original
doi: 10.4181/RNC.2015.23.04.1073.08p
Configurações Epigenéticas: Polimorfismo
nos Transtornos que afetam a Aprendizagem
Epigenetic Configurations: Polymorphism in Disorders Affecting Learning
1*
Letícia Sabatella Horta ; Gustavo de Val Barreto
1. Acadêmica do 10° período de Psicologia no
Instituto de Ensino Superior: Centro Universitário
UNA – Guajajaras. Belo Horizonte, MG.
2. Psicologo formado pela Universidade de Minas
Gerais (UFMG), Doutor em Neurociência
(UFMG).
*Autor para correspondência: Horta, L.S: Rua
Toronto, 193. CEP 31370-190, Belo Horizonte, MG,
Brasil. E-mail: horta.sabatella@gmail.com
Centro Universitário Una – Belo Horizonte, dez 2019.
RESUMO
Estudos recorrentes demonstram avanços significativos
direcionados a epigenética comportamental. O que torna
o objetivo deste estudo, a busca do entendimento de
como o ambiente influência nos mecanismos
epigenéticos podendo modificar o comportamento de um
indivíduo, atestando se existe a presença de polimorfismo
genético em transtornos de aprendizagem. Realizou-se
uma revisão integrativa utilizando 37 artigos buscados
em revistas eletrônicas para a construção deste trabalho.
Foram encontrados resultados que demonstram alterações
epigenéticas polimórficas nos genes DRD4; 5HTT;
SLC6A4; KIAA0319; DCDC2; EKN1 e val158val, nos
quais estão relacionadas a patogenia dos Transtornos de
Aprendizagem abordados neste artigo. Foram também
buscados, através da localização do gene, enzimas que,
por sua vez, regulam ou interferem na fisiologia de um
sujeito. Sendo assim, foi possível concluir que existem
relações entre o código genético do indivíduo e a
influência do ambiente para com a resultância de um
possível expressamento genômico polimórfico
específico, no qual, ocasiona alterações hormonais que
provocam o desencadeamento destes transtornos. Foi
possível observar relações enzimáticas que contém
envolvimento no processo metabólico que comprometem
a função endócrina de um sujeito, sendo as que possuem
semelhança em seu mecanismo de ação. É notável que as
1 Rev Neurocienc 2019;3(12):1-27
2
transcrições gênicas derivadas de uma alteração
polimórfica, eventualmente, apresentam um padrão
genômico similar entre alguns Transtornos de
Aprendizagem estudados.
Palavras-chave: transtorno de aprendizagem;
comportamento; epigenética; neuropsicologia,
desenvolvimento infantil.
ABSTRACT
Recurrent studies demonstrate significant advances
directed at behavioral epigenetics. What makes the
objective of this study, the search for the understanding
of how the environment influences the epigenetic
mechanisms can modify the behavior of an individual,
attesting if there is the presence of genetic polymorphism
in learning disorders. An integrative review was
performed using 37 articles searched in electronic
journals for the construction of this work. Results were
found demonstrating polymorphic epigenetic alterations
in DRD4 genes; 5HTT; SLC6A4; KIAA0319; DCDC2;
EKN1 and val158val, which are related to the
pathogenesis of Learning Disorders covered in this
article. Enzymes that, in turn, regulate or interfere in the
physiology of a subject were also sought through gene
localization. Thus, it was possible to conclude that there
are relationships between the individual's genetic code
and the influence of the environment with the result of a
possible specific polymorphic genomic expression, which
causes hormonal changes that trigger these disorders. It
was possible to observe enzymatic relationships that
contain involvement in the metabolic process that
compromise the endocrine function of a subject, being
those that have similarity in its mechanism of action. It is
noteworthy that gene transcripts derived from a
polymorphic alteration eventually have a similar genomic
pattern among some Learning Disorders studied.
Keywords: learning disorder; behavior; epigenetics;
neuropsychology child development.
 original
INTRODUÇÃO mecanismos por trás de suas discordâncias
mantendo suas causas desconhecidas
A espécie humana apresenta uma
(BRIETZKE, SANT'ANNA, JACKOWSKI
imensa variabilidade genética. Um
et all., 2012).
indivíduo carrega uma grande sequência de
Dado este motivo, vários autores têm
genes dentro de cada célula, estes genes
direcionado pesquisas para o entendimento
expressam suas características, nas quais
de ocorrências de transtornos mentais e
podem estar associadas entre a interação do
relações gene e ambiente, explorando a
comportamento e o ambiente. Em 1989, foi
Psicanálise e o Behaviorismo (BRIETZKE,
iniciado o Projeto Genoma Humano (PGH),
SANT'ANNA, JACKOWSKI et all., 2012).
com o objetivo de sequenciar
De acordo com Fontanella., p.17,19,
completamente 3,1 bilhões de bases
(2015) a Psicologia vem trabalhando no
nitrogenadas do genôma humano,
entendimento da mente humana, sobre seu
construindo uma base informacional para
comportamento e desenvolvimento. Um
contribuir com a genética, sendo finalizado
conjunto de funções que contribui para o
em abril de 2003 (GOES e OLIVEIRA,
esclarecimento de vários questionamentos
2014, pg. 551).
perante o sujeito. Avanços feitos a partir da
Segundo Sérgio Pena (2010, citado
genética, bioquímica e neurofisiologia
por Andréa Goés e Bruno Oliveira 2014, pg.
desempenharam um papel fundamental para
565), no ano de 2007, foi descrita a primeira
entendimento dos processos psicológicos.
sequência genômica completa diploíde de
Expondo uma intensificação de atrelamento
um único indivíduo, conhecida como
com outras ciências, que aumentaram os
HuRef, e o genoma era de Craig Venter.
campos de pesquisa de forma
Esse projeto transcreveu todas as
interdisciplinar.
informações obtidas em um material
De acordo com Almeida e Falcão
genético, facilitando estudos de várias
(2019 apud WHITNEY, 2002) Francis
doenças de heranças genéticas.
