Deep Brain Stimulation

Deep Brain Stimulation na Doença de Parkinson

Lisboa, 2 de janeiro de 2023

Índice

1. Introdução...........................................................................................................................3
2. O método deep brain stimulation......................................................................................3
2.1 Definição e bases físicas....................................................................................................3
2.2 Potencialidades físicas e as suas implicações no estudo da atividade mental...............4
2.3 Limitações da DBS...........................................................................................................5
3. A relevância da DBS no estudo da atividade mental.......................................................6
4. Deep brain stimulation na doença de Parkinson: relevância para o estudo da doença e
descobertas mais relevantes.......................................................................................................8
5. Conclusão..........................................................................................................................11
6. Referências bibliográficas................................................................................................12
 1. Introdução
Desde as demonstrações de Fritsch e Hitzig, em 1870, da estimulação elétrica
localizada no córtex motor, a estimulação elétrica do cérebro tem vindo a ser crucial na
investigação do funcionamento cerebral (Perlmutter & Mink, 2006).
A técnica de Deep Brain Stimulation (DBS) tem vindo a ganhar aderência com o
avançar das últimas décadas, especialmente com o interesse em intervenção cirúrgica
como tratamento na Doença de Parkinson (DP) e de Tremores Essenciais. Assim, a
DBS surge sobretudo como terapêutica para perturbações motoras. Mais recentemente,
a investigação face a este método em contexto de doença psiquiátrica (normalmente,
quando resistente à medicação) também tem vindo a evoluir.
No presente trabalho, realizado no âmbito da UC de Métodos de Investigação
em Comportamento, será apresentada uma breve análise sobre a realização da DBS, as
suas potencialidades e limitações, bem como implicações no estudo da atividade mental
e contributos deste método no âmbito da DP.

