proteinopathies.

Today, clinical diagnosis in dementia can only tell us "where" abnormal tissue is found but not
"what" molecular mechanisms are involved.

Figuras (2) 

Texto completo gratuito  

Dement Neuropsychol . 2020 julho-setembro; 14(3): 237–242. PMCID: PMC7500817

doi:  10.1590/1980-57642020dn14-030005 PMID: 32973977

Idioma: Inglês | Português

Passar das demências neurodegenerativas para as

proteinopatias cognitivas, substituindo o “onde” pelo “o quê”…
1,2
Ricardo Francisco Allegri

Informações sobre o autor  Notas do artigo  Informações sobre direitos autorais e licença 

Este artigo foi citado por outros artigos em PMC.

ABSTRATO.
As demências neurodegenerativas têm sido descritas com base em seu fenótipo, em relação à degeneração seletiva
que ocorre em um determinado sistema neuroanatômico. Mais recentemente, no entanto, o termo proteinopatia foi Pesquisa completa 
Comentários
introduzido para descrever doenças nas quais uma ou mais proteínas alteradas podem ser detectadas. As doenças
neurodegenerativas podem ser produzidas por mais de uma proteína anormal e cada proteinopatia pode
determinar diferentes fenótipos clínicos. Biomarcadores específicos já foram associados a certas patologias
moleculares em pacientes vivos. Em 2016, foi introduzida uma nova classificação baseada em biomarcadores,
atualmente aprovada apenas para pesquisa na doença de Alzheimer. Baseia-se na avaliação de três biomarcadores:
amilóide (A) detectado no ensaio de PET-amilóide ou beta-amilóide 42 no LCR; tau (T) medida no LCR como tau
fosforilada ou em imagem de tau PET; e lesão/neurodegeneração neuronal (N), detectada por T-tau total no LCR,
hipometabolismo FDG PET e na ressonância magnética do cérebro. Os resultados da pesquisa clínica com os
biomarcadores ATN no FLENI, um Instituto Neurológico em Buenos Aires, Argentina, têm contribuído, desde 2011,
para os esforços contínuos para se afastar do conceito de demências neurodegenerativas e mais em direção a uma
das proteinopatias cognitivas. Hoje, o diagnóstico clínico na demência pode apenas nos dizer “onde” o tecido
anormal é encontrado, mas não “quais” mecanismos moleculares estão envolvidos. contribuiu para os esforços
contínuos para se afastar do conceito de demências neurodegenerativas e mais em direção a uma das
proteinopatias cognitivas. Hoje, o diagnóstico clínico na demência pode apenas nos dizer “onde” o tecido anormal é
encontrado, mas não “quais” mecanismos moleculares estão envolvidos. contribuiu para os esforços contínuos para
se afastar do conceito de demências neurodegenerativas e mais em direção a uma das proteinopatias cognitivas.
Hoje, o diagnóstico clínico na demência pode apenas nos dizer “onde” o tecido anormal é encontrado, mas não
“quais” mecanismos moleculares estão envolvidos.

Palavras-chave: doença de Alzheimer, proteínas, demência frontotemporal, biomarcadores, demência

INTRODUÇÃO
O principal mecanismo fisiopatológico subjacente à doença de Alzheimer (DA) envolve depósitos amiloides
extracelulares e degeneração neurofibrilar secundária à hiperfosforilação anormal da proteína tau. A DA está
presente muitos anos antes do desenvolvimento dos sintomas. Bateman et ai. por exemplo, detectou depósitos
amilóides há mais de 20 anos e degeneração neurofibrilar há mais de 10 anos, antes do início dos sintomas clínicos.
1
Muitas doenças neurodegenerativas, incluindo DA, demência frontotemporal (FTD), demência com corpos de Lewy
e doença de Huntington são consideradas hoje proteinopatias associadas à agregação e acúmulo de proteínas mal
dobradas.

