SOBRE EPIGENÉTICA:

O que é epigenética?

Epi, do grego antigo, corresponde ao nosso “sobre” (no sentido de “em cima”,
“por cima”), ou seja, epigenética é aquilo que está “por cima da genética”.

A epigenética é o estudo das mudanças hereditárias na atividade dos genes

que não envolvem alterações na sequência do DNA. Ela se baseia na
compreensão de que, além do nosso código genético, existem outros fatores
que podem influenciar a expressão dos genes e afetar nossa saúde.

A estrutura do DNA pode ser modificada por meio de modificações químicas

que ocorrem em suas moléculas, sem alterar a sequência de bases
nitrogenadas. Essas modificações químicas são chamadas de marcações
epigenéticas e incluem metilação do DNA e modificações das histonas, que
são proteínas que ajudam a compactar o DNA.

As marcações epigenéticas podem ligar ou desligar genes, controlando a sua

expressão. Elas funcionam como um sistema de regulação genética,
permitindo que as células "leiam" diferentes partes do DNA e ativem ou
desativem os genes conforme necessário. Semelhante a um interruptor da
lâmpada de sua casa.

Como o ambiente influencia na epigenética?

Os processos epigenéticos também são bem permeáveis a influências

externas: fatores de estresse, temperatura, alimentação, atividade física e até o
ar atmosférico podem influenciar nas mutações epigenéticas de um indivíduo.
Exemplo: digamos que seu organismo precise se adaptar a certa variação de
temperatura. Seria conveniente reorganizar as células e ativar certos genes
que favoreçam a resistência a esses fatores externos.

Por outro lado, coisas bem mais duradouras podem ser afetadas pela
epigenética. Recorde que praticamente todo o seu DNA existe em versão
dupla: são duas cópias completas, uma vinda do seu pai, e outra, da sua mãe.
Às vezes, para não haver conflito de versões, é preciso usar a nossa metilação
para inativar a cópia materna (ou a paterna, dependendo do contexto). Se isso
não funciona, podemos ter problemas de desenvolvimento fetal ou outras
limitações.

Finalmente, existe a possibilidade de que marcações epigenéticas sejam

passadas de geração em geração – há evidências experimentais comprovadas
disso em seres humanos e animais. É como se, de fato, a alimentação do seu
pai ou da sua mãe hoje afetasse o metabolismo dos seus netos. Um estudo
emblemático demonstrou como esse processo afetou netos de holandeses que
passaram fome durante a Segunda Guerra Mundial, levando-os à obesidade.
Também há estudos que mostram que pessoas que passaram por um trauma
podem ter descendentes naturalmente estressados por causa disso. Ou seja, a
herança que trazemos dos nossos ancestrais vai além do DNA que recebemos
deles.

Ou seja, são os nossos genes combinados com o ambiente e nossos hábitos

que influenciam nossas características e nossa saúde.

O que é a terapia epigenômica?

A terapia genética é um tratamento que consiste em um conjunto de técnicas

que provocam alterações em genes saudáveis para promover modificações e/
ou interferir na ação de genes que estão inativos ou que estão causando danos
ao corpo.
Assim, a terapia genética é um tipo de tratamento que pode ser utilizado em
algumas doenças que envolvem alterações no DNA, como doenças auto-
imunes, diabetes, fibrose cística, dentre outras doenças degenerativas ou
genéticas, entretanto, em muitos casos ainda estão em fase de testes.

Os genes podem ser definidos como sendo a unidade fundamental da

hereditariedade e são constituídos por uma sequência específica de ácidos
nucleicos, ou seja, DNA e RNA, e que carregam informações relacionadas a
características e saúde da pessoa. Dessa forma, esse tipo de tratamento
consiste em provocar mudanças no DNA das células afetadas pela doença e
ativar as defesas do corpo com o objetivo de reconhecer o tecido danificado e
promover a sua eliminação.

Como é feita?