Galton descobriu que os traços psicológicos
É sabido, que a partir do PGH
não eram menos herdáveis do que eram os
originaram-se inúmeros estudos baseados
traços físicos. Ele propôs o termo “eugênia”
nos genes codificados, dentre eles, um
para a nova ciência da hereditariedade e da
estudo sobre a reprogenética, que trouxe
evolução humana. O foco do estudo era
técnicas capazes de manipular células
observar as características físicas e não
germinativas e eliminar imperfeições do
físicas a partir da herança biológica.
genoma, isto é, prevenir genes deletérios e
Para Galton sua ideia geral era que
promover avanços em tratamentos de
comportamentos humanos como a preguiça,
doenças (TEIXEIRA, SILVA 2016).
o alcoolismo, a criminalidade e a
Embora a genética tenha progredido
inteligência, entre outros, eram hereditários.
rapidamente com o mapeamento completo
Para demonstrar isso, ele utilizou seus
de todo o genoma humano, as doenças
conhecimentos de estatística aplicada aos
cerebrais prevalecem como uma incógnita
estudos de herança em famílias
para vários profissionais e estudiosos,
(TEIXEIRA, SILVA 2016).
acrescentando uma maior complexidade
A agregação de abordagens
para o entendimento de alterações
neurocientíficas e teorias anteriores focadas
comportamentais, exemplificando com a
na mente criaram novas perspectivas para a
esquizofrenia, que possui razões e

elo Horizonte, Vol. X, N.º Y, p. aa-bb. (ano). Editora UniBH. X, N.º Y, p. aa-bb. (ano). Editora UniBH.
Rev Neurocienc 2019;3(12):1-27 2
original
compreensão do efeito do ambiente no
cérebro, incluindo o conceito de ambiente,
isto é, o conjunto de eventos ambientais que
influenciam no desenvolvimento encefálico
(BRIETZKE, SANT'ANNA, JACKOWSKI
et all., 2012).
Estudos recorrentes demonstram
avanços significativos direcionados a
epigenética comportamental, que fornecem
insights para a estrutura biológica de efeitos
neurais e comportamentais em uma
sincronia gene e ambiente. Entende-se que
algumas alterações de configurações
epigenéticas, são reestruturadas e objetivo deste estudo a busca de um
recodificadas a partir da exposição a
adversidades ambientais. O estresse social e
experiências traumáticas são exemplos que
podem desencadear uma dessas
configurações no gene, afetando diretamente
o comportamento (ROTH, 2014).
Visto como, os novos insights
recentemente apresentados com a mudança nas configurações génicas.
exploração da interação gene e ambiente e a
regulação epigenética, aguçaram
pesquisadores a aprofundarem mais no
assunto e consequentemente suas
causalidades, direcionando e associando
esses efeitos com muitos dos transtornos
mentais (BRIETZKE, SANT'ANNA,
JACKOWSKI et all., 2012).
Segundo Candido et all., (2012) os
transtornos mentais são definidos como
comportamentos que fogem da normalidade,
que provocam desordem cognitiva, que
dificultam o entendimento sob a realidade e
fragilizam o desenvolvimento do sujeito.
Assim como os problemas de
aprendizagem podem ser sanados com
experiências de aprendizagem apropriadas,
sob condições comuns em sala de aula.
Também é quase comum afirmar que os
transtornos específicos de aprendizagem
necessitam maior atenção, configurando-se
na menor parte dos problemas de
3 Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16
aprendizagem existentes (RODRIGUES,
2016).
Sabendo que a genética e a
psicologia podem estar associadas entre si
em meios que refletem na mudança do
comportamento, nas quais podem acarretar,
desencadear ou potencializar transtornos de
aprendizagem, é possível fazer uma análise
minuciosa de como e porque a genética e
transtornos possuem uma singularidade que
se compreendida, pode-se ajudar
profissionais da área do diagnóstico ou até
mesmo no tratamento, o que torna como
entendimento mais profundo de como os
mecanismos epigenéticos podem influenciar
o comportamento de um indivíduo,
atestando se existe a presença de
polimorfismo genético em transtornos de
aprendizagem. Averiguar também, como
efeitos ambientais podem desencadear uma
Desta forma, será abordado de forma
detalhada assuntos relacionados com a
genética focando suas configurações
voltadas ao comportamento, sendo mais
específico, os transtornos de aprendizagem.
Apesar de esta abordagem não monopolizar
um transtorno especificamente, ela irá
assimilar o que há de comum entre os
transtornos nas configurações epigenéticas.
MÉTODOS
Foi realizado uma revisão integrativa
para a construção deste artigo. As coletas
dos dados foram feitas através das buscas de
artigos científicos publicados em bancos de
dados em revistas e livrarias eletrônicas:
Scielo; Google Acadêmico;
WorldWideScience; PubMed e The
Scientist.
Realizou-se um levantamento
bibliográfico de dados sobre a condição
fisiológica dos indivíduos que possuem
 original
transtornos mentais, alguns descrevendo a selecionados para definir quais trabalhos se
fisiopatologia e sua associação com a encaixariam com o objetivo da presente
genética humana, tornando-se assim o revisão.
universo deste trabalho: “Os Transtornos
Quadro 1: Quadro de resultados indicando
mentais da aprendizagem e configurações
o número de artigos utilizados
epigenéticas”.
