ATUALIZAÇÃO DO DIAGNÓSTICO E DO

TRATAMENTO DA DOENÇA DE
ALZHEIMER

JÚLIA CUNHA
LOUREIRO
MARCOS
VASCONCELOS
PAIS
ORESTES
VICENTE
FORLENZA

 INTRODUÇÃO

A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em

idosos,1,2 responsável por cerca de 60% dos casos diagnosticados.3,4 A
definição do diagnóstico da DA só pode ser estabelecida após
comprovação da presença das alterações anatomopatológicas típicas no
exame post mortem do tecido cerebral.5 Sabe-se, na atualidade, que o
processo patológico associado à DA ocorre diversos anos antes do
aparecimento dos primeiros sintomas.6

A apresentação clínica da DA é bastante heterogênea. Entretanto, de

modo típico, o diagnóstico clínico da doença envolve a identificação de
síndrome clínica de comprometimento majoritariamente de memória,
com associação de acometimento de outros domínios da cognição,
relacionado a comprometimento de funcionalidade.7 Sintomas
neuropsiquiátricos também podem estar presentes, inclusive antes do
comprometimento funcional, com a apresentação de alterações de humor
e do comportamento.8

O surgimento de alterações cognitivas e/ou comportamentais após os 50

anos de idade exige que seja realizada uma investigação pormenorizada,
com a utilização de exames laboratoriais e de neuroimagem. Essa análise
busca auxiliar a formulação etiológica da DA. Isso ocorre tanto pela
identificação de possíveis causas clínicas, e, portanto, com potencial de
reversibilidade que podem estar contribuindo para o comprometimento
cognitivo, como pela eventual verificação de padrões que correspondam a
doenças neurodegenerativas subjacentes.

O tratamento compreende medidas não farmacológicas e farmacológicas.

As medidas não farmacológicas envolvem intervenções comportamentais,
com o objetivo de controlar os sintomas neuropsiquiátricos. Entre as
medidas farmacológicas estão os inibidores da acetilcolinesterase ou
anticolinesterásicos (rivastigmina, donepezila e galantamina) e o
antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (memantina), até o
momento, os únicos fármacos aprovados para o tratamento da DA.9

 OBJETIVOS

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

 reconhecer os principais conceitos relacionados à DA;

 identificar os instrumentos atualmente existentes para apoio ao
diagnóstico clínico da DA;

 atualizar-se sobre os tratamentos disponíveis para a DA.

  ESQUEMA CONCEITUAL

 DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER

Para diagnóstico da DA é preciso considerar os achados neuropatológicos,

a “cascata amiloide” e os fatores genéticos e o continuum da DA.

NEUROPATOLOGIA

Os achados neuropatológicos definidores da DA, as placas neuríticas e os

emaranhados neurofibrilares, foram descritos por Alois Alzheimer no
início do século XX e são reconhecidos até hoje como os principais
norteadores dos métodos diagnósticos e terapêuticos disponíveis.5,10

Placas neuríticas são depósitos extracelulares de peptídeo beta-amiloide

oligomerizado, derivado da clivagem patológica de uma proteína
transmembrana chamada proteína precursora de amiloide (APP). Já os
emaranhados neurofibrilares constituem acúmulos intraneuronais
anormais que resultam do colabamento do citoesqueleto neuronal
decorrente da hiperfosforilação patológica da proteína tau (p-tau). Esse
processo culmina em disfunção sináptica, morte neuronal, e tem sido
denominado hipótese da cascata amiloide.5,10

“CASCATA AMILOIDE” E FATORES GENÉTICOS

A hipótese da cascata amiloide postula que eventos chamados upstream,

aqueles relacionados à clivagem patológica da APP e à formação e
agregação de peptídeos beta-amiloide insolúveis, seriam os fenômenos
neurotóxicos mais precocemente responsáveis por desencadear e
conduzir a sequência dos processos patogênicos envolvidos
na DA.10,11Estudos com famílias e indivíduos com diagnóstico de formas
genéticas da DA constituem a evidência mais forte do papel causal do
peptídeo beta-amiloide e da p-tau na gênese da DA.

Mutações na APP ou em genes como presenilinas 1 e 2 (PSEN 1 e 2)

afetam a produção e a agregação do peptídeo beta-amiloide e possuem
padrão de herança autossômica dominante com penetrância dependente
da idade.12 Indivíduos que sejam carreadores dessas mutações costumam
apresentar os primeiros sintomas clínicos da DAem idades mais precoces.
Essa forma de DAapresenta menor incidência.

