O Jornal de Neurociência, 21 de junho de 2006•26(25):6885–6892

•6885

Comportamental/Sistêmico/Cognitivo

O desenvolvimento anterior do Accumbens

em relação ao córtex orbitofrontal pode estar
subjacente ao comportamento de assunção
de riscos em adolescentes
Adriana Galvan,1Todd A. Lebre,1Cindy E. Parra,1Jackie Penn,1Henning Voss,1Gary Glover,2e
BJ Casey1 1O Instituto Sackler de Psicobiologia do Desenvolvimento, Weill Medical College da Cornell University,
Nova York, Nova York 10021, e2Programa do Departamento de Radiologia e Neurociências, Centro de Tecnologia
Avançada de Ressonância Magnética da Universidade de Stanford, Stanford, Califórnia 94305

A adolescência tem sido caracterizada por comportamentos de risco que podem levar a desfechos fatais.
Este estudo examinou o desenvolvimento neurobiológico de sistemas neurais implicados em
comportamentos de busca de recompensas. Trinta e sete participantes (7 a 29 anos de idade) foram
escaneados usando ressonância magnética funcional relacionada a eventos e um paradigma que
manipulava parametricamente os valores de recompensa. Os resultados mostram atividade accumbens
exagerada, em relação à atividade pré-frontal em adolescentes, em comparação com crianças e adultos,
que parece ser impulsionada por diferentes cursos de desenvolvimento temporal para essas regiões. A
atividade de Accumbens em adolescentes parecia com a dos adultos tanto na extensão da atividade
quanto na sensibilidade aos valores de recompensa, embora a magnitude da atividade fosse exagerada.
Em contraste, a extensão da atividade do córtex frontal orbital em adolescentes parecia mais com a de
crianças do que de adultos, com menos padrões focais de atividade. Estas descobertas sugerem que os
sistemas subcorticais em maturação tornam-se desproporcionalmente ativados em relação aos sistemas
de controle de cima para baixo que amadurecem posteriormente, influenciando a ação do adolescente
em direção a ganhos imediatos em vez de a longo prazo.
Palavras-chave:accumbens; adolescente; recompensa; desenvolvimento; córtex orbital frontal; assumir
riscos
período de desenvolvimento de maior responsividade à
recompensa em relação à infância e à idade adulta.
Especificamente, examinamos se as diferenças no
Introdução desenvolvimento das regiões subcorticais [por exemplo,
O início do abuso de substâncias ocorre frequentemente núcleo accumbens (NAcc)] em relação às regiões
durante o período de risco aumentado da adolescência pré-frontais [por exemplo, córtex frontal orbital (OFC)]
(Silveri et al., 2004). Pouco se sabe até o momento sobre podem caracterizar este período de desenvolvimento
os fatores neurobiológicos que podem predispor os para ajudar a explicar o aumento do risco. tomando
adolescentes a comportamentos de maior risco. Em comportamento.
adultos, as regiões mesolímbicas têm sido implicadas na A adolescência é caracterizada pelo desenvolvimento
recompensa (Knutson et al., 2001; Elliott et al., 2003; estrutural e funcional contínuo dos circuitos
McClure et al., 2004), na assunção de riscos (Kuhnen e frontoestriatais implicados na regulação comportamental.
Knutson, 2005) e no vício (Hyman e Malenka , 2001; Ratos periadolescentes mostram aumentos na
Volkow et al., 2004), mas pouco se sabe sobre o transmissão de dopamina relacionada à recompensa no
desenvolvimento destes sistemas. O objetivo deste corpo estriado (Laviola
estudo foi testar a hipótese de que a adolescência é um

Recebido em 5 de janeiro de 2006; revisado em 15 de maio de 2006; aceito em
25 de maio de 2006.
Este trabalho foi apoiado em parte pelo Instituto Nacional de Subsídios para
Abuso de Drogas R01 DA18879 e R21 DA15882, Instituto Nacional de Saúde
Mental Grant P50 MH62196 (BJC) e bolsa do National Eye Institute Grant T32
EY07138 (AG). Agradecemos a todos os participantes e suas famílias por
participarem deste estudo e a três revisores anônimos.
A correspondência deve ser endereçada a Adriana Galvan ou B. J. Casey,
1300 York Avenue, Box 140, New York, NY 10021. E-mail:
adg2006@med.cornell.edu ou bjc2002@med.cornell.edu.
DOI:10.1523/JNEUROSCI.1062-06.2006
Copyright © 2006 Sociedade de Neurociências
0270-6474/06/266885-08$15,00/0
et al., 1999), e primatas não humanos apresentam
aumento da inervação dopaminérgica no córtex
pré-frontal (PFC) (Rosenberg e Lewis, 1994, 1995).
Estudos de imagem humana mostram alterações na
região frontoestriatal (Giedd et al., 1999; Sowell et al.,
1999; Casey et al., 2005) que parecem ser paralelas ao
aumento do controle cognitivo (Casey et al., 1997; Rubia
et al., 2000 ; Luna et al., 2001; Luna e Sweeney, 2004;
Steinberg, 2004). Essas mudanças parecem mostrar
mudanças de ativação das regiões pré-frontais de
recrutamento difuso para mais focal ao longo do tempo
(Casey et al., 1997; Bunge et al., 2002; Moses et al.,
2002; Durston et al., 2006). Os estudos de neuroimagem
não podem caracterizar definitivamente o mecanismo de
6886•J. Neurosci., 21 de junho de 2006•26(25):6885– 6892 Galvan et al.•Desenvolvimento adolescente de circuitos de recompensa
tais alterações de desenvolvimento (por exemplo, poda
sináptica, mielinização). No entanto, essas mudanças
estruturais e de volume podem refletir o refinamento e o
ajuste fino das projeções recíprocas dessas regiões
cerebrais durante a maturação. Assim, esta interpretação
é apenas especulativa.
Recentemente, estudos de neuroimagem começaram
a examinar o processamento relacionado à recompensa
em adolescentes e mostraram a ativação do NAcc como
mostrado em adultos (Bjork et al., 2004; May et al., 2004;
Ernst et al., 2005). No entanto, os resultados foram
mistos quanto à forma como os adolescentes e os
adultos diferem nas atividades. Esses estudos
concentraram-se principalmente na região do
accumbens, e não no OFC, ao examinar as mudanças.
Além disso, pouca atenção tem sido dada à
caracterização do desenvolvimento do NAcc e do OFC
desde a infância até a idade adulta. Acompanhar este
desenvolvimento fornece restrições adicionais sobre se
as mudanças relatadas na adolescência são específicas
deste período de desenvolvimento ou refletem mudanças
lineares de maturação.
Aqui, usamos ressonância magnética funcional (fMRI)
para examinar respostas comportamentais e neurais
para recompensar o valor ma