2. O método deep brain stimulation

2.1 Definição e bases físicas
O método de Deep Brain Stimulation, ou estimulação cerebral profunda (DBS),
é uma estimulação elétrica de alta frequência através de elétrodos implantados no
cérebro, tornou-se, de forma consensual, a técnica preferencial para o tratamento de
vários distúrbios de movimento e, em particular, para a DP (Herrington et al., 2016).
Além do mais, outras condições neurológicas abarcadas por esta técnica estão: o tremor
essencial, distonia, esclerose múltipla, por exemplo. Neste sentido, a DBS é aplicada
para tratar sintomas como tremores, rigidez, dificuldade para andar e lentidão de
movimento (bradicinesia) (Herrington et al., 2016). Este método tem sido investigado a
nível do seu impacto na atividade mental, dada a sua eficácia como tratamento em
perturbações de movimento, bem como pelo seu marco no desenvolvimento de modelos
neuroanatómicos para regulação de emoção, cognição e comportamento. Mais
recentemente, tem vindo a ser estudada a sua aplicação em contexto de doença
psiquiátrica. É de notar que a DBS não oferece a cura para a doença, mas pode aliviar os
sintomas e reduzir a terapêutica farmacológica necessária (Holtzheimer & Mayberg,
2015).
 Os elétrodos aplicados para a execução desta técnica não danificam nem
lesionam o tecido cerebral e destinam-se a bloquear os sinais defeituosos que causam
tremores, e outros sintomas. A DBS é baseada na estimulação elétrica com um elétrodo
tetra polar de altas frequências (130 Hz), num determinado alvo do cérebro (Herrington
et al., 2016). Em primeiro lugar, a cirurgia de implantação de elétrodos é planeada e a
orientação do dispositivo de implantação é refinada (Krauss et al., 2021). De seguida,
depois de alinhar corretamente o dispositivo, o crânio do paciente é perfurado e os
elétrodos de exploração são inseridos numa determinada profundidade (geralmente
30mm superior ao alvo). Em seguida, a exploração eletrofisiológica é realizada para
determinar a localização das estruturas anatómicas e determinar onde está a região de
interesse (Krauss et al., 2021). Com cabos DBS direcionais, a corrente pode ser
direcionada ou moldada para personalizar a estimulação para estruturas anatómicas
individuais. Os sistemas DBS de circuito fechado registam e estimulam
simultaneamente a atividade neural, permitindo que a estimulação seja ajustada de
acordo com biomarcadores neurais específicos da doença (Krauss et al., 2021). Este é
um passo necessário porque, após a abertura do crânio, e consequente despressurização,
o cérebro altera-se, invalidando a imagem previamente adquirida, e o respetivo
planeamento. Neste local recém-definido, os 4 elétrodos são usados para estimular as
estruturas cerebrais, variando a intensidade de 0 em diante e, simultaneamente, a
gravidade dos sintomas de DP pode ser avaliada (à exceção da marcha) (Krauss et al.,
2021).
Na maioria das vezes, a melhoria na rigidez é avaliada de maneira semi-
quantitativa por um clínico, impondo flexão passiva do pulso, que é mais fácil de
manobrar, e mais acessível. Para esta avaliação, é comparada a diferença na rigidez
avaliada com o estado de rigidez da linha de base do paciente. Além disso, o médico
avalia efeitos colaterais da estimulação, como discinesias (movimentos involuntários) e
contrações musculares (de Castro Resende, 2016).
Após a cirurgia, tendencialmente, as doses medicamentosas previamente
administradas podem ser reduzidas e definidas consoante o nível de comprometimento:
baixa o suficiente para prevenir efeitos colaterais e alta o suficiente para prevenir apatia
e a hipofonia (de Castro Resende, 2016).
 2.2 Potencialidades físicas e as suas implicações no estudo da atividade
mental
Das várias modalidades testadas (com alvos de estimulação no hipocampo,
cerebelo, diferentes núcleos talâmicos e diferentes estruturas dos núcleos da base), a
mais difundida e considerada mais válida é a DBS bilateral dos núcleos anteriores do
tálamo (STN-DBS). De acordo com Rego (2016, p.258), “a estimulação cerebral
profunda (...) acrescida ao reacendido entusiasmo pela cirurgia com o doente acordado
nos últimos anos permitem fazer o mapeamento funcional intraoperatório
corticosubcortical com acuidade ímpar”. A cirurgia da DBS bilateral dos núcleos
subtalâmicos (STN), ou dos núcleos pálidos, e a palidotomia unilateral têm eficácia
demonstrada no tratamento das flutuações motoras, bem como, uma eficácia superior à
terapêutica médica no tratamento destas flutuações e discinesias, existindo uma
melhoria na qualidade de vida reportada pelos doentes em favor dos doentes operados
(Rego, 2016).
Como pontos positivos da DBS podemos ressalvar os seguintes: é reversível,
ajustável, e a DBS bilateral não conta com efeitos secundários permanentes (Mendes,
2013). Em suma, a cirurgia de DBS, por tais vantagens, funciona como tratamento
eficiente de doenças neurológicas como a DP (sobretudo com a estimulação dos STN),
permitindo um prognóstico positivo em diferentes estágios da doença (tanto precoce
como avançada) e promovendo maior qualidade de vida. Por fim, o seguimento pós-
operatório requer conhecimento da doença, das suas complicações e da interferência
entre estimulação e medicação. (Mendes, 2013).
2.3 Limitações da DBS
Independentemente das mais valias da utilização da DBS em diversas patologias,
esta apresenta também várias limitações físicas, tanto médicas como não médicas. A
principal desvantagem é o facto de ser um método invasivo, implicando inevitavelmente
um processo cirúrgico. Como tal, a cirurgia acarreta certos riscos, como infeções ou
hemorragias (Pycroft et al., 2018). Em acréscimo, o tempo de recuperação pode durar
algumas semanas. Os custos e o financiamento, revelam-se outra limitação, uma vez
que o equipamento é dispendioso, e tanto a cirurgia como as consultas pós-cirúrgicas
também têm um custo elevado (Pycroft et al., 2018).
Em adição, em termos investigativos, a DBS depende bastante de modelos
animais. Portanto, os estudos futuros, muito provavelmente, também vão depender deste
tipo de experiência, o que vai implicar determinadas responsabilidades éticas por parte
dos investigadores e também das agências regulatórias, aumentando assim os custos
associados à DBS (Kringelbach et al., 2007). É, também, difícil transformar a
investigação realizada em ensaios clínicos adequados, que permitam a sua utilização
clínica, especialmente em estudos de Blinding, nos quais os pacientes estão, muitas
vezes, cientes se o estímulo está ou não ligado (Pycroft et al., 2018).
Segundo um estudo de Ward et al. (2021), que recorreu à base de dados
MAUDE (Manufacturer and User Facility Device Experience) para perceber possíveis
complicações associadas à DBS em pacientes com DP, utilizou-se 4189 dados entre
2009 e 2018, e concluiu que as principais complicações estão associadas ao mau
funcionamento do equipamento, como deslocação do estimulador, problemas de bateria,
estimulação ineficiente, sobre-estimulação e dor localizada. Foram também encontrados
vários efeitos adversos possíveis, tanto neurológicos como neurofisiológicos, que
incluem défices de memória, dificuldades no discurso, perturbações sensoriais ou
motoras, e desequilíbrio. Na maioria dos casos, estes efeitos são causados pela má
colocação ou deslocação do equipamento, e não pela estimulação em si. Outros efeitos,
são apatia, depressão, pânico, ansiedade, ideação suicida e Síndrome da Desregulação
da Dopamina, relacionada com a utilização de levodopa (Okun, 2012). As complicações
mais graves, que podem advir do método DBS são o Acidente Vascular Cerebral,
provocado por hemorragias cerebrais, e a morte, ainda que o risco ronde 1% (Okun &
Zeilman, 2014).
Em suma, geralmente, a DBS é um método relativamente seguro, uma vez que
grande parte das complicações médicas neurológicas possíveis são potencialmente
reversíveis (Umemura, 2007). É um método importante no alívio de sintomas de
perturbações motoras. Existe, também, a possibilidade de diminuir os efeitos adversos
através de avaliação e diagnóstico detalhados, da colocação cuidadosa dos
equipamentos, e da monitorização e avaliação pós-cirúrgica (Wolpe et al., 2007).