A análise dos artigos encontrados
Base de Pré-
foram discriminados com critérios de Selecionados
dados selecionados
inclusão e exclusão, sendo eles:
Critérios de Inclusão: Scielo 27 13
• Artigos em Idiomas: Português
Pubmed 28 21
(BR); Inglês e Espanhol;
• Em artigos experimentais, foi Google
24 2
exigido que já estivesse disponíveis os Acadêmico
resultados;
• Artigos que abordavam diferentes The Scientist 9 0
tipos de transtornos mentais;
• Artigos escritos por qualquer EBSCOhost 8 1
profissional que possui ligação com a área TOTAL 96 37
de transtornos mentais e/ou genética Fonte: Dados do Projeto
avançada;
• Revisões Bibliográficas de graduandos,
pós-graduandos, entre outros que forneciam REFERÊNCIAL TEÓRICO
referências bibliográficas válidas. O surgimento da teoria do
comportamento se deu início a partir da
Critérios de Exclusão: linha de abordagem Behaviorista, criada por
• Revistas eletrônicas que não John Broadus Watson (TERRA, 2003 apud
forneceram referências bibliográficas FURTADO, 1999). Suas práticas
válidas; propiciaram consistência ao fator
• Pesquisas em andamento; psicológico, colocando o comportamento
• Pesquisas que embasam sobre como objeto de estudo para a Psicologia.
polimorfismo, mas, não apresentam a Objeto este, que poderia agora ser
localização no genôma. observado, modificado, promovendo
experimentos em diversas condições e
Ao selecionar os artigos, sujeitos, com isso a Psicologia ganhou
primeiramente, através das buscas utilizando espaço na ciência (STRAPASSON, 2012).
palavras-chave, foram pré-selecionados Mesmo há décadas, Watson já
artigos nos quais, os títulos/temas estavam defendia a ideia de que o comportamento
associados ao universo deste trabalho. Em havia influências externas, variáveis do
seguida, foram lidos os resumos dos meio que produziam estímulos que induz o
mesmos, caso os resultados e conclusões sujeito a determinados comportamentos para
fossem coerentes com o objetivo desta se adaptar aos seus ambientes com a ajuda
revisão seriam pré-selecionados. Realizou- de mecanismos hereditários e pelas suas
se a leitura completa dos artigos pré- experiências. Embasamentos teóricos que

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antes eram apenas suposições estão ainda
mais concretos e estudados atualmente
(STRAPASSON, 2012).
Skinner deu sequência aos estudos
de Watson, com a ideia de que o
conhecimento é o que move a evolução, e
para ele a ciência deveria ser uma
ferramenta para resolução de diversos
problemas que se apresente em nossa
sociedade. Segundo ele, qualquer condição
ou evento que tenha algum efeito
demonstrável sobre o comportamento deve
ser considerada (SKINNER, 1953/1970, P.
21 apud SAMPAIO, 2005).
Para Skinner (1978 p.01, cap. 04),
uma das formas de entender como o sujeito
pode agir, é a partir da observação do
comportamento mediante a um olhar que
envolva o ambiente do sujeito. Pois, quando
um indivíduo é exposto a influências
variadas, seu comportamento e organismo
adota uma adaptação genética através dos
efeitos obtidos do ambiente, podendo
avançar para a predição e controle de
comportamento.
Quanto à possibilidade de influência
do ambiente na condição dos genes Skinner
(1989) afirmou: “O estado do cérebro
devido ao reforçamento parece substituir o
estado devido à seleção natural”. Isto é, o
papel do condicionamento operante
demonstra grande influência sobre aspectos
fisiológicos e físicos do sujeito para ser
rejeitado como epigênese. (NORO, 2013).
Silva e Ortega (2014), fala dos
mecanismos epigenéticos como principais
apostas para uma explicação sobre as
doenças, sendo capazes de caracterizar a
etiologia dos transtornos mentais em nível
molecular. O modelo considera a interação
entre a herança genética do sujeito e fatores
ambientais que pesquisam o processo a
partir das mudanças intracelulares na
expressão dos genes determinando as
5 Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16
características expressas pelo indivíduo.
Estes mecanismos epigenéticos são
processos pelos quais a determinação
biológica do sujeito é atualizada e
expressada ao longo do seu
desenvolvimento.
Jean Piaget descreveu o processo
fisiológico do desenvolvimento a partir das
relações em que o ser humano estabelece
com o meio, produzindo estímulos que
geram reflexos de sua origem hereditária.
Como no caso da regulação hormonal que se
regula de múltiplas formas até ocorrer o
controle temporal, pois para quaisquer
espécies as partes do genoma impõem uma
ordem a ser seguida. O próprio código DNA
segue uma sequência de informações a
serem expressas demonstrando o
isomorfismo entre todas as organizações
vitais inclusive as cognitivas. Segundo
Piaget, essas trocas com o meio afetam as
sinapses neuronais que por sua vez abrem
novas possibilidades da criança ver o
mundo. Este processo de assimilação não
ocorre de forma imediata, é necessário um
desequilíbrio inicial para sequencialmente as
novas assimilações se realizem, concluindo
desta forma a adaptação ao meio. Com isso,
o ambiente proporciona as assimilações
endógenas de forma que esse processo possa
permitir novas assimilações exógenas e
assim por diante (MONTOYA, et al, 2011).