Antes do desenvolvimento do biomarcador da DA, o diagnóstico clínico era identificado como possível ou provável, e
o diagnóstico definitivo precisava ser confirmado por histopatologia do tecido cerebral post-mortem. 2
A descoberta
dos biomarcadores da DA deu origem a um novo paradigma em relação às demências degenerativas. O ensaio de
biomarcador permite a avaliação in vivo de características fisiopatológicas da doença. Os biomarcadores atuais
usados ​na clínica para DA incluem:

Ensaio de Aβ1-42, tau total e tau fosforilada no líquido cefalorraquidiano (CSF);

estudos de neuroimagem estrutural, como ressonância magnética cerebral (MRI) e análise do volume do
hipocampo;

neuroimagem funcional da atividade metabólica, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) com
fluorodesoxiglicose (FDG);

neuroimagem de identificação de proteínas usando amiloide e tau PET. 3 Pesquisa completa 

Comentários
DIAGNÓSTICO CLÍNICO NA DEMÊNCIA DIGA-NOS “ONDE” MAS NÃO “O
QUÊ”
As demências neurodegenerativas foram descritas no início do século XX com base em manifestações fenotípicas
secundárias ao envolvimento de diferentes áreas do sistema nervoso central (extrapiramidal, cerebelar, de memória
ou comportamental etc.). Posteriormente, foram definidas como doenças resultantes da degeneração sistemática
de diferentes vias neuroanatômicas. Por exemplo, Alzheimer foi considerado o resultado de comprometimento
cognitivo causado pela degeneração do córtex parietotemporal, Pick como uma doença comportamental causada
por degeneração lobar frontotemporal e Lewy Body Dementia como secundária à degeneração cortical e
extrapiramidal.

As demências neurodegenerativas (DA, demência frontotemporal etc.) foram classificadas por fenótipo clínico. Nos
últimos 10 anos, no entanto, as formas clínicas da DA foram subdivididas em típica (amnésia hipocampal) e atípica
(visuoespacial, afasia logopênica e variante frontal), 4 que melhor descrevem
as apresentações alternativas, algumas
das quais são mais, e alguns menos frequentes. 5
Outra descoberta neuropatológica foi que lesões típicas de
amilóide e tau estavam presentes na demência de início precoce associada ao Alzheimer familiar ou esporádico. No
entanto, em pacientes com DA de início tardio, embora depósitos amilóides e patologia tau também tenham sido
detectados, outras anormalidades adicionais foram diagnosticadas, incluindo TDP-43 e depósitos de alfa-sinucleína,
bem como doença vascular.
6

FTD foi descrito pela primeira vez como uma síndrome comportamental causando apatia e desinibição. Atualmente,
inclui também variantes semânticas e não fluentes da afasia progressiva primária (APP) e, em alguns pacientes, tem
sido associada à esclerose lateral amiotrófica. Os achados da neuropatologia são diversos e incluem patologia tau,
TDP43, proteína de sarcoma fundida (FUS), bem como deposição de amiloide. 7
No último ano, um estudo constatou
que 25% dos pacientes típicos com DA amnéstica hipocampal não apresentavam neuropatologia da DA, mas tinham
deposição de TDP-43, uma população para a qual o termo Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy
(LATE) foi proposto. 8

Em última análise, diferentes “doenças neurodegenerativas” podem ser produzidas por diferentes proteinopatias,
cada uma determinando fenótipos clínicos variados (figura 1).

Pesquisa completa 
Comentários
 Abrir em uma janela separada
Figura 1.
Proteinopatias na demência neurodegenerativa.

MSA: atrofia multissistêmica; PSP: paralisia supranuclear progressiva; DP: doença de Parkinson; LBD: Demência
de corpos de Lewy; CARGA: Alzheimer de início tardio; EOAD: doença de Alzheimer de início precoce; PCA:
atrofia cortical posterior; APP: afasia primária progressiva; bvFTD: variante comportamental de demência
frontotemporal; fvAD: variante frontal da doença de Alzheimer; ELA: esclerose lateral amiotrófica; TDP-43:
proteína de ligação ao DNA TAR 43; FUS: proteína de sarcoma incorporada; UPS: Ubiquitina proteassoma; APOE:
apolipoproteína E; TREM2: receptor desencadeador expresso em células mieloides 2; APP: proteína precursora
de amilóide; PS1: presenilina 1; PS2: presenilina 2; MAPT: proteína tau associada a microtúbulos; GRN:
progranulina, SOD1: superóxido dismutase-1; ATN: amilóide, tau, neurodegeneração.

A pesquisa em doenças neurodegenerativas não pode se basear apenas em fenótipos clínicos, como acontecia com
os critérios diagnósticos clássicos; 2
é necessária uma abordagem multimodal, identificando proteinopatias
subjacentes responsáveis ​pelos sintomas clínicos.