manipulações em todo o
desenvolvimento. Nós fo
usado no NAcc e OFC fornecido
anteriormente
relatos em animais (Hikosaka e
Watanabe, 2000; Pecina et al., 2003),
im
envelhecimento (O'Doherty et al., 2001;
Zald et al.,
2004) e vício (Hyman e
Malenka, 2001) estudos que os
implicam
na aprendizagem relacionada à
recompensa. Baseado em ro
modelos de dentes (Laviola et al., 1999;
Spear,
2000) e trabalhos de imagem anteriores
(Ernst et
al., 2005), levantamos a hipótese de que, em relação a
crianças e adultos, adolescentes
mostrar uma resposta accumbens exagerada
sugestivo de ativações focais refinadas
dentro do accumbens durante este período,
em conjunto com ativações menos maduras em
regiões PFC de cima para baixo.

Materiais e métodos
Participantes.Dezesseis crianças (sete do sexo feminino;
com idades entre 7 e 11 anos, com idade média de 9,8 anos), 13 durante todo o experimento. Painel direito, o paradigma consistia
adolescentes (seis mulheres; com idades entre 13 e 17 anos, com em uma sugestão, resposta e recompensa que foram separadas
idade média de 16 anos) e 12 adultos destros saudáveis ​(seis temporalmente no tempo com 12 s ITI. A duração total do teste foi
mulheres; com idades entre 23 e 29 anos, com idade média de 25 de 20 s.
anos) participaram do experimento fMRI. A
Figura 1.Paradigma comportamental. Painel esquerdo, três dicas
foram emparelhadas com um valor de recompensa distinto
(contrabalançado entre os sujeitos) que permaneceu constante