Segundo Bezerra (2017) as
experiências de natureza mental podem se
tornar uma herança genética, provenientes
ao estilo de vida que o sujeito vive.
Algumas marcas epigenéticas são adquiridas
no transcurso da vida do indivíduo. Com
isso, entende-se existe a possibilidade de
que o material genético seja dos ancestrais e
eventualmente serão passados à geração
vindoura.
Para Sales e Oliveira (2016) o
entendimento sobre as doenças mentais foi

alterado com o surgimento da epigenética.
Esta pode ser utilizada como mais um
aparato para o diagnóstico dos transtornos
mentais, ao invés de fazer-se uso apenas do
Manual Estatístico e Diagnóstico de
Transtornos Mentais (DSM). Através de um
diagnóstico mais exato, o tratamento torna-
se mais preciso. Aréas como a da educação
que trabalham com o desenvolvimento do
sujeito, utilizariam desse entendimento para
promover estratégias de aprendizagem mais
elababoradas e específicas que possam
auxiliar e melhorar o desempenho do aluno,
propiciando uma maximização de resultados
positivos também em seu comportamento.
Com o avanço da ciência e
tecnologia, a biologia humana passou a ser
algo frequente no cotidiano dos indivíduos,
como por exemplo, sequenciamento
genético; inseminação in vitro e terapia
gênica. A importância desse campo,
pressupõem expectativas no melhoramento
da espécie humana, prevenção e controle de
doenças (TEIXEIRA, SILVA 2016).
O estresse infantil tem mostrado
efeitos deletérios no desenvolvimento de
crianças e adolescentes, com consequências
a longo prazo que muitas vezes persistem na
vida adulta (BRIETZKE, SANT'ANNA,
JACKOWSKI et all., 2012). Dentre os
estresses ambientais mais graves, sugere-se
que o abuso emocional e físico dos pais,
múltiplos episódios violentos e abuso sexual
sejam os principais agentes ambientais
causadores do desencadeamento de um
transtorno mental. Os indivíduos expostos a
abuso sexual, estão sujeitos a uma maior
probabilidade de expressar psicopatologias
que podem estar ou não em sua genética,
entretanto, experiências traumáticas severas
durante a infância está associada a mau
funcionamento, déficits cognitivos e várias
condições psiquiátricas (BRIETZKE,
SANT'ANNA, JACKOWSKI et all., 2012).
original
O acompanhamento psicológico com
crianças que passaram por algum evento
traumático contribui de forma positiva para
trabalhar maneiras de superação que
propicia a aquisição de novas
representações, que podem, sob certas
circunstâncias, inibir a ativação das
memórias originais, que se encontram
intactas. Em casos nos quais um indivíduo
condicionado não apresenta mais respostas
ao estímulo que incitava o medo, adapta-se
gerando novas memórias correspondentes a
essa experiência. Muitos dos transtornos
mentais são caracterizados pela resistência a
extinguir reações emocionais aprendidas
com estímulos ansiogênicos,
frequentemente evitando situações com o
potencial de induzir a extinção (VALENTE,
FISK et all., 2008). A exposição a um
estímulo condicionado, seguido por um
estímulo incondicionado, desencadeia uma
resposta de medo em diferentes espécies;
entretanto, se o estímulo condicionado não é
seguido desse estímulo incondicionado, o
receptor passa a percebê-lo como um agente
não ameaçador e, não apresentando uma
resposta de medo. A extinção seria um
processo de aprendizado, e não de
esquecimento. Este esquecimento implicaria
no enfraquecimento da memória do medo,
porém sabe-se que ela pode ser mantida por
toda a vida, podendo ser renovada ou
reinstalada diante da presença do estímulo
ameaçador (VALENTE, FISK et all., 2008).
Os avanços da neurociência,
reconceitualizaram argumentos muito bem
aceitos. Sendo um deles, o abandono da
convicção de o transtorno mental ser
desencadeado apenas por uma causa, e a
noção de que diferentes fatores que
interagem em uma combinação
probabilística para produzir vulnerabilidade,
foi normativamente aceita (BRIETZKE,
SANT'ANNA, JACKOWSKI et all., 2012).
Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16 6
original
Sabe-se que, eventos ambientais
adversos trazem consigo, formas de
adaptação que direciona um indivíduo
exposto a uma transformação biológica e
consequentemente psicológica. As
transformações acarretadas, justificam-se a
partir de mudanças recorrentes de nível
endócrino e neuronal. A junção destes dois
fatores, provocam modificações da resposta
do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal
(HHA).
Experimentos feitos por Valente,
Fisk et al., (2008) com indivíduos
submetidos ao estresse crônico, sugeriam
em seus estudos iniciais, que os níveis de
cortisol seriam elevados, uma vez que
estariam constantemente submetidos ao
estresse. O que foi observado
posteriormente, no entanto, é que os níveis
de cortisol (hormônio ativado em situações
de conflito, luta ou fuga) apresentam baixos
nesses indivíduos, indicando que seria
resultado de adaptação crônica ao estresse.
Ou seja, um indivíduo pré-exposto,
apresenta respostas fisiológicas ao ambiente,
mas, em uma exposição crônica o mesmo
indivíduo apresenta sintomas da patologia,
porém sem resposta fisiológica. A idéia é de
que, por uma razão desconhecida, o estresse
permanece constante mesmo quando o
agente estressor não está presente, e mesmo
sintomático, a própria fisiologia do
indivíduo tende a adaptação.
