomizados controlados
de fase 3 do protocolo da plataforma STAMPEDE. Lanceta, 2022. 399: 447.
896. Bryant, AK, et ai. Radioterapia definitiva e sobrevivência em câncer de próstata clinicamente nodo-positivo. Int J
Radiat Oncol Biol Phys, 2018. 101: 1188.
897. Sarkar, RR, et al. Associação entre prostatectomia radical e sobrevivência em homens com câncer de próstata
clinicamente nodo-positivo. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 584.
898. Würnschimmel, C., et al. Prostatectomia radical para câncer de próstata localizado: resultados oncológicos de
20 anos de um centro alemão de alto volume. Urol Oncol, 2021. 39:830.e17.
899. Bader, P., et al. A dissecção limitada de linfonodos é um procedimento de estadiamento adequado para câncer
de próstata? J Urol, 2002. 168: 514.

900. Briganti, A., et al. Dois linfonodos positivos representam um valor de corte significativo para a sobrevida específica
do câncer em pacientes com câncer de próstata com linfonodo positivo. Uma nova proposta baseada na experiência
de duas instituições em 703 pacientes N+ consecutivos tratados com prostatectomia radical, dissecção ampliada
de linfonodos pélvicos e terapia adjuvante. Eur Urol, 2009. 55: 261.
901. Schumacher, MC, et al. Bom resultado para pacientes com poucas metástases linfonodais após prostatectomia
retropúbica radical. Eur Urol, 2008. 54: 344.
902. Abdollah, F., et al. A dissecção mais extensa dos linfonodos pélvicos melhora a sobrevida em pacientes com câncer
de próstata com linfonodos positivos. Eur Urol, 2015. 67: 212.
903. Libra, CR, et al. História natural de progressão após elevação do PSA após prostatectomia radical. JAMA, 1999.
281: 1591.
904. Aus, G., et al. Fatores prognósticos e sobrevivência em câncer de próstata com linfonodo positivo (N1) - um estudo
prospectivo baseado em dados de uma coorte populacional sueca. Eur Urol, 2003. 43: 627.
905. Cheng, L., et al. Risco de morte por carcinoma de próstata em pacientes com metástases linfonodais. Câncer,
2001. 91: 66.
906. Seiler, R., et al. Remoção de doença nodal limitada em pacientes submetidos à prostatectomia radical: resultados
em longo prazo confirmam chance de cura. J Urol, 2014. 191: 1280.
907. Passoni, NM, et al. Prognóstico de pacientes com metástase em linfonodo pélvico (NL) após prostatectomia radical:
valor da extensão extranodal e tamanho da maior metástase no LN. BJU Int, 2014. 114: 503.
908. Daneshmand, S., et al. Prognóstico de pacientes com câncer de próstata positivo para linfonodos após
prostatectomia radical: resultados em longo prazo. J Urol, 2004. 172: 2252.
909. Touijer, KA, et al. Resultado a longo prazo de pacientes com metástases linfonodais tratados com prostatectomia
radical sem terapia adjuvante de privação androgênica. Eur Urol, 2014. 65: 20.
910. Spratt, DE, et al. Metanálise individual em nível de paciente do desempenho do classificador genômico Decipher
em homens de alto risco após prostatectomia para prever o desenvolvimento de doença metastática. J Clin Oncol,
2017. 35: 1991.
911. Jairath, NK, et al. Uma revisão sistemática das evidências para o classificador genômico Decipher no câncer de
próstata. Eur Urol, 2021. 79: 374.
912. Wiegel, T., et al. Radioterapia adjuvante versus esperar para ver após prostatectomia radical: acompanhamento de
10 anos do ensaio ARO 96-02/AUO AP 09/95. Eur Urol, 2014. 66: 243.
913. Thompson, IM, et al. A radioterapia adjuvante para câncer de próstata patológico T3N0M0 reduz significativamente
o risco de metástases e melhora a sobrevida: acompanhamento de longo prazo de um ensaio clínico randomizado.
J Urol, 2009. 181: 956.
914. Bolla, M., et al. Radioterapia pós-operatória após prostatectomia radical para câncer de próstata de alto risco:
resultados de longo prazo de um ensaio clínico randomizado (ensaio EORTC 22911). Lanceta, 2012. 380: 2018.
915. Hackman, G., et al. Ensaio randomizado de radioterapia adjuvante após prostatectomia radical versus prostatectomia
radical isolada em pacientes com câncer de próstata com margens positivas ou extensão extracapsular. Eur Urol,
2019. 76: 586.
916. Fossati, N., et al. Impacto de longo prazo da radioterapia adjuvante versus de resgate precoce em pacientes com
câncer de próstata pT3N0 tratados com prostatectomia radical: resultados de uma série multiinstitucional. Eur Urol,
2017. 71: 886.

917. Buscariollo, DL, et al. Resultados de longo prazo da radiação adjuvante versus radiação pós-prostatectomia de
resgate precoce: uma grande experiência institucional única. Pract Radiat Oncol, 2017. 7: e125.
918. Hwang, WL, et al. Comparação entre radioterapia pós-prostatectomia adjuvante e de resgate precoce para câncer
de próstata com características patológicas adversas. JAMA Oncol, 2018. 4: e175230.
919. Parker, CC, et al. Momento da radioterapia após prostatectomia radical (RADICALS-RT): um estudo randomizado e
controlado de fase 3. Lanceta, 2020. 396: 1413.
920. Kneebone, A., et al. Radioterapia adjuvante versus radioterapia de resgate precoce após prostatectomia radical
(TROG 08.03/ANZUP RAVES): um ensaio randomizado, controlado, de fase 3, de não inferioridade.
Lancet Oncol, 2020. 21: 1331.
921. Sargos, P., et al. Radioterapia adjuvante versus radioterapia de resgate precoce mais terapia de privação androgênica
de curto prazo em homens com câncer de próstata localizado após prostatectomia radical (GETUG-AFU 17): um
estudo randomizado de fase 3. Lancet Oncol, 2020. 21: 1341.
922. Vale, CL, et al. Radioterapia adjuvante ou de resgate precoce para o tratamento do câncer de próstata localizado e
localmente avançado: uma revisão sistemática planejada prospectivamente e meta-análise de dados agregados.
Lanceta, 2020. 396: 1422.
923. Tilki, D., et al. Momento da radioterapia após prostatectomia radical. Lanceta, 2020. 396: 1374.
924. Ghadjar, P., et al. Radioterapia pós-operatória no câncer de próstata. Lanceta, 2021. 397: 1623.
925. Tilki, D., et al. Radioterapia adjuvante versus de resgate precoce para homens com alto risco de recorrência após
prostatectomia radical para câncer de próstata e risco de morte. J Clin Oncol, 2021. 39: 2284.
926. Iversen, P., et al. Monoterapia antiandrogênica em pacientes com câncer de próstata localizado ou localmente
avançado: resultados finais do programa de câncer de próstata precoce com bicalutamida em um acompanhamento
médio de 9,7 anos. BJU Int, 2010. 105: 1074.
927. Ahlgren, GM, et al. Docetaxel versus vigilância após prostatectomia radical para câncer de próstata de alto risco:
resultados do estudo prospectivo randomizado e aberto de fase 3 do grupo 12 de câncer de próstata escandinavo.
Eur Urol, 2018. 73: 870.
928. Schweizer, MT, et al. Leuprolida adjuvante com ou sem docetaxel em pacientes com câncer de próstata de alto risco
após prostatectomia radical (TAX-3501): lições importantes para estudos futuros. Câncer, 2013. 119: 3610.
929. Ghavamian, R., et al. Prostatectomia retropúbica radical mais orquiectomia versus orquiectomia isolada para câncer
de próstata pTxN+: uma comparação combinada. J Urol, 1999. 161: 1223.
930. Messing, EM, et al. Tratamento imediato versus diferido de privação androgênica em pacientes com câncer de
próstata com linfonodo positivo após prostatectomia radical e linfadenectomia pélvica. Lancet Oncol, 2006. 7: 472.
931. Abdollah, F., et al. Impacto da radioterapia adjuvante na sobrevida de pacientes com câncer de próstata com
linfonodo positivo. J Clin Oncol, 2014. 32: 3939.
932. Tilki, D., et al. Radioterapia adjuvante versus de resgate precoce após prostatectomia radical para câncer de próstata
pN1 e risco de morte. J Clin Oncol, 2022. 40: 2186.
933. Abdollah, F., et al. Impacto da radioterapia adjuvante em pacientes com câncer de próstata com linfonodos positivos:
a importância da seleção dos pacientes. Eur Urol, 2018. 74: 253.

934. Gupta, M., et al. Radiação adjuvante com terapia de privação androgênica para homens com metástases linfonodais
após prostatectomia radical: identificando homens que se beneficiam. BJU Int, 2019. 123: 252.
935. Tilki, D., et al. A radioterapia adjuvante está associada a melhores resultados oncológicos em comparação com a
radioterapia de resgate em pacientes com câncer de próstata pN1 tratados com prostatectomia radical. BJU Int,
2017. 119: 717.
936. Mandel, P., et al. Resultados oncológicos a longo prazo em pacientes com doença nodal limitada submetidos à
prostatectomia radical e dissecção de linfonodos pélvicos sem tratamento adjuvante. Mundo J Urol, 2017. 35: 1833.
937. Kimura, S., et al. Significado prognóstico da persistência do antígeno específico da próstata após prostatectomia
radical: uma revisão sistemática e meta-análise. Cânceres (Basileia), 2021. 13: 948.
938. Ploussard, G., et al. Manejo do antígeno específico da próstata persistentemente elevado após prostatectomia
radical: uma revisão sistemática da literatura. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 150.
939. Moreira, DM, et al. História natural de antígeno específico da próstata persistentemente elevado após prostatectomia
radical: resultados do banco de dados SEARCH. J Urol, 2009. 182: 2250.
940. Moreira, DM, et al. Definição e preditores pré-operatórios de antígeno específico da próstata persistentemente
elevado após prostatectomia radical: resultados do banco de dados do Shared Equal Access Regional Cancer
Hospital (SEARCH). BJU Int, 2010. 105: 1541.
941. Spratt, DE, et al. Desempenho de um classificador genômico do câncer de próstata na previsão de metástases em
homens com persistência de antígeno específico da próstata pós-prostatectomia. Eur Urol, 2018. 74: 107.
942. Preisser, F., et al. Antígeno específico da próstata persistente após prostatectomia radical e seu impacto nos
resultados oncológicos. Eur Urol, 2019. 76: 106.
943. Xiang, C., et al. Predição de recorrência bioquímica após radioterapia entre pacientes com PSA persistente após
prostatectomia radical: uma experiência em um único centro. Urol Internacional, 2018. 101: 47.
944. Rogers, CG, et al. História natural da progressão da doença em pacientes que não conseguem atingir um nível
indetectável de antígeno prostático específico após serem submetidos à prostatectomia radical. Câncer, 2004. 101:
2549.
945. Perera, M., et al. Sensibilidade, especificidade e preditores da tomografia por emissão de pósitrons do antígeno de
membrana específica da próstata 68Ga positiva no câncer de próstata avançado: uma revisão sistemática e meta-
análise. Eur Urol, 2016. 70: 926.
946. Farolfi, A., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT em pacientes com câncer de próstata com recorrência bioquímica após
prostatectomia radical e PSA <0,5 ng/ml. Eficácia e impacto na estratégia de tratamento. Eur J Nucl Med Mol
Imaging, 2019. 46: 11.
947. Ceci, F., et al. (68)Ga-PSMA-11 PET/CT no câncer de próstata recorrente: eficácia em diferentes estágios clínicos
de falha do PSA após terapia radical. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 31.
948. Rauscher, I., et al. Eficácia, fatores preditivos e nomogramas de previsão para (68) tomografia por emissão de
pósitrons / tomografia computadorizada de membrana específica da próstata marcada com Ga-marcada em câncer
de próstata recorrente bioquímico precoce após prostatectomia radical. Eur Urol, 2018. 73: 656.
949. Wondergem, M., et al. Detecção precoce de lesões com (18)F-DCFPyL PET/CT em 248 pacientes com câncer de
próstata bioquimicamente recorrente. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019. 46: 1911.
950. Mena, E., et al. Impacto clínico da imagem PET/CT baseada em PSMA (18)F-DCFBC em pacientes com câncer de
próstata bioquimicamente recorrente após terapia local primária. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 4.

951. Habl, G., et al. (68) Ga-PSMA-PET para planejamento de tratamento de radiação em recorrências de câncer de próstata após
cirurgia: medicina individualizada ou novo padrão no tratamento de resgate. Próstata, 2017. 77: 920.
952. Schmidt-Hegemann, NS, et al. Resultado após radioterapia baseada em PSMA PET/CT em pacientes com persistência
bioquímica ou recorrência após prostatectomia radical. Radiat Oncol, 2018. 13:37.
953. Farolfi, A., et al. (68) A tomografia por emissão de pósitrons Ga-PSMA-11 detecta câncer de próstata residual após
prostatectomia em um estudo retrospectivo multicêntrico. J Urol, 2019. 202: 1174.
954. Meijer, D., et al. Persistência bioquímica do antígeno específico da próstata após prostatectomia radical laparoscópica
assistida por robô: localizações de tumor usando imagens PSMA PET/CT. J Nucl Med, 2021. 62: 961.
955. Bartkowiak, D., et al. O impacto da persistência do antígeno específico da próstata após prostatectomia radical na eficácia da
radioterapia de resgate em pacientes com câncer de próstata primário N0.
BJU Int, 2019. 124: 785.
956. Wiegel, T., et al. Persistência do antígeno específico da próstata após prostatectomia radical como fator preditivo de sobrevida
clínica livre de recidiva e sobrevida global: dados de 10 anos do ensaio ARO 96-02. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 91:
288.
957. Choo, R., et al. Estudo prospectivo avaliando radioterapia pós-operatória mais supressão androgênica de 2 anos para
pacientes pós-prostatectomia radical com doença T3 patológica e/ou margens cirúrgicas positivas. Int J Radiat Oncol Biol
Phys, 2009. 75: 407.
958. Gandaglia, G., et al. Impacto da radioterapia pós-operatória em homens com antígeno específico da próstata persistentemente
elevado após prostatectomia radical para câncer de próstata: uma análise de sobrevivência em longo prazo. Eur Urol, 2017.
72: 910.
959. Garcia-Barreras, S., et al. Fatores preditivos e o importante papel do antígeno específico da próstata detectável para detecção
de recorrência clínica e mortalidade específica do câncer após prostatectomia radical assistida por robô. Clin Transl Oncol,
2018. 20: 1004.
960. Lohm, G., et al. A radioterapia de resgate em pacientes com PSA persistentemente detectável ou PSA subindo de uma faixa
indetectável após prostatectomia radical fornece resultados comparáveis. Mundial J Urol, 2013. 31: 423.
961. Ploussard, G., et al. Resultados clínicos após radioterapia de resgate sem terapia de privação androgênica em pacientes com
PSA persistentemente detectável após prostatectomia radical: resultados de um estudo multicêntrico nacional. Mundo J Urol,
2014. 32: 1331.
962. Fossati, N., et al. Impacto da radioterapia de resgate precoce em pacientes com antígeno específico da próstata
persistentemente elevado ou crescente após prostatectomia radical. Eur Urol, 2018. 73: 436.
963. Guerif, SG, et al. Os resultados de toxicidade aguda do estudo GETUG-AFU 22: Um ensaio multicêntrico randomizado de
fase II comparando a eficácia de uma terapia hormonal curta em combinação com radioterapia com radioterapia isolada como
tratamento de resgate para pacientes com PSA detectável após prostatectomia radical. J Clin Oncol, 2017. 35: 16.
964. Arlen, PM, et al. Diretrizes do Grupo de Trabalho do Antígeno Específico da Próstata sobre o tempo de duplicação do antígeno
específico da próstata. J Urol, 2008. 179: 2181.
965. Vickers, AJ, et al. Velocidade do PSA e tempo de duplicação no diagnóstico e prognóstico do câncer de próstata.
Ir J Med Surg Urol, 2012. 5: 162.
966. O'Brien, MF, et al. A velocidade do antígeno específico da próstata (PSA) pré-tratamento e o tempo de duplicação estão
associados ao resultado, mas nenhum deles melhora a previsão do resultado além do PSA pré-tratamento sozinho em
pacientes tratados com prostatectomia radical. J Clin Oncol, 2009. 27: 3591.