entre si, o valor exato de cada recompensa não foi divulgado ao
sujeito, porque durante os estudos piloto,
sujeitos relataram contar o dinheiro após cada tentativa e
queríamos
análises estatísticas separadas sobre os dados de adultos
foram relatadas anteriormente (Galvan et al., 2005). Três
crianças e um adolescente foram excluídos da análise devido ao
movimento excessivo (2 mm). O movimento foi de 0,5 voxels
(1,56 mm) em qualquer direção para dois sujeitos (uma criança
e um adulto) incluídos na análise. A eliminação destes sujeitos
da análise não alterou os resultados e as diferentes faixas
etárias não diferiram significativamente no movimento no plano
(adultos:x 0,48,e 0,76,Com 0,49; adolescentes:x 0,26,e
0,58,Com 0,45; crianças:x 0,18,e 0,76,Com 0,36). Os
indivíduos não tinham histórico de distúrbio neurológico ou
psiquiátrico e cada um deu consentimento informado
(consentimento dos pais e consentimento da criança para
adolescentes e crianças) para um protocolo aprovado pelo
Conselho de Revisão Institucional do Weill Cornell Medical
College da Cornell University. O experimento com adolescentes
e crianças foi simulado em um scanner simulado antes do
experimento, no qual eles foram expostos aos sons que
ouviriam durante o experimento real.
Tarefa experimental.Os participantes foram testados usando
uma versão adaptada de uma tarefa de duas opções de
resposta atrasada usada anteriormente em primatas não
humanos (Cromwell e Schultz, 2003) e descrita anteriormente
(Galvan et al., 2005) em um estudo de fMRI relacionado a
eventos (Fig. 1). ). Nesta tarefa, três pistas (contrabalançadas)
foram associadas, cada uma, a um valor de recompensa
distinto. Os sujeitos foram instruídos a pressionar o dedo
indicador ou médio para indicar o lado em que a dica aparecia
quando solicitado e a responder o mais rápido possível, sem
cometer erros.
Os parâmetros de estímulo foram os seguintes. Uma das três
imagens de desenhos animados piratas foi apresentada em
ordem pseudoaleatória no lado esquerdo ou direito de uma
fixação centralizada por 1000 ms (Fig. 1). Após um atraso de
2.000 ms, os sujeitos foram apresentados a uma resposta de
dois baús de tesouro em ambos os lados da fixação (2.000 ms)
e instruídos a pressionar um botão com o dedo indicador direito
se o pirata estivesse no lado esquerdo da fixação ou o dedo
médio direito se o pirata estivesse do lado direito da fixação.
Após outro atraso de 2.000 ms, o feedback de recompensa de
uma quantidade pequena, média ou grande de moedas foi
apresentado no centro da tela (1.000 ms). Cada pirata foi
associado a um valor de recompensa distinto. Houve um
intervalo entre tentativas (ITI) de 12 segundos antes do início da
próxima tentativa. A duração total do teste foi de 20 s. Os
sujeitos não eram recompensados ​se não conseguissem
responder ou cometessem um erro; em ambos os casos, eles
receberam uma mensagem de erro no momento em que
normalmente receberiam o feedback da recompensa.
Os participantes receberam US$ 50 garantidos pela
participação no estudo e foram informados de que poderiam
ganhar até US$ 25 a mais, dependendo do desempenho
(indexado pelo tempo de reação e precisão) na tarefa. Embora
Galvan et al.•Desenvolvimento adolescente de circuitos de recompensa J. Neurosci., 21 de junho de 2006•26(25):6885–6892• 6887
os valores das recompensas fossem distintamente diferentes
evite essa possível distração. Os estímulos foram apresentados
com o sistema integrado de imagem funcional (PST, Pittsburgh,
PA) usando um display de cristal líquido no orifício do scanner
de ressonância magnética (RM) e um dispositivo de coleta de
resposta de fibra óptica.
O experimento consistiu em cinco execuções de 18 tentativas
(seis de cada tentativa de recompensa pequena, média e
grande), que duraram 6 min e 8 s cada. Cada corrida teve seis
tentativas de cada valor de recompensa apresentado em ordem
aleatória. No final de cada corrida, os participantes foram
atualizados sobre quanto dinheiro ganharam durante aquela
corrida. A quantidade de dinheiro ganho foi consistente em
todas as disciplinas e todas receberam um esquema contínuo
de reforço (recompensado em 100% das tentativas). Antes de
iniciar o experimento, foi mostrado aos participantes quanto
dinheiro eles poderiam ganhar para garantir a motivação. Eles
receberam instruções detalhadas que incluíram familiarização
com os estímulos utilizados. Por exemplo, foram mostrados aos
participantes as três dicas e três valores de recompensa que
veriam durante o experimento. Eles não foram informados de
como as dicas se relacionavam com as recompensas.
Enfatizamos explicitamente que havia três valores de
recompensa, sendo um pequeno, outro médio e outro grande.
Esses valores são visualmente óbvios no experimento porque o
número de moedas nos estímulos aumenta com o aumento da
recompensa. Apenas um sujeito conseguiu articular a
associação entre estímulos específicos e quantidades de
recompensa, quando questionado explicitamente sobre essa
associação durante o interrogatório do sujeito no final do
experimento.
Aquisição de imagem.A imagem foi realizada usando um
scanner de ressonância magnética 3T General Electric
(Milwaukee, WI) usando uma bobina de cabeça em quadratura.
As varreduras funcionais foram adquiridas usando uma
sequência de entrada e saída em espiral (Glover e Thomason,
2004). Os parâmetros incluíram: tempo de repetição (TR), 2.000
ms; tempo de eco (TE), 30 ms; Matriz 64 64; 29 cortes coronais
de 5 mm; 3,125 Resolução no plano de 3,125 mm; flip, 90° para
184 repetições, incluindo quatro aquisições descartadas no
início de cada corrida. Varreduras anatômicas ponderadas em
T1 no plano foram coletadas (TR, 500; TE, min; 256 256; campo
de visão, 200 mm; espessura de corte de 5 mm) nos mesmos
locais das imagens funcionais, além de um conjunto de dados
tridimensionais de aquisição de recuperação de gradiente
estragado de alta resolução em imagens de estado estacionário
(TR, 25; TE, 5; espessura de corte de 1,5 mm; 124 cortes).
Análise de imagem.O pacote de software Brainvoyager QX
(Brain Innovations, Maastricht, Holanda) foi utilizado para
realizar uma análise de efeitos aleatórios dos dados de imagem.
Antes da análise, os seguintes procedimentos de
pré-processamento foram realizados nas imagens brutas:
correção de movimento tridimensional para detectar e corrigir
pequenos movimentos da cabeça por alinhamento espacial de
todos os volumes ao primeiro volume por
cálculo do número de voxels recrutados em
cada
região por faixa etária foi baseado no GLM
análises realizadas em cada grupo descrito
acima.
Correções para comparações múltiplas
foram
 com base em simulações de Monte Carlo, que foram
execute usando o programa AlphaSim dentro do AFNI
(Cox, 1996), para determinar o contigu apropriado