Evolutivamente, na ausência de um
mecanismo cognitivo, o aprendizado
automático, após uma única exposição a
uma ameaça, conferia uma maior
sobrevivência e, com a evolução encefálica,
uma segunda via cortical foi desenvolvida
para o processamento de memórias
traumáticas. É possível que a sincronicidade
entre essas vias filogeneticamente distintas
possam estar perdidas naqueles indivíduos
7 Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16
vulneráveis a estresse extremo (VALENTE,
FISK et all., 2008).
Segundo Kirov, Norton et all., (1999,
apud NISHIOKA, PERIN et all., 2011), o
Polimorfismo (variações nas sequências de
bases que compõem o gene), estão
diretamente associados a alguns transtornos
mentais, estando ligados a produção de
enzimas que inibem ou hiperestimulam as
vias cerebrais de neurotransmissores.
Sobre o polimorfismo, este evento
pode estar associado a aumento de
codificação de bases nitrogenadas, a
alteração pode se basear de desde uma base
ou até mesmo inúmeras sequências de bases
nitrogenadas, tratando-se de uma repetição
em série de números variados de bases
(variable number of tandem repeats –
VNTR) (NISHIOKA, PERIN et all., 2011).
Sabol et al. (1998, citado por
NISHIOKA, PERIN et all., 2011)
descreveram um polimorfismo na região
promotora da enzima Monoaminoxidase-A
(MAOA) que afeta significativamente seu
potencial de transcrição, aumentando ou
diminuindo a concentração da enzima,
resutando em degradação ou um aumento da
concentração de hormônios e
neurotransmissores. Existem evidências
concretas de que exposições ao estresse no
início do desenvolvimento humano, são
mediadas pela ação hormonal do sistema
endócrino, com o intuito de efetivar a
homeostase e a sinalização das vias
neurotróficas que exercem influência direta
no desenvolvimento encefálico, integridade
da plasticidade sináptica e orientação dos
axônios.
Alertas provenientes de estímulos
externos, são sinalizados no hipocampo.
Estas sinalizações coexistem no Sistema
Nervoso Central (SNC), particularmente no
hipocampo, com elevados níveis de
expressão de receptores de glicocorticoides

(GR) receptores de mineralocorticoides
(MR) e fator neurotrófico derivado do
encéfalo (BDNF) e seus receptores
(HANSSON et al., 2000 apud
BORTOLUZZI, 2014).
A homeostase endócrina e de BDNF
é essencial para o mecanismo de regulação
de resposta ao estresse. O BDNF deriva-se
do encéfalo, é uma neurotrofina altamente
distribuída no SNC, mesencéfalo e sistema
límbico, que funciona como uma barreira de
proteção, regulador da plasticidade sináptica
e altamente estimulante aos fatores de
crescimento neural (HANSSON et al., 2000
apud BORTOLUZZI, 2014).
A BDNF exerce funções diretas nos
neurônios colinérgicos e dopaminérgicos,
controlando assim, uma resposta sináptica
equilibrada, ou em sua ausência, respostas
sinápticas diminuídas ou acentuadas, assim
como nos transtornos de aprendizagem
(HANSSON et al., 2000 apud
BORTOLUZZI, 2014).
Figura 01. Representação de um possível
papel do BDNF nos transtornos induzidos
pelo estresse
Fonte: Bortoluzzi (2014).
Em casos dos estímulos estressores
crônicos, o aumento dos níveis periféricos
do fator de crescimento neural (NGF)
estimula a glândula adrenal induzindo a
original
liberação de cortisol, ocasionalmente
reduzindo os níveis de BDNF disponíveis
nas estruturas límbicas no SNC. Como
consequência, há uma redução da
plasticidade encefálica e aumento na
vulnerabilidade de transtornos relacionados
ao estresse, incluindo os TA (CIRULLI;
ALLEVA ,2009 apud BORTOLUZZI,
2014).
Segundo Richards et all., (2006,
citado por Everton Costa e Cristiane
Pacheco 2013, pg. 126) as alterações
epigenéticas correspondem a modificação na
codificação no DNA, nas quais, genes que
antes não eram expressos, passaram a ser
codificados para exercer uma nova função.
A dinâmica de ligação de histonas e
condensação da cromatina (Figura 01) é
regulada por padrões epigenéticos de
metilação, ubiquitinação, fosforilação do
DNA e modificações químicas das histonas
por enzimas, nos quais, são potencialmente
sensíveis a modificações ambientais,
levando alterações fenotípicas significativas
(PRAY 2004).
Segundo Bedegral (2010 apud
SILVA, JOAQUIM, MENDES et all., 2016)
Conrad Waddington (1940), citou pela
primeira vez o termo Epigenética, na qual,
era visto apenas como um ramo da biologia
que analisava as interações gene e ambiente,
que por consequência levava a uma
alteração fenotípica microscópica,
macroscópica ou comportamental. Holliday
(1987) propôs pela primeira vez, o possível
papel da herança epigenética em uma
patologia, e distinguiu a transmissão do
gene em duas partes, a vertical (de geração
em geração) e a outra que representa o
desenvolvimento de um organismo desde o
nascimento até a fase adulta. Atualmente, a
epigenética é definida como o estudo das
mudanças da expressão e função gênicas
causadas por outros mecanismos que não
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sejam as mutações nas sequências de bases
do DNA (SILVA, JOAQUIM, MENDES et
all., 2016 apud MULLER, PRADO, 2008).