Na DA esporádica, a forma mais comum, as manifestações clínicas

ocorrem após os 65 anos de idade. A presença do alelo ε4 da
apolipoproteína E (APOE) constitui o fator de risco genético mais
importante na DA esporádica.13 A APOE é uma lipoproteína que possui
três isoformas (E1, E2 e E3), está envolvida no transporte de colesterol, na
neuroplasticidade, na inflamação, e influencia a depuração do peptídeo
beta-amiloide em sua forma solúvel.14

LEMBRAR

O genótipo APOE4 associa-se ao risco de desenvolvimento da DA acima de

50% para homozigotos (ε4ε4) e de 20 a 30% para heterozigotos
(ε4ε2/3).15

CONTINUUM DA DOENÇA DE ALZHEIMER

A caracterização da transição entre cognição normal e as primeiras

manifestações sugestivas de um diagnóstico de demência na DA tem sido
alvo de grande interesse. Estudos recentes demonstram que o processo
neuropatológico se inicia décadas antes da emergência dos sintomas
clínicos, sejam eles cognitivos ou comportamentais.16,17 Acredita-se que
essa fase longa pré-clínica poderia ser uma oportunidade valiosa para
intervenções terapêuticas com potencial modificador de doença.

LEMBRAR

É possível observar, por neuroimagem molecular (tomografia por emissão

de pósitrons [PET] com marcador para beta-amiloide ou PET com
marcador para p-tau) ou por meio de biomarcadores liquóricos, evidências
da presença da neuropatologia da DA em indivíduos ainda assintomáticos.

Comprometimento cognitivo leve (CCL) é um diagnóstico sindrômico,

relacionado à idade, no qual se observam alterações leves dos diferentes
domínios cognitivos, gerando pouco ou nenhum acometimento de
funcionalidade. Indivíduos com diagnóstico de CCL podem ou não reportar
queixas cognitivas, mas, quando objetivamente submetidos à testagem
neuropsicológica, demonstram performance abaixo do padrão que seria
esperado para a idade e a escolaridade. O prejuízo observado na testagem
deve ser leve a ponto de não acarretar impacto relevante em sua
capacidade de realizar as atividades da vida diária de forma
independente.18,19

A prevalência de CCL na população geral acima de 60 anos varia entre 15 e

20%, e a taxa anual de progressão do CCL para demência (de todas as
causas), varia de 8 a 15%.20,21

Dentro do continuum da DA, o termo CCL refere-se a um estágio

intermediário entre a DA pré-clínica e a demência propriamente dita.
Exames laboratoriais e biomarcadores de neuroimagem e liquóricos são
ferramentas úteis ao clínico e devem fazer parte de seu arsenal de
investigação etiológica e de direcionamento terapêutico.

Um percentual dos casos diagnosticados com CCL pode ter as alterações

observadas atribuídas a causas potencialmente reversíveis, como
deficiência de vitamina B12, devendo-se salientar a importância de se
identificar e tratar essa condição.

O domínio cognitivo acometido com maior frequência nas fases iniciais da

demência da DA, e que costuma já estar prejudicado desde o estágio
prodrômico de CCL, é a memória. Tipicamente, observa-se prejuízo em
memória episódica recente, com gradual progressão para outros
domínios: funções executivas (capacidade de planejamento, organização e
execução efetiva), linguagem, habilidades visoespaciais, atenção etc.
Apresentações atípicas podem cursar com acometimento inicial mais
proeminente de outros domínios, como funções de linguagem (variante
de linguagem) ou habilidades visoespaciais (atrofia cortical posterior).

Como a DA é uma doença neurodegenerativa, ao longo dos anos, observa-

se deterioração funcional gradual e progressiva. O indivíduo evolui,
paulatinamente, com perda da autonomia para as atividades
instrumentais da vida diária (AIVDs) e, em seguida, com perda da
independência para tarefas mais simples de autocuidado, como tomar
banho, vestir-se e deambular, atividades básicas de vida diária (ABVDs).

LEMBRAR

A quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos

Mentais (DSM-5) reconhece as demências como transtornos
neurocognitivos maiores (TNMs) e o CCLcomo transtorno neurocognitivo
menor (TNm), e define transtorno neurocognitivo como uma condição
adquirida em que se observa prejuízo em funções cognitivas de caráter
progressivo ou não.22

O DSM-5 define o diagnóstico de DA provável a partir da ocorrência

de TNM, acometimento insidioso e gradual de um ou mais domínios
cognitivos e mais um dos seguintes:22

 evidência de alteração genética relacionada a DA;

 todos os seguintes estão presentes:
 evidência de declínio em memória e aprendizado e em,
ao menos, mais um domínio cognitivo;
 declínio progressivo e gradual da cognição sem fases
longas de estabilidade;
 ausência de evidência de outras doenças clínicas que
possam explicar os déficits.
  O USO DE BIOMARCADORES PARA O DIAGNÓSTICO DA
DOENÇA DE ALZHEIMER

Estabelecem-se como biomarcadores quaisquer parâmetros que possam

ser identificados in vivo e que demonstrem a ocorrência do processo
fisiopatológico da condição em questão. Os principais exames
recomendados e disponíveis para a investigação do diagnóstico de DA são
aquisições de neuroimagem, como ressonância nuclear magnética (RNM)
de encéfalo e tomografia por emissão de pósitrons com fluordeoxiglicose
(FDG-PET).

Os exames de neuroimagem têm papel fundamental na avaliação de

pacientes com suspeita de DA. Mais recentemente, tem ganhado espaço a
análise de biomarcadores em líquido cefalorraquidiano (LCR). Avaliações
estruturais por neuroimagem são essenciais para descartar
acometimentos intracranianos que podem estar contribuindo para o
déficit cognitivo (tumores, acidentes vasculares, hematoma subdural etc.)
e que podem representar causas tratáveis e até reversíveis.

