Identificado a 44 anos, a P-gp (glicoproteína-P) gerou inúmeras pesquisas

sobre transportadores de membrana, atualmente centenas de proteínas foram

qualificadas, localizadas e examinadas de acordo com a afinidade gerada por
seus substratos xenobióticos e endógenos. Fatores como doenças,
polimorfismo genético ou outros categóricos são capazes de alterar a forma de
como esses transportadores iram se expressar, levando a alterações da
atividade de influxo e efluxo.
O transportador de efluxo, primeiramente a ser identificado foi a Pgp, tendo
como substratos, além de substâncias endógenas, toxinas, fármacos e outras
substâncias xenobióticas. Ela exibe como função, prevenir o depósito de
substratos estereoespecífico no interior da célula, o que contribui como um
mecanismo de defesa contra substâncias estranhas em órgãos como fígado,
placenta, rins, cérebro e intestino. Um estímulo farmacológico pode provocar
como resposta, por exemplo, o organismo aumentar a expressão gênica desse
transportador, gerando aumento do efluxo do fármaco transportado para o
espaço extracelular, finalizando essa reposta como resistência ao fármaco.
O conhecimento sobre a localização junto a função dos transportadores, além
da especificidade dos seus substratos, durante todo o processo de
desenvolvimento de novos fármacos, ajuda no planejamento de medicamentos
tendo uma distribuição mais exata, diminuindo as chances de o fármaco
adentrar em um órgão que não seja o alvo, o que faz não gerar efeitos
inesperados. Conhecendo melhor os transportadores é possível permitir um
controle melhor dos seus processos de absorção, distribuição e eliminação, o
que gera influência direta na farmacocinética e farmacodinâmica
Segundo o Consócio Internacional de Transportadores (Internacional
Transporter Consortium), as superfamílias de transportadores ABC (ATP
binding cassete) e SLC (Solute Carrier Transporter), agrupam os
transportadores que mais alteram os parâmetros de absorção e disposição de
fármacos no organismo, fazem parte da superfamília SLC atualmente 395
genes organizados em 52 famílias. A família SLCO, cujo tinha a nomenclatura
antiga de SLC21, corresponde aos transportadores OATPs (Polipeptídio
Transportador de Ânios Orgânicos), atualmente classificada como uma
superfamília subdividida em 6 famílias (OATP1 – OATP6), OCTs
(Transportador de Cátions Orgânicos), da família SLC22, e MATEs (Proteína
de Extrusão de Fármacos e Toxinas), da família SLC47.
Os OATPs são proteínas carreadoras de ânions orgânicos que possibilitam o
influxo de substratos endógenos e de substâncias xenobióticas através da
membrana celular, contra um gradiente de concentração. OCTs (Transportador
de Cátions Orgânicos) são uma família de transportadores de cátions orgânicos
através da membrana celular e com especificidade para um grande número de
substratos catiônicos que são endógenos e exógenos. MATEs (Proteína de
Extrusão de Fármacos e Toxinas) funcionam em associação com os OCTs,
que juntos representam uma via eliminatória para cátions orgânicos e
zwitterions na urina.
Grande parte das proteínas que intercedem o efluxo de fármacos e seus
metabólitos para fora das células pertencem a superfamília ABC, existem 49
genes conhecidos para proteínas ABC, que podem ser agrupados em 7
subfamílias, incluindo transportadores de xenobióticos como P-gp (ABCB1),
MRP 1-9 (ABCC10-12) e BRCP (ABCG2). Os transportadores ABC obtêm
energia através da hidrólise do ATP, os vários transportadores na membrana
apical dos enterócitos agem como bombas, sendo que alguns membros dessa
superfamília agem como canais, seus substratos endógenos podem ser
aminoácidos, peptídeos, proteínas, íons metálicos, lipídios, sais biliares e
outros compostos hidrofóbicos. Fármacos e outras substâncias xenobióticas
também podem servir de substratos, sendo bombeados para fora da célula
contra um gradiente de concentração.
No ano de 2010 cientistas da indústria farmacêutica, da academia e das
agências regulatórias, especializados em biotransformação, biotransporte,
transporte de fármacos e na farmacocinética, fundaram o Consórcio
Internacional de Transportes, co-patrocinado pelo FDA (Food and Drug
Administration) e pela DIA (Drug Information Association). Esse grupo de
pesquisadores identificou dentre os transportadores de membrana conhecidos
até o momento, aqueles que são clinicamente mais importantes para a
absorção e disposição de fármacos, e os que são envolvidos nas interações
medicamentosas. O Consórcio determinou que as superfamílias ABC e SLC
são os grupos que reúnem os transportadores que mais modificam a absorção
e biodisponibilidade de fármacos no organismo. Como resultado do Consórcio,
em março de 2010, foi publicado a revisão “Membrane transporters in drug
development”, onde Consórcio definiu como os principais transportadores que
alteram parâmetros farmacocinéticos: MDR1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,
BCRP (Proteína de Resistência ao Câncer de Mama), OAT1 e OAT2
Posteriormente foram incluídos nessa lista MATE1 (SLC47A1) e
MATE2/MATE2K (SLC47A2), em uma atualização publicada pelo Consórcio
em 2013, segundo o Consórcio esses transportadores possuem envolvimento
em interações fármaco-fármaco e implicados na eficácia e toxicidade induzida
por fármaco.
Alguns transportadores OAPT tem a capacidade de alterar parâmetros
farmacocinéticos, OATP1B1 e OATP1B3 são expressos na membrana
basolateral do fígado.

[IMAGEM]

A expressão de OCT1 (gene SLC22A1) é mais evidente no fígado, membrana

basolateral dos hepatócitos, podendo ser encontrado também no tecido
adiposo, intestino delgado, células imunes, cólon, glândula adrenal e mamária,
rins, leucócitos periféricos, pulmão, músculo esquelético, coração e cérebro.
OCT2 (gene SLC22A2) é predominantemente expresso na membrana
basolateral das células do túbulo proximal renais, podendo ser encontrado
ainda no ouvindo interno, cérebro, timo, pulmão e intestino delgado.
A expressão de MATE1 é predominante no músculo esquelético, fígado,
glândula adrenal e rins, localizada na membrana apical das células do túbulo
proximal renal e dos hepatócitos. MATE2/MATE2K é predominantemente
expresso nos rins, limitados a membrana apical das células do túbulo proximal
renal.
P-gp é evidente na membrana luminal dos enterócitos do intestino delgado, no
epitélio do túbulo proximal renal, na barreira hemato-encefálica e na membrana
apical dos hepatócitos.
A expressão de BCRP é predominante na membrana luminal dos enterócitos,
mas também, pode estar presente na placenta, hepatócitos, testículos, rins,
tecido mamário e endotélio cerebral.
PMAT (Transportador de Monoamina da Membrana Plasmática) teoricamente
tem a importância de influenciar na biodisponibilidade de medicamentos da
classe 3 BDDCS, está situado na membrana apical dos enterócitos,
responsáveis pela condução da metformina a partir do trabalho gastrointestinal,
o Consórcio não assinalou como um importante biotransportador com
consequências clínicas.