Os fenótipos clínicos refletem o envolvimento do sistema neuroanatômico, ou seja, 'onde' a doença está localizada.
Se um paciente tem PPA, o sistema de linguagem no hemisfério esquerdo é afetado, se não é fluente, o lobo frontal
esquerdo é a fonte, se é semântico, o lobo temporal anterior esquerdo é o local de origem. 9
Uma síndrome
amnésica do perfil hipocampal afeta o hipocampo; a síndrome disexecutiva afeta o lobo frontal; e a síndrome
Pesquisa completa 
Comentários
visuoespacial, o córtex parietal posterior. 4
Uma forma de síndrome disexecutiva (degeneração frontal) tem sido
associada à tauopatia, TDP-43 ou mesmo amiloidopatia, 4
e a síndrome do hipocampo amnésico pode ser causada
por amiloidopatia ou TDP-43. 8
Os diagnósticos clínicos atuais de demência reconhecem 'onde' a patologia pode ser
encontrada, mas não 'qual' é a fisiopatologia subjacente.

As demências degenerativas precisam ser investigadas com base em achados moleculares. A pesquisa de Alzheimer
não pode ser mencionada hoje sem incluir os resultados dos biomarcadores, uma situação desafiadora do ponto de
vista da saúde pública, principalmente em países em desenvolvimento, como os da região da América Latina.

BIOMARCADORES EMERGENTES EM PROTEINOPATIAS

Desde a descrição original dos critérios diagnósticos por Mc Khan et al. em 1984, o diagnóstico de DA era
considerado provável ou possível, sendo o diagnóstico definitivo estabelecido apenas pelo exame neuropatológico
após a morte do paciente. 2
Mais recentemente, foram descobertos 'biomarcadores' indicando patologia molecular
subjacente em pacientes vivos. Diferentes biomarcadores clínicos para DA estão agora sob investigação, e vários
outros em outras proteinopatias. 3

Os sintomas clínicos na DA não são necessariamente secundários aos depósitos amilóides; eles não se
correlacionam com níveis ou locais de acúmulo, mas respondem, em vez disso, ao dano neuronal secundário à
degeneração neurofibrilar. A deposição de amilóide começa nas áreas do lobo frontal e precuneus, e a patologia tau
no hipocampo, progredindo para áreas de associação parieto-temporal. Foi agora estabelecido que a progressão da
tau segue vias neuronais. Diferentes autores observaram semelhanças entre a passagem da tau de um neurônio
para outro e os mecanismos que ocorrem nas doenças priônicas, com a diferença de que a transmissão da tau não
ocorre entre pacientes reais. 10

As taxas de erros de diagnóstico foram altas quando baseadas apenas no fenótipo, conforme descrito pelos critérios
de Mc Khan. 2
Posteriormente, Dubois et al. definiu AD prodrômica, o primeiro critério de diagnóstico para pesquisa
de DA com base na presença de um fenótipo amnésico hipocampal mais um biomarcador de DA positivo. 11
No
entanto, os critérios eram difíceis de aplicar, pois incluíam apenas pacientes com fenótipos amnésicos com
comprometimento cognitivo leve e os biomarcadores eram restritos a amilóide e tau. 11
Em 2011, o NIA (National
Institute on Aging) e a AA (Alzheimer's Association) 12
publicaram critérios mais amplos e inclusivos baseados em
biomarcadores da DA, estabelecendo os estágios da doença como um continuum desde a DA pré-sintomática, para
comprometimento cognitivo leve seguido de demência. Em relação aos biomarcadores, três subestágios foram
descritos: amilóide apenas, amilóide mais neurodegeneração e amilóide mais neurodegeneração, além de
alterações clínicas sutis. Em 2014, Dubois et al. critérios diagnósticos ampliados para formas típicas (amnéstico-
hipocampal) e atípicas (atrofia cortical posterior - CPA, PPA, frontal e variantes de Down), priorizando marcadores
amiloides no diagnóstico. 4

Finalmente, Jack et al. 13

lançaram uma nova classificação biológica A/T/N (Amilóide/Tau/Neurodegeneração)
baseada em biomarcadores, onde “A” refere-se à presença de biomarcador β-amilóide (detectado em PET amilóide
ou avaliando o nível de Aβ42 no LCR); 'T', o valor de um biomarcador tau (medido no LCR usando um ensaio de tau
fosforilada ou tau PET); e 'N' para biomarcadores para neurodegeneração ou lesão neuronal (avaliado em [18F]-
fluorodesoxiglicose-PET, atrofia estrutural por ressonância magnética ou medição de tau total no LCR). Essa
classificação fornece categorização fisiopatológica e previsão mais clara do resultado do paciente.
Pesquisa completa 
Comentários
 EXPERIÊNCIA FLENI: ABORDAGEM MULTIMODAL E REDE INTERNACIONAL
Quinze anos atrás, Fleni começou a aplicar uma abordagem multimodal para estudar pacientes com
comprometimento cognitivo. Cinco plataformas inter-relacionadas foram introduzidas na avaliação de pacientes:
clínica (cognitiva e comportamental); neuroimagem (RM cerebral 3.0-T, amiloide e FDG PET-CT); bioquímica
(marcadores amilóide-B1-42 da AD no LCR, proteína tau total e tau fosforilada na posição 181 da treonina, pTau-
181); genético; e banco de cérebro. 14