A terapia genética consiste no uso de genes para tratar doenças, sendo feita ao alterar
o material genético do tecido comprometido pela doença por outro que seja saudável.
Atualmente já existem algumas técnicas para essa terapia, tais como a técnica Car T-
Cell, os Moduladores de proteínas de ligação ao DNA, o RNA Interferente, a técnica
do CRISPR, a técnica de Metilação e a de Demetilação. Mas para essa pesquisa
abordaremos principalmente a técnica do CRISPR.

Ainda não se sabe das consequências a longo prazo da técnica e da edição de

genes. Os cientistas acreditam que a manipulação de genes humanos pode
tornar a pessoa mais suscetível à ocorrência de mutações espontâneas,
podendo levar à superativação do sistema imunológico ou surgimento de
doenças mais graves.

Além disso, a questão ética do procedimento também tem sido bastante

discutida, uma vez que essa técnica também pode ser feita para alterar
características do bebê, como cor dos olhos, altura, cor dos cabelos, etc.
Técnica de CRISPR

A breve explicação é a seguinte: nos últimos nove anos, os cientistas

descobriram como explorar uma peculiaridade no sistema imunológico das
bactérias para editar genes em outros organismos, no caso, plantas,
camundongos, até mesmo humanos. Com o CRISPR, agora eles podem fazer
essas edições de forma rápida e barata, em dias, em vez de semanas ou
meses.

Uma grande preocupação é que, embora o CRISPR seja relativamente simples

e poderoso, ele não é perfeito. Os cientistas aprenderam recentemente que a
abordagem da edição genética pode inadvertidamente eliminar e reorganizar
grandes faixas de DNA de maneiras que podem colocar em risco a saúde
humana . Isso segue estudos recentes mostrando que células editadas por
CRISPR podem inadvertidamente desencadear câncer, por exemplo . É por
isso que muitos cientistas argumentam que os experimentos em humanos são
prematuros: os riscos e incertezas em torno da modificação do CRISPR são
extremamente altos.

Mas afinal, o que diabos é o CRISPR?

Se quisermos entender o CRISPR, devemos voltar a 1987, quando cientistas

japoneses que estudavam uma bactéria encontraram pela primeira vez
algumas sequências repetidas incomuns no DNA do organismo. “O significado
biológico dessas sequências”, escreveram eles , “é desconhecido”. Com o
tempo, outros pesquisadores encontraram aglomerados semelhantes no DNA
de outras bactérias. Eles deram um nome a essas sequências: Repetições
Palindrômicas Curtas Agrupadas Regularmente Interespaçadas – ou CRISPR.

No entanto, a função dessas sequências CRISPR era um mistério até 2007,

quando cientistas de alimentos que estudavam a bactéria Streptococcus usada
para fazer iogurte mostraram que esses aglomerados estranhos realmente
serviam a uma função vital: eles fazem parte do sistema imunológico da
bactéria.

Veja, as bactérias estão sob ataque constante de vírus , então elas produzem
enzimas para combater infecções virais. Sempre que as enzimas de uma
bactéria conseguem matar um vírus invasor, outras pequenas enzimas
aparecem, recolhem os restos do código genético do vírus e o cortam em
pedaços minúsculos. As enzimas então armazenam esses fragmentos em
espaços CRISPR no próprio genoma da bactéria.

Agora vem a parte inteligente: os espaços CRISPR agem como uma galeria de
vírus desonestos, e as bactérias usam as informações genéticas armazenadas
nesses espaços para evitar ataques futuros. Quando ocorre uma nova infecção
viral, a bactéria produz enzimas especiais de ataque, conhecidas como Cas9,
que transportam os bits armazenados do código genético viral como uma foto
de identificação. Quando essas enzimas Cas9 encontram um vírus, elas
verificam se o RNA do vírus corresponde ao que está na foto. Se houver uma
correspondência, a enzima Cas9 começa a cortar o DNA do vírus para
neutralizar a ameaça. Parece um pouco com isso:
Complexo de edição de genes CRISPR/Cas9. A proteína Cas9 nuclease usa uma sequência
guia de RNA para cortar o DNA em um sítio complementar. Proteína Cas9 vermelha, DNA
amarelo, RNA azul.