LEMBRAR

Além de afastar outras doenças neurológicas, a aquisição de

neuroimagem também permite avaliar as estruturas cerebrais que
costumam estar envolvidas na DA, como as regiões mediais dos lobos
temporais.23

Hipocampos e outras estruturas mediais do lobo temporal podem ser

avaliados pelo médico assistente de forma confiável por escalas visuais,
como a escala Medial Temporal Lobe Atrophy (MTA), que analisa e
classifica três componentes em escores de 0 a 4 que costumam estar
acometidos na DA: espessura da fissura coroideia, espessura do corno
temporal do ventrículo lateral e altura do corpo hipocampal.24,25

Em indivíduos com menos de 75 anos de idade, consideram-se patológicos

escores maiores que ou iguais a 2. Acima dessa faixa etária, escores
de MTA até 2 são interpretados como habituais para a idade, e aqueles a
partir de 3 são compreendidos como patológicos.24,25 Também é possível
realizar medida da volumetria hipocampal, um método mais acurado, mas
que exige instrumentação mais sofisticada e menos acessível.
LEMBRAR

A observação de MTA patológico por meio de exame de RNM em

pacientes com CCLamnéstico representa um preditor poderoso de risco de
progressão clínica para um quadro de demência.26

É importante notar que alguns pacientes com diagnóstico de DA, em

especial aqueles cujos sintomas emergem em faixas etárias mais precoces,
podem cursar com déficit mais proeminente em habilidades visoespaciais
e envolvimento preferencial de regiões cerebrais posteriores,
como precuneus e porção posterior do giro do cíngulo. Nesses indivíduos,
é comum que o exame de RNM demonstre predominância de atrofia
cortical posterior (ACP) de maneira concomitante ou não ao achado
clássico, descrito acima, de atrofia de estruturas mediais do lobo
temporal.

Pode-se avaliar a intensidade da ACP pela escala visual de Koedam,27,28 a

qual analisa a espessura dos sulcos cingulado posterior e parieto-occipital
e o volume do precuneus.

A RNM de encéfalo também é um método útil na avaliação da extensão

do acometimento cerebrovascular (doença microangiopática de
substância branca, lacunas, microsangramentos etc.). Insultos vasculares
são frequentes e de grande relevância clínica, pois podem contribuir para
o déficit cognitivo e, não raramente, favorecem o surgimento de sintomas
neuropsiquiátricos.

Em fases iniciais do continuum da DA, a investigação por RNM pode ser

infrutífera e não evidenciar alterações estruturais que esclareçam o
diagnóstico e auxiliem no direcionamento terapêutico. Nesses casos,
recomenda-se a utilização de um estudo de neuroimagem funcional,
a FDG-PET. Esse é um exame que avalia e quantifica o consumo de glicose
por neurônios e células da glia e consiste em uma técnica com boa
sensibilidade para identificar disfunção sináptica precocemente. De
maneira típica, na DA, observa-se padrão de hipometabolismo em regiões
temporoparietais e na porção posterior do giro do cíngulo.
  AVANÇOS RECENTES

Avanços mais recentes no diagnóstico da DAincluem o uso de

neuroimagem, biomarcadores no LCR, biomarcadores plasmáticos e
formulação diagnóstica segundo os critérios
amiloide/tau/neurodegeneração.

NEUROIMAGEM

A contribuição mais inovadora ao arsenal diagnóstico da DA por meio de

neuroimagem foi a introdução da tomografia por emissão de pósitrons
molecular com ligantes para beta-amiloide (PET-βA) e tau (PET-tau).
Quanto ao PET-βA, quatro ligantes já foram aprovados para uso clínico:
Pittsburgh compound B (PiB), forbetapir, florbetaben e flutemetamol.29

Todos são capazes de detectar satisfatoriamente formas fibrilares e

insolúveis do beta-amiloide, mas cada ligante tem características
particulares. Um dos aspectos que demanda atenção diz respeito à meia-
vida do traçador. O isótopo utilizado no PiB-PET (11C) possui meia-vida
muito curta, de cerca de 20 minutos. Isso significa que a realização do PiB-
PET requer que o cíclotron, equipamento acelerador de partículas
empregado na produção do radiofármaco, esteja disponível e próximo do
local de aplicação clínica. Os demais ligantes utilizam o traçador 18F, cuja
meia-vida de 110 minutos tem permitido que eles sejam considerados
opções mais exequíveis para uso comercial.

O PET-βA tem por função demonstrar a presença de amiloidose

cerebral. Em pacientes de risco, o PET-βA tem grande valor investigativo.
Como amiloidose é uma condição necessária, mas não suficiente para o
diagnóstico de DA, o PET-βAconfere alto valor preditivo negativo (alto
poder de exclusão) e moderado valor preditivo positivo. No entanto, deve-
se atentar para variáveis confundidoras, como, por exemplo, idade.
Indivíduos mais velhos apresentam taxas maiores de exames PET-
βA indicativos de amiloidose cerebral, apesar de serem cognitivamente
normais.30

A frequência de PiB-PET com captação aumentada de amiloide vai de

menos de 10% em idosos com menos de 70 anos para 30 a 40% naqueles
com mais de 80 anos de idade.31 Portanto, considera-se que o PiB-PET
tem maior acurácia e valor diagnóstico em idosos mais jovens.
Uma metanálise demonstrou que pacientes com CCL apresentam
prevalências 20 a 30% maiores de PET-βA alterado.30 Além dos ligantes
para beta-amiloide, foram desenvolvidos ligantes para tau que identificam
agregados fibrilares dessa proteína com razoável acurácia.