967. Heidenreich, A. Identificação de câncer de próstata de alto risco: papel do antígeno específico da próstata, tempo de
duplicação do PSA e velocidade do PSA. Eur Urol, 2008. 54: 976.
968. Ramírez, ML, et al. Aplicações atuais para o tempo de duplicação do antígeno específico da próstata. Eur Urol,
2008. 54: 291.
969. Vickers, AJ, et al. Revisão sistemática da velocidade do antígeno específico da próstata pré-tratamento e do tempo
de duplicação como preditores para câncer de próstata. J Clin Oncol, 2009. 27: 398.
970. Lee, AK, et al. Utilidade da cinética do antígeno específico da próstata, além de fatores clínicos na seleção de
pacientes para terapia local de resgate. J Clin Oncol, 2005. 23: 8192.
971. Campbell, SR, et al. Integrando a cinética do antígeno específico da próstata em nomogramas preditivos
contemporâneos de radioterapia de resgate após prostatectomia radical. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 304.
972. Smith, MR, et al. História natural do aumento do antígeno específico da próstata sérico em homens com câncer de
próstata castrado não metastático. J Clin Oncol, 2005. 23: 2918.
973. Amling, CL, et al. Definindo a progressão do antígeno prostático específico após prostatectomia radical: qual o ponto
de corte mais adequado? J Urol, 2001. 165: 1146.
974. Toussi, A., et al. Padronizando a definição de recorrência bioquímica após prostatectomia radical - qual ponto de
corte do antígeno específico da próstata melhor prevê um aumento durável e subsequente progressão sistêmica? J
Urol, 2016. 195: 1754.
975. Stephenson, AJ, et al. Definindo a recorrência bioquímica do câncer de próstata após prostatectomia radical: uma
proposta de definição padronizada. J Clin Oncol, 2006. 24: 3973.
976. Roach, M., 3º, et al. Definindo falha bioquímica após radioterapia com ou sem terapia hormonal em homens com
câncer de próstata clinicamente localizado: recomendações da RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int
J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65: 965.
977. Van den Broeck, T., et al. Valor prognóstico da recorrência bioquímica após tratamento com intenção curativa para
câncer de próstata: uma revisão sistemática. Eur Urol, 2019. 75: 967.
978. Jackson, WC, et al. Endpoints intermediários após radioterapia pós-prostatectomia: metástase à distância de 5 anos
para prever a sobrevida geral. Eur Urol, 2018. 74: 413.
979. Choueiri, TK, et al. Impacto da recorrência pós-operatória da doença do antígeno prostático específico e do uso de
terapia de resgate no risco de morte. Câncer, 2010. 116: 1887.
980. Freiberger, C., et al. Significado prognóstico a longo prazo do aumento dos níveis de PSA após radioterapia para
câncer de próstata localizado - foco na sobrevida global. Radiat Oncol, 2017. 12:98.
981. Royce, TJ, et al. Pontos finais substitutos para mortalidade por todas as causas em homens com câncer de próstata
de risco desfavorável localizado tratados com radioterapia versus radioterapia mais terapia de privação de
andrógenos: uma análise secundária de um ensaio clínico randomizado. JAMA Oncol, 2017. 3: 652.
982. Tilki, D., et al. Validação externa dos grupos de risco de recorrência bioquímica da Associação Europeia de Urologia
para prever metástases e mortalidade após prostatectomia radical em uma coorte europeia.
Eur Urol, 2019. 75: 896.
983. Zagars, GK, et al. Cinética do antígeno sérico específico da próstata após radiação externa para câncer de próstata
clinicamente localizado. Radiother Oncol, 1997. 44: 213.
984. Rouviere, O., et al. Imagem de recorrências locais de câncer de próstata: por que e como? Eur Radiol, 2010. 20:
1254.

985. Beresford, MJ, et al. Uma revisão sistemática do papel da imagem antes da radioterapia de resgate para
recorrência bioquímica pós-prostatectomia. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010. 22: 46.
986. Gomez, P., et al. Cintilografia óssea com radionuclídeos em pacientes com recidiva bioquímica após prostatectomia
radical: quando é indicada? BJU Int, 2004. 94: 299.
987. Kane, CJ, et al. Valor limitado da cintilografia óssea e da tomografia computadorizada na avaliação da falha
bioquímica após prostatectomia radical. Urologia, 2003. 61: 607.
988. Evangelista, L., et al. PET com colina ou PET/CT e recidiva bioquímica do câncer de próstata: uma revisão
sistemática e meta-análise. Clin Nucl Med, 2013. 38: 305.
989. Fanti, S., et al. PET/CT com (11)C-colina para avaliação de pacientes com câncer de próstata com recorrência
bioquímica: metanálise e revisão crítica dos dados disponíveis. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43: 55.
990. Fuccio, C., et al. Papel do PET/CT com 11C-colina no reestadiamento de pacientes com câncer de próstata
apresentando lesão única na cintilografia óssea. Ann Nucl Med, 2010. 24: 485.
991. Fuccio, C., et al. Papel do PET/CT com 11C-colina no reestadiamento de pacientes com câncer de próstata com
recidiva bioquímica e resultados negativos na cintilografia óssea. Eur J Radiol, 2012. 81: e893.
992. Treglia, G., et al. Relação entre a cinética do antígeno específico da próstata e a taxa de detecção de PET/CT de
colina radiomarcada no reestadiamento de pacientes com câncer de próstata: uma meta-análise. Clin Chem Lab
Med, 2014. 52: 725.
993. Castellucci, P., et al. Recaída bioquímica precoce após prostatectomia radical: quais pacientes com câncer de
próstata podem se beneficiar de um exame PET/CT com colina 11C antes da radioterapia de resgate? J Nucl
Med, 2014. 55: 1424.
994. Mitchell, CR, et al. Características operacionais da tomografia por emissão de pósitrons (11)c-colina/
tomografia computadorizada para câncer de próstata com recidiva bioquímica após tratamento inicial.
J Urol, 2013. 189: 1308.
995. Soyka, JD, et al. Impacto clínico do PET/CT com colina 18F em pacientes com câncer de próstata recorrente.
Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39: 936.
996. Ceci, F., et al. Impacto do PET/CT com 11C-colina na tomada de decisão clínica no câncer de próstata recorrente:
resultados de um estudo retrospectivo em dois centros. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41: 2222.
997. Cerveja, AJ, et al. Radionuclídeos e imagens híbridas de câncer de próstata recorrente. Lancet Oncol, 2011. 12:
181.
999. Beheshti, M., et al. Detecção de metástases ósseas em pacientes com câncer de próstata por fluorocolina 18F e
PET-CT com fluoreto 18F: um estudo comparativo. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35: 1766.
999. Songmen, S., et al. Tomografia por emissão de pósitrons Axumin: novo agente para recorrência bioquímica do
câncer de próstata. J Clin Imaging Sci, 2019. 9: 49.
1000. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA aprova novo agente de diagnóstico por imagem para detectar
câncer de próstata recorrente - axumin. 2016. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-diagnostic-imaging-agent-detect-
recurrent-prostate-cancer Agência Europeia
1001. de Medicamentos. Axumin 2017. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/axumin
1002. Nanni, C., et al. (18)F-FACBC (ácido anti1-amino-3-(18)F-fluorociclobutano-1-carboxílico) versus (11)C-colina
PET/CT na recidiva do câncer de próstata: resultados de um estudo prospectivo. Eur J Nucl Med Mol Imaging,
2016. 43: 1601.

1003. Bach-Gansmo, T., et al. Experiência multisite de segurança, taxa de detecção e desempenho diagnóstico da
tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada de fluciclovina ((18)F) no estadiamento do câncer
de próstata bioquimicamente recorrente. J Urol, 2017. 197: 676.
1004. Abiodun-Ojo, OA, et al. Decisões de gerenciamento de radioterapia de resgate em pacientes pós-prostatectomia com
câncer de próstata recorrente com base nas orientações de (18)F-Fluciclovina PET/CT. J Nucl Med, 2021. 62: 1089.
1005. Morigi, JJ, et al. Comparação prospectiva de 18F-Fluorometilcolina versus 68Ga-PSMA PET/
TC em pacientes com câncer de próstata que apresentam aumento de PSA após tratamento curativo e estão sendo
considerados para terapia direcionada. J Nucl Med, 2015. 56: 1185.
1006. Afshar-Oromieh, A., et al. Comparação de imagens PET com um ligante PSMA marcado com (68)Ga e PET/CT
baseado em (18)F-colina para o diagnóstico de câncer de próstata recorrente. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014.
41: 11.
1007. Caroli, P., et al. (68)Ga-PSMA PET/CT em pacientes com câncer de próstata recorrente após tratamento radical:
resultados prospectivos em 314 pacientes. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 2035.
1008. Fendler, WP, et al. Avaliação da precisão do PET 68Ga-PSMA-11 na localização do câncer de próstata recorrente:
um ensaio clínico prospectivo de braço único. JAMA Oncol, 2019. 5: 856.
1009. Morris, MJ, et al. Desempenho diagnóstico de (18)F-DCFPyL-PET/CT em homens com câncer de próstata
bioquimicamente recorrente: resultados do CONDOR Fase III, estudo multicêntrico. Clínica Câncer Res, 2021. 27:
3674.
1010. Giesel, FL, et al. Comparação intraindividual de (18)F-PSMA-1007 e (18)F-DCFPyL PET/CT na avaliação prospectiva
de pacientes com carcinoma de próstata recentemente diagnosticado: um estudo piloto. J Nucl Med, 2018. 59: 1076.
1011. Eiber, M., et al. RM de corpo inteiro incluindo imagem ponderada em difusão (DWI) para pacientes com câncer de
próstata recorrente: viabilidade técnica e avaliação da conspicuidade da lesão em DWI. Imagem de ressonância J
Magn, 2011. 33: 1160.
1012. Zacho, HD, et al. Comparação prospectiva de (68)Ga-PSMA PET/CT, (18)F-fluoreto de sódio PET/
TC e ressonância magnética ponderada por difusão para a detecção de metástases ósseas em câncer de próstata
bioquimicamente recorrente. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45: 1884.
1013. Renard-Penna, R., et al. Visando a recorrência local após cirurgia com imagens de ressonância magnética para
câncer de próstata no ambiente de radioterapia de resgate. Frente Oncol, 2022. 12:775387.
1014. Song, W., et al. Fatores prognósticos após radioterapia de resgate isolada em pacientes com recorrência bioquímica
após prostatectomia radical. Int J Urol, 2016. 23: 56.
1015. Sharma, V., et al. A ressonância magnética multiparamétrica é um preditor independente dos resultados da
radioterapia de resgate após prostatectomia radical. Eur Urol, 2018. 73: 879.
1016. Achard, V., et al. Câncer de próstata recorrente após prostatectomia radical: desempenho de reestadiamento do PET/
MRI híbrido 18F-colina. Med Oncol, 2019. 36: 67.
1017. Luiting, HB, et al. Uso de tomografia por emissão de pósitrons com antígeno de membrana específico da próstata de
gálio-68 para detecção de metástases linfonodais em câncer de próstata primário e recorrente e localização de
recorrência após prostatectomia radical: uma visão geral da literatura atual. BJU Int, 2020. 125: 206.
1018. Boreta, L., et al. Localização da recorrência por PET Scan com gálio-68 PSMA-11 em pacientes com câncer de
próstata elegíveis para radioterapia de resgate. Urologia, 2019. 129: 165.

1019. Guberina, N., et al. Imagens integradas de corpo inteiro [(68)Ga]PSMA-11-PET/MR em pacientes com câncer de
próstata recorrente: comparação com PET/CT de corpo inteiro como padrão de referência.
Mol Imaging Biol, 2020. 22: 788.
1020. Metser, U., et al. A contribuição da ressonância magnética multiparamétrica pélvica e de corpo inteiro para a
interpretação de (18)F-Fluorometilcolina ou (68)Ga-HBED-CC PSMA-11 PET/CT em pacientes com falha bioquímica
após prostatectomia radical. J Nucl Med, 2019. 60: 1253.
1021. Freitag, MT, et al. A recorrência local do câncer de próstata após prostatectomia radical corre o risco de ser perdida
em (68)Ga-PSMA-11-PET de PET/CT e PET/MRI: comparação com mpMRI integrado em PET/MRI simultâneo.
Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017. 44: 776.
1022. Jani, AB, et al. (18) Imagem de PET/CT com F-fluciclovina versus imagem convencional sozinha para orientar a
radioterapia de resgate pós-prostatectomia para câncer de próstata (EMPIRE-1): um ensaio clínico randomizado
controlado de fase 2/3, de centro único, aberto. Lanceta, 2021. 397: 1895.
1023. Donati, OF, et al. Imagem multiparamétrica de RM da próstata com sequências ponderadas em T2, ponderadas
em difusão e dinâmicas com contraste: todas as sequências de pulso são necessárias para detectar câncer de
próstata localmente recorrente após radioterapia? Radiologia, 2013. 268: 440.
1024. Abd-Alazeez, M., et al. Ressonância magnética multiparamétrica para detecção de câncer de próstata
radiorecorrente: valor agregado de mapas de coeficiente de difusão aparente e imagens dinâmicas com contraste.
1025. Alonzo, F., et al. Detecção de câncer de próstata localmente radiorrecorrente na ressonância magnética
multiparamétrica: a imagem com contraste dinâmico pode ser omitida? Diagn Interv Imaging, 2016. 97: 433.
1026. Dinis Fernandes, C., et al. Ressonância magnética multiparamétrica 3T quantitativa de tecido prostático benigno e
maligno em pacientes com e sem câncer de próstata recorrente local após radioterapia por feixe externo. Imagem
de ressonância J Magn, 2019. 50: 269.
1027. Dinis Fernandes, C., et al. Ressonância magnética multiparamétrica quantitativa 3-T e patologia de seção
escalonada de pacientes com câncer de próstata recorrente após radioterapia. Eur Radiol, 2019. 29: 4160.
1028. Rasing, M., et al. Valor de biópsias direcionadas e imagens combinadas de PSMA PET/CT e mp-MRI em câncer
de próstata localmente recorrente após radioterapia primária. Cânceres (Basileia), 2022. 14: 781.
1029. Boorjian, SA, et al. Radioterapia após prostatectomia radical: impacto na metástase e na sobrevida. J Urol, 2009.
182: 2708.
1030. Kneebone, A., et al. Um ensaio multicêntrico randomizado de fase III comparando radioterapia adjuvante versus
radioterapia de resgate precoce após uma prostatectomia radical: resultados do ensaio TROG 08.03 e ANZUP
“RAVES”. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 105: S37.
https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(19)31291-X/fulltext Stish, BJ,
1031. et al. Melhores resultados de sobrevivência e livre de metástases com radioterapia de resgate precoce em homens
com antígeno específico da próstata detectável após prostatectomia para câncer de próstata. J Clin Oncol, 2016.
34: 3864.
1032. Pfister, D., et al. Radioterapia de resgate precoce após prostatectomia radical. Eur Urol, 2014. 65: 1034.
1033. Siegmann, A., et al. Radioterapia de resgate após prostatectomia – qual o melhor momento para tratar?
Radiother Oncol, 2012. 103: 239.
1034. Ohri, N., et al. A implementação precoce da radioterapia de resgate para o câncer de próstata pode melhorar a
relação terapêutica? Uma revisão sistemática e meta-análise de regressão com modelagem radiobiológica.
Eur J Câncer, 2012. 48: 837.

1035. Wiegel, T., et al. Alcançar um PSA indetectável após radioterapia para progressão bioquímica após prostatectomia
radical é um preditor independente de resultado bioquímico – resultados de um estudo retrospectivo. Int J Radiat
Oncol Biol Phys, 2009. 73: 1009.
1036. Trock, BJ, et al. Sobrevida específica do câncer de próstata após radioterapia de resgate versus observação em
homens com recorrência bioquímica após prostatectomia radical. JAMA, 2008. 299: 2760.
1037. Sweeney, C., et al. O Desenvolvimento de Endpoints Clínicos Intermediários em Câncer de Próstata (ICECaP). J
Natl Cancer Inst, 2015. 107: djv261.
1038. Xie, W., et al. A sobrevivência livre de metástases é um forte substituto da sobrevivência geral no câncer de
próstata localizado. J Clin Oncol, 2017. 35: 3097.
1039. Bartkowiak, D., et al. Antígeno específico da próstata após radioterapia de resgate para recorrência bioquímica
pós-prostatectomia prediz resultados em longo prazo, incluindo sobrevida global. Acta Oncol, 2018. 57: 362.
1040. Soto, DE, et al. A terapia concomitante de privação androgênica durante a radioterapia de resgate da próstata
melhora os resultados do tratamento em pacientes de alto risco. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82: 1227.
1041. Tendulkar, RD, et al. Atualização contemporânea de um nomograma preditivo multiinstitucional para radioterapia
de resgate após prostatectomia radical. J Clin Oncol, 2016. 34: 3648.
1042. Jackson, WC, et al. A combinação do nadir do antígeno específico da próstata e do tempo até o nadir permite a
identificação precoce de pacientes com maior risco de desenvolvimento de metástases e morte após radioterapia
de resgate. Pract Radiat Oncol, 2014. 4: 99.
1043. Shipley, W., et al. Radiação com ou sem terapia antiandrogênica no câncer de próstata recorrente.
N Eng J Med, 2017. 376: 417.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607529
1044. Carrie, C., et al. Terapia de privação androgênica de curto prazo combinada com radioterapia como tratamento de
resgate após prostatectomia radical para câncer de próstata (GETUG-AFU 16): um acompanhamento de 112
meses de um ensaio randomizado de fase 3. Lancet Oncol, 2019. 20:1740.
1045. Pollack, A., et al. A adição de terapia de privação androgênica e tratamento de linfonodos pélvicos à radioterapia
de resgate do leito da próstata (NRG Oncology/RTOG 0534 SPPORT): um ensaio internacional, multicêntrico e
randomizado de fase 3. Lanceta, 2022. 399: 1886.
1046. Ramey, SJ, et al. Avaliação multiinstitucional de irradiação nodal eletiva e/ou terapia de privação androgênica com
radioterapia de resgate pós-prostatectomia para câncer de próstata. Eur Urol, 2018. 74: 99.
1047. Dess, RT, et al. Associação de níveis de PSA de radioterapia pré-salvamento após prostatectomia com resultados
de terapia antiandrogênica de longo prazo em homens com câncer de próstata. JAMA Oncol, 2020. 6: 735.
1048. Spratt, DE, et al. Uma revisão sistemática e estrutura para o uso de terapia hormonal com radioterapia de resgate
para câncer de próstata recorrente. Eur Urol, 2018. 73: 156.
1049. Michalski, JM, et al. Desenvolvimento de diretrizes de consenso RTOG para a definição do volume alvo clínico
para radioterapia conformada pós-operatória para câncer de próstata. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. 76: 361.
1050. Malone, S., et al. Radioterapia pós-operatória para câncer de próstata: uma comparação de quatro diretrizes de
consenso e avaliação dosimétrica de 3D-CRT versus tomoterapia IMRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 84:
725.