Como o CRISPR revolucionou a edição de genes?

Para não depender de bactérias para gerar RNAs CRISPR, os cientistas

primeiramente projetam e sintetizam moléculas curtas de RNA que
correspondem a uma sequência específica de DNA – por exemplo, em uma
célula humana. Então, os cientistas logo descobriram que poderiam “enganar”
a proteína Cas9 alimentando-a com esse RNA artificial – uma foto
falsa. Quando eles faziam isso, a enzima procurava qualquer coisa com o
mesmo código, não apenas vírus, e começava a cortar. Esse tipo de edição
genética pode ser comparado à edição de uma frase com um processador de
texto para excluir palavras ou corrigir erros de ortografia. Ou seja, esse sistema
CRISPR/Cas9 poderia cortar qualquer genoma em qualquer lugar que
quisermos. Como no seguinte esquema:

A edição genética em si não é nova. Várias técnicas para eliminar

genes existem há anos. O que torna o CRISPR tão revolucionário é que ele é
muito preciso: a enzima Cas9 vai para onde você mandar. E é incrivelmente
barato e fácil: no passado, poderia custar milhares de dólares e semanas ou
meses de manipulação para alterar um gene. Agora, pode custar apenas $75 e
levar apenas algumas horas. E essa técnica funcionou em todos os organismos
em que foi experimentada, apesar dos problemas que eu citei antes sobre o
CRISPR acidentalmente poder eliminar e reorganizar grandes faixas de DNA.

Doenças que a terapia gênica pode tratar

A terapia gênica é promissora para o tratamento de qualquer doença genética,

entretanto, somente para algumas já pode ser realizada ou está em fase de
 testes. A edição genética tem sido estudada com o objetivo de tratar e prevenir
algumas doenças, sendo as principais:

● Fibrose cística;

● Cegueira congênita;

● Hemofilia;

● Anemia falciforme;

● Câncer;

● Doenças cardíacas;

● HIV;

Além disso, para outras doenças, só fazem testes em células no

laboratório. Ainda existem alguns obstáculos a serem superados antes que
alguém inicie testes clínicos em humanos reais.

SOBRE A IDÉIA:

Epigenética e Alzheimer

Nas próximas décadas, a doença de Alzheimer pode chegar ao nível de

epidemia devido, principalmente ao aumento da faixa etária da população. Mas
ainda existem dois fatores importantes que cercam essa doença:

1) Atualmente não há nenhum tratamento eficaz;

 2) São poucos os estudos que avaliam associação da doença com
alterações genéticas, reduzindo o número de estratégias para terapias
futuras;

Patologicamente, a doença de Alzheimer é caracterizada pelo depósito de

proteínas no cérebro. Estes depósitos são formados por duas proteínas:

1) Placas de beta-amiloide;

2) Emaranhados da proteína tau;

Esses depósitos de proteínas no cérebro formam de pequenas a grandes

lesões com o tempo. A causa desses acúmulos é desconhecida, mas se
discute se alterações específicas na regulação da expressão de genes podem
estar envolvidas. E é aí que entra a nossa boa e nova epigenética.

A revista científica Hippocampus publicou um artigo demonstrando pela

primeira vez a existência de uma lesão epigenética no hipocampo do cérebro
de pacientes com Alzheimer. Foi descoberto que um gene, chamado dusp22,
‘desliga’ com o avançar da doença. A descoberta de que esse gene regula a
proteína tau é interessante pois podemos associar o acúmulo da proteína à
inativação do gene.