Dentro deste contexto, pode-se dizer
que, alguns dos transtornos mentais
estudados até a presente atualidade podem
ou não ter associações com alterações
epigenéticas relacionadas ao desequilíbrio
(aumento ou diminuição da atividade) de
enzimas ou neurotrofinas. Dentre eles estão:
Transtorno depressivo maior
(TDM)
De acordo com a OMS (Organização
Mundial de Saúde) houve um crescimento
significativo de TDM na população geral.
Diversos autores têm centrado a atenção
para o fenomeno da depressão em crianças e
adolescentes, que vem demonstrando uma
fragilidade para o desenvolvimento deste
transtorno. Um estudo realizado por Olsson
e Von Knorring, relata que 25% dos adultos
com depressão maior, afimam que o início
dos episódios ocorrerão antes dos 18 anos.
Outro resultado encontrado por Bahls em
sua revisão, demonstra que a maior
prevalência para o TDM, atribui-se a
crianças, de 0,4 a 3,0% e de 3,3 a 12,4% em
adolescentes, considerando a natureza desse
transtorno nestas duas fases como
duradouras e pervasiva. Para o heterogênea de etiologia multifatorial
desenvolvimento desse transtorno, o
historico familiar aumenta o risco em três
vezes mais, seguindos por estressores
ambientais, como abuso físico e sexual,
perdas e traumas (BAHLS, 2002). Pesquisas
aprofundadas sobre a configuração genética
para com esse transtorno, demonstrou maior
frequência do alelo (MAOA) com 4
repetições em pacientes com TDM de
ambos os sexos (NISHIOKA, PERIN et all.,
2011 apud YU, TSAI et all., 2005) e outro
mostrou essa associação apenas em
mulheres com TDM recorrente
9 Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16
(NISHIOKA, PERIN et all., 2011 apud
SCHULZE, MULLER et all., 2000).
Gutiérrez et al., (2004) relataram
uma maior frequência de alelos de alta
atividade enzimática em mulheres
deprimidas com episódios de padrão sazonal
e uma maior frequência de homozigose de
alelos mais longos do polimorfismo
MAOA-mVNTR em pacientes com
depressão e sintomas psicóticos. Estudos
cujo demonstraram que a presença de alelos
mais longos (3,5, 4 e 5 repetições) estava
associada também com pior resposta a
antidepressivos e menores taxas de remissão
em mulheres com TDM (NISHIOKA,
PERIN et all., 2011).
Transtorno do Deficit de Atenção e
Hiperatividade (TDAH)
O TDAH, embora sua etiologia seja
pouco conhecida, vias cerebrais
dopaminérgicas, serotoninérgicas e
noradrenérgicas estão associados ao
mecanismo do transtorno (NISHIOKA,
PERIN et all., 2011). Alterações nos genes
transportadores destes neurotransmissores,
estão frequentemente implicadas na
susceptibilidade da sua fisiopatologia,
embora resultados negativos também sejam
relatados, sugerindo ser a TDAH condição
genética e não-genética.
Para corroborar com tais evidências
neurológicas, estudos genéticos indicam que
a maioria dos genes específicos implicados
no TDAH codificam sistemas de sinais de
catecolaminas e incluem o transportador de
dopamina (DAT), transportador de
noradrenalina (NET), receptores
dopaminérgicos D4 e D5, dopamina b-
hidroxilase e a proteína-25 (SNAP-25) todos
catabolizados ou anabolizados pela MAOA.
Estas catecolaminas facilitam a liberação

dos neurotransmissores envolvidos na
expressão do TDAH (CIRCUNVIS et all.,
2017).
O que se intriga neste transtorno é
que, apesar de sua hereditariedade, na qual o
subtipo diagnóstico hiperativo/impulsivo,
desatento ou combinado é em torno de 60%,
é possível que o indivíduo carregue consigo
os genes deletérios e que em até um
determinado grau, este mesmo sujeito não
expresse exageradamente as fisiopatologias
que deveriam ser transcritas devido a fatores
ambientais (PEREIRA, ARAÚJO,
MATTOS 2005).
Também, vem sido estudado o
DRD4, associando a susceptibilidade do
transtorno através o Receptor de Dopamina
D4 (DRD4). A maior parte dos trabalhos
concentra-se em um polimorfismo VNTR
no terceiro éxon, sendo o alelo de sete
repetições considerado o de risco para o
desenvolvimento do TDAH (RODRIGUES,
2014).
Hipóteses sugerem que essa
inconsistência é derivada da
heterogeneidade alélica determinada por
variações de ponto internas ao VNTR, uma
vez que o excesso de variantes raras nessa
região já foi associado ao TDAH
(RODRIGUES, 2014).
Em uma pesquisa, o sequenciamento
do VNTR revelou um excesso de variantes
raras no alelo de sete repetições em
indivíduos com TDAH quando comparados
com controles. Resultados similares foram
observados na amostra populacional,
sugerindo que a heterogeneidade alélica
pode estar contribuindo para a associação
entre o gene DRD4 e o TDAH
(RODRIGUES, 2014).
Transtorno Espectro Autista (TEA)
O TEA é um transtorno do
desenvolvimento infantil caracterizado por
original
comprometimento da comunicação social e
comportamentos repetitivos e/ou interesses
restritos. É composto pela união de três,
previamente separados, diagnósticos:
Autismo, Asperger e Transtorno Invasivo do
Desenvolvimento sem outra especificação
ou autismo atípico. Ele é definido por
déficits de dois principais domínios:
interação e comunicação social, e
comportamentos restritos e repetitivos,
perceptíveis desde o início do
desenvolvimento de um indivíduo (TORRE-
UBIETA et all., 2016 apud RIBEIRO et all.,
2018).