1051. Robin, S., et al. Diretrizes para delineamento do leito da próstata para radioterapia pós-operatória: em nome do
Grupo Francófono de Radioterapia Urológica. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021. 109: 1243.
1052. Pisansky, TM, et al. Resposta à dose de radioterapia de resgate para falha bioquímica do câncer de próstata após
prostatectomia - um estudo observacional multiinstitucional. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 1046.
1053. King, CR A dose-resposta da radioterapia de resgate após prostatectomia radical: Uma revisão sistemática e meta-
análise. Radiother Oncol, 2016. 121: 199.
1054. Fossati, N., et al. Avaliação do momento ideal para radioterapia de resgate precoce em pacientes com aumento de
antígeno específico da próstata após prostatectomia radical. Eur Urol, 2016. 69: 728.
1055. Abuharib, A., et al. A radioterapia de resgate muito precoce melhora a sobrevivência livre de metástases à distância.
J Urol, 2017. 197: 662.
1056. Fiorino, C., et al. Prevendo o risco de recidiva bioquímica em 5 anos após radioterapia pós-prostatectomia em
pacientes >/= PT2, pN0 com um modelo abrangente de probabilidade de controle de tumor.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 96: 333.
1076. Qi, X., et al. Toxicidade e resultados bioquímicos da radioterapia pós-operatória com dose intensificada para câncer
de próstata: resultados de um ensaio randomizado de fase III. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 282.
1058. Ghadjar, P., et al. Toxicidade aguda e qualidade de vida após radioterapia de resgate com dose intensificada para
câncer de próstata bioquimicamente recorrente após prostatectomia: primeiros resultados do ensaio randomizado
SAKK 09/10. J Clin Oncol, 2015. 33: 4158.
1059. Ghadjar, P., et al. Impacto da radioterapia de resgate com dose intensificada na recuperação da continência urinária
após prostatectomia radical: Resultados do ensaio randomizado SAKK 09/10. Radiother Oncol, 2018. 126: 257.
1060. Goenka, A., et al. Melhor perfil de toxicidade após radioterapia de resgate pós-prostatectomia em altas doses com
radioterapia de intensidade modulada. Eur Urol, 2011. 60: 1142.
1061. Ost, P., et al. Radioterapia modulada com intensidade de resgate em altas doses com ou sem privação androgênica
após prostatectomia radical para aumento ou persistência do antígeno específico da próstata: resultados de 5 anos.
Eur Urol, 2011. 60: 842.
1062. Roach, PJ, et al. O impacto do (68)Ga-PSMA PET/CT na intenção de tratamento do câncer de próstata: resultados
de um estudo multicêntrico prospectivo australiano. J Nucl Med, 2018. 59: 82.
1063. Emmett, L., et al. Resultados do tratamento do tratamento de radiação de resgate informado por (68)Ga-PSMA PET/
CT em homens com aumento de PSA após prostatectomia radical: valor prognóstico de um PET com PSMA
negativo. J Nucl Med, 2017. 58: 1972.
1064. Meijer, D., et al. A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada do antígeno de membrana
específico da próstata está associada a melhores resultados oncológicos em homens tratados com radioterapia de
resgate para câncer de próstata bioquimicamente recorrente. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 146.
1065. Ghadjar, P., et al. Radioterapia de resgate com dose intensificada versus dose convencional para câncer de próstata
bioquimicamente recorrente após prostatectomia: ensaio randomizado de fase 3 SAKK 09/10. Eur Urol, 2021. 80:
306.
1066. Steuber, T., et al. Padrão de tratamento versus terapia direcionada a metástases para câncer de próstata nodal
oligorrecorrente detectado por PET após tratamento multimodal: um estudo multi-institucional de caso-controle. Eur
Urol Focus, 2019. 5: 1007.

1067. De Bleser, E., et al. Terapia dirigida por metástase no tratamento do câncer de próstata oligorrecorrente nodal: uma
análise multiinstitucional comparando o resultado e a toxicidade da radioterapia corporal estereotáxica e da
radioterapia nodal eletiva. Eur Urol, 2019. 76: 732.
1068. Suardi, N., et al. Resultados a longo prazo da dissecção de linfonodos de resgate para câncer de próstata
clinicamente recorrente: resultados de uma série de uma única instituição com acompanhamento mínimo de 5
anos. Eur Urol, 2015. 67: 299.
1069. Tilki, D., et al. Dissecção de linfonodos de resgate para recorrência nodal de câncer de próstata após prostatectomia
radical. J Urol, 2015. 193: 484.
1070. Fossati, N., et al. Identificando o candidato ideal para dissecção de linfonodo de resgate para recorrência nodal de
câncer de próstata: resultados de uma grande análise multiinstitucional. Eur Urol, 2019. 75: 176.
1071. Ploussard, G., et al. Dissecção de linfonodo de resgate para câncer de próstata recorrente nodal: uma revisão
sistemática. Eur Urol, 2019. 76: 493.
1072. Ost, P., et al. Terapia dirigida por metástase de recorrências regionais e distantes após tratamento curativo do
câncer de próstata: uma revisão sistemática da literatura. Eur Urol, 2015. 67: 852.
1073. Rischke, HC, et al. Radioterapia adjuvante após dissecção de linfonodo de resgate devido à recidiva nodal de
câncer de próstata versus apenas dissecção de linfonodo de resgate. Strahlenther Onkol, 2015. 191: 310.
1074. Bravi, CA, et al. Resultados de longo prazo da dissecção de linfonodos de resgate para recorrência nodal de câncer
de próstata após prostatectomia radical: não tão bons quanto se pensava anteriormente. Eur Urol, 2020. 78: 661.
1075. Knipper, S., et al. Estudo de coorte de pacientes com câncer de próstata oligorrecorrente: resultados oncológicos
de pacientes tratados com dissecção de linfonodo de resgate por meio de cirurgia radioguiada por antígeno de
membrana específica da próstata. Eur Urol, 2023.
83: 62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35718637/
1076. Valle, LF, et al. Uma revisão sistemática e meta-análise de terapias de resgate locais após radioterapia para câncer
de próstata (MASTER). Eur Urol, 2021. 80: 280.
1077. Gontero, P., et al. Prostatectomia radical de resgate para câncer de próstata recorrente: morbidade e resultados
funcionais de uma grande série multicêntrica de abordagens abertas versus robóticas. J Urol, 2019. 202: 725.
1078. Chade, DC, et al. Controle do câncer e resultados funcionais da prostatectomia radical de resgate para câncer de
próstata recorrente por radiação: uma revisão sistemática da literatura. Eur Urol, 2012. 61: 961.
1079. Marra, G., et al. Resultados oncológicos da prostatectomia radical de resgate para câncer de próstata recorrente
na era contemporânea: um estudo retrospectivo multicêntrico. Urol Oncol, 2021. 39:296.e21.
1080. Chade, DC, et al. Prostatectomia radical de resgate para câncer de próstata recorrente por radiação: uma
colaboração multiinstitucional. Eur Urol, 2011. 60: 205.
1081. Mandel, P., et al. Prostatectomia radical de resgate para câncer de próstata recorrente: verificação dos critérios das
diretrizes da Associação Europeia de Urologia. BJU Int, 2016. 117: 55.
1082. Ogaya-Pinies, G., et al. Prostatectomia radical assistida por robótica de resgate: resultados oncológicos e funcionais
de duas instituições de alto volume. Mundial J Urol, 2019. 37: 1499.
1083. Gotto, GT, et al. Impacto da radiação prévia da próstata nas complicações após prostatectomia radical.
J Urol, 2010. 184: 136.

1084. Ginsburg, KB, et al. Evitar a terapia de privação androgênica no câncer de próstata radiorecorrente como um desfecho
clinicamente significativo para a crioablação de resgate. Próstata, 2017. 77: 1446.
1085. Spiess, PE, et al. Um nomograma de pré-tratamento que prevê falha bioquímica após crioterapia de resgate para
câncer de próstata localmente recorrente. BJU Int, 2010. 106: 194.
1086. Li, R., et al. O efeito da terapia de privação de andrógenos antes da crioablação de toda a glândula após falha de
radiação primária no tratamento do câncer de próstata. Urologia, 2015. 85: 1137.
1087. Kovac, E., et al. Sobrevivência livre de progressão bioquímica de cinco anos após crioablação de próstata de toda a
glândula de resgate: Definindo o sucesso com o antígeno específico da próstata Nadir. J Endorol, 2016. 30: 624.
1088. Ahmad, I., et al. O comprimento da glândula prostática e as dimensões da bola de gelo predizem o resultado funcional
da micção após a crioterapia da próstata de resgate em homens com câncer de próstata recorrente por radiação.
PLoS One, 2013. 8: e69243.
1089. Pisters, LL, et al. Crioablação de próstata de resgate: resultados iniciais do registro de dados crio on-line.
J Urol, 2008. 180: 559.
1090. Henríquez López, I., et al. Braquiterapia de resgate para câncer de próstata localmente recorrente após radioterapia:
uma comparação de resultados de eficácia e toxicidade com braquiterapia de alta e baixa taxa de dose. Radiother
Oncol, 2019. 141: 156.
1091. Crook, JM, et al. Um estudo prospectivo de fase 2 de braquiterapia transperineal guiada por ultrassom para câncer de
próstata localmente recorrente após radioterapia por feixe externo (NRG Oncology/
RTOG-0526). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 103: 335.
1092. Smith, WH, et al. Braquiterapia de baixa taxa de dose de resgate para recorrência de câncer de próstata após
radioterapia por feixe externo definitivo. Radiother Oncol, 2021. 155: 42.
1093. ÿyczek, J., et al. Braquiterapia HDR como solução nas recorrências do câncer de próstata localmente avançado. J
Contemp Brachyther, 2009. 1: 105.
1094. Pasquier, D., et al. Radioterapia corporal estereotáxica de resgate para recorrência local de câncer de próstata após
radioterapia: um estudo multicêntrico retrospectivo do GETUG. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 105: 727.
1095. Fuller, D., et al. Retratamento para recorrência local de carcinoma prostático após irradiação terapêutica prévia:
eficácia e toxicidade do SBRT semelhante a HDR. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 291.
1096. Bergamin, S., et al. Resultados provisórios de um ensaio prospectivo de reirradiação estereotáxica focal dirigida por
antígeno de membrana específica da próstata para câncer de próstata localmente recorrente. Int J Radiat Oncol Biol
Phys, 2020. 108: 1172.
1097. Crouzet, S., et al. Salvar ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU) para câncer de próstata localmente recorrente
após falha na radioterapia: análise multiinstitucional de 418 pacientes. BJU Int, 2017. 119: 896.
1098. Murat, FJ, et al. Os resultados de médio prazo demonstram o ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU) de
resgate como uma opção de tratamento de resgate eficaz e aceitavelmente mórbido para câncer de próstata localmente
radiorecorrente. Eur Urol, 2009. 55: 640.
1099. Kanthabalan, A., et al. Ultrassom focado de alta intensidade com resgate focal no câncer de próstata radiorecorrente.
BJU Int, 2017. 120: 246.
1000. Jones, TA, et al. Ultrassom focalizado de alta intensidade para câncer de próstata radiorecorrente: um ensaio clínico
norte-americano. J Urol, 2018. 199: 133.

1101. van den Bergh, RC, et al. Papel do tratamento hormonal em pacientes com câncer de próstata com recorrência de
doença não metastática após tratamento curativo local: uma revisão sistemática. Eur Urol, 2016. 69: 802.
1102. Duchesne, GM, et al. Momento da terapia de privação androgênica em pacientes com câncer de próstata com PSA
crescente (TROG 03.06 e VCOG PR 01-03 [TOAD]): um estudo de fase 3 randomizado, multicêntrico, não cego.
Lancet Oncol, 2016. 17: 727.
1103. Siddiqui, SA, et al. Momento da terapia de privação androgênica e seu impacto na sobrevivência após prostatectomia
radical: um estudo de coorte correspondente. J Urol, 2008. 179: 1830.
1104. Boorjian, SA, et al. Risco de progressão clínica a longo prazo após recorrência bioquímica após prostatectomia
radical: o impacto do tempo desde a cirurgia até a recorrência. Eur Urol, 2011. 59: 893.
1105. Crook, JM, et al. Supressão androgênica intermitente para aumento do nível de PSA após radioterapia. N Engl J
Med, 2012. 367: 895.
1106. Levine, GN, et al. Terapia de privação androgênica no câncer de próstata e risco cardiovascular: um aconselhamento
científico da American Heart Association, American Cancer Society e American Urological Association: endossado
pela American Society for Radiation Oncology. Circulação, 2010. 121: 833.
1107. O'Farrell, S., et al. Risco e momento de doença cardiovascular após terapia de privação androgênica em homens
com câncer de próstata. J Clin Oncol, 2015. 33: 1243.
1108. James, ND, et al. Sobrevivência com câncer de próstata metastático recém-diagnosticado na “era do docetaxel”:
dados de 917 pacientes no braço de controle do ensaio STAMPEDE (MRC PR08, CRUK/06/019).
Eur Urol, 2015. 67: 1028.
1109. Vidro, TR, et al. Carcinoma metastático da próstata: identificando grupos prognósticos usando particionamento
recursivo. J Urol, 2003. 169: 164.
1110. Gravis, G., et al. Fatores prognósticos para sobrevivência em câncer de próstata metastático não castrado: validação
do modelo de vidro e desenvolvimento de um novo modelo prognóstico simplificado. Eur Urol, 2015. 68: 196.
1111. Gravis, G., et al. Terapia de privação de andrógenos (ADT) mais docetaxel versus ADT sozinho em câncer de
próstata metastático não castrado: impacto da carga metastática e análise de sobrevivência em longo prazo do
ensaio randomizado de fase 3 GETUG-AFU15. Eur Urol, 2016. 70: 256.
1112. Sweeney, CJ, et al. Terapia quimio-hormonal no câncer de próstata metastático sensível a hormônios.
N Engl J Med, 2015. 373: 737.
1113. Kyriakopoulos, CE, et al. Terapia quimio-hormonal no câncer de próstata metastático sensível a hormônios: análise
de sobrevivência de longo prazo do ensaio randomizado de fase III E3805 CHAARTED. J Clin Oncol, 2018. 36: 1080.
1114. Gravis, G., et al. Carga de pacientes com câncer de próstata ingênuos castrados metastáticos, para identificar
homens com maior probabilidade de se beneficiar do docetaxel precoce: análises adicionais dos estudos CHAARTED
e GETUG-AFU15. Eur Urol, 2018. 73: 847.
1115. Parker, CC, et al. Radioterapia para o tumor primário para câncer de próstata metastático recém-diagnosticado
(STAMPEDE): um estudo randomizado controlado de fase 3. Lanceta, 2018. 392: 2353.
1116. Francini, E., et al. O tempo de apresentação da doença metastática e o volume da doença são prognósticos para
câncer de próstata metastático sensível a hormônios (mHSPC). Próstata, 2018. 78: 889.