limites de capacidade para atingir um nível corrigido de
Figura 2.Localização do núcleo accumbens (A) e córtex frontal volume de apresentação da tarefa e um volume de 0 para os
orbital (C) ativação para recompensar. Houve um efeito principal demais pontos de tempo) com um modelo linear da resposta
do valor da recompensa no núcleo accumbens(B)[certo(x 6,e hemodinâmica (Boynton et al., 1996) e usado para construir a
5,Com 2) e esquerda (x 8,e 6,Com 2)] mas não no córtex frontal matriz de design de cada curso de tempo do experimento.
orbital lateral direito(x 46,e 31,Com 1)(D). Barras de erro indicam Apenas ensaios corretos foram incluídos e preditores separados
SEM. Os asteriscos denotam diferenças significativas entre foram criados para ensaios com erros. O número total de
pequeno e médio, médio e grande e pequeno e grande. tentativas corretas para cada grupo foi o seguinte: 1130 para
p 0,01 (Forman et al., 1995) com base em um volume de crianças (n 13), 1061 para adolescentes (n 12) e 1067 para
pesquisa de 450 mm3para o NAcc. Um nível corrigido dep 0,05 adultos (n 12). O menor número de ensaios para crianças foi
no OFC foi baseado em um volume de pesquisa de 25.400 corrigido pela inclusão de um sujeito infantil adicional.
mm3(Forman et al., 1995). A ativação do OFC não sobreviveu ao Depois distoanálises de contraste foram então realizadas
a com base emttestes nos pesos dos preditores para identificar
limite mais rigoroso dep 0,01 entre grupos.
uma região de interesse no NAcc e OFC. Os contrastes foram
transformação de corpo rígido, correção de tempo de varredura conduzidos com uma análise de efeitos aleatórios. Séries
de fatia (usando interpolação sincrônica), remoção de tendência temporais e alterações percentuais no sinal de RM, em cada
linear, filtragem temporal passa-alta para remover desvios não ponto de dados de todo o ensaio (18 s) em relação a 2 s de
lineares de três ou menos ciclos por curso de tempo e fixação anterior ao início do ensaio (a duração total do ensaio
suavização de dados espaciais usando um kernel gaussiano foi de 20 s), foram calculadas usando a média relacionada ao
com um comprimento completo de 4 mm largura na metade do evento sobre voxels significativamente ativos obtido a partir das
máximo. Os movimentos estimados de rotação e translação análises de contraste. A chamada
nunca excederam 2 mm para os indivíduos incluídos nesta
análise. Os dados funcionais foram co-registrados ao volume Resultados
anatômico por alinhamento dos pontos correspondentes e Resultados de imagem
ajustes manuais para obter ajuste ideal por inspeção visual e A análise omnibus GLM dos dados de imagem
foram então transformados no espaço de Talairach. Os voxels identificou o NAcc [direita (x 6,e 5,Com 2) e esquerda
funcionais foram interpolados a partir do tamanho do voxel de (x 8,e 6,Com 2)] e OFC direito (x 46,e 31,Com 1)
aquisição de 48,83 mm3com uma resolução de 1 mm3durante a representado na Figura 2,AeC, com o valor da
transformação de Talairach. O NAcc e o OFC foram definidos recompensa como o preditor primário, em todos os
pelas coordenadas de Talairach em conjunto com referência ao sujeitos e execuções do experimento para todo o ensaio
atlas cerebral de Duvernoy (Talairach e Tournoux, 1988; (18 s), em relação ao intervalo entre ensaios de 2 s antes
Duvernoy, 1999).
do início do próximo ensaio (por exemplo, recompensa
A análise inicial do modelo linear geral geral (GLM) incluiu
vs contraste da linha de base). Dentro dessas regiões,
todos os indivíduos e todas as execuções durante todo o ensaio
(em relação à linha de base pré-julgamento) para determinar houve um efeito principal do valor da recompensa (F(2,72)
regiões sensíveis à recompensa (NAcc e OFC). Para garantir 8.424;p 0,001) (Fig. 2B) no NAcc, mas não no OFC
que as análises estatísticas fossem realizadas nas mesmas (F(2,72) 1.3;p 0,44) (Fig. 2D).Post hoctestes sobre o
regiões para cada faixa etária, foram realizadas análises GLM principal efeito da recompensa para o NAcc confirmaram
separadas. Cada grupo mostrou ativação no NAcc e OFC com diferenças significativas entre grandes e pequenos (t(36)
base em um contraste de recompensa versus linha de base. A
4,35;p 0,001), grande e médio (t(36) 2.01;p 0,05), e
localização destas regiões foi ainda confirmada para cada
grupo separadamente pelas coordenadas de Talairach em médio e pequeno (t(36) 2,09;p 0,04) recompensas, com
conjunto com referência ao atlas cerebral de Duvernoy maior ativação para maiores recompensas.
(Talairach e Tournoux, 1988; Duvernoy, 1999) como descrito
acima. Trabalhos metodológicos anteriores mostraram que o
Diferenças de desenvolvimento na magnitude e
registro estereotáxico e o curso temporal da resposta extensão da atividade para recompensar
hemodinâmica ao longo das idades testadas no presente Como o foco deste estudo foi em como a recompensa
estudo não são diferentes (Burgund et al., 2002; Kang et al., influencia o recrutamento neural ao longo do
2003). Análise subsequente edepois distocontrastes foram desenvolvimento, examinamos o desenvolvimento de
realizados nas regiões identificadas com este GLM omnibus diferenças mentais na magnitude e extensão da atividade
inicial para todos os grupos juntos e depois separadamente accumbens e OFC para testes de maior recompensa. A
para cada grupo. Por último, foi realizada uma análise de magnitude da atividade foi calculada como uma mudança
conjunção que identificou os voxels que foram comumente percentual no sinal de RM calculada em média ao longo
ativados em todos os três grupos, no NAcc e no OFC dos primeiros 18 s do ensaio em relação ao intervalo de
(suplementar Figura 1, disponível em www.jneurosci.org como fixação entre ensaios imediatamente anterior ao ensaio
material suplementar). As regiões de interesse identificadas na (2 s), cuja média foi calculada ao longo de todo o
análise de conjunção se sobrepuseram àquelas identificadas
experimento (90 ensaios 900 varreduras ). Esse cálculo
com o GLM omnibus inicial, edepois distotestes confirmaram
foi realizado para cada grupo. A extensão da atividade foi
efeitos semelhantes aos obtidos com as análises acima.
Na análise de todo o grupo, o GLM abrangente foi composto
calculada como o volume de atividade (número de
por todas as execuções durante todo o ensaio (5 execuções, 37 voxels) entre execuções, por grupo, utilizando o mesmo
indivíduos, 185Com-cursos de tempo funcional normalizados) e contraste.
foi conduzido com a magnitude da recompensa como o preditor Magnitude da atividade.No accumbens e no OFC,
primário. Os preditores foram obtidos por convolução de uma houve diferenças significativas de desenvolvimento na
resposta ideal do vagão (assumindo um valor de 1 para o mudança percentual no sinal de RM (F(2,22) 6,47,p