O termo taupatia refere-se a condições neurodegenerativas que cursam

com o acúmulo patológico de p-tau. Tau é uma fosfoproteína cuja
principal função é garantir a estabilização dos microtúbulos do
citoesqueleto neuronal.

Apesar de a DA ser a taupatia mais prevalente na população, outras

doenças cursam com alteração no metabolismo da p-tau, como paralisia
supranuclear progressiva, encefalopatia traumática crônica e algumas
variantes da degeneração lobar frontotemporal.

É interessante notar que os padrões topográficos de ligação à tau

relacionam-se melhor, do ponto de vista neurofuncional, com a síndrome
clínica observada e têm correlação mais próxima com o padrão de
hipometabolismo observado em FDG-PET do que os padrões de captação
por PET-βA.32O PET-tau ainda não está disponível para uso assistencial,
mas tem sido usado em diversos ensaios clínicos que estão testando
fármacos com potencial modificador de doença para DA.33

BIOMARCADORES NO LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO

Do ponto de vista dos biomarcadores liquóricos, pacientes com patologia

de DA, tipicamente, demonstram um padrão nas alterações das
concentrações do peptídeo beta-amiloide (βA1-42) e da p-tau (total e sua
porção hiperfosforilada). Quando são encontradas no LCR concentrações
reduzidas de βA1-42 e aumentadas da porção hiperfosforilada da p-tau,
está-se diante da “assinatura patológica” da DA.34–36

O reconhecimento do padrão de alterações da “assinatura patológica” em

um paciente com CCL permite inferir a presença do processo patológico
da DA e, com 95% de acurácia, é possível afirmar que haverá conversão
para demência em alguns anos.

Não existe, até o momento, uma unificação dos valores de corte

definidores de concentrações alteradas dos biomarcadores entre os
diversos grupos que realizam pesquisa na área, impedindo o uso clínico
rotineiro desse recurso.

BIOMARCADORES PLASMÁTICOS

A busca por biomarcadores plasmáticos da DAvem sendo um campo de

atenção nas pesquisas na área. A realização de diagnóstico de DA por essa
via traria benefícios significativos, resultando em maior acessibilidade e
menores custos, com grande impacto não apenas na pesquisa clínica, mas
também na saúde pública.

Os biomarcadores plasmáticos com melhores resultados na estimativa do

grau do processo patológico da DA são os níveis plasmáticos do peptídeo
beta-amiloide e da p-tau e o neurofilamento de cadeia leve.37–39 Esses
biomarcadores ainda não apresentam papel na clínica, mas há um
crescente interesse científico na disseminação de seu uso.

FORMULAÇÃO DIAGNÓSTICA SEGUNDO OS CRITÉRIOS

AMILOIDE/TAU/NEURODEGENERAÇÃO

Originalmente, a DA era definida como uma entidade clínico-patológica

em que o diagnóstico definitivo somente seria possível em análises
anatomopatológicas post mortem. Com a crescente demanda por
intervenções farmacológicas com potencial modificador de doença,
tornou-se urgente uma definição biológica da DA in vivo que permitisse
não apenas a identificação de alvos terapêuticos, mas também de
indivíduos em estágios pré-clínicos. Dessa forma, nos últimos anos,
observou-se um interesse crescente da comunidade científica em
pesquisar novos biomarcadores, compreender a relação entre eles e
estabelecer, assim, uma assinatura biológica precoce da DA.40

O uso combinado dos resultados dos biomarcadores vem se firmando

como a maneira mais acurada e fidedigna de se formular um diagnóstico
biológico de DA. A análise estrutural cerebral por meio de RNM,
metabolismo por FDG-PET, demonstração de carga amiloide por PET-βA,
alterações em marcadores liquóricos (βA42, tau, p-tau) e plasmáticos
(neurofilamento leve, razão βA42/βA40) são empregados de acordo com a
disponibilidade nos diversos centros de referência e em estudos sobre DA,
com o objetivo de alcançar maior acurácia no diagnóstico precoce da
doença.
Com base na positividade dos biomarcadores, um conjunto de estudiosos
propôs um esquema que busca direcionar a definição biológica
da DA.40,41Esse esquema, chamado de A/T/(N)
(amiloide/tau/neurodegeneração), reconhece três grupos principais de
biomarcadores:

 aqueles relacionados à fisiopatologia beta-amiloide (A) — PET-

βA indicando aumento da captação amiloide ou diminuição das
concentrações do βA42 no LCR;
 aqueles relacionados à forma patológica da p-tau (T) — elevação
da concentração da p-tau no LCR ou alteração da captação
em PET-tau;
 aqueles que indicam ocorrência de neurodegeneração (N) —
elevação dos níveis de p-tau total no LCR, hipometabolismo
no FDG-PET ou sinais de atrofia cortical na RNM.