O TEA predomina em uma condição
genética clara em sua etiologia, e também
estão associadas a alterações polimórficas.
Dentre as alterações polimórficas estão os
genes responsáveis pela codificação de
proteínas envolvidas no metabolismo de
neurotransmissores, como o SLC6A4 e
DRD4 (Quadro 02). A região 5- HTTPL do
gene SLC6A4 codifica uma proteína
envolvida na neurotransmissão
serotoninérgica, e seu polimorfismo pode
alterar a quantidade de serotonina disponível
na fenda sináptica para cada genótipo
(WEHMUTH, 2016)
O gene DRD4 codifica o receptor de
dopamina D4 e um dos seus polimorfismos
envolve a sua sensibilidade à dopamina,
alterando a ativação do córtex pré-frontal
pelo circuito mesocortical. Ambos os
polimorfismos citados podem estar
envolvidos tanto na etiologia quanto em
sintomas específicos do TEA (WEHMUTH,
2016).
Uma pesquisa realizada entre
gêmeos monozigóticos e dizigóticos,
avaliando o grau em que o diagnóstico do
autismo é compartilhado entre gêmeos,
sugere-se que os genes possuem um elevado
subsídios as características natas de um
transtorno. Para os TEAs a concordância
Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16 10
original
para o autismo diagnosticado em gêmeos
monozigótos são de 60% e 0% em gêmeos
dizigóticos. Em uma amostra mais ampla
sobre o TEA os índices de concordância são
de 92% contra 10%, indicador este
altamente divergente, que por sua vez
sugere-se um intenso componente genético
de risco (GRUPTA, STATE, 2006).
Com relação ao autismo, o SLC6A4
é um gene candidato com um histórico
longo e venerável. Como se observou, a
transcrição codifica o transportador de
serotonina, que medeia a recaptação de
serotonina da sinapse. O interesse nesse
gene e em seus produtos protéicos deriva de
um papel plausível da serotonina nos
comportamentos repetitivos observados em
pacientes, bem como no achado altamente
confiável de um maior nível de serotonina
plaquetária em um substancial subconjunto
de indivíduos autistas (ABHA et all., 2006).
Dislexia
SIGNOR aput SÁ et al (2018)
descreve o transtorno da dislexia, como de
origem neurobiológica, definida pela
dificuldade no reconhecimento preciso e/ou
fluênte da palavra, na habilidade de
decodificação e em soletração, resultando
em possiveis déficits na linguagem e são
imprevisiveis em relação à idade e outras
capacidades cognitivas. Estudos de ligação e
associação têm apontado várias regiões
cromossômicas que podem conter genes
candidatos à dislexia. Alguns genes têm sido
associados à dislexia tais como:
KIAA0319 e DCDC2 no cromossomo 6p e
EKN1 (Quadro 02) no cromossomo 15q
(CAPELLINI, 2007).
A identificação destes polimorfismos
genéticos pode significar que o risco
particular de uma criança desenvolver certos
tipos de problemas de leitura pode ser
estimado antes da criança apresentar severos
11
original
problemas na leitura e escrita.
(CAPELLINI, 2007).
Discalculia
Um estudo feito por Costa (2014),
apresentou que crianças do sexo masculino
com o genótipo val158val demonstraram
níveis menores de ansiedade matemática
quando comparadas a meninos com pelo
menos um alelo de metionina. Além disso, o
genótipo da COMT juntamente com outro
fator emocional (infelicidade relacionada a
problemas na matemática) e a série escolar
foram preditores da ansiedade matemática
no sexo masculino, enquanto para as
meninas a variável genética não apresentou
significância estatística no modelo.
Apesar do crescente número de
estudos na área, pouco se sabe da relação
desse polimorfismo com a cognição
numérica e seus mecanismos subjacentes em
amostras infantis. Um único estudo
realizado com adultos relata que indivíduos
com pelo menos um 18 alelo de valina
apresentaram maiores níveis de ativação do
córtex pré-frontal dorsolateral em
comparação com os indivíduos com
genótipos de atividade mais baixa da COMT
(Met158Met), contudo não houve diferenças
comportamentais (TAN et all., 2007 apud
COSTA, 2014).
O polimorfismo da enzima catecol-
O-Metiltransferase (COMT) influencia a
biodisponibilidade de dopamina no cérebro,
especialmente no córtex pré-frontal. Nas
últimas décadas esta variação genética tem
sido associada a medidas de memória de
trabalho. As alterações fisiológicas
provocadas pela COMT têm sido
relacionadas a diferentes perfis de
processamento de informação (COSTA,
2014).
Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16

RESULTADOS
Através de uma revisão da literatura,
foram encontrados resultados (Quadro 01)
que demonstram alterações epigenéticas
relacionadas aos TA. Foram também
buscadas, através da localização do gene
(metilado ou expressado) enzimas que, por
sua vez, regulam ou interferem na fisiologia
de um indivíduo através de suas funções
endócrinas.
O desequilibrio hormonal (Figura
01), exerce fortes influências sobre os
transtornos mentais, e específicamente os
TA. Por isto, no gráfico 01 pode-se
perceber, que dentre os TA estudados neste
trabalho, alterações endócrinas são
evidentes.
Uma observação de grande
importância, é que dentre os TA, as
neurotrofinas (Proteínas que funcionam
como uma barreira de protecão,
crescimento, diferenciação, axogênese e
apoptose neuronal) apresentam-se em níveis
baixos em todos os TA. Sugerindo que, esta
barreira de proteção neuronal, ou até mesmo
o desenvolvimento do cortex estejam
acometidos.