0,01;F(2,22) 5.02,p 0,01, respeito ativamente) (Fig. 3A,B).
No accumbens, os adolescentes apresentaram a maior
alteração de sinal.Depois distotestes confirmaram
diferenças significativas entre adolescentes e crianças
(t(11) 4.2;p 0,03) e entre adolescentes e adultos (t(11)
5,5;p 0,01) na magnitude da atividade accumbens. Na
OFC,depois distotestes confirmaram diferenças
significativas entre crianças e adolescentes (t(11) 4,9;p
0,01) e crianças e adultos (t(11) 3,99;p 0,01). Assim, os
adolescentes apresentaram maior atividade no accum
bens e esse padrão diferiu daquele do OFC e de
6888•J. Neurosci., 21 de junho de 2006•26(25):6885– 6892 Galvan et al.•Desenvolvimento adolescente de circuitos de recompensa
crianças e adultos.
Extensão da atividade.Houve diferenças significativas de
desenvolvimento
a
Tamanhos de cluster de 6 e 10 para accumbens e OFC, respectivamente,
foram determinados por essas simulações. Tamanhos de cluster de 8 e 10
nos dados de adolescentes e crianças, respectivamente, sobreviveram a
limites mais rigorosos (p 0,002 ep 0,001, respectivamente). No OFC,
tamanhos de cluster de 14 e 18 em adolescentes e crianças,
respectivamente, sobreviveram a limiares mais rigorosos (p 0,004 ep 0,001,
respectivamente).

