"OGenomaHumanoColocadoem Chip"
foi a manchete que
o New York Times usou, em outubro passado, ao publicar
que três empresas de biotecnologia haviam fabricado disposi-
tivos minúsculos que registram a atividade de todos os genes
de uma amostra de tecido humano. Com isso, um dos objeti-
vos doHuman Genome Project era alcançado. Ao escanear a
seqüência de DNA humano, os cientistas podem estimar quais
partes são os genes transcritos em mensagens RNAe depois
traduzidos em proteínas funcionais.
Quando o "rascunho final" da seqüência foi anunciado em
abril, muitos disseram que a sucessão de 3 bilhões de bases A,
T, G e C do DNA humano representava o livro da hereditari-
edade, o código fonte das células, o mapa de uma vida. Na
verdade, todas essas metáforas são enganosas.
Um genoma, a soma de informações hereditárias no in-
terior dos cromossomos que governam o desenvolvimento
de um organismo, não é um texto estático transmitido ao
longo das gerações, mas uma máquina bioquímica de uma
complexidade impressionante. Como todas as máquinas,
opera em espaço tridimensional e apresenta partes intera-
tivas distintas e dinâmicas.
Os genes codificadores de proteínas constituem só uma
dessas partes - em geral a menor, respondendo por menos de
2% do DNA total em cada célula humana. Mas, durante a
maior parte das últimas cinco décadas, o paradigma central da
biologia molecular considerava-os o santuário das caracterís-
ticas hereditárias. Daí a noção do genoma como mapa.
Já na década de 60, os pesquisadores desvendaram"infor-
mações importantes escondidas em outra parte dos
cromossomos. Algumas estavam enfurnadas entre o DNA
"não codificador" e outras situadas totalmente fora da se-
B~ JID (]
A maior parte das características é transmitida por genes do DNA
que codifica proteínas. Porém um código separado, escrito por
marcadores químicos fora da seqüência do DNA,também produz
efeitos dramáticos na saúde e na aparência de organismos.
O código epigenético pode explicar por que algumas doenças pu-
lam geraçÕes e afetam somente um entre dois gêmeos idênticos.
Os erros epigenéticos parecem estar envolvidos no câncer.
Um genoma opera como uma máquina com várias partes comple-
xas que interagem. Seria muito mais fácil modificar a parte
epigenética com medicamentos do que tem sido modificar a se-
qüência do DNA.
84 SCIENTIFICAMERICANBRASIL
qüência do DNA. As ferramentas da engenharia genética,
no entanto, funcionavam melhor nos genes e nas proteínas
convencionais, o que levou os cientistas a procurar com mais
afinco onde a luz era mais brilhanté.
Em anos recentes, os geneticistas vêm explorando com
maior abrangência as partes menos visíveis do genoma, à pro-
cura de explicaç.ões para anormalidades que contradizem o
paradigma central: doenças que afetam famílias, mas que sur-
gem de forma súbita e imprevisível, diferindo até entre gê-
meos idênticos; genes ativados e desativados em cânceres e
que, no entanto, não apresentam mutações; dones que nor-
malmente morrem no útero. Eles constataram que essas ca-
madas de informações adicionais, distintas das dos genes co-
dificadores de proteínas, conectam-se de forma surpreenden-
temente profunda e poderosa com hereditariedade, desenvol-
vimento e saúde.
"O Genoma Oculto", publicado na edição de dezembro
de SCIENTIFIC AMERICAN BRASIL, descreve essas conexões da
segunda camada, formada por miríades de genes "só de RNA"
ocultos em vastas regiões não-codificadoras do DNA. A ciên-
cia descartou esse DNA como detrito evolucionário sem valor
porque não codifica proteínas. Descobriu-se, porém, que es-
ses genes não convencionais de fato produzem RNAs ativos,
através dos quais alteram profundamente o comportamento
dos genes normais. Disfunções em genes que só produzem
RNA podem causar danos severos.
A terceira parte da máquina genômica, tão fascinante quan-
to os genes RNA ativos e talvez ainda mais importante, é a
camada de informação "epigenética" armazenada nas proteí-
nas e moléculas que circundam e aderem ao DNA. Os
marcadores epigenéticos são assim denominados porque po-
dem afetar a saúde e as características de um organismo - al-
guns são transmitidos de pais para filhos - sem.alterar a se-
qüência do DNA subjacente.
O complexo código pelo qual os marcadores epigenéticos