Em 2011, Fleni se juntou à Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), uma rede mundial de centros de
Alzheimer originalmente iniciada nos EUA pelo National Institutes of Health (NIH) para harmonizar as plataformas
existentes, e se tornou o primeiro centro da América Latina a participar. 15
O ADNI argentino 16
recrutou 60
participantes, 30 pacientes com comprometimento cognitivo leve, 15 com demência de Alzheimer e 15 controles
normais, para melhor caracterizar a DA na Argentina. 14
Desde o início, o Arg-ADNI estabeleceu fortes laços com
diferentes centros de pesquisa em todo o mundo para melhorar o recrutamento e harmonizar o gerenciamento de
dados clínicos e de biomarcadores.

Surace et al., relataram em 2013, os resultados do ensaio de biomarcadores de AD no LCR e a aplicação dos achados
para melhor discriminar AD de FTD, bem como para prever a progressão de comprometimento cognitivo leve (MCI)
para AD. 17
Diferenças significativas entre os grupos com DA e FTD foram observadas nos níveis e proporções de
biomarcadores. Quando o grupo com MCI foi analisado e subdividido com base na progressão clínica para DA ao
longo do tempo, foram observadas diferenças significativas nos valores médios de beta-amilóide 1‒42 naqueles com
progressão (355 pg./mL)
versusaqueles sem progressão para DA (800 pg./mL). A análise da curva ROC (Receiver
Operating Characteristic) realizada entre os grupos mostrou os seguintes valores de corte de biomarcadores: Ab42,
532,5 pg./mL (sensibilidade 100%, especificidade 87,5%); tau 100 pg./mL (sensibilidade 84,5%, especificidade 87,5%);
p-tau, 26,5 pg./mL (sensibilidade 69,2%, especificidade 87,5%); Ab42/p-tau, 20,5 pg./mL (sensibilidade 92,3%,
especificidade 87,5%); Perfil AD CSF 1,350 pg./mL (sensibilidade 100%, especificidade 100%).

Ligação entre reserva cognitiva e níveis de Aβ1-42 no LCR estudados nesta população por Harris et al. mostrou
Abstrato  Anotações (135)
correlação significativa. 18
Esses resultados suportam o conceito de que uma maior reserva cognitiva, evidenciada
Figuras (2) por níveis mais elevados de Aβ1-42, exerce um papel protetor contra a progressão para DA, em pacientes com DCL.
Texto completo gratuito
 18  Obter citação
ABSTRATO. Em 2015, estudou-se a utilidade do PET amiloide no ambiente clínico, mostrando concordância entre os achados de
11C-PIB-PET e o diagnóstico clínico. 19
Um estudo retrospectivo incluindo 144 pacientes (40 do ADNI argentino),  Abrir PDF
RESUMO.
dividiu os pacientes em categorias clínicas de alta ou baixa probabilidade de patologia da DA. Os primeiros incluíam:
INTRODUÇÃO MCI amnéstico; MCI multidomínio amnéstico; demência do tipo Alzheimer (DAT); atrofia cortical posterior (PCA); APP
 Reivindicar a ORCID
DIAGNÓSTICO CLÍNICO NA logopênica; angiopatia amiloide cerebral; bem como demência mista. O grupo de baixa probabilidade clínica incluiu:
DEMÊNCIA DIGA-NOS controles normais; CCL não amnéstico; APP não logopênica; e pacientes com demência frontotemporal. A
“ONDE” MAS NÃO “O QUÊ” concordância geral entre os resultados do exame e o diagnóstico clínico foi de 72,6% para alta probabilidade pré-
teste e 73,6% para baixa probabilidade pré-teste. Entre os pacientes com alta probabilidade pré-teste, 68% dos
BIOMARCADORES
pacientes com a-MCI, 60% com am-MCI, 76% com DAT e 100% com PPA logopênica, PCA e angiopatia amiloide
EMERGENTES EM
cerebral (CAA) tiveram exames de PET amilóide positivos. Em contraste, os resultados no grupo de baixa
PROTEINOPATIAS
probabilidade pré-teste foram mais heterogêneos. Ao todo, 5% dos indivíduos normais, 33% dos não-memory-MCI,
EXPERIÊNCIA FLENI: 33% da variante comportamental FTD (bvFTD) e 45% dos pacientes PPA eram amiloides positivos. O estudo
ABORDAGEM
Pesquisa completa 
Comentários
MULTIMODAL E REDE
 INTERNACIONAL demonstrou a importância de detectardeposição de placa amilóide in vivo usando imagens moleculares em pacientes
atípicos, como em casos de demência de início precoce, PCA, PPA e MCI não amnésico. 19
REFERÊNCIAS