Figura 4.Medida de extensão normalizada da atividade para o núcleo accumbens e OFC para todos
sujeitos, ajustados para a extensão média da atividade (x média/média) para cada região.

(F(8.136) 2,71;p 0,02). Essa interação foi motivada principalmente

por mudanças ocorridas durante os testes finais do experimento (por
mudanças em função dos testes iniciais, intermediários e finais, ver suplemento
(F(2,22) 4,7;p 0,02) e OFC (F(2,22) 5.01;p 0,01).Depois
Figura 3.Magnitude e extensão da atividade accumbens e OFC
para recompensar.A, Os adolescentes mostraram uma distotestes confirmaram o maior volume de atividade no
mudança percentual exagerada no sinal de RM para uma accumbens para crianças (503 43 voxels interpolados)
recompensa maior em relação a crianças e adultos nos em relação aos adolescentes (389 71 voxels
accumbens.B, No OFC, as crianças tiveram a maior alteração interpolados) (t(22) 4.2;p 0,05) e adultos (311 84 voxels
percentual no sinal de RM em relação aos adolescentes e interpolados) (t(22) 3.4;p 0,05) (Fig. 3C). Adolescentes e
adultos.C, As crianças apresentaram o maior volume de
adultos não diferiram (t(22) 0,87;p 0,31). Para o OFC,
atividade no accumbens em relação aos adolescentes e
adultos.D, Crianças e adolescentes apresentaram maior volume crianças (864.165 voxels interpolados) (t(22) 7.1;p 0,01) e
de atividade no COF em relação aos adultos. Barras de erro adolescentes (671 54) (t(22) 5,8;p 0,01) mostrou a maior
indicam SEM. Os asteriscos denotam diferenças significativas extensão de atividade em relação aos adultos (361 45
de ativação entre crianças e adolescentes e adolescentes e voxels) (Fig. 3D), mas não houve diferenças significativas
adultos emA; maior ativação em crianças em relação a entre crianças e adolescentes (t(22) 1,8;p 0,07). Este
adolescentes e adultos emB; maior volume de atividade em padrão de atividade reflete o desenvolvimento
crianças em relação a adolescentes e adultos emC; e maior prolongado do OFC em relação ao NAcc (Fig. 4, gráfico).
volume de atividade em crianças em relação a adolescentes e
adolescentes em relação a adultos emD. Diferenças de desenvolvimento no processamento
temporal do valor da recompensaPara examinar as
mudanças diferenciais no recrutamento neural ao longo
influências na extensão da atividade nos accumbens
do experimento, examinamos o efeito principal e as
interações com o tempo (ensaios iniciais, intermediários e
as variáveis ​dependentes do tempo médio de reação
tardios) na mudança do sinal de RM no NAcc ou OFC. O para tentativas corretas e precisão média. Houve efeitos
efeito do tempo foi observado apenas na interação do principais do valor da recompensa (F(2,72) 9,51;p 0,001)
tempo por grupo por recompensa no accumbens (F(8.136) e grupo (F(2.220) 4,37;p 0,02) e interações significativas
3,08;p 0,003) e menos robusto no OFC de recompensa por tempo (F(8.288) 4.176;p 0,001) e
mental Fig. 2, disponível em www.jneurosci.org como agrupar por recompensa por tempo (F(16.272) 3,01;p 0,01)
material suplementar). As Figuras 5 e 6 representam o para tempo médio de reação. O principal efeito da
curso temporal da mudança no sinal de MR em função recompensa mostrou que, em todos os indivíduos, os
de valores de recompensa pequenos, médios e grandes tempos médios de reação foram mais rápidos para a
para testes tardios por grupo para cada região. Estas
maior recompensa (média, 515,47; DP, 178,75;t(36) 3,8;p
séries temporais mostram uma mudança exagerada na
0,001) em relação à recompensa média (média, 556,89;
atividade accumbens em adolescentes em relação a
DP, 180,53) ou pequena (média, 552,39; DP, 180,35). A
crianças ou adultos para os pequenos e grandes testes
interação significativa de recompensa por tempo foi
de recompensa que ocorrem 5 a 6 segundos após a
impulsionada principalmente pela interação tripartida de
resposta e o ponto em que todos os três grupos etários
grupo por recompensa por tempo. Os adultos diferiram
mostram uma mudança no sinal de RM. Este padrão é
no tempo médio de reação a todos os três valores de
ilustrado graficamente na Figura 7 para maior clareza
recompensa ao final do experimento (Fig. 8). Os
(para mudanças na atividade OFC neste momento para
adolescentes foram significativamente mais rápidos para
todas as três faixas etárias, consulte a Figura 3
as recompensas grandes em relação às recompensas
suplementar, disponível em www.jneurosci.org como
médias e pequenas, sem diferença entre as
material suplementar).
recompensas médias e pequenas. As crianças não
apresentaram diferenças significativas no tempo médio
Resultados comportamentais
de reação às recompensas pequenas, médias ou
Os efeitos do tempo na tarefa e no valor da recompensa
grandes. Não houve correlações significativas
foram testados com uma ANOVA 5 (corridas) 3
(recompensa pequena, média e grande) 3 (grupo) para
Galvan et al.•Desenvolvimento adolescente de circuitos de recompensa J. Neurosci., 21 de junho de 2006•26(25):6885–6892• 6889