LEMBRAR

Segundo a classificação A/T/(N), a presença de alteração em

biomarcadores indicativos de patologia β-ββ (A+) garantiria a inclusão do
indivíduo do continuum da DA: A+T-(N-). Já a assinatura biológica
definidora do diagnóstico de DAseria dada pela positividade de valores
patológicos em pelo menos um biomarcador do grupo A e um do grupo T:
A+T+(N+) ou A+T+(N-).

A formulação A/T/(N) tem por objetivo principal padronizar a

determinação diagnóstica em parâmetros mais objetivos do que apenas a
apresentação clínica. Isso viabiliza a inclusão de sujeitos de pesquisa
biologicamente mais homogêneos em ensaios clínicos que investigam a
eficácia de fármacos com potencial modificador de doença, por exemplo.

Sabendo-se que, no sentido cronológico, os biomarcadores do grupo A

alteram-se anos ou até décadas antes do surgimento dos primeiros
sintomas clínicos, a classificação A/T/(N) permite a identificação de
indivíduos na fase pré-clínica do continuumda DA. Esse dado tem grande
importância científica, pois auxilia na compreensão da evolução da doença
e possibilita o reconhecimento dos sujeitos que poderiam se beneficiar de
terapias modificadoras de doença.
  TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER

Até o momento, o tratamento da DA consiste em retardar a progressão do

declínio neurocognitivo. As intervenções não farmacológicas e
farmacológicas disponíveis são consideradas sintomáticas. Há, no entanto,
evidência disponível de efeito de modificação de doença em populações
específicas, como os portadores do alelo APOE-ε4.42

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO

Os chamados sintomas neuropsiquiátricosenglobam um conjunto de

comportamentos e sintomas observados nos pacientes com diagnóstico
de DA ou de outras demências. Eles incluem alterações de humor,
depressão, agitação, psicose, distúrbio do sono, ansiedade, apatia,
disforia, alterações motoras aberrantes, alucinações e delírios.43

A importância do tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos na DA está

na observação de que esses sintomas estão associados à piora da
funcionalidade e da qualidade de vida do indivíduo e de seus cuidadores.

As medidas comportamentais são consideradas primeira linha para o

tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos, apesar da menor qualidade
das evidências disponíveis, e podem ser associadas às intervenções
farmacológicas, nunca substituídas por essas. As possibilidades de
intervenções não farmacológicas são inúmeras, com variáveis resultados
de eficácia e inexistência de eventos adversos, incluindo intervenções
funcionais individualizadas, exercício físico, aromaterapia, psicoterapia,
musicoterapia, estimulação cognitiva e terapia de reminiscências.44–46

As medidas comportamentais são geralmente combinadas a intervenções

medicamentosas sintomáticas, como anticolinesterásicos, inibidores
seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), neurolépticos atípicos,
estabilizadores de humor, melatonina e, inclusive, analgesia.

O Quadro 1 apresenta resultados de ensaios clínicos randomizados que

estudaram a eficácia de intervenções não farmacológicas no tratamento
da DA.47
 Quadro 1
RESULTADOS DE ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS —
EFICÁCIA DE INTERVENÇÕES NÃO FARMACOLÓGICAS NO
TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER

Intervenções Resultados observados

 Exercícios Sem evidência de melhora

da cognição, mas com
impacto positivo em
sintomas
neuropsiquiátricos e no
declínio funcional.

 Estimulação cognitiva Eficaz na manutenção da

função cognitiva e da
qualidade de vida, com
pouco efeito na
funcionalidade, no
comportamento e no
humor.

 Atividades de lazer Atraso da progressão do

declínio cognitivo, melhora
de sintomas
neuropsiquiátricos e
melhora da funcionalidade.

 Terapia ocupacional Melhora da

funcionalidade, sobretudo
em atividades
desenvolvidas sob medida
para o indivíduo.

Fonte: Adaptado de Epperly e colaboradores (2017).47

Os estudos de eficácia de intervenções não farmacológicas observaram o

impacto das medidas apresentadas no Quadro 1 nos sintomas
neuropsiquiátricos de um modo geral, não considerando domínios
específicos, como agitação, apatia e depressão.48 Em muitos casos, a
eficácia do tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos dependerá de
intervenções realizadas para sintomas específicos.

O conceito de comprometimento comportamental leve (MBI, sigla para a

expressão mais consagrada em inglês mild behavior impairment) engloba
os principais domínios sindrômicos observados na manifestação dos
sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com CCL ou demência. Esses
domínios incluem depressão, apatia, impulsividade/agressividade,
cognição social e psicose, e podem representar manifestações precoces de
processos neurodegenerativos.49

Depressão

A prevalência de depressão em pacientes com CCL ou demência é

bastante variável. Estudos revelam que cerca de 5 a 48% de indivíduos
apresentam depressão em conjunto com o diagnóstico de CCL ou
demência, com maior frequência em indivíduos com CCL. O diagnóstico de
depressão nessa população encontra alguns desafios, como a
apresentação atípica e a sobreposição frequente de sintomas.50

A importância do diagnóstico e o consequente tratamento da depressão

nos indivíduos com CCL está sobretudo na observação de que essa
condição, mesmo subsindrômica, aumenta o risco de progressão para
demência.8

LEMBRAR

Não existem evidências suficientes que sustentem o uso de ISRS para o

tratamento de depressão associada à demência.