interagem com outros componentes do genoma ainda deve
ser decifrado. Mas, ao trabalhar alguns mecanismos críticos,
os pesquisadores observaram que a parte epigenética do
genoma parece desempenhar papéis fundamentais no cresci-
mento, envelhecimento e no câncer. Suspeita-se também que
as "epimutações" contribuam para diabetes, esquizofrenia, de-
sordem bipolar e muitas outras enfermidades complexas.
A epigenética pode sugerir novos caminhos para o tra-
JANEIRO
2004
TRASEIROS
BEMDESENVOLVIDOS
distinguem u.maovelha callipyge (primeira à esquerda) e um cameiro callipyge (terceiro, da esquerdapara a direita) de seus innãos
nonnais. Opadrão bizarro de herança da característica callipyge pode ser explicadopelainteração de três camadas distintas de infonnação no genoma
tamento dessas doenças. Enquanto as células obstinada-
mente protegem seu DNA contra mutações, elas têm como
rotina adicionar ou apagar marcadores epigenéticos. Em
princípio, as drogas poderiam reparar o código epigenético
para ativar e desativar conjuntos inteiros de genes nocivos.
Novos medicamentos podem ser capazes de reverter alguns
dos danos genéticos que acompanham o envelhecimento
ou precedem o câncer.
TraseirosAtraentes
A história de Solid Gold ilustra como as três partes do
genoma podem interagir para confundir as noções con-
vencionais de hereditariedade. Nascido em 1983, em uma
fazenda de criação de ovinos em Oklahoma, um carneiro
foi batizado de «Solid Gold" quando sua parte traseira
cresceu em pródigas proporções. Pressentindo uma mu-
tação lucrativa, o fazendeiro prontamente colocou o car-
neiro para reproduzir.
Os filhos de Solid Gold cruzaram com ovelhas normais.
Metade dos filhotes, tanto machos como fêmeas, saíram ao
pai. Os pesquisadores os chamaram de callipyge, palavra gre-
ga para «traseiro bonito". Uma divisão 50-50 é o que se espera
de uma mutação de um gene dominante. «Mas aí a coisa ficou
ainda mais interessante", lembra-se Michel Georges, da
Université de Liege, Bélgica, contratado como consultor.
Quando uma fêmea callipyge cruzava com machos nor-
mais, nenhum filhote exibia os glúteos enormes característi-
cos da mãe, apesar de alguns terem herdado a mutação. É
WWW.SCIAM.lJ».tBR
como se o callipyge tivesse subitamente mudado sua cárac-
terística para recessiva.
Os geneticistas então cruzaram carneiros de aparência nor-
mal, porém portadores da mutação, com ovelhas completa-
mente normais. Metade dos filhotes saiu callipyge.A caracte-
rística, portanto, só aparecia quando os ovinos herdavam a
mutação do pai.
A coisa ficou realmente bizarra, relembra Georges, quan-
do os cruzamentos produziram ovinos apresentando dois alelos
callipyge (em outras palavras, a mesma mutação em ambas as
cópias do cromossomo). Se o callipyge fosse um gene padrão,
então os animais que herdassem a forma mutante de ambos os
pais deveriam exibir necessariamente traseiros polpudos. To-
davia, todos os ovinos duplamente mutados pareciam perfei-
tamente normais (ver ilustração na pág. seguinte). O que esta-
va acontecendo?
Dez anos de experimentos finalmente responderam a
questão. Em maio, Georges e colaboradores publicaram uma
receita para o pedigreee a característica callipyge: um gene
padrão produtor de proteína, um ou mais genes que só pro-
duzem RNA, mais dois efeitos epigenéticos. O ingrediente
final é uma mutação diminuta, uma base G onde um A nor-
malmente aparece, em um ponto específico «no meio de um
deserto de genes, a 30 mil bases de distância do gene conhe-
cido mais próximo", diz Georges. De alguma forma, o DNA
naquele ponto controla a atividade dos genes da receita que
codificam proteínas e dos que só produzem RNA, no mes-
mo cromossomo.
SCIENTIFICAMERICANBRASIL 85
 GUINADAS
DEUMAÁRVOREGENEALÓGICA
HÁVINTEANOSum ovinochamado"SolidGold"nasceucomumamutação
nocromossomo18,quelevoua um crescimentoincomume avantajado
de sua partetraseira. Elepassouessacaracterísticaa cercade metade
deseus descendentes(verde),o padrãotípico paraum genedominante.
Geraçõesmais recentesrevelaram,noentanto,queovinosqueherdama
mutaçãoporparte maternaexibemumaaparêncianormal(azul)-
mesmoqueobtenhamumasegundacópiadogenedeseus pais
[vermelho).Devidoa efeitos epigenéticos,osúnicos ovinosque
desenvolvemcoxasgrandessão aquelesquerecebemsomenteuma
cópiadamutação,por parte de pai (taranja)