1117. Hussain, M., et al. O valor absoluto do antígeno específico da próstata após a privação androgênica é um forte
preditor independente de sobrevivência em novo câncer de próstata metastático: dados do Southwest Oncology
Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol, 2006. 24: 3984.
1118. Harshman, LC, et al. O antígeno específico da próstata de sete meses é prognóstico no câncer de próstata
metastático sensível a hormônios tratado com privação de andrógenos com ou sem docetaxel. J Clin Oncol, 2018.
36: 376.
1119. Davey, P., et al. Perfis de risco cardiovascular de agonistas e antagonistas de GnRH: análise do mundo real da
clínica geral do Reino Unido. Mundial J Urol, 2021. 39: 307.
1120. Boland, J., et al. Toxicidade Cardiovascular da Terapia de Privação Androgênica. Curr Cardiol Rep, 2021. 23: 109.
1121. Kunath, F., et al. Monoterapia antiandrogênica não esteróide em comparação com agonistas do hormônio
liberador do hormônio luteinizante ou monoterapia de castração cirúrgica para câncer de próstata avançado.
1122. Niraula, S., et al. Tratamento do câncer de próstata com privação androgênica intermitente versus contínua: uma
revisão sistemática de ensaios randomizados. J Clin Oncol, 2013. 31: 2029.
1123. Botrel, TE, et al. Privação androgênica intermitente versus contínua para câncer de próstata localmente avançado,
recorrente ou metastático: uma revisão sistemática e meta-análise. BMC Urol, 2014. 14:9.
1124. Tsai, HT, et al. Eficácia da terapia intermitente de privação androgênica versus terapia convencional contínua de
privação androgênica para câncer de próstata avançado: uma meta-análise. Urologia, 2013. 82: 327.
1125. Brungs, D., et al. A privação intermitente de andrógenos é um tratamento padrão racional para todos os estágios
do câncer de próstata progressivo: resultados de uma revisão sistemática e meta-análise. Câncer de Próstata
Prostatic Dis, 2014. 17: 105.
1126. Magnan, S., et al. Terapia de privação androgênica intermitente versus contínua para câncer de próstata: uma
revisão sistemática e meta-análise. JAMA Oncol, 2015. 1: 1261.
1127. Hussain, M., et al. Privação intermitente versus contínua de andrógenos no câncer de próstata. N Engl J Med,
2013. 368: 1314.
1128. Kunath, F., et al. Terapia de supressão androgênica padrão precoce versus diferida para câncer de próstata
sensível a hormônios avançado. Cochrane Database Syst Rev, 2019. 6: CD003506.
1129. Walsh, PC Tratamento imediato versus diferido para câncer de próstata avançado: resultados iniciais do ensaio do
Medical Research Council. Grupo de Investigadores do Grupo de Trabalho do Câncer de Próstata do Conselho de
Pesquisa Médica. J Urol, 1997. 158: 1623.
1130. Bloqueio androgênico máximo no câncer de próstata avançado: uma visão geral dos ensaios randomizados.
Grupo Colaborativo de Experimentadores de Câncer de Próstata. Lanceta, 2000. 355: 1491.
1131. Schmitt, B., et al. Bloqueio androgênico máximo para câncer de próstata avançado. Sistema de banco de dados
Cochrane Rev, 2000: CD001526.
1132. Davis, ID, et al. Enzalutamida com terapia padrão de primeira linha no câncer de próstata metastático.
N Engl J Med, 2019. 381: 121.
1133. Gu, W., et al. Rezvilutamida versus bicalutamida em combinação com terapia de privação androgênica em
pacientes com câncer de próstata de alto volume, metastático e sensível a hormônios (CHART): um estudo
randomizado, aberto, de fase 3. Lancet Oncol, 2022. 23: 1249.

1134. Gravis, G., et al. Terapia de privação androgênica isoladamente ou com docetaxel em câncer de próstata
metastático não castrado (GETUG-AFU 15): um estudo randomizado, aberto, de fase 3. Lancet Oncol, 2013. 14: 149.
1135. Clarke, NW, et al. Adição de docetaxel à terapia hormonal no câncer de próstata metastático sensível a hormônios
de baixa e alta carga: resultados de sobrevivência a longo prazo do estudo STAMPEDE. Ann Oncol, 2019. 30:
1992.
1136. Smith, TJ, et al. Recomendações para o uso de fatores de crescimento de leucócitos: atualização das diretrizes
de prática clínica da Sociedade Americana de Oncologia Clínica. J Clin Oncol, 2015. 33: 3199.
1137. Sathianathen, NJ, et al. Terapia quimio-hormonal baseada em taxano para câncer de próstata metastático
sensível a hormônios. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 10: CD012816.
1138. Rydzewska, LHM, et al. Adicionando abiraterona à terapia de privação androgênica em homens com câncer de
próstata metastático sensível a hormônios: uma revisão sistemática e meta-análise. Eur J Câncer, 2017. 84: 88.
1139. Hoyle, AP, et al. Abiraterona no câncer de próstata metastático sensível a hormônios de “alto” e “baixo risco”. Eur
Urol, 2019. 76: 719.
1140. Armstrong, AJ, et al. Melhor sobrevivência com enzalutamida em pacientes com câncer de próstata metastático
sensível a hormônios. J Clin Oncol, 2022. 40: 1616.
1141. Chi, KN, et al. Apalutamida em pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração: análise final
de sobrevivência do estudo TITAN randomizado, duplo-cego, de fase III. J Clin Oncol, 2021. 39: 2294.
1142. Sweeney, CJ, et al. Sobrevivência geral de homens com câncer de próstata metacrônico metastático sensível a
hormônios tratados com enzalutamida e terapia de privação de andrógenos. Eur Urol, 2021. 80: 275.
1143. Fizazi, K., et al. Abiraterona mais prednisona adicionada à terapia de privação androgênica e docetaxel no câncer
de próstata metastático de novo sensível à castração (PEACE-1): um estudo multicêntrico, aberto, randomizado,
de fase 3 com um desenho fatorial 2×2. Lanceta, 2022. 399: 1695.
1144. Fizazi, K., et al. Um ensaio de fase 3 com um desenho fatorial 2x2 de acetato de abiraterona mais prednisona e/
ou radioterapia local em homens com câncer de próstata metastático sensível à castração de novo (mCSPC):
primeiros resultados do PEACE-1. J Clin Oncol, 2021. 39: 5000.
1145. Smith, MR, et al. Darolutamida e sobrevivência no câncer de próstata metastático sensível a hormônios.
N Engl J Med, 2022. 386: 1132.
1146. Marchioni, M., et al. Novos compostos antiandrogênicos comparados ao docetaxel para câncer de próstata
sensível a hormônios metastáticos: resultados de uma meta-análise de rede. J Urol, 2020. 203: 751.
1147. Sathianathen, NJ, et al. Comparações indiretas de eficácia entre abordagens combinadas no câncer de próstata
metastático sensível a hormônios: uma revisão sistemática e meta-análise de rede.
Eur Urol, 2020. 77: 365.
1148. Boeve, LMS, et al. Efeito na sobrevivência da terapia de privação de andrógenos isoladamente em comparação
com a terapia de privação de andrógenos combinada com radioterapia concomitante na próstata em pacientes
com câncer de próstata metastático ósseo primário em um ensaio clínico prospectivo randomizado: dados do
ensaio HORRAD. Eur Urol, 2019. 75: 410.
1149. Parker, CC, et al. Radioterapia na próstata para homens com câncer de próstata metastático no Reino Unido e
na Suíça: resultados de longo prazo do ensaio clínico randomizado STAMPEDE. PLoS Med, 2022. 19: e1003998.

1150. Ali, A., et al. Associação de carga metastática óssea com benefício de sobrevivência da radioterapia de próstata
em pacientes com câncer de próstata metastático recentemente diagnosticado: uma análise secundária de um
ensaio clínico randomizado. JAMA Oncol, 2021. 7: 555.
1151. Burdett, S., et al. Radioterapia de próstata para câncer de próstata metastático sensível a hormônios: uma
revisão sistemática e meta-análise STOPCAP. Eur Urol, 2019. 76: 115.
1152. Ost, P., et al. Vigilância ou terapia dirigida por metástase para recorrência de câncer de próstata oligometastático:
um estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico de fase II. J Clin Oncol, 2018. 36: 446.
1153. Phillips, R., et al. Resultados da observação versus radiação ablativa estereotáxica para câncer de próstata
oligometastático: ensaio clínico randomizado de fase 2 ORIOLE. JAMA Oncol, 2020. 6: 650.
1154. Deek, MP, et al. Resultados de longo prazo e preditores genéticos de resposta à terapia dirigida por metástase
versus observação no câncer de próstata oligometastático: análise dos ensaios STOMP e ORIOLE. J Clin
Oncol, 2022: Jco2200644.
1155. Glicksman, RM, et al. Terapias dirigidas por metástase com intenção curativa para câncer de próstata
oligorrecorrente definido molecularmente: um estudo prospectivo de fase II testando a hipótese de oligometástase.
Eur Urol, 2021. 80: 374.
1156. Battaglia, A., et al. Novos insights sobre o tratamento do câncer de próstata oligometastático: uma revisão
abrangente. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 174.
1157. Connor, MJ, et al. Visando oligometástases com radioterapia ablativa estereotáxica ou cirurgia em câncer de
próstata metastático sensível a hormônios: uma revisão sistemática de ensaios clínicos prospectivos. Eur Urol
Oncol, 2020. 3: 582.
1158. Marvaso, G., et al. Câncer de próstata oligorrecorrente e radioterapia corporal estereotáxica: onde estamos
agora? Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos prospectivos. Eur Urol Open Sci, 2021. 27:19.
1159. Devos, G., et al. Resultados oncológicos da terapia dirigida por metástase em pacientes com câncer de próstata
oligorrecorrente após prostatectomia radical. Cânceres (Basileia), 2020. 12: 2271.
1160. Eisenhauer, EA, et al. Novos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos: diretriz RECIST revisada
(versão 1.1). Eur J Câncer, 2009. 45: 228.
1161. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA aprova teste de diagnóstico complementar NGS de biópsia líquida
para vários tipos de câncer e biomarcadores. 2020. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-liquid-biopsy-ngs-companion-
diagnostic-test-multiple-cancers-and-biomarkers
1162. Lotan, TL, et al. Relatório da Conferência de Consulta da Sociedade Internacional de Patologia Urológica
(ISUP) sobre Patologia Molecular de Cânceres Urogenitais. I. Biomarcadores Moleculares no Câncer de
Próstata. Am J Surg Pathol, 2020. 44: e15.
1163. Dienstmann, R., et al. Suporte padronizado à decisão em relatórios de sequenciamento de próxima geração de
variantes de câncer somático. Mol Oncol, 2014. 8: 859.
1164. Li, MM, et al. Padrões e Diretrizes para a Interpretação e Relatório de Variantes de Sequência no Câncer: Uma
Recomendação de Consenso Conjunto da Associação de Patologia Molecular, Sociedade Americana de
Oncologia Clínica e Colégio de Patologistas Americanos. J Mol Diagn, 2017. 19: 4.
1165. Hussain, M., et al. LBA12_PRPROfound: Estudo de fase III de olaparibe versus enzalutamida ou abiraterona
para câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) com alterações no gene de reparo de
recombinação homóloga (HRR). Ann Oncol, 2019. 30: Suplemento 5, v881.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)60399-6/pdf
1166. de Bono, J., et al. Olaparibe para câncer de próstata metastático resistente à castração. N Engl J Med, 2020.
382: 2091.

1167. Hussain, M., et al. Sobrevivência com Olaparibe no Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração. N Engl J
Med, 2020. 383: 2345.
1168. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. Pembrolizumabe (KEYTRUDA). 2016. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda-checkpoint-inhibitor
1169. de Wit, R., et al. Cabazitaxel versus Abiraterona ou Enzalutamida no Câncer de Próstata Metastático.
N Engl J Med, 2019. 381: 2506.
1170. Loriot, Y., et al. A resposta anterior longa à privação de andrógenos prevê a resposta aos medicamentos direcionados
ao eixo do receptor de andrógenos de próxima geração no câncer de próstata resistente à castração. Eur J Câncer,
2015. 51: 1946.
1171. Smith, MR, et al. Características da doença e do hospedeiro como preditores do tempo até a primeira metástase óssea
e morte em homens com câncer de próstata não metastático resistente à castração progressiva. Câncer, 2011. 117:
2077.
1172. Crawford, ED, et al. Desafios e recomendações para identificação precoce de doença metastática no câncer de próstata.
Urologia, 2014. 83: 664.
1173. Fendler, WP, et al. Tomografia por emissão de pósitrons de ligante de antígeno de membrana específica da próstata
em homens com câncer de próstata não metastático resistente à castração. Clínica Câncer Res, 2019. 25: 7448.
1174. Hussain, M., et al. Enzalutamida em homens com câncer de próstata não metastático resistente à castração.
N Engl J Med, 2018. 378: 2465.
1175. Smith, MR, et al. Tratamento com apalutamida e sobrevivência livre de metástases no câncer de próstata. N Engl J
Med, 2018. 378: 1408.
1176. Fizazi, K., et al. Darolutamida no câncer de próstata não metastático e resistente à castração. N Engl J Med, 2019. 380:
1235.
1177. Fizazi, K., et al. Câncer de próstata não metastático resistente à castração e sobrevivência com darolutamida. N Engl J
Med, 2020. 383: 1040.
1178. Sternberg, CN, et al. Enzalutamida e sobrevivência no câncer de próstata não metastático e resistente à castração. N
Engl J Med, 2020. 382: 2197.
1179. Smith, MR, et al. Apalutamida e sobrevida geral no câncer de próstata. Eur Urol, 2021. 79: 150.
1180. Hussain, M., et al. Efeitos da terapia continuada de privação de andrógenos e outros fatores prognósticos na resposta
e sobrevivência em ensaios de quimioterapia de fase II para câncer de próstata refratário a hormônios: um relatório do
Southwest Oncology Group. J Clin Oncol, 1994. 12: 1868.
1181. Taylor, CD, et ai. Importância da supressão testicular contínua no câncer de próstata refratário a hormônios. J Clin
Oncol, 1993. 11: 2167.
1182. Ryan, CJ, et al. Abiraterona no câncer de próstata metastático sem quimioterapia prévia. N Engl J Med, 2013. 368: 138.
1183. Ryan, CJ, et al. Acetato de abiraterona mais prednisona versus placebo mais prednisona em homens virgens de
quimioterapia com câncer de próstata metastático resistente à castração (COU-AA-302): análise final de sobrevida
global de um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Lancet Oncol, 2015. 16: 152.
1184. Roviello, G., et al. Visando a via androgênica em pacientes idosos com câncer de próstata resistente à castração: Uma
meta-análise de ensaios randomizados. Medicina (Baltimore), 2016. 95: e4636.

1185. Cerveja, TM, et al. Enzalutamida no câncer de próstata metastático antes da quimioterapia. N Engl J Med, 2014.
371: 424.
1186. Graff, JN, et al. Eficácia e segurança da enzalutamida em pacientes com 75 anos ou mais com câncer de próstata
metastático resistente à castração, virgens de quimioterapia: resultados do PREVAIL. Ann Oncol, 2016. 27: 286.
1187. Evans, CP, et al. O Estudo PREVAIL: Resultados Primários por Local e Extensão da Doença de Base para
Homens Tratados com Enzalutamida com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração, Virgens de
Quimioterapia. Eur Urol, 2016. 70: 675.
1188. Shore, ND, et al. Eficácia e segurança da enzalutamida versus bicalutamida em pacientes com câncer de próstata
metastático (TERRAIN): um estudo randomizado, duplo-cego, de fase 2. Lancet Oncol, 2016. 17: 153.
1189. Cerveja, TM, et al. Enzalutamida em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração, virgens
de quimioterapia: análise estendida do estudo PREVAIL de fase 3. Eur Urol, 2017. 71: 151.
1190. Tannock, IF, et al. Docetaxel mais prednisona ou mitoxantrona mais prednisona para câncer de próstata avançado.
N Engl J Med, 2004. 351: 1502.
1191. Scher, HI, et al. Desenho e objetivos do ensaio para câncer de próstata resistente à castração: recomendações
atualizadas do grupo de trabalho de ensaios clínicos de câncer de próstata 3. J Clin Oncol, 2016. 34: 1402.
1192. Armstrong, AJ, et al. Predição de sobrevivência após quimioterapia de primeira linha em homens com câncer de
próstata metastático resistente à castração. Clínica Câncer Res, 2010. 16: 203.
1193. Italiano, A., et al. Quimioterapia à base de docetaxel em pacientes idosos (com 75 anos ou mais) com câncer de
próstata resistente à castração. Eur Urol, 2009. 55: 1368.
1194. Horgan, AM, et al. Tolerabilidade e eficácia do docetaxel em homens idosos com câncer de próstata metastático
resistente à castração (mCRPC) no estudo TAX 327. J Geriatr Oncol, 2014. 5: 119.
1195. Kellokumpu-Lehtinen, PL, et al. Docetaxel 2 semanas versus 3 semanas para tratar câncer de próstata avançado
resistente à castração: um estudo randomizado de fase 3. Lancet Oncol, 2013. 14: 117.
1196. Kantoff, PW, et al. Imunoterapia com Sipuleucel-T para câncer de próstata resistente à castração. N Engl J Med,
2010. 363: 411.
1197. Sweeney, C., et al. Ipatasertib mais abiraterona e prednisolona no câncer de próstata metastático resistente à
castração (IPATential150): um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase 3. Lanceta, 2021. 398: 131.
1198. Clarke, NW, et al. Abiraterona e Olaparibe para câncer de próstata metastático resistente à castração.
Evidência NEJM, 2022. 1: EVIDoa2200043.
https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200043
1199. Chi, KN, et al. Estudo MAGNITUDE de Fase 3: Primeiros resultados de niraparibe (NIRA) com acetato de
abiraterona e prednisona (AAP) como terapia de primeira linha em pacientes (pts) com câncer de próstata
metastático resistente à castração (mCRPC) com e sem gene de reparo de recombinação homóloga (HRR)
alterações. J Clin Oncol, 2022. 40: 12.
1200. Petrylak, DP, et al. Docetaxel e estramustina comparados com mitoxantrona e prednisona para câncer de próstata
refratário avançado. N Engl J Med, 2004. 351: 1513.
1201. Berthold, DR, et al. Docetaxel mais prednisona ou mitoxantrona mais prednisona para câncer de próstata
avançado: sobrevida atualizada no estudo TAX 327. J Clin Oncol, 2008. 26: 242.