links de texto completo Uma análise transversal dos dados da linha de base revelou ligações entre o desempenho da memória episódica, o
volume do hipocampo e outros biomarcadores. 20
Além disso, a combinação do índice de discriminação de
reconhecimento e os resultados do teste de recordação atrasada se mostraram úteis para prever a conversão de
Citações e impacto ,
MCI para demência. 21
22
Artigos semelhantes
Os achados referentes ao declínio cognitivo e taxa de conversão de CCL em demência (20% em um ano) dessa
coorte foram publicados em 2018. 23
Russo et al. descreveram, também em 2018, o uso de uma versão em
espanhol da escala Cognição Cotidiana que foi mais sensível que o Questionário de Avaliação Funcional (FAQ) na
avaliação de pacientes com CCL. 24
,
A nova classificação A/T/N de Jack et al., 13
25
foi aplicada a essa população. 26
Os resultados são mostrados em
Figura 2.

Abrir em uma janela separada

Figura 2.
Porcentagem de pacientes com cada subtipo de neurodegenaração amilóide, tau na população Arg-ADNI.
Em vermelho positivo amilóide e em SNAPs azuis.

NC: controles normais; eMCI: CCL precoce; lMCI: CCL tardio; DAT: demência tipo Alzheimer; ATN: amiloide, tau,
neurodegenaração.

Na busca por biomarcadores mais novos e mais simples, a cadeia leve de neurofilamentos (NfL) do LCR foi estudada
em 2019, em um ambiente clínico cognitivo e foi encontrada significativamente aumentada em pacientes com MCI,
FTD e DAT em comparação com controles normais. Curiosamente, a análise da curva ROC mostrou o maior valor de Pesquisa completa 
Comentários
área sob a curva (AUC) ao comparar o LCR NfL no controle versus pacientes com DFT, tornando-o um biomarcador
promissor de neurodegeneração. 27

Em 2013, relatamos uma família de DA com uma mutação PSEN 1 (M146v) caracterizada por um fenótipo
frontotemporal 28
e em 2020 descrevemos uma nova mutação PSEN 1 (p.T119l) em outra família argentina com DA
de início clínico precoce e tardio. 29
Como parte dessa abordagem multimodal, a FLENI agora possui um banco de
cérebros com mais de 120 espécimes, cinco de famílias da Rede de Alzheimer com Herança Dominante (DIAN).

Atualmente, estamos usando a classificação A/T/N para relatar o prognóstico na coorte Arg-ADNI. Após um
acompanhamento de 5 anos, a taxa de conversão de MCI para demência foi de 85% em pacientes A+T+N+ e 50% em
pacientes AT-N+. 26

Ao descrever o fenótipo clínico de um paciente neurodegenerativo, atualmente relatamos a região cerebral

acometida pela doença, com leve referência à etiologia. Esta forma de classificação parece agora ser um conceito
neurológico ultrapassado que provavelmente será substituído em um futuro próximo por informações detalhadas
sobre os achados da proteinopatia cognitiva. Este novo conceito contribuirá para uma melhor compreensão dos
futuros tratamentos da DA. A América Latina deve buscar formas de acesso a esses novos estudos, provavelmente
desenvolvendo trabalhos mais colaborativos entre diferentes países.

1
Este estudo foi realizado no Instituto de Investigaciones Neurológicas Fleni - Buenos Aires, Argentina.

Financiamento: nenhum.

4
Esta revisão fez parte da palestra (Allegri RF) Emerging Development of Biomarker, possibilidades na América Latina, AAIC
Satellite, São Paulo, Brasil, 2019.

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