Figura 5.Mudanças temporais no núcleo accumbens em função de valores de recompensa pequenos, médios e grandes para
tentativas tardias do experimento para cada faixa etária. As barras cinza correspondem ao(s) ponto(s) 5–6 s após a resposta. Barras
de erro indicam SEM. Os asteriscos indicam diferenças de ativação entre grupos.
Figura 6.Alterações temporais no córtex orbitofrontal em função de valores de recompensa pequenos, médios e grandes para
tentativas tardias do experimento para cada faixa etária. As barras cinzas correspondem ao(s) ponto(s) 5–6 s após a resposta.
Barras de erro indicam SEM. Os asteriscos indicam diferenças de ativação entre grupos.

precisão entre os valores de recompensa (crianças: pequenas, 96%; médias,

98%; grandes 96%; adolescentes: pequenos, 98%; médio, 99%; grande,
99%; e adultos: pequenos, 98%; médio, 99%; grande, 99%).

Discussão
Este estudo examinou respostas comportamentais e neurais para recompensar
manipulações de valor em todo o desenvolvimento. Nossas descobertas apoiam
nossa hipótese de que os adolescentes diferem das crianças e dos adultos em
Recrutamento NAcc e OFC, regiões anteriormente implicadas em
processamento de recompensa (Knutson et al., 2001) e vício (Volkow
e outros, 2004). Nossos resultados são consistentes com roedores (Laviola et al.,
2003) e imagens de desenvolvimento anteriores (Ernst et al., 2005)
estudos de atividade aumentada de accumbens durante a adolescência.
desenvolvimento para estas regiões podem estar
Figura 7.Alteração percentual no sinal de MR 5 a 6 s após a
relacionadas com o aumento dos comportamentos
resposta em relação à linha de base pré-julgamento para cada
impulsivos e de risco observados durante este período
faixa etária, mostrando uma mudança exagerada na atividade
accumbens em adolescentes em relação a crianças ou adultos
de desenvolvimento.
para os ensaios de recompensa pequenos e grandes. Barras de
erro indicam SEM. Os asteriscos indicam diferenças de ativação Mudanças de desenvolvimento na estrutura e
entre grupos. funçãoA atividade aprimorada do accumbens foi
acompanhada por um padrão refinado de atividade para
adolescentes em relação às crianças, mas semelhante
entre o tempo médio de reação ou precisão e aos adultos. Em contraste, os adolescentes mostraram
accumbens ou atividade bitofrontal. um recrutamento mais difuso de OFC, mais semelhante
Não houve efeitos significativos de recompensa (F(2,72) às crianças do que aos adultos. Interpretamos esses
0,26;p 0,40), grupo (F(2.220) 0,73;p 0,80), ou tempo dados para sugerir que o desenvolvimento do NAcc pode
(F(4.476) 0,57;p 0,44) ou interações para precisão média. preceder o do OFC durante a adolescência.
Todos os sujeitos tiveram alta Desenvolvimento prolongado de
Estas descobertas sugerem que diferentes trajetórias de
6890•J. Neurosci., 21 de junho de 2006•26(25):6885– 6892 Galvan et al.•Desenvolvimento adolescente de circuitos de recompensa