Ensaios clínicos randomizados não revelaram resultados positivos de

eficácia, e limitações metodológicas colocam em dúvida os resultados
positivos de alguns estudos. Entretanto, os ISRSs e os inibidores seletivos
da recaptação de noradrenalina (ISRN) são medicamentos comumente
prescritos.
Apatia

A apatia é um dos sintomas neuropsiquiátricos mais frequentes em

populações com demências por todas as causas e, em especial,
por DA.51 Está associada à piora da funcionalidade e da qualidade de vida
do paciente e de seus cuidadores. Além disso, a ocorrência de apatia em
pacientes com CCL aumenta o risco de evolução subsequente para
demência.52,53

O diagnóstico de apatia baseia-se na observação da redução da atividade

direcionada a um objetivo, seja na dimensão comportamental, cognitiva,
emocional, seja de interação social quando comparado ao nível prévio de
funcionamento do indivíduo nessas três esferas.54

O tratamento eficaz da apatia continua sendo um desafio. Tendo em vista

que a maior parte das intervenções medicamentosas (por exemplo,
antidepressivos [ADs], anticolinesterásicos, estimulantes) demonstram
resultados controversos, as estratégias não farmacológicas ainda são a
melhor alternativa no tratamento dos sintomas. Técnicas de terapia
ocupacional baseadas em abordagens comportamentais, principalmente
quando elaboradas de forma individualizada, apresentam resultados
efetivos. Recomenda-se que o idoso seja estimulado a se engajar, de
maneira direcionada, em tarefas que costumavam lhe ser prazerosas,
como realizar atividades artísticas, cozinhar, costurar etc.55

Agitação

Denomina-se agitação uma miríade de sintomas, como perambulação,

movimentos repetitivos, estereotipias, inquietação.56

O comportamento agitado pode ser compreendido como comportamento

reativo que se manifesta em resposta a algum estímulo interno ou
ambiental e que cause incômodo ao paciente. A agitação pode ser
interpretada como uma tentativa de o paciente comunicar ao cuidador
necessidades não satisfeitas, como, por exemplo, fome, dor, solidão, tédio
ou sono. Pode, também, ocorrer em resposta a estímulos ambientais que
são percebidos pelo paciente como extenuantes, devido à sua capacidade
já comprometida de lidar com o estresse.56
O primeiro passo no tratamento de sintomas de agitação consiste em
investigar possíveis desencadeantes, sejam eles físicos ou ambientais. É
importante que sejam coletados exames clínicos para afastar a hipótese
de delirium. Uma vez descartadas causas clínicas, deve-se questionar a
família a respeito de mudanças no ambiente, horário em que a agitação se
torna mais proeminente, fatores de piora e melhora, ou outros dados
relevantes, em busca de padrões que auxiliem o raciocínio clínico e o
direcionamento terapêutico.

A abordagem não farmacológica precisa ser individualizada, levando-se

em conta interesses pessoais, ocupação prévia, limitações físicas, recursos
disponíveis, nível intelectual e grau de comprometimento cognitivo e
funcional. Medidas não farmacológicas devem ser instituídas como
primeira escolha, a não ser que o comportamento agitado ou agressivo
esteja colocando o paciente ou seus familiares em risco iminente. Nesse
caso, o médico precisará, de imediato, utilizar intervenções
medicamentosas, com o intuito de proteger o indivíduo e os cuidadores.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

O tratamento farmacológico da DA tem como objetivos a melhora da

cognição, com impacto na funcionalidade, e o tratamento dos sintomas
neuropsiquiátricos. O tratamento sintomático é desafiador, pois os
mecanismos envolvidos na origem dos sintomas neuropsiquiátricos não
estão esclarecidos.45

Sintomáticos

Os medicamentos considerados sintomáticos no tratamento da DA são os

anticolinesterásicos e a memantina, os ISRS e os neurolépticos. Com
menos frequência, são também utilizados hipnóticos e anticonvulsivantes.

Ensaios clínicos recentes têm testado novos fármacos chamados de

modificadores de doença, focados, acima de tudo, na patologia amiloide
como alvo terapêutico.

Anticolinesterásicos

Os anticolinesterásicos atuam por meio do aumento da disponibilidade da

acetilcolina na fenda sináptica dos neurônios do hipocampo e do córtex,
com o objetivo de melhorar a função cognitiva.57 Rivastigmina,
galantamina e donepezila são os fármacos com esse mecanismo de ação
aprovados e disponíveis. São recomendadas como primeira linha para
tratamento medicamentoso da DA leve a moderada, em conjunto com
intervenções não farmacológicas.58 Como a eficácia dessas intervenções
foi determinada essencialmente por escalas que averiguaram sintomas
de DA, muito sujeitas ao viés analítico, o risco–benefício dos
anticolinesterásicos continua sendo investigado.