A mutaçãoinicialquelevoua um belotraseiro
ocorreuemum carneirochamado"SolidGold",
quecruzoucomovelhasnormais.

Ageração1 aparentementeexibiauma
característicadominantepadrão(todos
os queherdarama mutaçãotinham
traseirosgrandes)...

...massomente
carneirospassarama
característicaparaa U
geração 2 ... u:::J
Acaracterísticapulaumageração(azul)
quandotransmitidaporumaovelha.
...e nageração3 o
padrãodeherança Masa característicaapareceem
pareciabem cadadescendente(taranja)quando
desconcertante.
transmitidaporumcarneiro
portadorda mutaçãoem ambasas
~ cópiasdocromossomo18.

A alteraçãode A paraG pode tornar essesgeneshiperativos,
gerando um excesso de proteína ou RNA ativo nas células
musculares. O excessode proteína explica a enorme parte tra-
seira - mas não o curioso modelo herdado. Os pesquisadores
vêem aí um fenômeno epigenético, um "imprint" (possível
metilação do DNA), atuando na árvore genealógica.
A maioria dos genes, tanto alelos maternos como pater-
nos, é ativada ou desativada ao mesmo tempo. O "imprint"
rompe esseequilíbrio. Paraalguns genesque sofrem essepro-
cesso, apenas a cópia procedente do pai é expressa; o alelo
herdado da mãe é silenciado. O gene produtor de proteína e
de traseiros polpudos envolvido no callípyge funciona dessa
forma. Por isso os ovinos que recebem a mutação A-para-G
da mãe parecem normais; a mutação não pode ignorar a cen-
sura seletiva imposta pelo "imprint".
A forma oposta do "imprint" afeta o gene (ou genes)
callípyge que ativam os RNAs. Esses RNAs são produzidos
somente do alelo no cromossomo materno. Esse segundo pe-
dacinho de magia epigenética ajuda a explicar por que a ca-
racterísticadesaparecedosanimais com os dois aleloscallípyge.
Nesses ovinos de dupla mutação, a mutação do
cromossomo paterno obriga o geneprodutor de proteína auma
superatividade. Ao mesmotempo, a cópia da mutação A-para-
G no cromossomo materno incrementa os níveis de RNAs ati-
vos dos genesque sóproduzemRNA. Os RNAs amplifica-
dos,dealgumamaneira,bloqueiamo sinaldecrescimentoex-
cessivo e o filhote se mostra esbelto. Esses efeitos de
"superdominância"parecemserraros.O "imprint", no entan-
to, é bastantecomum, especialmenteem plantasfloríferas.
RandyL. Jirtle,daDuke University, mantémumalistaatua-
lizadade"imprints" degeneshumanos;o númeroestáem75.
Muitos outros aguardampara serdescobertos.Poucosdias
apósa concepção,quasetodo o "imprint" é removido dos
cromossomos.Como issoaconteceé um mistério.
Variantes epigenéticas "poderiam explicar a estranha dis-
crepância de doenças entre gêmeos idênticos", sugere Emma
Whitelaw, da University of Sidney. Gêmeos idênticos com-
partilham seqüências idênticas de DNA. Mas quando um
adquire uma doença com um componente genético, como a
esquizofrenia, a desordem bipolar e o diabetes infantil, geral-
mente o mesmo não acontece com o irmão. Ainda não se sabe
exatamente como o 'imprint' funciona. Mas pesquisadores
admitem que a metilação do DNA parece desempenhar um
papel bastante relevante.
Simples mas poderoso, o metil consiste em um carbono,
três hidrogênios e um co-fator para se ligar a - para metilar -
alguma outra coisa. O metil possui uma afinidade especial com
as bases C (citosina) do DNA. Enzimas com finalidades es-