Gráfico 01: Possíveis alterações hormonais
nos TA evidentes baseadas nos estudos
efetivados
Fonte: Dados do projeto 3,9,10,11,20,21,22,27,29
original
Legenda: SER: Serotonina; NOR:
Noradrenalina; DOP: Dopamina; COR:
Cortisol; NEU: Neurotrofina.
Dentre as enzimas/receptores
identificados através dos genes observados,
estão:
1. SLC6A4 ou SERT: Enzima
transportadora de serotonina (UniProtKB
results).
2. MAOA: Monoamino oxidase- A,
derivada da família da Monoamin oxidase
que cataliza a degradação de catecolaminas
(DAT, NET e SNAP-25). A MAOA possuí
um tropismo por serotonina e noradrenalina
(NISHIOKA, PERIN et all., 2011).
3. PROTEÍNA 2: Pode estar envolvido
na migração neuronal durante o
desenvolvimento do neocórtex cerebral (por
similaridade). Envolvido no controle da
ciliogênese e comprimento ciliar;
4. Q5VV43: Envolvido na migração
neuronal durante o desenvolvimento do
neocórtex cerebral. Pode funcionar de
maneira autônoma e não celular e
desempenhar um papel na adesão apropriada
entre os neurônios em migração e as fibras
gliais radiais. Também pode regular o
crescimento e a diferenciação de dendritos
(UniProtKB results).
5. Q5VJS0: Função específica não
localizada.
6. D4: A dopamina exerce seu efeito no
cérebro através de diferentes tipos de
receptores (D1 a D5). Devido as suas
propriedades em mediar os efeitos de
antipsicóticos atípicos, o receptor de
dopamina D4 tem sido alvo de um grande
número de estudos nas últimas décadas,
apresentando grande importância nos
campos da neurologia, da psiquiatria e da
farmacologia (RODRIGUES, 2014).
Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16 12
original

7. COMT: Assim como a MAOA, circulantes e reduz a concentração de BDNF

Catecol-o-metiltransferase é responsável no sistema límbico.
pela degradação de catecolaminas no SNC Com a concentração de BDNF
(SAMPAIO, 2012). diminuída, hiperestimulação da hipófise e
hipocampo todas provenientes do aumento
Quadro 02. Polimorfismo dos TA do cortisol circulante (estimulados por
especificando os genes e enzimas ambiente caótico), é possível que a resposta
possívelmente envolvidos na patogenia. de adaptação aderida pelo organismo seja
diretamente modificada no gene.
Aumentando a produção de enzimas que
TA NR Gene EAA EBA degradam hormônios que estão em
altíssimas concentrações, ou que produzem
TEA 7 37 SLC6A4 e SERT 37 D4 37 hormônios que estão em baixas
DRD4 37 concentrações. Este mecanismo de
adaptação, é eficaz, entretanto, quando o
TDAH 4a DRD4 26, MAOA22 SERT 26,
522 5HTT 22 MAOA22 indivíduo entra na fase crônica da exposição
ao estress, mesmo recebendo estímulos, a
TDM 3,5 a 5HTT 22 MAOA22 - adaptação do organismo estabiliza os níveis
5 22 de concentração do cortisol. Não obstante,
as configurações epigenéticas que foram
- KIAA0319, Q5VV43
DISL DCDC2 e Q5VJS03 31
, ativadas durante a fase aguda, não são
EKN1 7 1
Proteína metiladas ou desmetiladas na fase crônica,
27 seguindo assim, um possível
desencadeamento de um TA específico.
- val158val 3, COMT9 Q5VV43
31
DISC KIAA0319, ,
DCDC2 7 Proteína CONCLUSÃO
27 Mediante às análises que foram feitas, pode-
se concluir que a epigenética ainda é
Fonte: Dados do projeto 7,9,22,26,31,37 representada como uma incógnita para
inúmeros pesquisadores, incluindo,
Legenda: TA: Transtornos de profissionais atuantes na área de estudos dos
Aprendizagem; DISL: Dislexia; DISC: Transtornos de Aprendizagem. Entretanto,
Discalculia; NR: Número de repetições; os estudos averiguados para a construção
EAA: Enzimas com alta atividade; EBA: deste artigo, demontraram que existem
Enzimas com baixa atividade. possíveis relações entre o código genético
de um indivíduo e a influência do ambiente
Sendo assim, é possível que a para com a resultância do expressamento
condição genética do indivíduo também não genômico específico, no qual, ocasiona
esteja só apenas relacionada alterações hormonais que provocam o
primordialmente com as alterações desencadeamento de algum Transtorno de
enzimáticas, mas também, a diminuição da Aprendizagem. Assimilou-se também, as
plasticidade encefálica. Esta diminuição relações enzimáticas que estão envolvidas
refere-se ao de exposição ao estresse, que no processo de catabolismo ou anabolismo
ocasionalmente eleva os níveis de cortisol de hormônios que comprometem a função

13 Rev Neurocienc 2019;3(12):1-16


endócrina de um indivíduo, sendo as que
possuem semelhança em seu mecanismo de
ação (MAOA e SERT para TDAH, TDE,
TDM e a Proteína 2 para DISL e DISC)
algumas dessas alterações podem vir a ser
proveniente de uma redução significativa
dos níveis de BDNF circulantes,
ocasionadas por uma exposição intensa ao
stress que eleva a concentração do cortisol.
Com estas informações, é notável que as
transcrições gênicas derivadas de uma
alteração polimórfica, eventualmente,
apresenta um padrão em todos os
Transtornos de Aprendizagem estudados.
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