3. A relevância da DBS no estudo da atividade mental

Tal como mencionado anteriormente, esta técnica tem vindo a provar a sua
eficácia como terapêutica a nível tanto de doença neurológica (e.g., DP, tremor
essencial) como psiquiátrica (e.g., depressão resistente a tratamento, perturbação
obsessivo compulsiva). Compreender como este método funciona a nível terapêutico em
certa doença, permitir-nos-á inferir (ou pelo menos, questionar) sobre a doença na
ausência de tratamento (Okun & Zeilman, 2014).
Por exemplo, no contexto da DP, um estudo neuropsicológico de Woods et al.
(2002) demonstrou resultados após DBS do globo pálido interno (GPi) com melhorias
pós-cirúrgicas em relação ao estado de humor, atenção e funções executivas. Em adição,
autores encontraram na literatura registo de melhorias nas funções frontal/executiva
após DBS dos núcleos subtalâmicos, concretamente na atenção seletiva (Alegret et al.,
2001; Dujardin et al., 2001, citado em Woods et al., 2002), velocidade do
processamento cerebral (Alegret et al., 2001; Ardouin et al., 1999, citado em Woods, et
al., 2002), construção visuoespacial (Jahanshahi et al., 2000, citado em Woods, et al.,
2002), conceptualização (Jahanshahi et al., 2000, citado em Woods, et al., 2002), e
memória de trabalho (Pillon et al., 2000, citado em Woods, et al., 2002). Por outro lado,
alguns estudos com este tipo de pacientes revelam comprometimento a nível de fluência
verbal, sendo estes défices os mais relatados pós DBS em doença parkinsónica (Gaspari
et al., 2006).
Em suma, estes declínios foram observados na maioria dos estudos em que este
parâmetro foi quantificado (Combs et al., 2015). Um estudo demonstrou que a fluência
verbal entre pacientes que receberam STN-DBS é significativamente pior 8 anos após o
início do tratamento do que entre grupos de controlo com DP que eram elegíveis para a
cirurgia, mas recusaram (Zangaglia et al., 2012). Como esperado, um declínio cognitivo
foi observado em ambos os grupos durante o follow-up, mas nenhuma medida cognitiva
além da fluência verbal diferiu entre os grupos, mesmo no follow-up de 8 anos
(Zangaglia et al., 2012). Semelhantemente, muitos estudos que usaram a Mattis
Dementia Rating Scale, um instrumento de medida global da cognição, para avaliar
pacientes que receberam DBS descobriram que a função cognitiva geralmente
permanece inalterada 1 ano após o início da DBS, mas diminui gradualmente após 5
anos (Aviles-Olmos et al., 2014; Gervais-Bernard et al., 2009).
A nível da psicopatologia associada à DP (tal como sintomatologia depressiva e
ansiosa, delírio, apatia e comportamento impulsivo; Han et al., 2018), a técnica de DBS
parece atuar de forma benéfica, embora seja necessária maior investigação sobre o tema
(Fitzgerald & Segrave, 2015).
Concluindo, apesar da maior aplicação da DBS ser a nível de perturbações
motoras, esta tem vindo a demonstrar-se como uma técnica inovadora e promissora em
sintomas autonómicos e psicológicos. Com isto, é possível retirar algumas conclusões
sobre a história natural da doença através deste método, dados os efeitos produzidos
pela técnica (tanto melhorias como défices). A fim de se solidificar conclusões e
resultados, poderá ser realizada mais investigação sobre o seu impacto na atividade
mental, embora os seus benefícios em ocorrências psiquiátricas e cognitivas abram
portas para o estudo destas noutras circunstâncias (Coenen et al., 2015), além de que, a
segurança e eficácia da DBS são expectáveis de progredir com os avanços tecnológicos
de geometria de elétrodos e em novas técnicas de imagiologia (Coenen et al., 2015).