1202. Rathkopf, DE, et al. Análise de eficácia provisória atualizada e segurança a longo prazo do acetato de abiraterona em
pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração sem quimioterapia prévia (COU-AA-302). Eur Urol,
2014. 66: 815.
1203. Pequeno, EJ, et al. Ensaio de fase III controlado por placebo de terapia imunológica com sipuleucel-T (APC8015) em
pacientes com câncer de próstata metastático, assintomático e refratário a hormônios. J Clin Oncol, 2006. 24: 3089.
1204. de Bono, JS, et al. Prednisona mais cabazitaxel ou mitoxantrona para câncer de próstata metastático resistente à castração
que progride após tratamento com docetaxel: um ensaio randomizado aberto. Lanceta, 2010. 376: 1147.
1205. Sartor, A., et al. Cabazitaxel vs docetaxel em pacientes virgens de quimioterapia (CN) com câncer de próstata metastático
resistente à castração (mCRPC): Um estudo de fase III de três braços (FIRSTANA). J Clin Oncol 2016. 34: Resumo 5006.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.5006
1206. Eisenberger, M., et al. Estudo de fase III comparando uma dose reduzida de cabazitaxel (20 mg/m(2)) e a dose atualmente
aprovada (25 mg/m(2)) em pacientes pós-docetaxel com câncer de próstata metastático resistente à castração-
PROSELICA. J Clin Oncol, 2017. 35: 3198.
1207. Di Lorenzo, G., et al. Peg-filgrastim e cabazitaxel em pacientes com câncer de próstata. Medicamentos Anticâncer, 2013.
24: 84.
1208. de Bono, JS, et al. Abiraterona e aumento da sobrevida no câncer de próstata metastático. N Engl J Med, 2011. 364: 1995.
1209. Fizazi, K., et al. Acetato de abiraterona para tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração: análise
final de sobrevida global do estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo COU-AA-301. Lancet Oncol,
2012. 13: 983.
1210. Scher, HI, et al. Aumento da sobrevida com enzalutamida no câncer de próstata após quimioterapia. N Engl J Med, 2012.
367: 1187.
1211. Parker, C., et al. Emissor alfa rádio-223 e sobrevivência no câncer de próstata metastático. N Engl J Med, 2013. 369: 213.
1212. Hoskin, P., et al. Eficácia e segurança do dicloreto de rádio-223 em pacientes com câncer de próstata resistente à castração
e metástases ósseas sintomáticas, com ou sem uso prévio de docetaxel: uma análise de subgrupo pré-especificada do
estudo ALSYMPCA de fase 3, randomizado, duplo-cego.
Lancet Oncol, 2014. 15: 1397.
1213. Agência Europeia de Medicamentos. EMA restringe o uso do medicamento para câncer de próstata Xofigo. 2018. Data de
acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-restricts-use-prostate-cancer-medicine-xofigo
1214. Smith, M., et al. Adição de rádio-223 ao acetato de abiraterona e prednisona ou prednisolona em pacientes com câncer de
próstata resistente à castração e metástases ósseas (ERA 223): um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado
por placebo. Lancet Oncol, 2019. 20: 408.
1215. de Bono, JS, et al. Quimioterapia subsequente e padrões de tratamento após acetato de abiraterona em pacientes com
câncer de próstata metastático resistente à castração: análise post hoc de COU-AA-302.
Eur Urol, 2017. 71: 656.
1216. Badrising, S., et al. Atividade clínica e tolerabilidade da enzalutamida (MDV3100) em pacientes com câncer de próstata
metastático resistente à castração que progridem após tratamento com docetaxel e abiraterona. Câncer, 2014. 120: 968.
1217. Zhang, T., et al. Enzalutamida versus acetato de abiraterona para o tratamento de homens com câncer de próstata
metastático resistente à castração. Especialista Opin Pharmacother, 2015. 16: 473.

1218. Antonarakis, ES, et al. AR-V7 e resistência à enzalutamida e abiraterona no câncer de próstata.
N Engl J Med, 2014. 371: 1028.
1219. Attard, G., et al. Abiraterona isoladamente ou em combinação com enzalutamida no câncer de próstata metastático
resistente à castração com aumento do antígeno específico da próstata durante o tratamento com enzalutamida.
J Clin Oncol, 2018. 36: 2639.
1220. Hofman, MS, et al. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel em pacientes com câncer de próstata metastático
resistente à castração (TheraP): um estudo randomizado, aberto, de fase 2. Lanceta, 2021. 397: 797.
1221. Mateo, J., et al. Defeitos de reparo de DNA e olaparibe no câncer de próstata metastático. N Engl J Med, 2015. 373:
1697.
1222. Mateo, J., et al. Olaparibe em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com aberrações
genéticas de reparo de DNA (TOPARP-B): um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase 2. Lancet Oncol,
2020. 21: 162.
1223. Serafini, AN Situação atual dos radiofármacos intravenosos sistêmicos para o tratamento da doença óssea metastática
dolorosa. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 30: 1187.
1224. Ballinger, JR Radiofármacos teranósticos: agentes estabelecidos em uso atual. Br J Radiol, 2018. 91: 20170969.
1225. Emmett, L., et al. Lutécio (177) Terapia com radionuclídeos PSMA para homens com câncer de próstata: uma revisão
da literatura atual e discussão dos aspectos práticos da terapia. J Med Radiat Sci, 2017. 64: 52.
1226. Calopados, RJS, et al. Anticorpo e ligantes de antígeno de membrana específico anti-próstata marcado com lutécio-177
para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração: uma revisão sistemática e meta-análise.
1227. Hofman, MS, et al. Tratamento com radionuclídeo [(177)Lu]-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata
metastático resistente à castração (estudo LuPSMA): um estudo de fase 2 de centro único e braço único.
Lancet Oncol, 2018. 19: 825.
1228. Emmett, L., et al. Resultados de um estudo piloto prospectivo de fase 2 da terapia (177)Lu-PSMA-617 para câncer de
próstata metastático resistente à castração, incluindo preditores de imagem de resposta ao tratamento e padrões de
progressão. Clin Genitourin Câncer, 2019. 17: 15.
1229. Sartor, O., et al. Lutécio-177-PSMA-617 para câncer de próstata metastático resistente à castração.
N Engl J Med, 2021. 385: 1091.
1230. Sadaghiani, MS, et al. (177) Eficácia da terapia com radioligantes Lu-PSMA no câncer de próstata metastático
resistente à castração: uma revisão sistemática atualizada e meta-análise. Próstata, 2022. 82: 826.
1231. Lee, DY, et al. Efeitos da terapia com radioligante de antígeno de membrana específico da próstata marcado com (225)
Ac no câncer de próstata metastático resistente à castração: uma meta-análise. J Nucl Med, 2022. 63: 840.
1232. Agência Europeia de Medicamentos. Lynparza (olaparibe). 2014. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza
1233. Abida, W., et al. Rucaparib em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração com alteração no
gene BRCA1 ou BRCA2. J Clin Oncol, 2020. 38: 3763.
1234. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. FDA concede aprovação acelerada ao rucaparib para câncer
de próstata metastático resistente à castração com mutação BRCA. 2020. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-
brca-mutated-metastatic-castration-resistente-próstata

1235. Khalaf, DJ, et al. Sequenciamento ideal de enzalutamida e acetato de abiraterona mais prednisona no câncer
de próstata metastático resistente à castração: um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, de fase 2,
cruzado. Lancet Oncol, 2019. 20:1730.
1236. Miyake, H., et al. Avaliação comparativa das eficácias entre duas sequências terapêuticas alternativas com
novos agentes direcionados ao eixo do receptor de andrógeno em pacientes com câncer de próstata metastático
resistente à castração, virgens de quimioterapia. Clin Genitourin Cancer, 2017. 15: e591.
1237. Terada, N., et al. Explorando a sequência ideal de abiraterona e enzalutamida em pacientes com câncer de
próstata resistente à castração sem quimioterapia prévia: A colaboração Kyoto-Baltimore. Int J Urol, 2017. 24:
441.
1238. Azad, AA, et al. Eficácia da enzalutamida após acetato de abiraterona em pacientes com câncer de próstata
metastático resistente à castração, virgens de quimioterapia. Eur Urol, 2015. 67: 23.
1239. Kobayashi, T., et al. Uso sequencial de agentes direcionados ao eixo do receptor de andrógeno em câncer de
próstata resistente à castração sem tratamento prévio: uma análise retrospectiva multicêntrica com
acompanhamento de 3 anos. Clin Genitourin Cancer, 2020. 18: e46.
1240. Komura, K., et al. Comparação da sobrevida livre de progressão radiográfica e resposta do PSA no tratamento
sequencial usando abiraterona e enzalutamida para câncer de próstata resistente à castração recentemente
diagnosticado: uma análise correspondente ao escore de propensão de uma coorte multicêntrica. J Clin Med,
2019. 8.
1241. Matsubara, N., et al. Abiraterona seguida de enzalutamida versus enzalutamida seguida de abiraterona em
pacientes virgens de quimioterapia com câncer de próstata metastático resistente à castração.
Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 142.
1242. Maughan, BL, et al. Comparando o sequenciamento de abiraterona e enzalutamida em homens com câncer de
próstata metastático resistente à castração: um estudo retrospectivo. Próstata, 2017. 77: 33.
1243. de Bono, JS, et al. Atividade antitumoral e segurança da enzalutamida em pacientes com câncer de próstata
metastático resistente à castração previamente tratados com acetato de abiraterona mais prednisona por> 24
semanas na Europa. Eur Urol, 2018. 74: 37.
1244. Mori, K., et al. Terapia sequencial de abiraterona e enzalutamida no câncer de próstata resistente à castração:
uma revisão sistemática e meta-análise. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2020. 23: 539.
1245. Lavaud, P., et al. Atividade anticâncer e tolerância de tratamentos recebidos além da progressão em homens
tratados antecipadamente com terapia de privação androgênica com ou sem docetaxel para câncer de próstata
metastático sem castração prévia no ensaio GETUG-AFU 15 de fase 3. Eur Urol, 2018. 73: 696.
1246. Bahl, A., et al. Impacto do cabazitaxel na sobrevida em 2 anos e paliação da dor relacionada ao tumor em
homens com câncer de próstata metastático resistente à castração tratados no estudo TROPIC. Ann Oncol,
2013. 24: 2402.
1247. de Bono, JS, et al. Análise final de sobrevida global (SG) do PROfound: Olaparibe vs escolha do médico de
enzalutamida ou abiraterona em pacientes (pts) com câncer de próstata metastático resistente à castração
(mCRPC) e alterações genéticas de reparo de recombinação homóloga (HRR). Ann Oncol 2020. 31: S507.
https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/final-overall-survival-os-análise-
of-profound-olaparib-vs-physician-s-choice-of-enzalutamide- ou-abiraterona-em-pacientes-pts-com-metastático-c
1248. Hofman, MS, et al. TheraP: 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) versus cabazitaxel em câncer de próstata metastático
resistente à castração (mCRPC) progredindo após docetaxel – Sobrevida global após acompanhamento médio
de 3 anos (ANZUP 1603). J Clin Oncol, 2022. 40: 5000.
1249. Hager, S., et al. Atividade antitumoral de compostos de platina no câncer de próstata avançado - uma revisão
sistemática da literatura. Ann Oncol, 2016. 27: 975.

1250. Milho, PG, et al. Cabazitaxel mais carboplatina para o tratamento de homens com câncer de próstata metastático
resistente à castração: um estudo randomizado, aberto, de fase 1-2. Lancet Oncol, 2019. 20: 1432.
1251. Aparício, AM, et al. Quimioterapia à base de platina para variante do câncer de próstata resistente à castração.
Clínica Câncer Res, 2013. 19: 3621.
1252. Mota, JM, et al. Quimioterapia à base de platina no câncer de próstata metastático com alterações genéticas de
reparo de DNA. JCO Precis Oncol, 2020. 4: 355.
1253. Schmid, S., et al. Atividade da quimioterapia à base de platina em pacientes com câncer de próstata avançado com
e sem aberrações genéticas de reparo de DNA. JAMA Netw Open, 2020. 3: e2021692.
1254. Gillessen, S., et al. Manejo de pacientes com câncer de próstata avançado: recomendações da St Gallen Advanced
Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol, 2015. 26: 1589.
1255. Saad, F., et al. Progressão do antígeno específico da próstata em homens tratados com enzalutamida com câncer
de próstata não metastático resistente à castração: qualquer aumento no antígeno específico da próstata pode
exigir monitoramento mais próximo. Eur Urol, 2020. 78: 847.
1256. Aggarwal, R., et al. Alargamento heterogêneo na captação do traçador de tomografia por emissão de pósitrons do
antígeno de membrana específico da próstata com início do bloqueio da via androgênica no câncer de próstata
metastático. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 78.
1257. Payne, H., et al. Antígeno específico da próstata: um papel em evolução no diagnóstico, monitoramento e avaliação
do tratamento do câncer de próstata. Urol Oncol, 2011. 29: 593.
1258. Pezaro, CJ, et al. Doença visceral no câncer de próstata resistente à castração. Eur Urol, 2014. 65: 270.
1259. Ohlmann, C., et al. Quimioterapia de segunda linha com docetaxel para recidiva do antígeno específico da próstata
em homens com câncer de próstata refratário a hormônios previamente tratados com quimioterapia à base de
docetaxel. Eur Urol Suppl 2006. 5: resumo #289.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2005.23.16_suppl.46821259.
1260. Gillessen, S., et al. Manejo de pacientes com câncer de próstata avançado: Relatório da Conferência de Consenso
sobre Câncer de Próstata Avançado 2019. Eur Urol, 2020. 77: 508.
1261. Rao, K., et al. Reuniões multidisciplinares de uro-oncologia em um centro de referência terciário australiano.
impacto na tomada de decisão clínica e implicações para a inclusão do paciente. BJU Int, 2014. 114 Suplemento 1:
50.
1262. Cereceda, LE, et al. Manejo de metástases vertebrais no câncer de próstata: uma análise retrospectiva em 119
pacientes. Clin Câncer de Próstata, 2003. 2: 34.
1263. Chaichana, KL, et al. Resultado após cirurgia descompressiva para diferentes tipos histológicos de tumores
metastáticos que causam compressão epidural da medula espinhal. Artigo clínico. J Neurosurg Spine, 2009. 11: 56.
1264. Hoskin, P., et al. Um ensaio multicêntrico randomizado de ibandronato em comparação com radioterapia de dose
única para dor óssea metastática localizada no câncer de próstata. J Natl Cancer Inst, 2015. 107: djv197.
1265. Frankel, BM, et al. Aumento vertebral percutâneo: um aumento no risco de fratura em nível adjacente na cifoplastia
em comparação com a vertebroplastia. Espinha J, 2007. 7: 575.
1266. Dutka, J., et al. Tempo de sobrevida e qualidade de vida dos pacientes tratados cirurgicamente por fraturas
patológicas por metástases ósseas. Ortop Traumatol Rehabil, 2003. 5: 276.