JANEIRO
2004
86 SCIENTIFICAMERICANBRASIL
..- - - --
pecmcas retiram as moléculas metil derivadas dos nutrientes
básicos, tais como ácido fólico e vitamina B12, e aderem a cer-
tas bases C por todo o genoma.
Em geral, quanto mais metilada for uma extensão do
DNA, menor a probabilidade de ser transcrita para RNA e
de realizar sua função. Por exemplo, o alelo silenciado de
um gene que sofreu «imprint" é quase sempre altamente
metilado. O «imprint", porém, pode ser um trabalho parale-
lo para a metilação do DNA; ele parece principalmente de-
fender o genoma contra elementos genéticos parasíticos de-
nominados transpósons.
«Gostamos de pensar no genoma como algo imaculado",
uOuando
a drogafunciona,a leucemiasecura:
99,9%dascélulascancerosas desaparecem"
observa Timothy H. Bestor, da Columbia University. "Mas
nosso DNA está cheio de parasitas genéticos." Cerca de 45%
da seqüência do DNA humano consiste em genes virais (ou
fragmentos de gene) que se copiaram dentro do genoma du-
rante o curso da evolução. Felizmente, quase todo esse DNA
está metilado e mantido inativo. .
Mas o que acontece se a defesa do metil fracassar? Em um
famoso estudo de cinco anos atrás, engenheiros genéticos
desativaram uma das enzimas de adição de metil em células-
tronco embrionárias. Com a guarda metil rebaixada, muitos
transpósons tornaram-se ativos. A freqüência das mutações
do DNA nas células cresceu dez vezes. Tais experiências le-
vantaram uma questão intrigante: as anormalidades
epigenéticas poderiam acelerar - talvez até iniciar - o caos
genético que leva ao câncer?
Afinal, as células tumorais freqüentemente contêm muito
pouca metilação no genoma em geral e, confusamente, muitas
moléculas metil acopladas a certos genes que normalmente
impedem células anormais de s.etornarem malignas. «Em pó-
lipos do cólon (crescimentos benignos dos quais normalmen-
te surgem tumores), pode-se observar uma redução na metila-
ção do DNA em todo o genoma", ocorrendo mesmo antes de
as mutações destruírem importantes genes anticrescimento no
caminho para o câncer, afirma Stephen B. Baylin, da Johns
Hopkins University.
Ninguém sabe a razão pela qual tantos grupos metila se
desprendem do DNA - nenhuma enzima removedora de
metil foi positivamente identificada. Os pesquisadores, po-
rém, suspeitam que cromossomos com pouco metil estejam
mais propensos à disfunção durante a divisão celular, dando
um passo rumo à doença.
A idéia de que a falta de metil no DNA pode levar ao cân-
cer humano é ainda apenas uma hipótese e, de qualquer modo,
os oncologistas não dispõem de drogas que possam corrigir a
WWW.SCIAM.COM.BR
submetilação espalhada pelo genoma. Drogas como o anesté-
sico procaína, o estabilizado r de humor ácido valpróico e o
agente quimioterápico decitabina parecem tanto roubar gru-
pos metila do DNA como impedir que marcadores metil se
acoplem às células recém-formadas.
«Essas drogas são bem promissoras«, enfatiza Sabine
Maier, da Epigenomics, empresa de biotecnologia de
Berlim que trabalha com a Roche, de Basiléia, na Suíça, a
fim de desenvolver diagnósticos para câncer baseados na
metilação. «Há só um problema", acrescenta. "Todas as
drogas causam a desmetilação no genoma inteiro, o que
provavelmente causa efeitos colaterais."
Outra preocupação é que o efeito seja temporário: os
marcadores metil voltam a aparecer e os genes supressores de
tumor se desativam novamente. «Amodificação induzida pela
droga na expressão do gene pode não ser permanente", admi-
te Jean-Pierre Issa, da University of Texas. «Mas caso se mo-
difique de forma a permitir que o sistema imune possa identi-
ficar a célula tumoral ou que a induza à apoptose (suicídio da
célula), a célula estará morta."
Decifrandoo Código
A reemergência de um padrão específico de metilação do
DNA, depois de ser limpo pelas drogas, estranhamente ecoa a
reprogramação do "imprint" de um embrião logo após sua con-
cepção. O que direcionaria as enzimas de adição de metila de
volta àqueles genes supressores de tumor ou àqueles poucos
alelos que deveriam ser marcados?
Essa questão deve ser respondida caso a donagem se tor-
ne rotina. Atualmente, a reprogramação epigenética não tem
êxito em dones obtidos pela substituição do DNA em um
ovo fertilizado com o DNA da célula de um adulto. «Amaior
parte desses dones exibe padrões anormais de metilação e
de expressão gênica", diz David Wells, especialista em
donagem do AgResearch em Hamilton, na Nova Zelândia.
Mesmo que a seqüência do DNA deles esteja correta, 90%
dos animais morrem antes de nascer; metade dos que nas-
cem nunca atinge a idade adulta e os poucos que sobrevi-
vem até a maturidade tendem a sofrer de obesidade e doen-
ças imunológicas.
Para prevenir permanentemente ou reverter os erros da
metilação tão comuns nos dones, tumores e desordens de
«imprint", os pesquisadores devem decifrar um código
epigenético relacionado - um completamente separado do
DNA. "A metilação, em si, não silencia os genes," afirma
Baylin, do Johns Hopkins. «Ela só os trava no estado silen-
SCIENTIFICAMERICANBRASIL 87
 o VOLUMEEPIGENÉTICO
CONTROLA
OSGENES
AseqüênciadeDNAnãoé o únicocódigoarmazenadonoscromossomos. às proteínashistonasquecontrolamsuaformadentrodoscromossomos.
Ochamadofenômenoepigenético,deváriostipos, podeatuarcomo Entresuasmuitasfunções,o volumeepigenéticocontrolao silenciamento
controledevolumeparaamplificarou emudecero efeitodosgenes.A dequantidadesimensasdeelementosgenéticosparasitas,chamados
informaçãoepigenéticaestá codificadacomoanexosquímicosdo ONAou transpósons,queconfundemo genoma.