De um modo geral, os estudos de eficácia de anticolinesterásicos

encontraram um efeito modesto na melhora da função cognitiva e nos
sintomas globalmente.59

LEMBRAR

Os três anticolinesterásicos — rivastigmina, galantamina e donepezila —

parecem apresentar segurança semelhante, incluindo redução na
mortalidade no primeiro ano de uso se comparados a placebo, mas há
diferenças na eficácia.48,59

A rivastigmina apresenta a maior variedade de apresentações, com

comprimidos, solução oral e adesivos transdérmicos. A apresentação em
comprimidos deve ser prescrita, de início, na dose de 1,5mg, via oral, 2
vezes ao dia por 4 semanas, com aumento de dose de 1,5mg em cada
tomada a cada 4 semanas até a dose-alvo de 12mg por dia (6mg 2 vezes
ao dia).

O adesivo transdérmico de rivastigmina possui as apresentações de

5cm2 (contendo 9mg de rivastigmina com percentual de liberação de
4,6mg/24 horas), 10cm2 (contendo 18mg de rivastigmina com percentual
de liberação de 9,5mg/24 horas) e 15cm2 (contendo 27mg de rivastigmina
com percentual de liberação de 13,3mg/24 horas). A dose do adesivo
pode ser aumentada com frequência mensal observando-se sempre os
parâmetros de tolerabilidade. Os efeitos adversos incluem dor abdominal,
redução do apetite, náusea, vômitos e diarreia, tontura, cefaleia,
bradicardia e fibrilação atrial (FA).

A galantamina está disponível em apresentação de liberação lenta e deve

ser prescrita de início na dose de 8mg, via oral, por 4 semanas, com
aumento posterior para 16mg, via oral, por mais 4 semanas e, finalmente,
24mg, via oral. Efeitos adversos comuns são bradicardia, redução do
apetite, náusea, vômitos, perda de peso, tontura e cefaleia.

A donepezila deve ser prescrita inicialmente na dose de 5mg, via oral, à

noite, por 4 semanas com aumento da dose para 10mg, via oral, à noite.
Efeitos adversos incluem bradicardia, redução do apetite, náusea, vômitos
e perda de peso, diarreia, tontura, cefaleia, aumento da pressão arterial,
síncope e arritmia com risco de torsades de pointes.

Memantina

A memantina é um antagonista parcial dos receptores N-metil-D-

aspartato (NMDA). Essa medicação tem um efeito protetor do córtex
hipocampal por limitar o dano neuronal resultante da excitabilidade
glutamatérgica no receptor NMDA. A memantina foi aprovada para uso
em 2003, e, desde então, nenhum novo fármaco foi aprovado para o
tratamento da DA.

LEMBRAR

A memantina é um fármaco em geral bem tolerado, com poucos relatos

de efeitos adversos, que incluem confusão mental, constipação, vômitos e
diarreia, tontura e, raras vezes, insuficiência renal aguda e eventos
cerebrovasculares. A prescrição deve ser feita iniciando-se com 5mg, via
oral, 1 vez ao dia por 1 semana, depois 5mg 2 vezes ao dia por 1 semana,
10mg pela manhã e 5mg, à noite, por 1 semana e, finalmente, 10mg 2
vezes ao dia.

A memantina é prescrita em combinação com um anticolinesterásico para

o tratamento da DAmoderada a grave. Apesar de evidências de apenas
discretos resultados com essa combinação em poucos ensaios clínicos
randomizados, essa prescrição é indicada pela baixa incidência de
toxicidade com a memantina e pela ausência de tratamentos para o
declínio neurocognitivo mais acentuado.47

Antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de

serotonina/inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina)

A prescrição de ADs, bem como de neurolépticos, para o tratamento dos

sintomas neuropsiquiátricos é guiada pela experiência e por evidências
construídas a partir do uso dessas medicações em condições psiquiátricas
primárias.49 Entretanto já existe um volume considerável de estudos que
analisaram os riscos e a eficácia de sua utilização para o tratamento dos
sintomas neuropsiquiátricos.

LEMBRAR

Uma revisão sistemática examinou ensaios clínicos que avaliaram o uso de

ADs no controle de sintomas de agitação e psicose em demência e
apontou que citalopram e sertralina promoveram benefício significativo e
superior ao placebo.60

Os fatores que podem ajudar a direcionar a escolha do AD são:

 histórico do indivíduo de resposta terapêutica;

 efeitos colaterais que se deseja evitar (por exemplo, paroxetina
pode causar efeitos anticolinérgicos indesejáveis);
 escolha de sintomas–alvo (por exemplo, duloxetina para
controle concomitante de dor; mirtazapina para benefício em
sono e apetite).

Os principais efeitos colaterais dos ISRS são náusea, tontura, cefaleia,

insônia ou sonolência, disfunção sexual, ganho ou perda de peso. Alguns
pacientes idosos podem desenvolver hiponatremia relacionada à
síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH).
Trata-se de uma condição reversível, mas que deve ser monitorada por
dosagem de sódio sérico um mês após a introdução do AD.