1267. Frankel, BM, et al. Fixação segmentar com parafuso pedicular aumentado com polimetilmetacrilato em pacientes com
amolecimento ósseo causado por osteoporose e envolvimento tumoral metastático: uma avaliação clínica. Neurocirurgia,
2007. 61: 531.
1268. Lawton, AJ, et al. Avaliação e manejo de pacientes com compressão metastática da medula espinhal: uma revisão
multidisciplinar. J Clin Oncol, 2019. 37: 61.
1269. Saad, F., et al. Um ensaio randomizado e controlado por placebo de ácido zoledrônico em pacientes com carcinoma de
próstata metastático refratário a hormônios. J Natl Cancer Inst, 2002. 94: 1458.
1270. Fizazi, K., et al. Denosumabe versus ácido zoledrônico para tratamento de metástases ósseas em homens com câncer
de próstata resistente à castração: um estudo duplo-cego randomizado. Lanceta, 2011. 377: 813.
1271. Smith, MR, et al. Denosumab e sobrevivência livre de metástases ósseas em homens com cancro da próstata resistente
à castração: resultados de um ensaio de fase 3, aleatorizado e controlado por placebo. Lanceta, 2012. 379: 39.
1272. Marco, RA, et al. Resultado funcional e oncológico da reconstrução acetabular para o tratamento da doença metastática.
J Bone Joint Surg Am, 2000. 82: 642.
1273. Stopeck, AT, et al. Segurança da terapia de longo prazo com denosumabe: resultados da fase de extensão aberta de
dois estudos de fase 3 em pacientes com câncer de mama e próstata metastático. Apoio ao Câncer, 2016. 24: 447.
1274. Aapro, M., et al. Orientação sobre o uso de bifosfonatos em tumores sólidos: recomendações de um painel internacional
de especialistas. Ann Oncol, 2008. 19: 420.
1275. Osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos, ed. S. Oto. 2015, Berlim Heidelberg.
1276. Agência Europeia de Medicamentos. Xgeva. 2019. Data de acesso dezembro de 2022.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xgeva
1277. Stopeck, AT, et al. Denosumabe comparado ao ácido zoledrônico no tratamento de metástases ósseas em pacientes com
câncer de mama avançado: um estudo randomizado, duplo-cego. J Clin Oncol, 2010. 28: 5132.
1278. Corpo, JJ, et al. Hipocalcemia em pacientes com doença óssea metastática tratados com denosumabe.
Eur J Câncer, 2015. 51: 1812.
1279. Arroz, SM, et al. Depressão e câncer de próstata: examinando comorbidade e sintomas específicos do homem. Am J
Mens Health, 2018. 12: 1864.
1280. van Stam, MA, e outros. Prevalência e correlatos de problemas de saúde mental em sobreviventes de câncer de próstata:
um estudo de caso-controle comparando sobreviventes com pares da população em geral. Urol Oncol, 2017. 35: 531 e1.
1281. Horwitz, EM, et al. Definições de falha bioquímica que melhor predizem falha clínica em pacientes com câncer de próstata
tratados apenas com radiação externa: uma análise agrupada multi-institucional.
J Urol, 2005. 173: 797.
1282. Stamey, TA, et al. Antígeno específico da próstata no diagnóstico e tratamento do adenocarcinoma da próstata. II.
Pacientes tratados com prostatectomia radical. J Urol, 1989. 141: 1076.
1283. Jackson, WC, et al. Impacto da falha bioquímica após radioterapia de resgate na mortalidade específica do câncer de
próstata: competição entre idade e tempo até a falha bioquímica. Eur Urol Oncol, 2018. 1: 276.
1284. Grivas, N., et al. Nível ultrassensível de antígeno prostático específico como preditor de progressão bioquímica após
prostatectomia radical assistida por robô: Rumo ao acompanhamento adaptado ao risco. J Clin Lab Anal, 2019. 33:
e22693.

1285. Shen, S., et al. O nadir sérico ultrassensível do antígeno específico da próstata prevê com precisão o risco de recaída
precoce após prostatectomia radical. J Urol, 2005. 173: 777.
1286. Zakaria, AS, et al. Valor detectável do antígeno específico da próstata entre 0,01 e 0,1 ng/ml após prostatectomia
radical assistida por robô (RARP): correlaciona-se com futura recorrência bioquímica?
Mundo J Urol, 2021. 39: 1853.
1287. Teeter, AE, et al. O tempo de duplicação precoce do antígeno específico da próstata após a prostatectomia radical,
calculado antes da recorrência do antígeno específico da próstata, se correlaciona com os resultados do câncer de
próstata? Um relatório do grupo de banco de dados SEARCH. J Urol, 2018. 199: 713.
1288. Seikkula, H., et al. Papel do antígeno específico da próstata ultrassensível no acompanhamento do câncer de próstata
após prostatectomia radical. Urol Oncol, 2015. 33:16.e1.
1289. Lonergan, PE, et al. História natural de PSA imediatamente detectável após prostatectomia radical em uma coorte
contemporânea. Próstata, 2021. 81: 1009.
1290. Ray, ME, et al. O nadir do PSA prevê falhas bioquímicas e à distância após radioterapia externa para câncer de
próstata: uma análise multiinstitucional. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 64: 1140.
1291. Oefelein, MG, et al. A incidência de progressão do câncer de próstata com antígeno específico da próstata sérico
indetectável em uma série de 394 prostatectomias radicais. J Urol, 1995. 154: 2128.
1292. Doneux, A., et al. A utilidade do exame retal digital após radioterapia radical para câncer de próstata. Clin Oncol (R
Coll Radiol), 2005. 17: 172.
1293. Chaplin, BJ, et al. O exame retal digital não é mais necessário no acompanhamento de rotina de homens com
antígeno prostático específico indetectável após prostatectomia radical: implicações para o acompanhamento. Eur
Urol, 2005. 48: 906.
1294. Warren, KS, et al. O exame retal digital de rotina é necessário para o acompanhamento do câncer de próstata?
J Urol, 2007. 178: 115.
1295. Beesley, LJ, et al. Comparações individuais e populacionais de resultados de cirurgia e radioterapia no câncer de
próstata usando modelos multiestados bayesianos. JAMA Netw Open, 2019. 2: e187765.
1296. Marshall, CH, et al. Momento do tratamento de privação de andrógenos para homens com câncer de próstata
bioquímico recorrente no contexto de novas terapias. J Urol, 2021. 206: 623.
1297. Loblaw, A., et al. Cuidados de Acompanhamento para Sobreviventes de Câncer de Próstata - Manejo Clínico: um
Programa de Revisão Sistemática de Cuidados Baseados em Evidências e Diretrizes de Prática Clínica. Clin Oncol
(R Coll Radiol), 2017. 29: 711.
1298. Thorstenson, A., et al. Incidência de fraturas que causam hospitalização em pacientes com câncer de próstata:
resultados do PCBaSe Suécia de base populacional. Eur J Câncer, 2012. 48: 1672.
1299. Franck Lissbrant, I., et al. Configuração e resultados preliminares da visão geral do paciente sobre câncer de próstata.
Registro longitudinal do tratamento do câncer de próstata avançado no Registro Nacional de Câncer de Próstata da
Suécia. Scand J Urol, 2020. 54: 227.
1300. Saad, F., et al. Taxas de avanço de testosterona durante a terapia de privação de andrógenos para câncer de próstata
sensível à castração. J Urol, 2020. 204: 416.
1301. Rouleau, M., et al. Discordância entre métodos de medição de testosterona em pacientes castrados com câncer de
próstata. Endocr Connect, 2019.
1302. Morote, J., et al. Níveis séricos de testosterona em pacientes com câncer de próstata submetidos à terapia com
agonista de hormônio liberador de hormônio luteinizante. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e491.

1303. Longo, ME, et al. Diminuição da recuperação da testosterona após terapia de privação androgênica para câncer de
próstata. Pode J Urol, 2021. 28: 10738.
1304. Nascimento, B., et al. Perfis de recuperação de testosterona após cessação da terapia de privação de andrógenos para
câncer de próstata. J Sex Med, 2019. 16: 872.
1305. Cerveja, TM, et al. Efeitos hepáticos avaliados pela revisão dos dados de segurança em ensaios de cancro da próstata
resistente à castração com enzalutamida (CRPC). J Clin Oncol, 2018. 36: 199.
1306. Yanagisawa, T., et al. Acetato de abiraterona versus antiandrogênio não esteróide com terapia de privação androgênica
para câncer de próstata metastático sensível a hormônios de alto risco. Próstata, 2022. 82: 3.
1307. Daniell, HW Osteoporose devido à terapia de privação androgênica em homens com câncer de próstata.
Urologia, 2001. 58: 101.
1308. Cerveja, TM, et al. O valor prognóstico da alteração da hemoglobina após o início da terapia de privação de andrógenos
para câncer de próstata metastático recém-diagnosticado: Uma análise multivariada do Southwest Oncology Group
Study 8894. Cancer, 2006. 107: 489.
1309. Ebbinge, M., et al. Significado clínico e prognóstico das alterações na concentração de hemoglobina durante 1 ano de
terapia de privação de andrógenos para câncer de próstata metastático ósseo sem hormônio.
BJU Int, 2018. 122: 583.
1310. Sini, C., et al. Efeitos dose-volume para medula óssea pélvica na previsão de toxicidade hematológica na radioterapia
de câncer de próstata com irradiação de nódulos pélvicos. Radiother Oncol, 2016. 118: 79.
1311. Turner, PG, et al. Toxicidade e eficácia da terapia concomitante de privação de andrógenos, radioterapia pélvica e
rádio-223 em pacientes com câncer de próstata sensível ao hormônio metastático De Novo . Clínica Câncer Res, 2021.
27: 4549.
1312. Iacovelli, R., et al. A toxicidade cardiovascular da abiraterona e da enzalutamida no câncer de próstata.
Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: e645.
1313. Rizzo, A., et al. Risco de toxicidades cardiovasculares e hipertensão em pacientes com câncer de próstata não
metastático resistente à castração tratados com novos agentes hormonais: uma revisão sistemática e meta-análise.
Opinião de especialistas sobre drogas Metab Toxicol, 2021. 17: 1237.
1314. Gong, J., et al. Aptidão cardiorrespiratória reduzida e aumento da mortalidade cardiovascular após terapia prolongada
de privação de andrógenos para câncer de próstata. JACC CardioOncol, 2020. 2: 553.
1315. Lopes, RD, et al. Segurança cardiovascular de Degarelix versus Leuprolida em pacientes com câncer de próstata: os
resultados primários do ensaio randomizado PRONOUNCE. Circulação, 2021. 144: 1295.
1316. Attard, G., et al. Avaliação da segurança de regimes de glicocorticóides em combinação com acetato de abiraterona
para câncer de próstata metastático resistente à castração: um estudo randomizado e aberto de fase 2. JAMA Oncol,
2019. 5: 1159.
1317. James, N., et al. TRAPEZE: um ensaio clínico randomizado sobre a eficácia clínica e custo-efetividade da quimioterapia
com ácido zoledrônico, estrôncio-89, ou ambos, em homens com câncer de próstata metastático ósseo refratário à
castração. Health Technol Assess, 2016. 20: 1.
1318. Ng, HS, et al. Desenvolvimento de comorbidades em homens com câncer de próstata tratados com terapia de privação
androgênica: um estudo de coorte de base populacional australiano. Câncer de Próstata Prostatic Dis, 2018. 21: 403.
1319. Kanis, JA, et al. Detecção de casos para o tratamento da osteoporose com FRAX – avaliação e limites de intervenção
para o Reino Unido. Osteoporos Int, 2008. 19: 1395.

1320. Cianferotti, L., et al. A prevenção de fraturas por fragilidade em pacientes com câncer de próstata não metastático:
uma declaração de posição da Fundação Internacional de Osteoporose. Oncotarget, 2017. 8: 75646.
1321. Rubin, KH, et al. Comparação de diferentes ferramentas de triagem (FRAX®, OST, ORAI, OSIRIS, SCORE e
apenas idade) para identificar mulheres com risco aumentado de fratura. Um estudo prospectivo de base populacional.
Osso, 2013. 56: 16.
1322. Conde, FA, et al. Fatores de risco para osteoporose masculina. Urol Oncol, 2003. 21: 380.
1323. Hamdy, RC, et al. Algoritmo para o manejo da osteoporose. Sul Med J, 2010. 103: 1009.
1324. Higano, CS Perda óssea e a evolução do papel da terapia com bifosfonatos no câncer de próstata. Urol Oncol,
2003. 21: 392.
1325. Sharma, A., et al. Um estudo longitudinal prospectivo para avaliar a saúde óssea, a implicação da ferramenta FRAX
e o impacto na qualidade de vida (FACT-P) em pacientes com câncer de próstata avançado. Am J Clin Exp Urol,
2021. 9: 211.
1326. Edmunds, K., et al. Incidência dos efeitos adversos da terapia de privação androgênica para câncer de próstata:
uma revisão sistemática da literatura. Apoio ao Câncer, 2020. 28: 2079.
1327. Edmunds, K., et al. O papel do exercício no manejo dos efeitos adversos da terapia de privação androgênica para
câncer de próstata: uma revisão rápida. Apoio ao Câncer, 2020. 28: 5661.
1328. Thomas, HR, et al. Associação entre terapia de privação androgênica e depressão relatada pelo paciente em
homens com câncer de próstata recorrente. Clin Genitourin Cancer, 2018. 16: 313.
1329. Hoogland, AI, et al. Inflamação sistêmica e sintomatologia em pacientes com câncer de próstata tratados com
terapia de privação androgênica: achados preliminares. Câncer, 2021. 127: 1476.
1330. González, BD, et al. Curso e preditores da função cognitiva em pacientes com câncer de próstata recebendo terapia
de privação androgênica: uma comparação controlada. J Clin Oncol, 2015. 33: 2021.
1331. Duthie, CJ, et al. Manutenção da atividade sexual após privação de andrógenos em homens. Crit Rev Oncol
Hematol, 2020. 153: 103064.
1332. Miller, PD, et al. Correlação entre antígeno prostático específico e cintilografia óssea no estadiamento e
monitoramento de pacientes com câncer de próstata. Ir J Urol, 1992. 70: 295.
1333. Bryce, AH, et al. Padrões de progressão do câncer de câncer de próstata metastático sensível a hormônios no
ensaio ECOG3805 CHAARTED. Eur Urol Oncol, 2020. 3: 717.
1334. Padhani, AR, et al. Justificativa para modernizar a imagem no câncer de próstata avançado. Eur Urol Focus, 2017.
3: 223.
1335. Lecouvet, FE, et al. Monitoramento da resposta das metástases ósseas ao tratamento com imagens de ressonância
magnética e técnicas de medicina nuclear: uma revisão e declaração de posição do grupo de imagens da
Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer. Eur J Câncer, 2014. 50: 2519.
1336. Ulmert, D., et al. Uma nova plataforma automatizada para quantificar a extensão do envolvimento tumoral
esquelético em pacientes com câncer de próstata usando o Bone Scan Index. Eur Urol, 2012. 62: 78.
1337. Padhani, AR, et al. Sistema de relatórios e dados METastasis para câncer de próstata: diretrizes práticas para
aquisição, interpretação e relatórios de avaliações baseadas em imagens de ressonância magnética de corpo
inteiro do envolvimento de múltiplos órgãos no câncer de próstata avançado. Eur Urol, 2017. 71: 81.

1338. Trabulsi, EJ, et al. Estratégias ideais de imagem para câncer de próstata avançado: Diretriz ASCO.
J Clin Oncol, 2020. 38: 1963.
1339. Bourke, L., et al. Sobrevivência e melhoria da qualidade de vida em homens com câncer de próstata. Eur Urol, 2015.
68: 374.
1340. Prashar, J., et al. Necessidades de cuidados de suporte de homens com câncer de próstata: uma atualização de revisão sistemática.
Eur J Cancer Care (Engl), 2022. 31: e13541.
1341. Resnick, MJ, et al. Diretriz de cuidados de sobrevivência ao câncer de próstata: Endosso das Diretrizes de Prática
Clínica da Sociedade Americana de Oncologia Clínica. J Clin Oncol, 2015. 33: 1078.
1342. Yiannopoulou, KG, et al. Impactos cognitivos e psicológicos de diferentes opções de tratamento para câncer de
próstata: uma análise crítica. Curr Urol, 2020. 14: 169.
1343. Venderbos, LDF, et al. Estudo de Resultados Relatados por Pacientes Europa Uomo (EUPROMS): Estatísticas
Descritivas de uma Pesquisa de Câncer de Próstata de Pacientes para Pacientes. Eur Urol Focus, 2021. 7: 987.
1344. Downing, A., et al. Qualidade de vida em homens que vivem com câncer de próstata avançado e localizado no Reino
Unido: um estudo de base populacional. Lancet Oncol, 2019. 20: 436.
1345. Luckenbaugh, AN, et al. Associação entre tratamento para câncer de próstata localizado e resultados de saúde
mental. J Urol, 2022. 207: 1029.
1346. Carlsson, S., et al. Complicações relacionadas à cirurgia em 1.253 prostatectomias radicais retropúbicas assistidas
por robô e 485 abertas no Hospital Universitário Karolinska, Suécia. Urologia, 2010. 75: 1092.
1347. Ficarra, V., et al. Prostatectomia radical retropúbica, laparoscópica e assistida por robô: uma revisão sistemática e
análise cumulativa de estudos comparativos. Eur Urol, 2009. 55: 1037.
1348. Rabbani, F., et al. Relatório padronizado abrangente de complicações da prostatectomia radical retropúbica e
laparoscópica. Eur Urol, 2010. 57: 371.
1349. Resnick, MJ, et al. Resultados funcionais a longo prazo após tratamento para câncer de próstata localizado.
N Engl J Med, 2013. 368: 436.
1350. Parekh, A., et al. Redução do tamanho do pênis e arrependimento do tratamento em homens com câncer de próstata
recorrente após cirurgia, radioterapia mais privação de andrógenos ou radioterapia isolada. Urologia, 2013. 81: 130.
1351. Msezane, LP, et al. Contratura do colo vesical após prostatectomia radical laparoscópica assistida por robô: avaliação
da incidência e fatores de risco e impacto na função urinária. J Endorol, 2008. 22: 377.
1352. Chiong, E., et al. Hérnias no local do portal que ocorrem após o uso de trocateres de expansão radial sem lâmina.
Urologia, 2010. 75: 574.
1353. Haglind, E., et al. Corrigenda referente a: “Incontinência urinária e disfunção erétil após prostatectomia radical robótica
versus aberta: um ensaio prospectivo, controlado e não randomizado” [Eur Urol 2015;68:216-25]. Eur Urol, 2017. 72:
e81.
1354. Park, B., et al. Comparação dos resultados oncológicos e funcionais da prostatectomia radical laparoscópica pura
versus assistida por robótica realizada por um único cirurgião. Scand J Urol, 2013. 47: 10.
1355. Amieiro, R., et al. Incidência de hérnia inguinal após prostatectomia radical: revisão sistemática e meta-análise. J
Urol, 2020. 203: 265.
1356. Fernando, H., et al. Incidência, fatores preditivos e medidas preventivas para hérnia inguinal após prostatectomia
radical robótica e laparoscópica: uma revisão sistemática. J Urol, 2019. 201: 1072.