Histonas

ONAexposto sendo
transcrito em RNA

4 °s genestambémpodemser suprimidospor
marcadoresmetil quese grudamdiretamenteao
DNA,normalmenteemlocaisondeumabaseCé seguida
porumaG.Sea metilaçãoDNAdesligaosgenes
independentementeousomentepelacombinaçãocom
marcadoreshistonaé aindaum mistério.
3 Umintrincadocódigohistona- escritoemmarcadores
químicospresosnasterminaçõesdashistonas-também
governaa expressãogenética.Osmarcadoresacetilgeralmente
amplificamos genessituadosnavizinhança,aopassoqueas
enzimasremovedorasdeacetilossilenciam.Resta,porém,
decifraros códigosremanescentes.

5 Genes saltadores, também

conhecidos como transpósons,
podem se clonar e depois insinuar as
cópias em seções distantes do
genoma, algumas vezes desativando
ou hiperativando os genes. Uma
~ ~
Cópias
ONA
~
~
função principal da nietilação do DNA
parece ser a supressão dos
transpósons, que compõem quase a
metade do genoma humano.

JANEIRO2004
88 SCIENTlFICAMERICANBRASIL
::I
cioso_~As enzimas de adição de meri1parecem acatar ordens
de um outro local.
Faça um zoam em um cromossomo e constate que ele não
é um entrelaçamento casual de DKA Icomo normalmente é
desenhado), tampouc~ um objeto único, mas uma montagem
dinâmica de DNA, proteínas e outras moléculas. Esse agru-
pamento com aparência filamenrosa, denominado cromatina,
faz mais que apoiar o DNA. Também controla o acesso a ele.
A cromatina contém t>~ e proteína, a maior parte na
forma de histonas, que são a resposta da Natureza à questão:
Como uma célula consegue encaixar 1,8metro de DNA den-
tro de seu núcleo? Resumindo, empacotamento engenhoso.
O DNA se enrola em carretéis da histona para formar uma
corrente como a de um rosário, que então é retorcida forman-
do um pacote lV€Tilustração na pág. oposta). Seções de
cromatina podem se condensar e se expandir independente-
mente, escondendo de vista, com eficácia, áreas inteiras de
DNA, enquanto expõem outras seções para transcrição.
"Háumuniversototalmentenovo, ,.
paraoqueestávamoscegos.E muitoempolgante
As fêmeas, por exemplo, iniciam a vida com dois
cromos somos X ativos; os homens herdam só um. O em-
brião da fêmea deve amordaçar o X extra para impedir que
suas células recebam uma dose dupla dos genes X. Para tan-
to, duas partes da máquina genômica conspiram para
desativar a terceira. Um gene não codificador denominado
Xist produz um RNA ativo que reveste o cromossomo X
desnecessário. Enquanto isso, o X necessário produz RNA
"anti-senso", que age como um antídoto para proteg&..;lodo
Xist. Uma reação em cadeia se dissemina pelo cromossomo
indesejado: metilas marcam grande parte do DNA, as
histonas repelem o acetil químico de seus radicais e a
cromatina se compacta em uma massa inacessível, revestida
por RNA. O cromossomo X silenciado é então passado como
herança, de forma inativa, a cada célula portadora de genoma
enquanto a mulher se desenvolve.
O papel das histonas nesse drama não está claro, mas estu-
dos recentes demonstram que as terminações protéicas que se
projetam dos carretéis de histona podem ostentar uma quan-