Doses elevadas de citalopram (acima de 20mg) ou escitalopram (acima de

10mg) devem ser acompanhadas com eletrocardiograma (ECG), devido ao
risco de prolongamento do intervalo QT em pessoas com mais de 65 anos
de idade.

Antipsicóticos

Os antipsicóticos são fármacos utilizados com frequência em pacientes

com demência na DA, na tentativa de controlar sintomas
neuropsiquiátricos, como agitação, agressividade e psicose. Alguns
ensaios clínicos sugerem benefício clínico significativo,61 e outros
chegaram a relatar a reincidência dos sintomas indesejados quando o
antipsicótico foi suspenso.62

Ainda que utilizados em baixas doses, os antipsicóticos podem causar

efeitos colaterais gerais, como hipotensão, arritmias, sedação profunda e
alterações gastrintestinais, além de efeitos neurológicos como distonia
aguda, acatisia e parkinsonismo.

LEMBRAR

Os antipsicóticos estão associados a maior risco de eventos

cerebrovasculares e a aumento da mortalidade em pessoas com
demência.63 Por essa razão, os estudos que examinaram os parâmetros
de segurança e eficácia dos antipsicóticos, quando utilizados para controle
de sintomas neuropsiquiátricos na demência, os colocam como opção
apenas para controle de sintomas graves em que as intervenções não
farmacológicas falharam ou outras estratégias medicamentosas, como
ADs, mostraram-se ineficazes.48,64

A atualização dos critérios de Beers da Sociedade Americana de Geriatria

(American Geriatrics Society — AGS) para uso inapropriado de medicações
em idosos recomenda que os antipsicóticos sejam evitados para o
tratamento de sintomas neuropsiquiátricos ou de delirium em demência,
devendo ser reservados para quando as medidas não farmacológicas
falharem ou não sejam possíveis, e/ou quando o idoso representar risco
para si ou para outros.65

Fármacos modificadoras de doença

O caminho para o desenvolvimento de DMDs (fármacos modificadores de

doença) começa pela identificação de pacientes com DA em estágios pré-
demenciais e pré-clínicos. O diagnóstico precoce passou a ser possível
devido ao avanço recente no desenvolvimento de biomarcadores para
a DA capazes de identificar casos pouco sintomáticos ou assintomáticos. A
seguir, objetivando a intervenção em estágios específicos da patogênese
da DA, proteínas-chave do processo neuropatológico são definidas como
alvos moleculares.
A partir do conhecimento da patologia da DA, os alvos moleculares
possíveis para o desenvolvimento de um tratamento modificador de
doença seriam déficit colinérgico, excitotoxicidade, apoptose, suporte
neurotrófico, homeostase de membrana, estresse oxidativo,
neuroinflamação, hiperfosforilação da p-tau e acúmulo do peptídeo
amiloide.

LEMBRAR

A maior parte dos ensaios clínicos realizados nos últimos anos testou a
patologia amiloide como alvo preferencial dos fármacos desenvolvidos.
Admite-se hoje, porém, que a combinação de alvos moleculares e de
intervenções mais precoces sejam necessárias para o sucesso de novos
ensaios clínicos.

Os novos fármacos em estudo estão focados em três etapas da patologia

da DA: a patologia beta-amiloide, a degeneração do citoesqueleto
neuronal e a neurotoxicidade secundária, com alvos moleculares
inflamatórios e participantes do estresse oxidativo.66

Os compostos estudados podem ser divididos entre aqueles baseados na

patologia amiloide e os baseados em outros alvos moleculares e
diferentes mecanismos de ação, incluindo os baseados na patologia tau.
As terapias com base na patologia amiloide são imunoterápicos ativos ou
passivos capazes de ligação ao peptídeo beta-amiloide, evitando seu
acúmulo ou reduzindo-o.9

CONCLUSÃO

A pesquisa e o investimento para elucidar os mecanismos relacionados à

fisiopatologia da DA e que possam auxiliar no diagnóstico e no
desenvolvimento de terapias modificadoras de doença estão progredindo
de forma rápida. Espera-se que, nos próximos anos, o PET molecular (PET-
βA ou PET-tau) esteja validado e disponível para uso clínico no Brasil. Há
também grande expectativa quanto ao desenvolvimento de outras
estratégias, de forma ideal, pouco invasivas e de baixo custo, como os
biomarcadores plasmáticos.

Tratamentos efetivos para DA são necessários com grande urgência.

Fármacos direcionados a mecanismos fisiopatológicos que impeçam a
progressão da neurodegeneração e que garantam melhor sobrevida têm
sido alvo dos principais investimentos em pesquisa. Ao longo da próxima
década, é possível que venham a ser observados avanços no tratamento
da DA para um patamar em que essa doença se torne passível de
prevenção e tratável.
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Como citar a versão impressa deste documento

Loureiro JC, Pais MV, Forlenza OV. Atualização do diagnóstico e do tratamento da doença de
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organizadores. PROPSIQ Programa de Atualização em Psiquiatria: Ciclo 9. Porto Alegre: Artmed
Panamericana; 2020. p. 119–50.