1357. Donovan, JL, et al. Resultados relatados pelo paciente após monitoramento, cirurgia ou radioterapia para câncer de
próstata. N Engl J Med, 2016. 375: 1425.
1358. Barocas, DA, et al. Associação entre radioterapia, cirurgia ou observação para câncer de próstata localizado e
resultados relatados pelo paciente após 3 anos. JAMA, 2017. 317: 1126.
1359. Wallis, CJ, et al. Segundas malignidades após radioterapia para câncer de próstata: revisão sistemática e meta-
análise. BMJ, 2016. 352: i851.
1360. Budaus, L., et al. Resultados funcionais e complicações após radioterapia para câncer de próstata: uma análise
crítica da literatura. Eur Urol, 2012. 61: 112.
1361. Nguyen, PL, et al. Efeitos adversos da terapia de privação androgênica e estratégias para mitigá-los. Eur Urol, 2014:
67(5):825.
1362. Donovan, KA, et al. Efeitos psicológicos da terapia de privação androgênica em homens com câncer de próstata e
suas parceiras. Câncer, 2015. 121: 4286.
1363. Cherrier, MM, et al. Alterações cognitivas e de humor em homens submetidos a bloqueio androgênico combinado
intermitente para câncer de próstata não metastático. Psicooncologia, 2009. 18: 237.
1364. Alibhai, SM, et al. Efeitos da terapia de privação androgênica de longo prazo na função cognitiva durante 36 meses
em homens com câncer de próstata. Câncer, 2017. 123: 237.
1365. Herr, HW, et al. Qualidade de vida de homens assintomáticos com câncer de próstata não metastático em terapia
de privação androgênica. J Urol, 2000. 163: 1743.
1366. Potosky, AL, et al. Resultados de qualidade de vida após terapia de privação androgênica primária: resultados do
Prostate Cancer Outcomes Study. J Clin Oncol, 2001. 19: 3750.
1367. Walker, LM, et al. Agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante: uma referência rápida para taxas de
prevalência de potenciais efeitos adversos. Clin Genitourin Câncer, 2013. 11: 375.
1368. Elliott, S., et al. Terapia de privação androgênica para câncer de próstata: recomendações para melhorar a qualidade
de vida do paciente e do parceiro. J Sex Med, 2010. 7: 2996.
1369. Iversen, P., et al. Monoterapia com bicalutamida comparada com castração em pacientes com câncer de próstata
localmente avançado não metastático: 6,3 anos de acompanhamento. J Urol, 2000. 164: 1579.
1370. Iversen, P., et al. Antiandrógenos não esteróides: uma opção terapêutica para pacientes com câncer de próstata
avançado que desejam manter o interesse e a função sexual. BJU Int, 2001. 87: 47.
1371. Boccardo, F., et al. Monoterapia com bicalutamida versus flutamida mais goserelina em pacientes com câncer de
próstata: resultados de um estudo do Projeto Italiano de Câncer de Próstata. J Clin Oncol, 1999. 17: 2027.
1372. Irani, J., et al. Eficácia da venlafaxina, acetato de medroxiprogesterona e acetato de ciproterona no tratamento de
fogachos vasomotores em homens que tomam análogos do hormônio liberador de gonadotrofina para câncer de
próstata: um estudo duplo-cego e randomizado. Lancet Oncol, 2010. 11: 147.
1373. Sloan, JA, et al. Lições metodológicas aprendidas com estudos sobre ondas de calor. J Clin Oncol, 2001. 19: 4280.
1374. Moraska, AR, et al. Gabapentina para o tratamento de ondas de calor em sobreviventes de câncer de próstata: uma
continuação longitudinal do Estudo-NCCTG Trial N00CB. J Apoio Oncol, 2010. 8: 128.
1375. Frisk, J., et al. Dois modos de acupuntura como tratamento para fogachos em homens com câncer de próstata - um
estudo multicêntrico prospectivo com acompanhamento de longo prazo. Eur Urol, 2009. 55: 156.
1376. Smith, MR, et al. Risco de fraturas clínicas após terapia com agonista do hormônio liberador de gonadotrofina para
câncer de próstata. J Urol, 2006. 175: 136.

1377. Cree, M., et al. Mortalidade e institucionalização após fratura de quadril. J Am Geriatr Soc, 2000. 48: 283.
1378. Compston, JE, et al. Osteoporose. Lanceta, 2019. 393: 364.
1379. Saylor, PJ, et al. Complicações metabólicas da terapia de privação androgênica para câncer de próstata.
J Urol, 2009. 181: 1998.
1380. Gonnelli, S., et al. Obesidade e risco de fraturas. Clin Cases Miner Bone Metab, 2014. 11: 9.
1381. Sieber, PR, et al. A bicalutamida 150 mg mantém a densidade mineral óssea durante a monoterapia para o cancro
da próstata localizado ou localmente avançado. J Urol, 2004. 171: 2272.
1382. Wadhwa, VK, et al. A monoterapia com bicalutamida preserva a densidade mineral óssea, a força muscular e traz
benefícios significativos na qualidade de vida de homens osteoporóticos com câncer de próstata.
BJU Int, 2011. 107: 1923.
1383. Higano, C., et al. Densidade mineral óssea em pacientes com câncer de próstata sem metástases ósseas tratados
com supressão androgênica intermitente. Urologia, 2004. 64: 1182.
1384. Nobes, JP, et al. Um estudo piloto prospectivo e randomizado avaliando os efeitos da metformina e da intervenção
no estilo de vida em pacientes com câncer de próstata recebendo terapia de privação androgênica. BJU Int, 2012.
109: 1495.
1385. Grundy, SM, et al. Diagnóstico e tratamento da síndrome metabólica: uma declaração científica da American
Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulação, 2005. 112: 2735.
1386. Braga-Basaria, M., et al. Síndrome metabólica em homens com câncer de próstata submetidos a terapia de
privação androgênica de longo prazo. J Clin Oncol, 2006. 24: 3979.
1387. Cheung, AS, et al. Efeitos musculares e ósseos da terapia de privação androgênica: terapias atuais e emergentes.
Endocr Relat Câncer, 2014. 21: R371.
1388. Smith, MR, et al. Sarcopenia durante terapia de privação androgênica para câncer de próstata. J Clin Oncol,
2012. 30: 3271.
1389. Saigal, CS, et al. A terapia de privação androgênica aumenta a morbidade cardiovascular em homens com câncer
de próstata. Câncer, 2007. 110: 1493.
1390. Lu-Yao, G., et al. Mudança de padrões em causas concorrentes de morte em homens com câncer de próstata:
um estudo de base populacional. J Urol, 2004. 171: 2285.
1391. Keating, NL, et al. Diabetes e doenças cardiovasculares durante terapia de privação androgênica: estudo
observacional de veteranos com câncer de próstata. J Natl Cancer Inst, 2010. 102: 39.
1392. Efstathiou, JA, et al. Mortalidade cardiovascular e duração da privação androgênica para câncer de próstata
localmente avançado: análise do RTOG 92-02. Eur Urol, 2008. 54: 816.
1393. Jones, CU, et al. Radioterapia e privação androgênica de curto prazo para câncer de próstata localizado.
N Engl J Med, 2011. 365: 107.
1394. Butler, SS, et al. Risco de mortalidade cardiovascular com terapia de privação de andrógenos no câncer de
próstata: uma análise secundária do ensaio clínico randomizado de próstata, pulmão, colorretal e ovário (PLCO).
Câncer, 2021. 127: 2213.
1395. Nguyen, PL, et al. Associação da terapia de privação androgênica com morte cardiovascular em pacientes com
câncer de próstata: uma meta-análise de ensaios randomizados. JAMA, 2011. 306: 2359.

1396. Bourke, L., et al. Terapia endócrina no câncer de próstata: hora de reavaliar riscos, benefícios e custo-efetividade? Br J
Câncer, 2013. 108: 9.
1397. Blankfield, RP Terapia de privação de andrógenos para câncer de próstata e morte cardiovascular. JAMA, 2012. 307:
1252; resposta do autor 1252.
1398. Bosco, C., et al. Quantificando evidências observacionais para risco de doença cardiovascular fatal e não fatal após
terapia de privação androgênica para câncer de próstata: uma meta-análise. Eur Urol, 2015. 68: 386.
1399. Nguyen, PL, et al. Influência da terapia de privação androgênica na mortalidade por todas as causas em homens com
câncer de próstata de alto risco e história de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio. Int J Radiat Oncol
Biol Phys, 2012. 82: 1411.
1400. Tsai, HK, et al. Terapia de privação androgênica para câncer de próstata localizado e o risco de mortalidade cardiovascular.
J Natl Cancer Inst, 2007. 99: 1516.
1401. Tisseverasinghe, S., et al. Pacientes com câncer de próstata com histórico de eventos cardiovasculares devem ser
tratados preferencialmente com antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante? J Clin Oncol, 2022. 40:
4173.
1402. Gilbert, SE, et al. Efeitos de uma intervenção no estilo de vida sobre a função endotelial em homens em terapia de
privação androgênica de longo prazo para câncer de próstata. Br J Câncer, 2016. 114: 401.
1403. Wilding, S., et al. Sintomas relacionados ao câncer, bem-estar mental e sofrimento psicológico em homens com
diagnóstico de câncer de próstata tratados com terapia de privação androgênica. Qual Life Res, 2019. 28: 2741.
1404. Bourke, L., et al. Exercício para homens com câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise.
Euro Urol, 2015: 69:693.
1405. Meng, F., et al. Acidente vascular cerebral relacionado à terapia de privação androgênica para câncer de próstata: uma
meta-análise e revisão sistemática. BMC Câncer, 2016. 16: 180.
1406. Nead, KT, et al. Terapia de privação de andrógenos e risco futuro da doença de Alzheimer. J Clin Oncol, 2016. 34: 566.
1407. Bennett, D., et al. Fatores que influenciam a perda de emprego e a aposentadoria precoce em homens trabalhadores
com câncer de próstata - resultados do estudo de base populacional Life After Prostate Cancer Diagnosis (LAPCD).
J Cancer Surviv, 2018. 12: 669.
1408. James, C., et al. Medo da recorrência do câncer e ansiedade do PSA em pacientes com câncer de próstata: uma revisão
sistemática. Apoio ao Câncer, 2022. 30: 5577.
1409. Mundle, R., et al. A eficácia da intervenção psicológica para depressão, ansiedade e sofrimento no câncer de próstata:
uma revisão sistemática da literatura. Câncer de próstata, doença prostática, 2021. 24: 674.
1410. Borji, M., et al. Efeitos positivos da terapia cognitivo-comportamental na depressão, ansiedade e estresse de cuidadores
familiares de pacientes com câncer de próstata: um ensaio clínico randomizado. Asiático Pac J Cancer Prev, 2017. 18:
3207.
1411. Bourke, L., et al. Um estudo qualitativo avaliando experiências de intervenção no estilo de vida em homens com câncer
de próstata submetidos à terapia de supressão androgênica. Julgamentos, 2012. 13: 208.
1412. Berruti, A., et al. Incidência de complicações esqueléticas em pacientes com câncer de próstata metastático ósseo e
doença refratária a hormônios: papel preditivo da reabsorção óssea e marcadores de formação avaliados no início do
estudo. J Urol, 2000. 164: 1248.

1413. Carlin, BI, et al. A história natural, complicações esqueléticas e manejo de metástases ósseas em pacientes com
carcinoma de próstata. Câncer, 2000. 88: 2989.
1414. Smith, DP, et al. Qualidade de vida três anos após diagnóstico de câncer de próstata localizado: estudo de coorte de
base populacional. BMJ, 2009. 339:b4817.
1415. Taylor, KL, et al. Funcionamento específico da doença a longo prazo entre sobreviventes de câncer de próstata e
controles não oncológicos no ensaio de rastreamento de câncer de próstata, pulmão, colorretal e ovário. J Clin Oncol,
2012. 30: 2768.
1416. Bhanvadia, SK, et al. Toxicidade financeira entre pacientes com câncer de próstata, bexiga e rim: uma revisão sistemática
e um apelo à ação. Eur Urol Oncol, 2021. 4: 396.
1417. Ratti, MM, et al. Padronizando a avaliação de medidas de resultados relatados pelo paciente no câncer de próstata
localizado. Uma revisão sistemática. Eur Urol Oncol, 2022. 5: 153.
1418. Groenvold, M., et al. Validação do questionário de qualidade de vida EORTC QLQ-C30 por meio de avaliação qualitativa
e quantitativa combinada da concordância paciente-observador. J Clin Epidemiol, 1997. 50: 441.
1419. van Andel, G., et al. Um estudo de campo internacional do EORTC QLQ-PR25: um questionário para avaliar a qualidade
de vida relacionada à saúde de pacientes com câncer de próstata. Eur J Câncer, 2008. 44: 2418.
1420. Cella, DF, et al. A escala de Avaliação Funcional da Terapia do Câncer: desenvolvimento e validação da medida geral.
J Clin Oncol, 1993. 11: 570.
1421. Esper, P., et al. Medindo a qualidade de vida em homens com câncer de próstata usando o instrumento de avaliação
funcional da terapia do câncer-próstata. Urologia, 1997. 50: 920.
1422. Wei, JT, et al. Desenvolvimento e validação do índice composto expandido de câncer de próstata (EPIC) para avaliação
abrangente da qualidade de vida relacionada à saúde em homens com câncer de próstata. Urologia, 2000. 56: 899.
1423. Szymanski, KM, et al. Desenvolvimento e validação de uma versão abreviada do instrumento composto do índice
expandido de câncer de próstata para medir a qualidade de vida relacionada à saúde entre sobreviventes de câncer de
próstata. Urologia, 2010. 76: 1245.
1424. Litwin, MS, et al. O Índice de Câncer de Próstata da UCLA: desenvolvimento, confiabilidade e validade de uma medida
de qualidade de vida relacionada à saúde. Cuidados Médicos, 1998. 36: 1002.
1425. Giesler, RB, et al. Avaliação da qualidade de vida em homens com câncer de próstata clinicamente localizado:
desenvolvimento de um novo instrumento para uso em múltiplos ambientes. Qual Life Res, 2000. 9: 645.
1426. Hoffman, KE, et al. Resultados relatados pelo paciente ao longo de 5 anos para vigilância ativa, cirurgia, braquiterapia
ou radiação externa com ou sem terapia de privação de andrógenos para câncer de próstata localizado. JAMA, 2020.
323: 149.
1427. Lantz, A., et al. Resultados funcionais e oncológicos após prostatectomia radical laparoscópica aberta versus assistida
por robô para câncer de próstata localizado: acompanhamento de 8 anos. Eur Urol, 2021. 80: 650.
1428. Fransson, P., et al. Radioterapia ultra-hipofracionada versus convencionalmente fracionada para câncer de próstata
(HYPO-RT-PC): resultados de qualidade de vida relatados pelo paciente de um estudo de fase 3 randomizado,
controlado, de não inferioridade. Lancet Oncol, 2021. 22: 235.