4. Deep brain stimulation na doença de Parkinson: relevância

para o estudo da doença e descobertas mais relevantes
A DP é uma das doenças neurodegenerativas mais incapacitantes, levando a
alterações significativas da qualidade de vida (Deuschl et al., 2006). Afeta cerca de 1
milhão de pessoas nos Estados Unidos (DeLong et al., 2014), aproximadamente 1.2
milhão na Europa (European Parkinson's Disease Association, n.d.), e tem uma
prevalência de 1,5/1000 pessoas em Portugal (Mendes, 2013). A DP resulta em
impactos marcantes na vida do doente, nomeadamente a nível físico e socioemocional
(DeLong et al., 2014; Deuschl et al., 2006; European Parkinson's Disease Association,
n.d.; Mendes, 2013). O diagnóstico da DP consiste essencialmente em 4 critérios: 1)
bradicinesia, 2) rigidez, 3) tremor em repouso e 4) instabilidade postural (Hughes et al.,
1992), estando também presentes sintomas não motores (cognitivos, afetivos e
fisiológicos) (DeLong et al., 2014; Deuschl et al., 2006).
O tratamento cirúrgico da DP, quase abandonado no final da década de 60 do
século XX, teve uma enorme ampliação nos últimos anos. Mendes (2013, p.272-273)
refere o porquê do interesse no método da DBS e a sua relevância no estudo da DP:
“Nos estádios avançados da doença, utilizando todas as alternativas terapêuticas
existentes, muitos doentes continuaram incapacitados; baseado em estudos da DP com
modelos animais, desenvolveu-se o método da DBS, com um melhor conhecimento da
organização funcional dos gânglios da base, sabendo-se que na DP ocorre
hiperatividade do núcleo subtalâmico que, por vias excitatórias glutaminérgicas,
aumenta a atividade das estruturas de saída dos gânglios da base, o globo pálido interno
(GPi) e a substância nigra reticulada. A cirurgia visa anular essas alterações; o
desenvolvimento de novas técnicas de neuroimagem e neurofisiologia permitiu a
melhoria da cirurgia estereotáxica (Heuer et al., 2007). Neste sentido, em 1987, Benabid
e colegas (Benabid, 2003; Benabid et al., 2009) propuseram a DBS de alta frequência
do núcleo ventral intermédio do tálamo para tratamento do tremor resistente a fármacos,
com o objetivo de diminuir a morbilidade associada à talamotomia. O procedimento
revelou-se eficaz, produzindo os mesmos efeitos da lesão, e seguro, mesmo se efetuado
bilateralmente, podendo também ser aplicado a outras estruturas (Danish & Baltuch,
2007). Na década de 90 do século XX, Benabid e colegas (Benabid, 2003; Benabid et
al., 2009) também introduziram a estimulação a alta frequência do STN, que permitiu o
alívio de todos os sintomas motores da DP (Perlmutter & Mink, 2006). Na mesma
altura, Siegfried (Siegfried & Rea, 1988) introduziu a estimulação do GPi que também
permitiu melhorar todos os sintomas motores da DP.” Neste sentido, a DBS entrou em
uso clínico generalizado no final da década de 1990, e a aceitação dessa terapia
aumentou consideravelmente nos últimos anos (Weaver et al., 2009). Assim, a DBS foi
usada para substituir a talamotomia no tratamento do tremor característico da DP e,
posteriormente, foi aplicada ao pálido e ao núcleo subtalâmico (Benabid, 2003). A
atratividade da DBS para a DP está relacionada em parte ao facto de que a estimulação é
ajustável e reversível, e tem sido muito estudada comparativamente à terapia
médica/farmacológica (Benabid, 2003; Chou, 2007; Deuschl et al., 2006; Mendes,
2013; Weaver et al., 2009).
Em suma, para pacientes parkinsónicos que apresentam discinesia e flutuações
motoras graves induzidas por levodopa, a DBS tem sido considerada um tratamento
eficaz na redução da incapacidade motora, e na melhoria dos aspetos não motores (e.g.,
cognitivos e psiquiátricos) e da qualidade de vida em geral (Weaver et al., 2009). No
entanto, esta terapia é aceitável para os pacientes apenas se os benefícios sintomáticos
forem maiores do que os riscos cirúrgicos inerentes, e se reduzir a “carga” da doença de
forma mais eficaz do que a terapia médica/farmacológica (Deuschl et al., 2006).
Deuschl et al. (2006) mostraram uma melhoria significativa nos resultados dos
pacientes após DBS do núcleo subtalâmico (STN-DBS), apesar de que nem todos os
pacientes que receberam DBS melhoraram. Os resultados referentes à qualidade de vida
favoreceram a DBS em 64% contra 36% da terapia médica relativamente aos pares de
doentes com DP randomizados para DBS ou terapia médica/farmacológica. Da mesma