regiões pré-frontais, com transição de

recrutamento difuso para focal é consistente
com exames neuroanatômicos baseados em ressonância magnética (Sowell
et al., 1999; 2003; Gogtay et al., 2004) e
estudos de fMRI (Casey et al., 1997, 2002;
Brown et al., 2005, Durston et al., 2006) de
desenvolvimento pré-frontal (Casey et al.,
2005).
Mudanças de desenvolvimento no volume de
atividade nas regiões frontoestriatais
(Sowell et al., 1999) são interessantes à luz
de processos de desenvolvimento conhecidos (por exemplo,
arborização dendrítica, poda sináptica,
mielinização) ocorrendo durante este pe
rio. No entanto, nem fMRI nem MRI
fornecer um nível de análise com o qual
caracterizar definitivamente o mecanismo de
tais mudanças. As medidas de volume foram
usado em parte para restringir a interpretação das
diferenças de magnitude, mas só podemos especular que Robbins, 2003; Cetin et al., 2004; Hosokawa et al., 2005)
nossas mudanças no volume e na magnitude da atividade e humanas (Elliott et al., 2000; O'Doherty et al. , 2003;
do NAcc e do OFC refletem um ajuste fino deste circuito
com a experiência e o desenvolvimento.
Figura 8.Resultados comportamentais. O tempo médio de reação aprendizagem e na representação de ligações entre
em função dos valores de recompensa pequenos, médios e
grandes é mostrado para os testes iniciais, intermediários e finais de recompensa na otimização comportamento de
do experimento para cada faixa etária. Barras de erro indicam
SEM. Os asteriscos indicam um tempo de reação mais baixo para
recompensas pequenas e médias em relação às pequenas em
adolescentes e um tempo de reação mais lento para as
recompensas pequenas e médias em relação às grandes em
adultos.
as condições da enfermaria influenciam o resultado
comportamental. Uma razão pela qual fomos capazes
O recrutamento diferencial de regiões frontostriatais foi
relatado em vários estudos de fMRI de desenvolvimento
(Casey et al., 2002; Monk et al., 2003; Thomas et al.,
2004). Normalmente, esses achados foram interpretados
em termos de regiões pré-frontais imaturas, e não de um
desequilíbrio entre as regiões pré-frontais e subcorticais.
Dadas as evidências de que as regiões pré-frontais
orientam ações apropriadas em diferentes contextos
(Miller e Cohen, 2001), a atividade pré-frontal imatura
pode impedir a estimativa adequada de resultados
futuros e a avaliação de escolhas arriscadas, e pode,
portanto, ser menos influente na avaliação da
recompensa do que os accumbens. Este padrão é
consistente com pesquisas anteriores que mostram
elevação da atividade subcortical, em relação à atividade
cortical, quando as decisões são influenciadas por
ganhos imediatos e de longo prazo (McClure et al.,
2004). Além disso, foi demonstrado que a atividade
accumbens se correlaciona positivamente com
comportamentos de risco subsequentes (Kuhnen e
Knutson, 2005).
Aprendizagem relacionada à recompensa em todo o
desenvolvimento
Um objetivo deste estudo foi caracterizar a
aprendizagem por recompensa ao longo do
desenvolvimento. Os adultos mostraram distinção
comportamental aos três sinais, com respostas mais
rápidas ao sinal de recompensa grande. Os adolescentes
apresentaram respostas menos discretas e as crianças
demonstraram pouca ou nenhuma aprendizagem. A
aprendizagem mais lenta ao longo do desenvolvimento é
paralela aos resultados de imagem do desenvolvimento
prolongado do OFC que pode dificultar a aprendizagem
sociativa entre eventos preditivos e resultados de
recompensa. Esta interpretação é apoiada por imagens
animais (Hikosaka e Watanabe, 2000; Chudasama e
McClure et al., 2004; Cox et al., 2005; Galvan et al.,
2005) estudos que mostram o papel do OFC na
eventos preditivos (estímulos e respostas) e resultados
escolha.
Poucos estudos de imagem de recompensa até o
momento foram capazes de mostrar diferenças no
comportamento em função do resultado da recompensa
(Haruno et al., 2004; Delgado et al., 2005; Galvan et al.,
2005). Aqui, nossos dados sugerem que as respostas
neurais relacionadas à recompensa influenciam a
produção comportamental. A variabilidade
comportamental mínima pode ter impedido autores
anteriores de determinar se diferentes resultados
A separação das diferenças comportamentais pode ser
porque o nosso paradigma foi concebido para maximizar
as respostas comportamentais e a aprendizagem através
da utilização de um esquema de reforço contínuo
(Dickinson e Mackintosh, 1978; Gottlieb, 2004, 2005).
Estudos em animais mostram uma aprendizagem mais
rápida com esquemas de reforço contínuos em relação
aos intermitentes (Gottlieb, 2004), o que pode ter
explicado as respostas mais rápidas a grandes testes de
recompensa entre os sujeitos e o padrão distinto de
comportamento para cada valor de recompensa nos
adultos em testes tardios.
As recompensas são relativas para diferentes
contextos e idadesA preferência de recompensa varia
com base no contexto de recompensa (Tversky e
Kahneman, 1981; Tremblay e Schultz, 1999). As
evidências do nosso estudo apoiam a noção de que a
preferência relativa à recompensa é exagerada durante a
adolescência: os adolescentes mostraram uma resposta
accumbens melhorada à recompensa grande e uma
diminuição na atividade à recompensa pequena em
relação a outras recompensas e a outras idades. Os
adolescentes relatam maior intensidade de sentimentos
positivos e mais intensidade de sinal BOLD positivo do
que os adultos durante uma condição de vitória (Ernst et
al., 2005). Os adolescentes podem ter visto a pequena
recompensa como uma omissão de recompensa,
semelhante à falta de um evento esperado em um
determinado momento, que anteriormente demonstrou
diminuir a atividade do estriado (Davidson et al., 2004).
Esta descoberta correspondeu a um abrandamento do
tempo de reacção dos testes iniciais para os finais para
as recompensas mais pequenas, fornecendo evidência
adicional de que esta condição pode ter sido percebida
como mais negativa para os adolescentes. Juntas, essas
descobertas implicam que a percepção da recompensa
pode ser influenciada por mudanças nos sistemas
 neurais durante a adolescência (Ir win, 1993).
Mudanças de desenvolvimento podem ser paralelas
às mudanças com a aprendizagemRecentemente,
Pasupathy e Miller (2005) mostraram que, em macacos,
as áreas do estriado detectaram primeiro as
contingências de recompensa, que depois pareceram
Galvan et al.•Desenvolvimento adolescente de circuitos de recompensa J. Neurosci., 21 de junho de 2006•26(25):6885–6892• 6891
regiões (Haber, 2003) que associam ações a resultados,
porque crianças e adolescentes não demonstraram
aprendizagem, indexada pelo tempo médio de reação, na
mesma medida que os adultos. Permanece em aberto a
questão de saber se as crianças não conseguiram
aprender a discriminar entre os diferentes valores de
recompensa ou se ficaram tão felizes com uma pequena
recompensa como com uma grande recompensa.
Os resultados de menos sensibilidade na resposta
comportamental do que na resposta neural nos
indivíduos mais jovens podem ser consistentes com
estudos de aprendizagem anteriores que mostram que
as mudanças neurais precedem as mudanças
comportamentais (Tremblay et al., 1998). Os
adolescentes foram significativamente mais rápidos para
testes de recompensa maiores no final do experimento
em relação aos outros valores de recompensa, mas os
accum bens mostraram padrões distintos de atividade
para cada valor de recompensa semelhante aos adultos.
Se esta explicação fosse verdadeira, poderíamos
esperar, com treino adicional, que o desempenho
comportamental dos adolescentes acabasse por ser
paralelo à actividade accumbens. Da mesma forma, seria
de esperar que surgissem padrões semelhantes nas
crianças, mas com um treino mais extenso.
Contrastes entre descobertas atuais e
anterioresEmbora a resposta exagerada do accumbens
em adolescentes replique as de May et al. (2004) e Ernst
et al. (2005), Bjork et al. (2004) encontraram diminuição
da atividade accumbens em relação aos adultos durante
um contraste com ganho versus sem ganho. Enquanto
Bjork et al. (2004) relataram alterações no sinal de RM
durante todo o experimento, examinamos as alterações
de RM durante todo o experimento e também durante os
ensaios iniciais e tardios, com os ensaios posteriores
mostrando maior ativação em adolescentes em relação
aos adultos.
Uma segunda diferença no presente estudo, em
relação à literatura existente (O'Doherty et al., 2001,
Elliott et al., 2003, Galvan et al., 2005), foi a falta de um
efeito principal do valor da recompensa em o OFC em
todos os assuntos. Ao examinar este efeito principal,
reduzimos a atividade OFC entre grupos etários e
durante todo o experimento. Outros estudos de
recompensa do OFC não incluíram populações em
desenvolvimento, que têm padrões de atividade difusos e
mais variáveis ​nesta região (Casey et al., 1997). A
inclusão de populações em desenvolvimento aumentou
assim a variabilidade no recrutamento desta região, com
padrões menos consistentes de actividade OFC. Além
disso, nossos dados mostraram que, para testes
posteriores do experimento, a atividade OFC diferiu para
recompensas maiores em relação a recompensas
influenciar as regiões pré-frontais a agir. Outros trabalhos
mostraram que o OFC parece estar implicado na ligação
das respostas aos resultados (Elliott et al., 2000; Galvan
et al., 2005). No entanto, este efeito pode depender da
maturidade dos sistemas pré-frontais e das conexões
recíprocas entre a região frontoestriatal.
menores, mas mostrou um mapeamento menos preciso
para recompensar o valor em relação ao NAcc, que
mostrou padrões discretos de atividade para cada valor
de recompensa em todo faixas etárias, consistente com
nosso trabalho anterior (Gal van et al., 2005) e com o de
outros (Elliott et al., 2003).
Implicações
Nossos resultados sugerem que há mudanças
maturacionais prolongadas nos sistemas de controle de
cima para baixo em relação às regiões subcorticais
implicadas em comportamentos apetitivos. Estas
diferentes trajetórias de desenvolvimento podem
contribuir para que as escolhas subótimas dos
adolescentes sejam impulsionadas mais por sistemas de
apetite do que por sistemas de controlo (Spear, 2000).
Compreender o desenvolvimento da conectividade
estrutural e funcional dos circuitos mesolímbicos
relacionados à recompensa pode informar ainda mais o
campo sobre a base neurobiológica do aumento da
busca por recompensa e do vício no início da
adolescência.
Uma estrutura neural semelhante à que propomos
aqui foi sugerida para explicar o vício.
Conseqüentemente, o PFC é “alienado” por um sistema
subcortical impulsivo, o que pode torná-lo incapaz de
modular adequadamente as decisões no contexto de
consequências futuras (Bechara, 2005). Nossas
descobertas são consistentes com essa especulação,
mas ocorrem durante o desenvolvimento típico. Assim,
contribuições desproporcionais dos sistemas subcorticais
afetam
A adaptação aos sistemas reguladores pré-frontais pode
estar subjacente à má tomada de decisões que
predispõe os adolescentes ao uso de drogas e, em
última análise, à dependência.
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