Proteínas causadoras do Alzheimer

Se são as placas de proteína acumuladas no cérebro que causam a doença,
como limpar o cérebro dessas proteínas? O cérebro possui seus próprios
mecanismos naturais de limpeza que ajudam a remover substâncias
indesejadas, incluindo essas proteínas. São essas:

1) Sistema linfático cerebral: Descobertas recentes revelaram a presença

de um sistema linfático no cérebro, chamado de sistema glicolinfático.
Esse sistema atua na remoção de resíduos metabólicos e proteínas
 indesejadas, incluindo a beta-amiloide. Ele utiliza vasos linfáticos
especializados para drenar os resíduos e levá-los para fora do cérebro.

2) Fagocitose: Células imunológicas chamadas de microglia desempenham

um papel crucial na remoção de proteínas beta-amiloide e tau. As
microglia são células de defesa do sistema nervoso central que podem
englobar e eliminar os detritos celulares e as proteínas defeituosas. No
entanto, em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer,
o sistema de microglia pode não funcionar adequadamente.

3) Proteínas de degradação: Existem enzimas especializadas no cérebro,

como as proteases, que podem quebrar as proteínas beta-amiloide e tau
em fragmentos menores e menos prejudiciais. Esses fragmentos podem
ser mais facilmente eliminados pelo sistema linfático cerebral e pelas
células de limpeza.

Embora o cérebro tenha esses mecanismos de limpeza naturais, em doenças

neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, esses sistemas podem se
tornar sobrecarregados ou não funcionar efetivamente. Por isso, a ideia é
tentar utilizar da epigenética para o fortalecimento dos genes responsáveis por
esses sistemas de limpeza naturais do cérebro. Com o auxílio do CRISPR,
podemos desenvolver terapias e abordagens no tratamento de Alzheimer que
inativem as marcas genéticas que causam o Alzheimer e que possam dar
“abertura” para os genes saudáveis que contribuam para os sistemas de
limpeza citados acima.

Mas para isso ainda são necessários estudos pois há muito a ser
compreendido sobre seu papel específico na regulação dos sistemas de
limpeza cerebral, principalmente por conta da precaução de testes em
humanos, além da dificuldade de “transcrever” RNAs guia específicos para os
genes específicos que causam Alzheimer.
Enfim, enquanto ficamos apenas na ideia sem nenhuma comprovação
científica, a única coisa que podemos fazer é prevenir.

Como prevenir?

Muito se fala sobre tratamento, mas pouco se fala sobre prevenção, então aqui
citarei os melhores métodos de prevenção que trarão saúde ao seu estilo de
vida e que pouparão você de desenvolver várias doenças, epigenéticas ou não,
incluindo o nosso querido Alzheimer. São estes:

1) Realizar exercícios físicos regularmente;

2) Alimentar-se bem, consumindo alimentos saudáveis;
3) Dormir bem, entre 7 a 9 horas por noite;

Apenas com isso você reduz muito as suas chances de desenvolver a doença.

O Futuro do CRISPR

Claro, qualquer nova tecnologia leva algum tempo para entender e

aperfeiçoar. Será importante verificar se um determinado RNA guia é
específico para seu gene alvo, para que o sistema CRISPR não ataque outros
genes por engano. Também será importante encontrar uma maneira de
fornecer terapias CRISPR ao corpo antes que elas possam se tornar
amplamente utilizadas na medicina. Embora ainda haja muito a ser descoberto,
não há dúvida de que o CRISPR se tornou uma ferramenta valiosa na
pesquisa. Na verdade, há entusiasmo suficiente no campo para justificar o
lançamento de várias start-ups de biotecnologia que esperam usar a tecnologia
inspirada no CRISPR para tratar doenças humanas.

Conclusão
  Útil?
 Relevante?
 Por quê?
 Possível?
 Aplicação social;

REFERÊRNCIAS:

https://www.tuasaude.com/terapia-genica/

https://www.vox.com/2018/7/23/17594864/crispr-cas9-gene-editing

https://essentia.com.br/conteudos/pesquisas-comecam-a-entender-o-papel-da-
epigenetica-no-alzheimer/

https://sitn.hms.harvard.edu/flash/2014/crispr-a-game-changing-genetic-
engineering-technique/