forma, a DBS resultou numa melhoria do funcionamento motor em 71% dos pares,
enquanto o funcionamento foi melhor em apenas 27% dos casos para os pacientes
tratados com medicamentos. Noutro estudo randomizado controlado com pacientes com
DP avançada (Weaver et al., 2009), a DBS foi mais eficaz do que a terapia médica na
melhoria das discinesias, das funções motoras e da qualidade de vida após 6 meses de
follow-up, porém não houve diferenças significativas entre ambas terapias relativamente
ao desempenho neuropsicológico, apesar do grupo da terapia da DBS ter tido um
melhor desempenho na memória de trabalho do que o grupo da terapia médica; apesar
disso, neste estudo, a DBS foi associada a um risco aumentado de eventos adversos
graves, como quedas, perturbações motoras, da marcha e do equilíbrio, depressão e
distonia (Weaver et al., 2009).
Como referido supra, estudos sobre sintomas não motores da DP têm se
concentrado amplamente na cognição e nas condições psiquiátricas (Limousin &
Foltynie, 2019; Moberg et al., 2007; Okun & Zeilman, 2014; Pusswald et al., 2019;
Woods et al., 2001). Num estudo com 16 pacientes que receberam STN-DBS para a DP,
31% desenvolveram demência somente 6–9 anos após a cirurgia da DBS em
comparação com 45% dos pacientes do grupo de controlo que não recebeu tratamento
(Lilleeng et al., 2015). Noutro estudo, a taxa na qual a demência se desenvolveu após a
STN-DBS foi estimada em 35,7 em cada 1.000 pessoas por cada ano de follow-up; esta
taxa é semelhante à de pacientes com DP que não receberam tratamento no mesmo
estágio da doença (Kim et al., 2014).
Apesar destes resultados positivos, têm sido consistentemente associadas à STN-
DBS deficiências subtis na cognição. Alguns estudos dos efeitos da STN-DBS nas
condições psiquiátricas relacionadas com a DP mostraram que esses sintomas podem
reduzir ou ocorrer pela primeira vez após a STN-DBS, sendo que muitos investigadores
acreditam que estes efeitos estão fortemente relacionados à extensão e direção das
mudanças na medicação (Lhommée et al., 2012). Apesar disso, vários estudos
mostraram que os escores da depressão melhoram com a STN-DBS, embora essas
melhorias tendem a diminuir com um follow-up mais longo (e.g., Aviles-Olmos et al.,
2014; Gervais-Bernard et al., 2009). Por exemplo, o estudo de Alves et al. (2018)
incluiu seis pacientes portadores de DP que foram analisados no pré-operatório e num
follow-up 6 meses após a cirurgia da STN-DBS. Os resultados do estudo apresentaram
uma melhoria significativa do humor deprimido e da qualidade de vida, evidenciada
pela redução dos sintomas parkinsónicos e das flutuações motoras devido à cirurgia da
STN-DBS. Os autores então concluem referindo que a STN-DBS apresenta uma
importante melhoria da qualidade de vida, sendo uma grande adjuvante no combate à
DP (Alves et al., 2018).
 Por outro lado, os escores de apatia e fadiga tendem a aumentar com a STN-
DBS e permanecem elevados longitudinalmente (Abbes et al., 2018; Lilleeng et al.,
2015). Em acréscimo, as mudanças nos comportamentos impulsivos e compulsivos em
resposta à STN-DBS podem variar. Esses efeitos também podem estar relacionados à
redução da medicação (Broen et al., 2011; Lhommée et al., 2012). Um estudo
longitudinal mostrou que os comportamentos hiperdopaminérgicos, como hipomania,
jogo patológico e oniomania, foram todos reduzidos após a STN-DBS numa amostra de
69 pacientes com DP durante um follow-up médio de 6 anos (Abbes et al., 2018).
Os efeitos a longo prazo da STN-DBS noutros sintomas não motores da DP
também foram estudados relativamente à dor e ao sono. Numa coorte de 24 pacientes
com DP, a STN-DBS melhorou a dor relacionada à DP até 8 anos após a cirurgia (Jung
et al., 2015). Noutro estudo, os diários de sono revelaram que os pacientes que
receberam a STN-DBS tiveram períodos mais longos de sono noturno 5 anos após a
DBS do que antes da realização da mesma (Lezcano et al., 2016).
Por outras palavras, os efeitos da DBS como terapêutica à DP parecem
evidenciar-se de forma diferenciada, por vezes até contraditória. Separar os efeitos que a
progressão da DP e a DBS têm sobre a cognição é um grande desafio que requer um
grupo de controlo ou uma diferença clara e reprodutível na função cognitiva entre as
condições de ativação e desativação da estimulação (Limousin & Foltynie, 2019).