tidade impressionante de adições químicas.
A cromatina silenciosa e compacta não apresenta, geral-
mente, grupos acetil nas posições especiais. Pelo contrário,
freqüentemente tem grupos metilaacoplados em diversos pon-
tos nas terminações histona. As histonas também hospedam
grupos fosfato e o peptídeo ubiquitina - e todos esses radicais
surgem em uma desconcertante variedade de locais e combi-
nações. Não será fácil deficrar o código da histona.
Diferentemente do código genético estável do DNA, mui-
WWW.SCIAM.COM.BR
tos marcadores epigenéticos estão em fluxo constante. Quan-
do uma seção de cromatina se condensa, o silêncio pode se
alastrar ao longo do cromossomo até que atinja uma barreira.
Um verdadeiro esforço de guerra é travado entre as regiões
ativas e silenciosas do cromossomo. Issa considera que essa
luta poderia explicar por que o risco de câncer invariavelmen-
te aumenta com a idade. Talvezas barreiras nos cromossomos,
que separam porções fortemente condensadas, altamente
metiladas e silenciadas de porções ativas, acessíveis e não
metiladas, fragmentam-se com o passar dos anos devido à di-
visão ou ao envelhecimento das células.
As partes mais obscuras do genoma são ainda pouco com-
preendidas. Mas é bastante evidente, enfatiza Carmen
Sapienza, da Temple University, que o "Human Genome
Project foi apenas o início do trabalho. Precisamos produzir
agora uma descrição similar do cenário epigenético". Em ou-
tubro, a Epigenomics e o Wellcome Trust Sanger Institute, da
Inglaterra, se encarregaram de fazer somente isso, ao lançar
um projeto de cinco anos, o Human Epigenome Project, para
mapear todos os pontos de metilação doDNA. O consórcio
também anunciou a finalização de um mapeamento de mais
de 100mil marcadores metil acoplados ao principal complexo
de histocompatibilidade, uma seção do cromossomo 6 rela-
cionada a muitas doenças.
A nova visão da máquina genômica é estimulante por-
que abre caminhos para a engenharia genômica. Aqueles 30
mil ou mais genes codificadores de proteínas, tão importan-
tes e, no entanto, tão imutáveis, não são o único conjunto de
instruções ao qual as células se referem. O DNA não-
codificador é importante. Anexos químicos ligados ao DNA
e às histonas também, assim como o formato da cromatina.
E todos estão sujeitos a manipulação. "Há um novo e inteiro
universo ali, que não podíamos discernir", considera Bestor.
"É muito empolgante." ~
W Wayt Ç-ibbsé escritor.
PARACONHECER
MAIS
The Epigenome: Molecular Hide and Seek. Organizado por Stephan Beck e
Alexander Olek.Wiley, 2003.
Controlling the Double Helix. Gary Felsenfeld e Mark Groudinein na Nature,
Vol. 421, págs. 448-453; janeiro 23, 2003.
The Callipyge Locus: Evidence for the Trans Interaction of Reciprocally
Imprinted Genes. Michel Georges, Carele Charlier e Noelle Cockett em Trends
in Genetics,Vol.19,N°5, págs.248-252;maio,2003. .
Resumos de pesquisas recentes, listagens de genes "imprint" e outras infor-
mações sobre epigenética estão disponíveis on-line no geneimprint.com
SCIENTIFIC AMERICANBRASIL 89