1429. Aksnessæther, BY, et al. Segundos cânceres em pacientes com câncer de próstata localmente avançado randomizados
para tratamento endócrino vitalício com ou sem radioterapia radical: acompanhamento de longo prazo do ensaio
Scandinavian Prostate Cancer Group-7. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 106: 706.
1430. Hunt, AA, et al. Risco de disfunção erétil após radioterapia moderna para câncer de próstata intacto.
Câncer de próstata, doença prostática, 2021. 24: 128.
1431. Giberti, C., et al. Prostatectomia retropúbica radical versus braquiterapia para câncer de próstata de baixo risco: um
estudo prospectivo. Mundial J Urol, 2009. 27: 607.
1432. Giberti, C., et al. Prostatectomia robótica versus braquiterapia no tratamento do câncer de próstata de baixo risco. Pode
J Urol, 2017. 24: 8728.
1433. Lardas, M., et al. Resultados de qualidade de vida após tratamento primário para câncer de próstata clinicamente
localizado: uma revisão sistemática. Eur Urol, 2017. 72: 869.
1434. Giesler, RB, et al. Melhorando a qualidade de vida de pacientes com carcinoma de próstata: um ensaio randomizado
testando a eficácia de uma intervenção orientada por enfermeiros. Câncer, 2005. 104: 752.
1435. Schumacher, O., et al. Efeitos do exercício durante a radioterapia na função física e efeitos colaterais relacionados ao
tratamento em homens com câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise. Int J Radiat Oncol Biol Phys,
2021. 111: 716.
1436. Kang, DW, et al. Efeitos do exercício na aptidão cardiorrespiratória e na progressão bioquímica em homens com câncer
de próstata localizado sob vigilância ativa: o ensaio clínico randomizado ERASE. JAMA Oncol, 2021. 7: 1487.
1437. Shao, W., et al. Os efeitos do exercício na composição corporal de pacientes com câncer de próstata que recebem
terapia de privação androgênica: uma revisão sistemática atualizada e meta-análise. PLoS One, 2022. 17: e0263918.
1438. Anderson, CA, et al. Manejo conservador da incontinência urinária pós-prostatectomia.
1439. Chen, YC, et al. Tratamento cirúrgico para incontinência urinária após prostatectomia: uma meta-análise e revisão
sistemática. PLoS One, 2017. 12: e0130867.
1440. Crivellaro, S., et al. Revisão sistemática do tratamento cirúrgico da incontinência urinária de esforço pós-prostatectomia
radical. Neurourol Urodyn, 2016. 35: 875.
1441. Cornu, J.-N., et al. , Diretrizes da EAU sobre STUI masculinos não neurogênicos, 2023. In: Diretrizes da EAU
publicadas no 38º Congresso Anual da EAU, Milão. Escritório de Diretrizes da EAU, Arnhem, Holanda.
https://uroweb.org/guidelines/management-of-non-neurogenic-male-luts
1442. Skolarus, TA, et al. Doença óssea associada à privação de andrógenos. Curr Opin Urol, 2014. 24: 601.
1443. Patel, HR, et al. Efeitos do tratamento com tadalafil após prostatectomia radical poupadora de nervos bilateral: qualidade
de vida, resultados psicossociais e resultados de satisfação com o tratamento de um estudo de fase IV randomizado e
controlado por placebo. BMC Urol, 2015. 15:31.
1444. Philippou, YA, et al. Reabilitação peniana para disfunção erétil pós-prostatectomia. Cochrane Database Syst Rev, 2018.
10: CD012414.
1445. Salonia, A., et al., Diretrizes da EAU sobre Saúde Sexual e Reprodutiva. In: Diretrizes da EAU publicadas no 38º
Congresso Anual da EAU, Milão. Escritório de Diretrizes da EAU, Arnhem, Holanda.
https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health
1446. Dieperink, KB, et al. Os efeitos da reabilitação multidisciplinar: RePCa-um estudo randomizado entre pacientes com
câncer de próstata primário. Br J Câncer, 2013. 109: 3005.

1447. Dieperink, KB, et al. Acompanhamento de longo prazo 3 anos após um estudo de reabilitação randomizado entre
sobreviventes de câncer de próstata irradiado. J Cancer Surviv, 2021. 15: 668.
1448. Galvão, DA, et al. Programa combinado de exercícios aeróbicos e de resistência reverte a perda muscular em homens
submetidos à terapia de supressão androgênica para câncer de próstata sem metástases ósseas: um ensaio clínico
randomizado. J Clin Oncol, 2010. 28: 340.
1449. Bourke, L., et al. Mudanças no estilo de vida para melhorar a qualidade de vida específica da doença em homens
sedentários em terapia de privação androgênica de longo prazo para câncer de próstata avançado: um ensaio clínico
randomizado. Eur Urol, 2014. 65: 865.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/Medline:24119318/
1450. Cella, D., et al. Estimando mudanças clinicamente significativas para a avaliação funcional da terapia do câncer -
próstata: resultados de um ensaio clínico de pacientes com câncer de próstata metastático refratário a hormônios. Valor
Saúde, 2009. 12: 124.
1451. Galvão, DA, et al. Sofrimento psicológico em homens com câncer de próstata submetidos a terapia de privação
androgênica: efeitos modificadores do exercício a partir de um ensaio clínico randomizado e controlado de um ano.
Câncer de próstata, doença prostática, 2021. 24: 758.
1452. López, P., et al. Dosagem de exercícios resistidos em homens com câncer de próstata: revisão sistemática, meta-
análise e meta-regressão. Exercício Med Sci Sports, 2021. 53: 459.
1453. Nair-Shalliker, V., et al. Níveis pós-tratamento de 25 e 1,25-di-hidroxivitamina D plasmática e mortalidade em homens
com câncer de próstata agressivo. Representante Científico, 2020. 10: 7736.
1454. Grant, WB Revisão dos Avanços Recentes na Compreensão do Papel da Vitamina D na Redução do Risco de Câncer:
Câncer de Mama, Colorretal, Próstata e Câncer Geral. Anticâncer Res, 2020. 40: 491.
1455. Coleman, R., et al. Saúde óssea no câncer: Diretrizes de Prática Clínica da ESMO. Ann Oncol, 2020. 31: 1650.
1456. Shapiro, CL, et al. Manejo da Osteoporose em Sobreviventes de Câncer em Adultos com Doença Não Metastática:
Diretrizes de Prática Clínica da ASCO. J Clin Oncol, 2019. 37: 2916.
1457. Briot, K., et al. Recomendações francesas para prevenção e tratamento da osteoporose em pacientes com câncer de
próstata tratados por privação androgênica. Coluna Óssea Articular, 2019. 86: 21.
1458. Saylor, PJ, et al. Saúde óssea e terapias direcionadas aos ossos para câncer de próstata: endosso da ASCO de uma
diretriz para tratamento do câncer em Ontário. J Clin Oncol, 2020. 38: 1736.
1459. Brown, JE, et al. Orientação para a avaliação e tratamento da perda óssea induzida pelo tratamento do câncer de
próstata. Uma declaração de posição de consenso de um grupo de especialistas. J Bone Oncol, 2020. 25: 100311.
1460. Smith, MR, et al. Ensaio randomizado controlado de ácido zoledrônico para prevenir a perda óssea em homens
recebendo terapia de privação androgênica para câncer de próstata não metastático. J Urol, 2003. 169: 2008.
1461. Michaelson, MD, et al. Ensaio controlado randomizado de ácido zoledrônico anual para prevenir a perda óssea induzida
por agonista do hormônio liberador de gonadotrofina em homens com câncer de próstata. J Clin Oncol, 2007. 25: 1038.
1462. Migliorati, CA, et al. Osteonecrose associada a bifosfonatos: uma complicação de longo prazo do tratamento com
bifosfonatos. Lancet Oncol, 2006. 7: 508.
1463. Wadhwa, VK, et al. Frequência do ácido zoledrônico para prevenir maior perda óssea em pacientes osteoporóticos
submetidos à terapia de privação androgênica para câncer de próstata. BJU Int, 2010. 105: 1082.

1464. Clemons, M., et al. Um ensaio randomizado de administração de 4 versus 12 semanas de agentes direcionados aos
ossos em pacientes com metástases ósseas de câncer de mama ou de próstata resistente à castração. Eur J Câncer,
2021. 142: 132.
1465. Smith, MR, et al. Denosumabe em homens recebendo terapia de privação androgênica para câncer de próstata.
N Engl J Med, 2009. 361: 745.
1466. Chen, RC, et al. Associação entre escolha de prostatectomia radical, radioterapia por feixe externo, braquiterapia ou
vigilância ativa e qualidade de vida relatada pelo paciente entre homens com câncer de próstata localizado. JAMA,
2017. 317: 1141.
1467. Sanda, MG, et al. Câncer de próstata clinicamente localizado: Diretriz AUA/ASTRO/SUO. Parte I: Estratificação de
Risco, Tomada de Decisão Compartilhada e Opções de Cuidados. J Urol, 2018. 199: 683.
1468. Makarov, DV, et al. Livro Branco da AUA sobre Implementação da Tomada de Decisão Compartilhada na Prática
Urológica. Urol Pract, 2016. 3: 355.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2352077915002733
1469. Stiggelbout, AM, et al. Tomada de decisão compartilhada: conceitos, evidências e prática. Paciente Educ Couns, 2015.
98: 1172.
1470. Violette, PD, et al. Auxílios à decisão para a escolha do tratamento do câncer de próstata localizado: revisão sistemática
e meta-análise. CA Câncer J Clin, 2015. 65: 239.
1471. Ramsey, SD, et al. Resultados imprevistos e subestimados durante o tratamento do câncer de próstata em estágio
local: uma pesquisa prospectiva. J Urol, 2010. 184: 120.
1472. Connolly, T., et al. Arrependimento na tomada de decisões. Curr Direct Psych Sci, 2002. 11: 212.
https://journals.sagepub.com/doi/10.1111/1467-8721.00203
1473. Maguire, R., et al. Esperando o pior? A relação entre avaliações retrospectivas e prospectivas da doença na qualidade
de vida em sobreviventes do câncer de próstata. Psicooncologia, 2018. 27: 1237.
1474. Schroeck, FR, et al. Satisfação e arrependimento após prostatectomia radical laparoscópica retropúbica aberta ou
assistida por robô. Eur Urol, 2008. 54: 785.
1475. Steentjes, L., et al. Fatores associados aos efeitos colaterais físicos atuais e graves após o tratamento do câncer de
próstata: o que os homens relatam. Eur J Cancer Care (Inglês), 2018. 27.
1476. Orom, H., et al. O que é uma “boa” decisão de tratamento? Controle de decisão, conhecimento, tomada de decisão de
tratamento e qualidade de vida em homens com câncer de próstata clinicamente localizado. Med Decis Making, 2016.
36: 714.
1477. Davison, BJ, et al. Qualidade de vida, função sexual e arrependimento decisório 1 ano após tratamento cirúrgico para
câncer de próstata localizado. BJU Int, 2007. 100: 780.
1478. Wilding, S., et al. Arrependimento de decisão em homens que vivem com e além do câncer de próstata não metastático
no Reino Unido: um estudo de resultados relatados por pacientes de base populacional. Psicooncologia, 2020. 29: 886.
1479. Martínez-González, NA, et al. Tomada de decisão compartilhada para homens que enfrentam tratamento de câncer de
próstata: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados. Paciente prefere adesão, 2019. 13: 1153.
1480. Menichetti, J., et al. Qualidade de vida na vigilância ativa e associações com a tomada de decisão - uma revisão da
literatura. Trad. Androl Urol, 2018. 7: 160.
1481. Ivlev, I., et al. Auxílios à decisão do paciente no rastreamento do câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-
análise. Am J Prev Med, 2018. 55: 896.
1482. Kinsella, N., et al. Um único seminário educacional aumenta a confiança e diminui o abandono da vigilância ativa em 5
anos após o diagnóstico de câncer de próstata. Eur Urol Oncol, 2019. 2: 464.

1483. Hoffman, RM, et al. Selecionando Vigilância Ativa: Fatores de Tomada de Decisão para Homens com Câncer
de Próstata de Baixo Risco. Med Decis Making, 2019. 39: 962.
1484. Berry, DL, et al. Apoio à decisão com o perfil pessoal do paciente-próstata: um ensaio multicêntrico randomizado.
J Urol, 2018. 199: 89.
1485. Campagna, JP, et al. Estimativas de sobrevivência ao câncer de próstata pelo público em geral usando pesquisas
irrestritas na Internet e nomogramas on-line. Eur Urol Focus, 2020. 6: 959.
1486. de Freitas, HM, et al. Preferências dos pacientes para tratamentos de câncer de próstata sensíveis a hormônios
metastáticos: um experimento de escolha discreta entre homens em três países europeus. Adv Ther, 2019. 36:
318.
1487. Lorent, M., et al. Meta-análise de modelos preditivos para avaliar a validade clínica e utilidade para a tomada de
decisões médicas centradas no paciente: aplicação ao CAncer of the Prostate Risk Assessment (CAPRA). BMC
Med Informe Decis Mak, 2019. 19: 2.
1488. Riikonen, JM, et al. Auxílios à decisão para a escolha do rastreamento do câncer de próstata: uma revisão
sistemática e meta-análise. JAMA Intern Med, 2019. 179: 1072.
1489. Vromans, RD, et al. Aspectos comunicativos dos auxílios à decisão para o tratamento do câncer de próstata
localizado - Uma revisão sistemática. Urol Oncol, 2019. 37: 409.
10. CONFLITO DE INTERESSES

Todos os membros do Painel de Diretrizes para o Câncer de Próstata EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG forneceram
declarações de divulgação de todos os relacionamentos que possuem e que podem ser percebidos como uma fonte potencial
de conflito de interesses. Esta informação está acessível ao público através do site da Associação Europeia de Urologia:
https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.
Este documento de diretrizes foi desenvolvido com o apoio financeiro da Associação Europeia de Urologia. Não
foram envolvidas fontes externas de financiamento e apoio. A EAU é uma organização sem fins lucrativos e o financiamento
limita-se à assistência administrativa e às despesas de viagens e reuniões. Não foram fornecidos honorários ou outros
reembolsos.
11. INFORMAÇÕES DE CITAÇÃO
O formato de citação das Diretrizes da EAU variará dependendo do guia de estilo do periódico em que a citação aparece.
Assim, o número de autores ou se, por exemplo, incluir a editora, a localização ou um número ISBN pode variar.
A compilação das Diretrizes completas deve ser referenciada como:

Diretrizes da EAU. Ed. apresentado no Congresso Anual da EAU Milão 2023. ISBN 978-94-92671-19-6.
Se um editor e/ou local for necessário, inclua:

Escritório de Diretrizes da EAU, Arnhem, Holanda. http:// uroweb.org/ guidelines/ compilations-of-all-guidelines/
As referências a diretrizes individuais devem ser estruturadas da seguinte forma:

Nomes dos colaboradores. Título do recurso. Tipo de publicação. ISBN. Editora e localização da editora, ano.


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Objetivos e escopo 1.2 11

Composição do painel 1.3 11

Publicações disponíveis 1.4 Histórico 11

publicação 1.4.2 Resumo das 11

3. EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA 3.1 17

Epidemiologia 3.2 Etiologia 17

3.2.1 História familiar/ 18

câncer de próstata hereditário 3.2.1.1 Mutações germinativas 18

Medicamentos hormonalmente ativos 3.2.2.3.1 20

3.2.2.4 Outros fatores de risco potenciais 3.2.3 20

Resumo das evidências para epidemiologia e etiologia 21

4. CLASSIFICAÇÃO E SISTEMAS DE ESTADIAMENTO 21

Câncer de próstata clinicamente significativo 23

Relevância prognóstica da estratificação 24

Diretrizes para sistemas de classificação e estadiamento 24

5.1 Triagem e detecção precoce individual 24

5.1.2.3 Avaliação de risco para determinar a necessidade de biópsia 26

5.2.2.2 Densidade PSA 29

5.2.3.3 Biomarcadores para selecionar homens para repetição da biópsia 30

2 CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023

5.2.4.1 Ultrassom transretal e técnicas baseadas em ultrassom 5.2.4.2 Ressonância 30

5.2.4.2.6.1 Reprodutibilidade da ressonância magnética da próstata 33

5.2.4.2.6.2 Precisão da biópsia direcionada e

Microscopia e laudos 5.2.9.2.1 Terminologia 41

recomendada para laudo de biópsias de próstata 5.2.9.2.2 Lista de itens

recomendados para laudo de biópsias de câncer de próstata 5.2.9.3 Biomarcador

baseado em tecido testes 5.2.9.4 Histopatologia de amostras de 42

prostatectomia radical 5.2.9.4.1 Processamento de amostras de prostatectomia 42

5.3.1.1 Técnicas baseadas em US e TC 44

CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023 3

5.3.3.2 PET/CT com flúor, PET/CT com colina e ressonância magnética 46

4 CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023

6.1.3.1.5 Radioterapia combinada com dose escalonada e terapia de privação

CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023 5

6.2.2.4 Outras opções para tratamento primário do CaP de risco intermediário

6 CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023

6.3.4.1.2 PET/CT de colina 95

CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023 7

6.4.4.2.2 Combinação apenas com ARPI (abiraterona,

8 CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023

Por que acompanhamento? 135

7.1.3 Como fazer o acompanhamento? 135

Monitoramento de antígeno específico da próstata após radical 135

7.1.3.4 Acompanhamento funcional 136

7.1.4 Quanto tempo de acompanhamento? 136

Introdução 7.2.2 Objetivo do 137

acompanhamento 7.2.3 Acompanhamento geral de 137

testosterona 7.2.3.2 Monitoramento da função 138

hepática 7.2. 3.3 Creatinina sérica e parâmetros hematológicos 7.2.3.4 138

Monitoramento de complicações metabólicas 7.2.3.5 138

Monitoramento de problemas ósseos 7.2.3.6 138

acompanhamento em homens em ADT sem metástases 139

7.2.6 Diretrizes para acompanhamento durante tratamento hormonal 140

8. RESULTADOS DE QUALIDADE DE VIDA NO CÂNCER DE PRÓSTATA 140

8.2.2 Radioterapia 141

8.2.4 Terapia hormonal 141

8.2.4.5 Morbidade cardiovascular 143

Diretrizes para qualidade de vida em homens submetidos a tratamentos locais 145

submetidos a tratamentos locais 8.3.2.2 Homens 146

submetidos a tratamentos sistêmicos 8.3.2.3 Arrependimento 146

CÂNCER DE PRÓSTATA - ATUALIZAÇÃO LIMITADA DE MARÇO DE 2023 9