5. Conclusão
Com a realização deste trabalho, conseguiu-se compreender de forma mais
profunda a técnica da DBS, bem como as suas potencialidades e limitações, as suas
implicações no estudo da atividade mental e contributos deste método no âmbito da DP.
Foi possível perceber que, à medida que a DP progride, a janela terapêutica vai
se afunilando, uma vez que os fármacos podem começar a causar discinesias
incomodativas e problemas comportamentais. É neste contexto que surge a
possibilidade de realização do tratamento cirúrgico da DBS em doentes selecionados
(Ferreira et al., 2013), nomeadamente a estimulação cerebral profunda do núcleo
subtalâmico e a estimulação da pars interna do pálido no tratamento da DP (Ferreira et
al., 2013). Foi, bem assim, possível perceber mais precisamente os impactos motores,
não motores (e.g., cognitivos e psiquiátricos) e na qualidade de vida em geral deste
método nas pessoas com DP.
 Concluindo, esta técnica é utilizada e recomendada apenas após outras tentativas
de tratamento dos sintomas motores mais conservadoras e tradicionais. Ainda assim, a
sua utilização é cada vez mais requisitada, o que implica a realização de estudos futuros
que aprofundem o conhecimento acerca das características da DP e que avaliem não só
a eficácia, mas também possíveis efeitos adversos ainda não conhecidos da técnica
Deep Brain Stimulation.
 6. Referências bibliográficas
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